Lek Q-PIN je indikovan za terapiju:

• shizofrenije;

• bipolarnog poremećaja:

  • za terapiju umerenih do teških maničnih epizoda u bipolarnom poremećaju;

  • za terapiju velikih depresivnih epizoda u bipolarnom poremećaju;

  • za prevenciju rekurencije maničnih ili depresivnih epizoda kod pacijenata sa bipolarnim poremećajem, kod pacijenata koji su prethodno odgovorili na terapiju kvetiapinom.

Za svaku indikaciju postoji poseban režim doziranja. Zbog toga se mora osigurati da pacijenti dobiju jasne informacije o adekvatnom doziranju za njihovo stanje.

Lek Q-PIN film tablete se uzimaju sa ili bez hrane.

Odrasli

Za terapiju shizofrenije

Lek Q-PIN se dozira dva puta na dan. Ukupna dnevna doza za prva 4 dana lečenja iznosi 50 mg (1.dan), 100 mg (2. dan), 200 mg (3. dan) i 300 mg (4. dan).

Nakon četvrtog dana, dozu treba titrirati do uobičajene efikasne doze u rasponu od 300 do 450 mg/dan. Za svakog pacijenata, u zavisnosti od kliničkog odgovora i podnošljivosti leka, može se prilagoditi doza u rasponu od 150 do 750 mg/dan.

Terapija umerenih do teških maničnih epizoda bipolarnog poremećaja

Za terapiju maničnih epizoda povezanih sa bipolarnim poremećajem lek Q-PIN treba uzimati dva puta na dan. Ukupna dnevna doza, prva četiri dana iznosi 100 mg (1. dan), 200 mg (2. dan), 300 mg (3. dan) i 400 mg (4. dan). Dodatno prilagođavanje doze do maksimalno 800 mg na dan do 6. dana može se postići uz povećanja ne veća od 200 mg na dan.

Za svakog pacijenata doza se može prilagođavati u zavisnosti od kliničkog odgovora i podnošljivosti leka, i to u rasponu od 200 do 800 mg na dan. Uobičajena terapijski efikasna doza kreće se u rasponu od 400 do 800 mg na dan.

Terapija epizoda velike depresije u bipolarnom poremećaju

Lek Q-PIN treba uzimati jednom dnevno pred spavanje. Ukupna dnevna doza za prva četiri dana lečenja iznosi 50 mg (1. dan), 100 mg (2. dan), 200 mg (3. dan) i 300 mg (4. dan). Preporučena dnevna doza

iznosi 300 mg.

U kliničkim studijama nije pokazana dodatna korist kod pacijenata koji su uzimali 600 mg leka dnevno, u odnosu na grupu koja je uzimala 300 mg dnevno (videti odeljak 5.1). Pojedini pacijenti bi mogli imati koristi od uzimanja doze od 600 mg. Primenu doze veće od 300 mg mora započeti lekar sa iskustvom u lečenju bipolarnog poremećaja. Kod pojedinih pacijenata, u slučaju prisutnih problema sa podnošljivošću uzimanja leka, kliničke studije su pokazale da se može razmotriti smanjenje doze na minimum od 200 mg.

Za prevenciju rekurencije kod pacijenata sa bipolarnim poremećajem

U cilju prevencije rekurencije maničnih, depresivnih ili mešovitih epizoda u bipolarnom poremećaju, kod pacijenata kod kojih je došlo do odgovora na kvetiapin u akutnoj terapiji bipolarnog poremećaja, potrebno je nastaviti terapiju ovim lekom u istoj dozi. Doza se zatim može prilagoditi u zavisnosti od kliničkog odgovora i podnošljivosti leka kod svakog pacijenata individualno, u opsegu od 300 mg do 800 mg/dnevno, podeljeno u dve doze. Važno je da se za terapiju održavanja koristi najniža efikasna doza.

Stariji pacijenti

Kao što je slučaj i sa drugim antipsihoticima, i lek Q-PIN se mora uzimati sa oprezom kod starijih pacijenata, posebno tokom započinjanja terapije. Može biti potrebno da brzina titracije doze bude sporija i terapijska doza manja od one koja se propisuje kod mlađih pacijenata, zavisno od kliničkog odgovora i podnošljivosti kod svakog pacijenta. Kod starijih pacijenata srednja vrednost klirensa iz plazme kvetiapina je manja za 30-50% nego kod mlađih pacijenata.

Efikasnost i bezbednost nisu procenjivani kod pacijenata starijih od 65 godina sa depresivnim epizodama u okviru bipolarnog poremećaja.

Pedijatrijska populacija

Lek Q-PIN se ne preporučuje za upotrebu kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina, zbog nedostatka podataka koji bi podržali upotrebu u ovoj uzrasnoj grupi. Dostupni dokazi iz placebo kontrolisanih kliničkih studija su prikazani u odeljcima 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2.

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega.

Oštećenje funkcije jetre

Kvetiapin se u velikoj meri metaboliše u jetri i zbog toga ga treba koristiti sa oprezom kod pacijenata za koje se zna da imaju oštećenje funkcije jetre, naročito u inicijalnom periodu doziranja. Kod pacijenata za koje se zna da imaju oštećenje funkcije jetre, terapija se mora započeti dozom od 25 mg/dan. Ovu dozu

treba povećavati svakodnevno za po 25 mg do 50 mg, sve dok se ne postigne efikasna doza, zavisno od kliničkog odgovora i podnošljivosti kod svakog pojedinačnog pacijenta.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci leka (videti odeljak 6.1). Kontraindikovana je istovremena primena sa inhibitorima citohroma P450 3A4, kao što su inhibitori HIV proteaze, azolni antimikotici, eritromicin, klaritromicin i nefazodon (videti i odeljak 4.5).

Pošto se lek Q-PIN primenjuje u nekoliko terapijskih indikacija, njegov bezbednosni profil treba razmotriti individualno, za svakog pacijenta, u odnosu na postavljenu dijagnozu i dozu leka koju treba primeniti.

Pedijatrijska populacija

Ne preporučuje se primena kvetiapina kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina pošto nema podataka koji bi podržali njegovu primenu u ovoj uzrasnoj grupi. Podaci dobijeni u kliničkim studijama sprovedenim sa kvetiapinom u pedijatrijskoj populaciji, pokazali su da se pored poznatih neželjenih efekata kvetiapina ustanovljenih na odraslim osobama (videti odeljak 4.8), kod dece i adolescenata pojedini neželjeni efekti javljaju sa većom frekvencom u poređenu sa odraslima: povećan apetit, povećane koncentracije prolaktina u serumu, povraćanje, rinitis i sinkopa, ili mogu imati različite implikacije kod dece i adolescenata (ekstrapiramidalni simptomi i iritabilnost). Identifikovan je i jedan novi neželjeni efekat koji nije uočen kod odraslih pacijenata: povećanje krvnog pritiska. Kod dece i adolescenata uočene su i promene u rezultatima testova za ispitivanje funkcije štitaste žlezde.

Pored toga, dugotrajni uticaj terapije kvetiapinom na rast i sazrevanje dece i adolescenata nije ispitivan duže od 26 nedelja. Takođe, nisu poznati dugoročni efekti ovog leka na kognitivni i bihejvioralni razvoj.

U placebo kontrolisanm kliničkim studijama koje su sprovedene sa decom i adolescentima sa shizofrenijom, bipolarnom manijom i bipolarnom depresijom, kvetiapin je bio povezan sa povećanom incidencom ekstrapiramidalnih simptoma (EPS) u odnosu na placebo (videti odeljak 4.8).

Suicid/suicidalne misli ili pogoršanje kliničkog stanja

Depresija u bipolarnom poremećaju je povezana sa povećanim rizikom od pojave suicidalnih misli, samopovređivanja i suicida (događaja povezanih sa suicidom). Ovaj rizik postoji sve dok se ne postigne značajna remisija. Pošto do poboljšanja ne mora doći tokom prvih nekoliko nedelja lečenja ili duže, pacijenti se moraju pažljivo pratiti sve dok ne dođe do takvog poboljšanja. Kliničko iskustvo je pokazalo da rizik od suicida može biti povećan u ranim fazama oporavka.

Takođe, lekari moraju da vode računa o potencijalnom riziku od događaja povezanih sa suicidom nakon naglog prekida terapije kvetiapinom, s obzirom na poznate faktore rizika karakteristične za bolest koja se leči.

Ostala psihijatrijska stanja za koja se propisuje kvetiapin takođe mogu biti povezana sa povećanim rizikom od događaja povezanih sa suicidom. Osim toga, ova stanja mogu biti komorbiditet uz epizode velike depresije. Iste mere opreza koje se primenjuju pri lečenju pacijenata sa epizodama velike depresije treba primeniti i pri lečenju pacijenata sa drugim psihijatrijskim poremećajima.

Poznato je da su pacijenti sa događajima povezanim sa suicidom u anamnezi ili koji su pre terapije u značajnom stepenu ispoljili suicidalne ideje, pod većim rizikom od suicidalnih misli i pokušaja suicida, te je potrebno da budu pažljivo praćeni tokom lečenja. Meta-analiza placebo kontrolisanih kliničkih studija

sa antidepresivnim lekovima kod odraslih pacijenata sa psihijatrijskim poremećajima ukazala je na povećan rizik od suicidalnog ponašanja kod pacijenata mlađih od 25 godina lečenih antidepresivima u poređenju sa placebom.

Tokom terapije potrebno je pažljivo pratiti pacijente, posebno one sa velikim rizikom od suicida, naročito u ranoj fazi lečenja i posle promene režima doziranja. Pacijente (i njihove staratelje) treba upozoriti da pažljivo prate simptome koji ukazuju na pogoršanje bolesti, suicidalne misli i ponašanje, neuobičajene promene u ponašanju i da odmah potraže savet lekara ukoliko se ovakvi simptomi jave.

U kratkotrajnim placebo kontrolisanim kliničkim studijama kod pacijenata sa teškim depresivnim epizodama u bipolarnom poremećaju uočen je povećan rizik od događaja povezanih sa suicidom kod mladih odraslih pacijenata (mlađih od 25 godina) koji su lečeni kvetiapinom u poređenju sa onima koji su primali placebo (3% naspram 0%).

Retrospektivna populaciona studija kvetiapina u terapiji pacijenata sa velikom depresivnom epizodom pokazala je povećan rizik od samopovređivanja i suicida kod pacijenata između 25 i 64 godine starosti kod kojih nije bilo samopovređivanja tokom uzimanja kvetiapina sa drugim antidepresivima.

Rizik od metaboličkih poremećaja

S obzirom na uočeni rizik od pogoršanja metaboličkog profila uključujući promene u telesnoj masi, koncentraciji glukoze u krvi (videti deo hiperglikemija) i lipidnom statusu, koji je zabeležen u kliničkim studijama, metabolički parametri kod pacijenata se moraju procenjivati u vreme započinjanja terapije i promene ovih parametara se moraju redovno kontrolisati tokom terapije. Pogoršanje ovih parametara se mora tretirati na klinički odgovarajući način (videti i odeljak 4.8).

Ekstrapiramidalni simptomi

U placebo kontrolisanim kliničkim studijama na odraslim pacijentima, kvetiapin je bio povezan sa povećanom incidencom ekstrapiramidalnih simptoma (EPS) u poređenju sa placebom kod pacijenata sa teškim depresivnim epizodama u bipolarnom poremećaju (videti odeljke 5.1).

Primena kvetiapina povezana je sa razvojem akatizije, koju karakteriše nemir uz subjektivan osećaj neprijatnosti ili uznemirenosti i potreba za kretanjem često udružena sa nemogućnošću da se mirno sedi ili stoji. Ovakvi neželjeni efekti javljaju se najčešće u prvih nekoliko nedelja lečenja. Kod pacijenata koji razviju ovakve simptome, povećanje doze kvetiapina može biti štetno.

Tardivna diskinezija

Ukoliko se pojave znaci i simptomi tardivne diskinezije, treba razmotriti smanjenje doze ili prekid terapije kvetiapinom. Simptomi tardivne diskinezije mogu da se pogoršaju ili čak nastanu nakon prekida terapije (videti odeljak 4.8).

Somnolencija i vrtoglavica

Terapija kvetiapinom povezana je sa pojavom somnolencije i sličnih simptoma, kao što je sedacija (videti odeljak 4.8). U kliničkim studijama sprovedenim na pacijentima sa bipolarnom depresijom, do pojave ovih simptoma je dolazilo obično tokom prva tri dana terapije i oni su najčešće bili blagog do umerenog intenziteta. Pacijente kod kojih se razvije somnolencija jačeg intenziteta treba češće pratiti, najmanje 2 nedelje od pojave somnolencije, sve dok se simptomi ne poboljšaju. Kod takvih pacijenata će možda biti potrebno razmotriti prekid terapije.

Ortostatska hipotenzija

Terapija kvetiapinom može dovesti do pojave ortostatske hipotenzije i sa njom povezane vrtoglavice (videti odeljak 4.8), koje se kao i somnolencija javljaju obično tokom početnog perioda titracije doze.

Ove neželjene reakcije mogu dovesti do slučajnih povreda (padova), naročito kod starijih osoba. Zbog toga, pacijente treba savetovati da budu oprezni dok se ne upoznaju sa mogućim efektima leka.

Kvetiapin treba koristiti uz oprez kod pacijenata za koje je poznato da boluju od kardiovaskularnih bolesti, cerebrovaskularnih bolesti ili stanja u kojima postoji rizik od razvoja hipotenzije. Ukoliko do ovoga dođe, treba razmotriti smanjenje doze ili sporiju titraciju doze, posebno kod pacijenata sa kardiovaskularnim bolestima.

Sindrom apneje u snu

Sindrom apneje u snu prijavljen je kod pacijenata koji uzimaju kvetiapin. Kod pacijenata koji istovremeno uzimaju depresore centralnog nervnog sistema i koji imaju istoriju ili su pod rizikom od apneje u snu, poput osoba s prekomernom telesnom masom/gojaznih osoba ili muškaraca, kvetiapin treba uzimati sa oprezom.

Konvulzije-epileptični napadi

U kontrolisanim kliničkim studijama nije bilo razlike u incidenci konvulzija između pacijenata koji su primali kvetiapin i onih koji su primali placebo. Nema dostupnih podataka o incidenci konvulzija kod pacijenata sa ovim poremećajem u anamnezi. Kao i kod drugih antipsihotika, potreban je oprez kada se kvetiapin primenjuje pacijentima kod kojih su se javljale konvulzije (videti odeljak 4.8).

Neuroleptični maligni sindrom

Neuroleptični maligni sindrom se može javiti kao posledica terapije antipsihoticima, uključujući i kvetiapin (videti odeljak 4.8). U kliničke manifestacije NMS spadaju: hipertermija, izmenjen mentalni status, rigidnost mišića, nestabilnost autonomnog nervnog sistema i povećana koncentracija kreatin fosfokinaze u krvi. U slučaju NMS terapiju lekom Q-PIN treba prekinuti i odmah primeniti odgovarajući medicinski tretman.

Teška neutropenija i agranulocitoza

Teška neutropenija (broj neutrofila <0,5 x 10⁹/L) je prijavljivana u kliničkim studijama sa kvetiapinom. U većini slučajeva teška neutropenija se javila u prvih nekoliko meseci terapije kvetiapinom. Nije bilo vidljive povezanosti sa primenjenom dozom. Podaci dobijeni tokom postmarketinškog praćenja pokazali su da je bilo slučajeva sa smrtnim ishodom. Mogući faktori rizika za razvoj neutropenije su: mali broj belih krvnih ćelija pre započinjanja terapije kvetiapinom i postojanje neutropenije izazvane lekovima u anamnezi. Međutim, u nekim slučajevima javili su se i kod pacijenata koji nisu imali faktore rizika.

Terapija kvetiapinom se mora prekinuti kod pacijenata sa brojem neutrofila <1,0 x 10⁹/L. Pacijenti se moraju pratiti kako bi se uočila pojava znakova i simptoma infekcije i kontrolisao broj neutrofila (sve dok ne pređe 1,5 x 10⁹/L) (videti odeljak 5.1).

Neutropeniju treba uzeti u obzir kod pacijenata sa infekcijom ili groznicom-povišenom telesnom temperaturom, posebno u odsustvu jasnih predisponirajućih faktora i treba je lečiti u skladu sa odgovarajućom kliničkom praksom.

Pacijente treba savetovati da odmah (u bilo kom momentu tokom terapije lekom Q-PIN) prijave pojavu znakova/simptoma karakterističnih za agranulocitozu ili infekciju (npr. groznica-povišena telesna temperatura, slabost, letargija ili bolovi u grlu). Tim pacijentima, naročito ukoliko nemaju faktore predispozicje, treba odmah proveriti broj belih krvnih ćelija i apsolutni broj neutrofila.

Antiholinergički (muskarinski) efekti

Norkvetiapin, aktivni metabolit kvetiapina, ima umeren do jak afinitet za nekoliko podvrsta muskarinskih receptora. To doprinosi razvoju neželjenih reakcija koje su posledica antiholinergičkih efekata kada se

kvetiapin koristi u preporučenim dozama, kada se koristi istovremeno sa drugim lekovima koji imaju antiholinergičke efekte i u slučaju predoziranja.

Kvetiapin treba uzimati sa oprezom kod pacijenata koji su na terapiji lekovima koji imaju antiholinergičke (muskarinske) efekte. Kvetiapin treba sa oprezom primenjivati kod pacijenata sa trenutnom dijagnozom ili prethodnom istorijom bolesti retencije urina, klinički značajne hipertrofije prostate, intestinalne opstrukcije ili povezanih stanja, povećanog intraokularnog pritiska ili glaukoma zatvorenog ugla (videti odeljke 4.9).

Interakcije

Videti odeljak 4.5.

Istovremena primena kvetiapina sa lekovima koji snažno indukuju enzime jetre, kao što su karbamazepin ili fenitoin, dovodi do značajnog smanjenja koncentracije kvetiapina u plazmi, što može uticati na efikasnost terapije kvetiapinom. Kod pacijenata koji su na terapiji lekom koji indukuje enzime jetre, terapija kvetiapinom se sme započeti samo ako lekar smatra da su koristi od uzimanja kvetiapina veće od rizika koji se mogu javiti zbog obustavljanja terapije induktorom enzima jetre. Veoma je važno da sve promene u terapiji induktorom budu postepene, i ako je neophodno, da takav lek bude zamenjen drugim lekom koji ne indukuje enzime jetre (npr. natrijum valproat).

Telesna masa

Povećanje telesne mase prijavljeno je kod pacijenata koji su lečeni kvetiapinom, što treba pratiti i ukoliko je potrebno zbrinuti, prema preporukama vodiča za primenu antipsihotika (videti odeljke 5.1).

Hiperglikemija

Hiperglikemija i/ili razvoj ili egzacerbacija dijabetesa, ponekad udruženi sa ketoacidozom ili komom, uključujući i slučajeve sa smrtnim ishodom, prijavljivani su retko tokom terapije kvetiapinom (videti odeljak 4.8). U pojedinim slučajevima, prijavljeno je prethodno povećanje telesne mase, što može biti faktor predispozicije. Preporučuje se pažljivo kliničko praćenje pacijenata u skladu sa preporukama vodiča za primenu antipsihotika. Pacijenti koji su na terapiji bilo kojim antipsihotikom, uključujući kvetiapin, moraju se pratiti kako bi se uočili znakovi i simptomi hiperglikemije (kao što su polidipsija, poliurija, polifagija i slabost), a pacijenati sa dijabetesom ili faktorima rizika za razvoj dijabetesa se moraju redovno pratiti zbog pogoršanja kontrole glikemije. Telesna masa se mora redovno kontrolisati.

Lipidi

Povećanje koncentracije triglicerida, LDL i ukupnog holesterola, a smanjenje koncentracije HDL holesterola uočeno je u kliničkim studijama sa kvetiapinom (videti odeljak 4.8). Promene u koncentraciji lipida je potrebno lečiti u skladu sa kliničkom praksom.

Produženje QT intervala

U kliničkim studijama kao i tokom terapijske primene kvetiapina u skladu sa odobrenim tekstom Sažetka karakteristika leka, primena kvetiapina nije bila povezana sa perzistentnim povećanjem apsolutnih QT intervala. U postmarketinškom periodu produženja QT intervala je prijavljena pri primeni kvetiapina u terapijskim dozama (videti odeljak 4.5).

Kardiomiopatija i miokarditis

U kliničkim studijama i tokom postmarketinškog ispitivanja prijavljeni su slučajevi kardiomiopatije i miokarditisa (videti odeljak 4.8). Kod pacijenata sa suspektnom kardiomiopatijom i miokarditisom treba ponovo proceniti primenu terapije kvetiapinom.

Teške neželjene reakcije na koži (SCARs)

Teške neželjene reakcije na koži (SCARs), uključujući Stevens-Johnsonov sindrom (SJS), toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN), akutnu generalizovanu egzantematoznu pustulozu (AGEP), erythema multiforme (EM) i reakciju na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS), koje mogu biti opasne po život ili sa smrtnim ishodom, zabeležene su retko tokom terapije kvetiapinom. SCAR-ovi se obično javljaju kao kombinacija sledećih simptoma: rasprostranjeni osip kože koji može biti udružen sa svrabom i pustulama, eksfolijativni dermatitis, groznica-povišena telesna temperatura, limfadenopatija i moguća eozinofilija ili neutrofilija. Većina ovih reakcija se pojavljuje u prve 4 nedelje od započinjanja terapije kvetiapinom, a neke DRESS reakcije su se pojavile unutar 6 nedelja od započinjanja terapije kvetiapinom. Ukoliko se pojave znaci i simptomi koji ukazuju na ove ozbiljne kožne reakcije, odmah prestati sa primenom kvetiapina i razmotriti alternativnu terapiju.

Simptomi obustave leka

Akutni simptomi obustave leka, kao što su nesanica, mučnina, glavobolja, dijareja, povraćanje, vrtoglavica i razdražljivost, opisani su posle naglog prekida primene kvetiapina. Zbog toga se preporučuje postepeno obustavljanje terapije kvetiapinom tokom najmanje 1 do 2 nedelje (videti odeljak 4.8).

Stariji pacijenti sa psihozom povezanom sa demencijom

Kvetiapin nije odobren za lečenje psihoze povezane sa demencijom.

Uočen je približno 3 puta veći rizik od cerebrovaskularnih neželjenih događaja u randomizovanim, placebo kontrolisanim studijama sa pacijentima sa demencijom pri primeni pojedinih atipičnih antipsihotika. Mehanizam ovog povećanog rizika nije poznat. Povećanje rizika se ne može isključiti ni za druge antipsihotike, niti za druge populacije pacijenata. Kvetiapin se mora koristiti uz oprez kod pacijenata sa faktorima rizika za razvoj moždanog udara.

Meta-analizom kliničkih studija sa atipičnim antipsihoticima, pokazano je da su stariji pacijenti sa psihozom povezanom sa demencijom pod povećanim rizikom od smrti u odnosu na pacijente koji su uzimali placebo. U dve 10-nedeljne placebo kontrolisane studije sa istom populacijom pacijenata (n=710, prosečna starost: 83 godine, opseg 56-99 godina) incidenca smrtnih ishoda u grupi koja je uzimala kvetiapin bila je 5,5%, u poređenju sa 3,2% u placebo grupi. Uzroci smrti bili su različiti i očekivani za datu populaciju pacijenata.

Stariji pacijenti sa Parkinsonovom bolešću (PD)/ Parkinsonizam

Retrospektivna populaciona studija pacijenata sa velikom depresivnom epizodom pokazala je povećan rizik od smrtnog ishoda tokom terapije kvetiapinom kod pacijenata starijih od 65 godina. Ova povezanost nije bila prisutna kada su iz analize rezultata studije isključeni pacijenti sa Parkinsonovom bolešću.

Kvetiapin treba uzimati sa oprezom, kod starijih pacijenata sa Parkinsonovom bolešću.

Disfagija

Disfagija (videti odeljak 4.8) je prijavljena pri uzimanju kvetiapina. Kvetiapin treba uzimati sa oprezom kod pacijenata kod kojih postoji rizik od aspiracione pneumonije.

Konstipacija i intestinalna opstrukcija

Konstipacija predstavlja faktor rizika za intestinalnu opstrukciju. Konstipacija i intestinalna opstrukcija prijavljene su kod uzimanja kvetiapina (videti odeljak 4.8). Ovo uključuje i slučajeve sa smrtnim ishodom kod pacijenata koji su pod većim rizikom od intestinalne opstrukcije, uključujući i one koji uzimaju višestruku kombinovanu terapiju koja smanjuje intestinalni motilitet i/ili nisu prijavili simptome

konstipacije. Pacijente sa intestinalnom opstrukcijom/ileusom treba zbrinjavati pažljivim praćenjem i hitnim medicinskim lečenjem.

Venski tromboembolizam (VTE)

Prijavljeni su slučajevi venskog tromboemolizma (VTE) pri primeni antipsihotika. Pošto pacijenti koji se leče antipsihoticima često imaju stečene faktore rizika za VTE, potrebno je utvrditi sve moguće faktore rizika za VTE pre i tokom terapije kvetiapinom i preduzeti sve potrebne preventivne mere.

Pankreatitis

Pankreatitis je prijavljen i u kliničkim studijama i tokom postmarketinškog perioda. U izveštajima tokom postmarketinškog praćenja, iako nisu svi slučajevi bili povezani sa faktorima rizika, mnogi pacijenti su imali faktore rizika za koje se zna da su povezani sa pankreatitisom, kao što su povećani nivoi triglicerida (videti odeljak 4.4), žučni kamen u žuči i konzumiranje alkohola.

Dodatne informacije

Podaci o primeni kvetiapina u kombinaciji sa divalproeksom ili litijumom za terapiju akutnih umerenih do teških maničnih epizoda su ograničeni. Međutim, podnošljivost kombinovane terapije bila je dobra (videti odeljke 5.1). Podaci su pokazali aditivno dejstvo već nakon treće nedelje terapije.

Laktoza

Lek Q-PIN tablete sadrže laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ne smeju uzimati ovaj lek.

Natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmoL natrijuma (23 mg) po tableti, tj. suštinski je „bez natrijuma”.

Pogrešna upotreba i zloupotreba leka

Prijavljeni su slučajevi pogrešne upotrebe i zloupotrebe leka, tako da je neophodan oprez prilikom propisivanja kvetiapina pacijentima sa istorijom zloupotrebe alkohola ili lekova.

S obzirom na to da primarno deluje na centralni nervni sistem, kvetiapin se mora koristiti uz oprez u kombinaciji sa drugim lekovima koji deluju na centralni nervni sistem, kao i sa alkoholom.

Potreban je oprez kod lečenja pacijenata koji uzimaju druge lekove koji imaju antiholinergičke (muskarinske) efekte (videti odeljak 4.4).

Citohrom P450 (CYP) 3A4 je enzim koji je primarno odgovoran za metabolizam kvetiapina posredovan citohromom P450. U studiji ispitivanja interakcija na zdravim ispitanicima, istovremena primena kvetiapina u dozi od 25 mg sa ketokonazolom, inhibitorom CYP3A4, dovela je do povećanja površine ispod krive (PIK) za kvetiapin za 5-8 puta. Na osnovu ovoga, uvedena je kontraindikacija za istovremenu upotrebu kvetiapina sa CYP3A4 inhibitorima. Takođe, se ne preporučuje konzumiranje soka od grejpfruta za vreme terapije kvetiapinom.

U studijama sa primenom ponovljenih doza leka sprovedenih sa pacijentima radi ispitivanja farmakokinetike kvetiapina, pre i tokom terapije karbamazepinom (poznati induktor enzima jetre), istovremena primena karbamazepina značajno je povećala klirens kvetiapina. Povećanje klirensa dovelo je do smanjenja sistemske izloženosti kvetiapinu (mereno preko PIK) na prosečno 13% izloženosti koja se dobija pri monoterapiji kvetiapinom, mada je kod nekih pacijenata ovo smanjenje bilo i veće. Kao posledica ove interakcije, mogu se dobiti male koncentracije kvetiapina u plazmi, što može da utiče na efikasnost terapije ovim lekom. Istovremena primena kvetiapina i fenitoina (drugi induktor mikrozomalnih enzima jetre) dovela je do značajnog povećanja klirensa kvetiapina, za približno 450%.

Kod pacijenata koji su na terapiji lekom koji indukuje enzime jetre, terapija kvetiapinom se sme započeti samo ako lekar proceni da korist od kvetiapina prevazilazi rizike prekida terapije induktorom enzima jetre. Veoma je važno da sve promene u terapiji induktorom enzima jetre budu postepene, i ako je neophodno, da takav lek bude zamenjen drugim lekom koji ne indukuje enzime jetre (kao npr. natrijum- valproat) (videti odeljak 4.4).

Farmakokinetika kvetiapina nije bila značajno promenjena pri istovremenoj primeni sa antidepresivom imipraminom (poznat inhibitor CYP2D6) ili fluoksetinom (poznat inhibitor CYP3A4 i CYP2D6).

Farmakokinetika kvetiapina nije bila značajno promenjena pri istovremenoj primeni sa antipsihoticima risperidonom ili haloperidolom. Istovremena primena kvetiapina i tioridazina dovela je do povećanja klirensa kvetiapina za oko 70%.

Farmakokinetika kvetiapina nije bila promenjena pri istovremenoj primeni sa cimetidinom. Farmakokinetika litijuma nije bila promenjena pri istovremenoj primeni sa kvetiapinom.

U šestonedeljnoj, randomizovanoj studiji primene leka kvetiapin, tablete sa produženim oslobađanjem u kombinaciji sa litijumom u poređenju sa kombinacijom kvetiapin, tablete sa produženim oslobađanjem plus placebo, kod odraslih pacijenata sa akutnom manijom, uočena je veća incidenca ekstrapiramidalnih neželjenih događaja (posebno tremor), somnolencije i povećanje telesne mase u grupi koja je dobijala kvetiapin, tablete sa produženim oslobađanjem sa litijumom u odnosu na grupu koja je dobijala kvetiapin, tablete sa produženim oslobađanjem sa placebom (videti odeljak 5.1).

Pri istovremenoj primeni natrijum-valproata i kvetiapina njihovi farmakokinetički parametri nisu bili promenjeni u klinički značajnoj meri. Retrospektivna studija sprovedena sa decom i adolescentima koji su dobijali valproat, kvetiapin ili oba leka zajedno, ukazala je na veću incidencu leukopenije i neutropenije u grupi koja je bila na kombinovanoj terapiji u odnosu na grupe sa monoterapijom.

Nisu sprovede studije ispitivanja interakcija sa najčešće primenjivanim kardiovaskularnim lekovima.

Potreban je oprez kada se kvetiapin primenjuje sa lekovima koji dovode do poremećaja ravnoteže elektrolita ili produženja QT intervala.

Prijavljeni su slučajevi lažno pozitivnih rezultata enzimskih imunotestova na metadon i triciklične antidepresive kod pacijenata koji su uzimali kvetiapin. Preporučuje se potvrda nepouzdanih rezultata imunotestovima, odgovarajućom hromatografskom medotom.

Trudnoća

Prvi trimestar

Ograničen broj objavljenih podataka o izloženosti tokom trudnoće (tj. između 300-1000 ishoda trudnoće), uključujući individualne izveštaje i neke opservacione studije ne ukazuju na povećani rizik od malformacija usled terapije. Međutim, ne može se doneti konačni zaključak na osnovu dostupnih podataka. Studije na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Prema tome, kvetiapin treba uzimati zokom trudnoće samo ako korist od terapije opravdava potencijalni rizik.

Treći trimestar

Kod novorođenčadi koja su tokom trećeg trimestra trudnoće bila izložena antipsihoticima (uključujući kvetiapin) uočen je povećan rizik od neželjenih reakcija kao što su ekstrapiramidalni simptomi i/ili simptomi obustave leka. Ovi simptomi su bili različitog intenziteta i trajanja. Prijavljeni su agitacija,

hipertonija, hipotonija, tremor, somnolencija, respiratorni distres sindrom i poremećaj ishrane. Zbog toga se novorođenčad koja su tokom trećeg trimestra trudnoće bila izložena kvetiapinu moraju pažljivo pratiti.

Dojenje

Na osnovu veoma ograničenih podataka iz objavljenih izveštaja o ekskreciji kvetiapina u majčino mleko, čini se da ekskrecija kvetiapina pri terapijskim dozama nije ujednačena. Usled nedostatka čvrstih podataka, odluku da li prekinuti dojenje ili terapiju lekom Q-PIN treba doneti uzimajući u obzir korist od dojenja za dete i korist od terapije za majku.

Plodnost

Nije procenjen uticaj kvetiapina na plodnost kod ljudi. Na pacovima su uočeni efekti povezani sa povećanom koncentracijom prolaktina, iako ovo nije direktno relevantno za ljude (videti odeljak 5.3).

Budući da kvetiapin primarno deluje na centralni nervni sistem, može da izazove somnolenciju i može uticati na aktivnosti za koje je potrebna mentalna budnost. Prema tome, pacijentima se ne savetuje upravljanje vozilima ili rukovanje mašinama, dok se ne utvrdi individualna osetljivost na lek.

Najčešće zabeležene neželjene reakcije na kvetiapin (≥10) su: somnolencija, vrtoglavica, glavobolja, suva usta, sindrom obustave (prekida primene leka), povećanje nivoa triglicerida u serumu, povećanje nivoa ukupnog holesterola (predominantno LDL holesterola), smanjenje nivoa HDL holesterola, povećanje telesne mase, smanjenje vrednosti hemoglobina i ekstrapiramidalni simptomi.

Incidenca neželjenih reakcija povezanih sa terapijom kvetiapina prikazana je u tabeli ispod u formatu koji je preporučila radna grupa Council for International Organizations of Medical Science)godine 1995.

Tabela 1 Neželjene reakcije u vezi sa terapijom kvetiapinom

Prema učestalosti neželjena dejstva su klasifikovana na sledeći način: veoma česta (≥1/10), česta (≥1/100,

<1/10), povremena (≥1/1000, <1/100), retka (≥1/10000, <1/1000), veoma retka (<1/10000) i nepoznate učestalosti (učestalost se ne može proceniti na osnovu raspološivih podataka).

1. Videti odeljak 4.4.

2. Može doći do pojave somnolencije, obično tokom prve dve nedelje lečenja, koja najčešće prolazi tokom dalje primene kvetiapina.

3. Asimptomatsko povećanje (povećanje sa normalnih na >3x ULN (dozvoljena gornja granica) u bilo kom trenutku) transaminaza (ALT, AST) ili gama-GT u serumu uočeno je kod pojedinih pacijenata koji su uzimali kvetiapin. Ovo povećanje je obično bilo reverzibilno tokom kontinuirane terapije kvetiapinom.

4. Kao i drugi antipsihotici koji blokiraju aktivnost alfa¹ adrenergičkih receptora, kvetiapin često može da prouzrokuje ortostatsku hipotenziju koja je povezana sa vrtoglavicom, tahikardijom, a kod nekih pacijenata i sinkopom, posebno tokom inicijalnog perioda titracije doze (videti odeljak 4.4).

5. Izračunavanje frekvence ovih neželjenih dejstava je bazirano samo na osnovu podataka iz postmarketinškog perioda.

6. Koncentracija glukoze u krvi natašte ≥ 126 mg/dL (≥ 7,0 mmol/L), ili koncentracija glukoze u krvi posle obroka ≥ 200 mg/dL (≥ 11,1 mmol/L) pri najmanje jednom merenju.

7. Povećanje učestalosti disfagije uzrokovane kvetiapinom u odnosu na placebo uočeno je samo u kliničkim studijama sa pacijentima sa bipolarnom depresijom.

8. Zasnovano na povećanju telesne mase >7% u odnosu na početne vrednosti. Kod odraslih se javlja najčešće tokom prvih nekoliko nedelja lečenja.

9. U placebo kontrolisanim kliničkim sudijama akutne monoterapije u kojima su ispitivani simptomi obustave leka, najčešće su prijavljivani sledeći apstinencijalni simptomi: nesanica, mučnina, glavobolja, dijareja, povraćanje, vrtoglavica i razdražljivost. Incidenca ovih događaja je značajno smanjena posle prve nedelje od obustave leka.

10. Trigliceridi ≥ 200 mg/dL (≥ 2,258 mmol/L) (pacijenti ≥ 18 godina) ili ≥ 150 mg/dL (≥ 1,694 mmol/L (pacijenti < 18 godina) pri najmanje jednom merenju.

11. Holesterol ≥ 240 mg/dL (≥ 6,2064 mmol/L) (pacijenti ≥ 18 godina) ili ≥ 200 mg/dL (≥ 5,172 mmol/L) (pacijenti < 18 godina) pri najmanje jednom merenju. Povećanje LDL holesterola od ≥ 30 mg/dL (≥ 0,769 mmol/L) bilo je veoma često. Prosečna promena kod pacijenata kod kojih je došlo do ovog povećanja bila je 41,7 mg/dL (≥ 1,07 mmol/L).

12. Videti tekst ispod.

13. Trombociti ≤ 100 x 10⁹/L pri najmanje jednom merenju.

14. Prema podacima iz kliničkih studija povećanje kreatin fosfokinaze u krvi nije bilo povezano sa neuroleptičkim malignim sindromom.

15. Koncentracije prolaktina (pacijenti > 18 godina): > 20 mikrograma/L (> 869,56 pmol/L) kod muškaraca; > 30mikrograma/L (> 1304,34 pmol/L) kod žena, u bilo koje vreme.

16. Može dovesti do padova.

17. HDL holesterol: < 40 mg/dL (1,025 mmol/L) kod muškaraca; <50 mg/dL (1,282 mmol/L) kod žena, u bilo koje vreme.

18. Incidenca pacijenata kod kojih je došlo do promene QTc intervala sa < 450 msec do ≥ 450 msec uz povećanje od ≥ 30 msec. U placebo kontrolisanim kliničkim studijama sa kvetiapinom srednja vrednost promene QTc intervala i incidenca pacijenata sa klinički značajnom promenom QTc je slična između kvetiapina i placeba.

19. Promena sa > 132 mmol/L na ≤ 132 mmol/L pri najmanje jednom merenju.

20. Prijavljeni su slučajevi suicidalnih ideja i suicidalnog ponašanja tokom lečenja kvetiapinom ili ubrzo nakon prekida terapije (videti odeljke 5.1).

21. Videti odeljak 5.1.

22. Smanjenje vrednosti hemoglobina na ≤ 13 g/dL (8,07 mmol/L) kod muškaraca, ≤ 12 g/dL (7,45 mmol/L) kod žena, pri najmanje jednom merenju, dogodilo se kod 11% pacijenata koji su bili na kvetiapinu u svim studijama uključujući produžene otvorene faze ovih studija. U ovoj grupi pacijenata prosečno maksimalno smanjenje hemoglobina, u bilo koje vreme iznosilo je -1,50 g/dL.

23. Ovi slučajevi su se često javljali udruženo sa tahikardijom, vrtoglavicom, ortostatskom hipotenzijom i/ili postojećim kardiološkim/respiratornim oboljenjem.

24. Zasnovano na promeni od normalnih vrednosti pre terapije do potencijalno klinički značajnih vrednosti u bilo koje vreme tokom terapije, u svim studijama. Promene u ukupnom T⁴, slobodnom T⁴, ukupnom T³ i slobodnom T³ definisane su kao <0,8 x dozvoljena donja granica (pmol/L), a promena u TSH kao >5 mIU/L, u bilo koje vreme.

25. Zasnovano na povećanoj učestalosti povraćanja kod starijih pacijenata (≥ 65 godina starosti).

26. Na osnovu promene u broju neutrofila sa početne vrednosti ≥ 1,5 x 10⁹/L na < 0,5 x 10⁹/L, u bilo koje vreme tokom terapije i na osnovu pacijenata sa teškom neutropenijom

    (< 0,5x10⁹/L) i infekcijom tokom svih kliničkih studija sa kvetiapinom (videti odeljak 4.4).

27. Zasnovano na promeni od normalnih vrednosti pre terapije do potencijalno klinički značajnih vrednosti u bilo koje vreme tokom terapije, u svim studijama. Promene u broju eozinofila definisane su kao ≥ 1 x 10⁹ ćelija/L, u bilo koje vreme.

28. Zasnovano na promeni od normalnih vrednosti pre terapije do potencijalno klinički značajnih vrednosti u bilo koje vreme tokom terapije, u svim studijama. Promene u broju leukocita definisane su kao ≤ 3 x 10⁹ ćelija/L, u bilo koje vreme.

29. Zasnovano na prijavljenim neželjenim događajima koji se odnose na metabolički sindrom, u svim kliničkim studijama sa kvetiapinom.

30. U kliničkim studijama, kod pojedinih pacijenata došlo je do razvoja više od jednog metaboličkog poremećaja npr. telesne mase, povećanje koncentracije glukoze i nivoa lipida u krvi (videti odeljak 4.4).

31. Videti odeljak 4.6.

32. Može se javiti tokom ili neposredno nakon početka terapije i može se dovesti u vezu sa hipotenzijom i/ili sinkopom. Frekvencija je određena na osnovu bradikardije i sa njom povezanih događaja u svim kliničkim studijama sa kvetiapinom.

33. Na osnovu jedne retrospektivne nerandomizovane epidemiološke studije.

Slučajevi produžetka QT intervala, ventrikularnih aritmija, iznenadne neobjašnjive smrti, zastoja srca i

torsade de pointes uočeni su pri primeni neuroleptika i smatraju se klasnim efektom.

Teška neželjena dejstva na koži (engl. severe cutaneous adverse reactions, SCARs) uključujući Stevens- Johnsonov sindrom, toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN), osip uzrokovan lekom sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS) prijavljeni su uz lečenje kvetiapinom.

Pedijatrijska populacija

Sve neželjene reakcije opisane u gornjem tekstu, za odrasle pacijente, treba očekivati i u pedijatrijskoj populaciji. U sledećoj tabeli date su neželjene reakcije koje su se javljale sa većom frekvencom kod dece i adolescenata (10-17 godina starosti) u odnosu na odrasle pacijente i neželjene reakcije koje su uočene samo kod dece i adolescenata, a nisu kod odraslih osoba.

Tabela 2 Neželjene reakcije kod dece i adolescenata povezane sa terapijom kvetiapinom koje se javljaju sa većom frekvencijom nego kod odraslih ili nisu identifikovane u odrasloj populaciji

Učestalost neželjenih reakcija klasifikovana je na sledeći način: veoma česta (≥1/10), česta (≥1/100,

<1/10), povremena (≥1/1000, <1/100), retka (≥1/10000, <1/1000) i veoma retka (<1/10000).

1. Koncentracije prolaktina (pacijenti < 18 godina starosti): > 20 mikrograma/L (>869,56 pmol/L) muškarci; > 26 mikrograma/L (> 1130,428 pmol/L) žene u bilo koje vreme. Manje od 1% pacijenata su imali povećanje koncentracije prolaktina >100 mikrograma/L.

2. Povećanje iznad klinički značajnih vrednosti (na osnovu kriterijuma „National Institutes of Health“) ili povećanje > 20 mmHg za sistolni ili > 10 mmHg za dijastolni krvni pritisak u bilo koje vreme, u dve kratkotrajne (3-6 nedelja) placebo kontrolisane studije sprovedene na deci i adolscentima.

3. Napomena: Učestalost je slična kao kod odraslih pacijenata, s tim što kod dece i adolescenata može imati drugačije kliničke implikacije, u poređenju sa odraslim osobama.

4. Videti odeljak 5.1 Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Simptomi

Generalno, prijavljeni znaci i simptomi predoziranja kvetiapinom bili su posledica pojačanja poznatih farmakoloških efekata kvetiapina, npr. pospanost i sedacija, tahikardija, hipotenzija i antiholinergički efekti. Predoziranje može dovesti do produženja QT intervala, konvulzija, stanja status epileptikusa, rabdomiolize, respiratorne depresije, urinarne retencije, stanja konfuzije, delirijuma i/ili agitacije, kome i smrti. Kod pacijenta sa postojećim teškim kardiovaskularnim bolestima povećan je rizik od efekata predoziranja kvetiapinom (videti odeljak 4.4 ortostatska hipotenzija).

Terapija predoziranja

Ne postoji specifičan antidot u slučaju predoziranja kvetiapinom. Ukoliko je stanje pacijenta veoma ozbiljno sa teškim znacima trovanja, treba uzeti u obzir mogućnost unosa više različitih lekova i odmah započeti intenzivnu terapiju koja obuhvata uspostavljanje i održavanje prohodnosti disajnih puteva, adekvatnu oksigenaciju i ventilaciju i praćenje kardiovakularnog statusa pacijenta.

Na osnovu objavljenog u literaturi, pacijenti sa delirijumom i agitacijom i jasnim antiholinergičkim sindromom mogu se lečiti fizostigminom, 1-2 mg (uz kontinuirano praćenje EKG). Ovo se ne preporučuje kao standardna terapija zbog potencijalnog negativnog dejstva fizostigmina na srčanu provodljivost. Fizostigmin se može primenjivati ukoliko nema EKG aberacija. Fizostigmin se ne sme primenjivati u slučaju disritmija, bilo kog stepena srčanog bloka i proširenja QRS intervala.

Iako sprečavanje resorpcije pri predoziranju kvetiapinom nije ispitivano, lavaža želuca može biti korisna kod teških trovanja i ukoliko ju je moguće sprovesti u toku prvog sata od ingestije. Može se razmotriti i primena aktivnog uglja.

U slučaju predoziranja kvetiapinom, refraktornu hipotenziju treba lečiti na odgovarajući način, primenom intravenskih rastvora i/ili simpatomimetika. Adrenalin i dopamin se moraju izbegavati, pošto stimulacija beta receptora može dovesti do pogoršanja hipotenzije u uslovima kvetiapinom indukovane alfa blokade. Neophodno je neprekidno praćenje i nadzor pacijenta do potpunog oporavka.