Elpagate 50mg film tableta
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - Elpagate 50mg
Lek Elpagate je indikovan za lečenje odraslih pacijenata sa primarnom imunskom trombocitopenijom (ITP) koji ne reaguju na terapiju drugim lekovima (npr. kortikosteroidima, imunoglobulinima) (videti odeljke 4.2 i 5.1).
Lek Elpagate je indikovan za terapiju pedijatrijskih pacijenata uzrasta od jedne godine i starijih sa primarnom imunskom trombocitopenijom (ITP) koja traje 6 meseci ili duže od postavljanja dijagnoze i koji ne reaguju na terapiju drugim lekovima (npr. kortikosteroidima, imunoglobulinima) (videti odeljke 4.2 i 5.1).
Lek Elpagate je indikovan za terapiju trombocitopenije kod odraslih pacijenata sa hroničnom infekcijom virusom hepatitisa C (engl. hepatitis C virus, HCV) kod kojih je stepen trombocitopenije glavni faktor koji sprečava započinjanje ili ograničava mogućnost održavanja optimalne terapije interferonom (videti odeljke 4.4 i 5.1).
Lek Elpagate je indikovan za terapiju stečene teške aplastične anemije (TAA) kod odraslih pacijenata koji ili ne reaguju na prethodnu imunosupresivnu terapiju ili su prethodno intenzivno lečeni i neadekvatni za transplantaciju hematopoetskih matičnih ćelija (videti odeljak 5.1).
Terapija eltrombopagom se mora započeti i sprovoditi pod nadzorom lekara specijaliste sa iskustvom u lečenju hematoloških bolesti ili sa iskustvom u terapiji hroničnog hepatitisa C i njegovih komplikacija.
Doziranje
Dozu eltrombopaga neophodno je pojedinačno prilagoditi svakom pacijentu, prema broju trombocita u krvi. Cilj terapije eltrombopagom ne treba da bude normalizacija broja trombocita.
Prašak za oralnu suspenziju* može dovesti do povećane izloženosti eltrombopagu u odnosu formulaciju tableta (videti odeljak 5.2). Prilikom prelaska sa formulacije tableta na formulaciju prašak za oralnu suspenziju, broj trombocita treba pratiti jednom nedeljno tokom dve nedelje.
Imunska (primarna) trombocitopenija
Potrebno je primeniti najmanju dozu eltrombopaga kojom se postiže i održava broj trombocita ≥ 50000/mikrolitru. Prilagođavanje doze se zasniva na odgovoru u pogledu promene broja trombocita. Eltrombopag se ne sme koristiti za normalizaciju broja trombocita. U kliničkim ispitivanjima, broj trombocita je obično povećan unutar 1 do 2 nedelje nakon započinjanja terapije eltrombopagom, i smanjen unutar 1 do 2 nedelje nakon prekida terapije.
Odrasli i pedijatrijska populacija uzrasta od 6 do 17 godina
Preporučena početna doza eltrombopaga je 50 mg, jednom dnevno. Kod pacijenata istočno/jugoistočnoazijskog porekla, preporučuje se da početna doza eltrombopaga bude 25 mg, jednom dnevno (videti odeljak 5.2).
Pedijatrijska populacija uzrasta od 1 do 5 godina
Preporučena početna doza eltrombopaga je 25 mg, jednom dnevno.
*Kod dece od prve do pete godine primenjuje se eltrombopag u obliku praška za oralnu suspenziju. Formulacija eltrombopaga, prašak za oralnu suspenziju, 25 mg, nije registrovana na teritoriji Republike Srbije.
Praćenje i prilagođavanje doze
Nakon uvođenja eltrombopaga u terapiju, doza se mora prilagoditi kako bi se postigao i održao broj trombocita ≥ 50000/mikrolitru, sa ciljem smanjenja rizika od krvarenja. Dnevna doza od 75 mg se ne sme prekoračiti.
Tokom trajanja terapije eltrombopagom treba redovno pratiti kliničke hematološke testove i testove funkcije jetre, a režim doziranja prilagođavati u skladu sa brojem trombocita, kao što je navedeno u Tabeli 1. Tokom terapije eltrombopagom potrebno je kontrolisati kompletnu krvnu sliku (KKS) jednom nedeljno, uključujući broj trombocita i razmaz periferne krvi, do postizanja stabilnog broja trombocita (≥ 50000/mikrolitru tokom najmanje 4 nedelje). Nakon toga, potrebno je kontrolisati KKS, uključujući broj trombocita kao i razmaz periferne krvi jednom mesečno.
Tabela 1. Prilagođavanje doze eltrombopaga kod pacijenata sa ITP-om
| Broj trombocita | Prilagođavanje doze ili odgovora |
| < 50000/mikrolitru nakon najmanje 2 nedelje terapije | Povećati dnevnu dozu za 25 mg, do najviše 75 mg/dan*. |
| ≥ 50000/mikrolitru do≤ 150000/mikrolitru | Primeniti najmanju dozu eltrombopaga i/ili prateću terapiju zaITP kako bi se održavao broj trombocita kojim se može sprečiti ili smanjiti krvarenje. |
| > 150000/mikrolitru do≤ 250000/mikrolitru | Smanjiti dnevnu dozu za 25 mg. Sačekati 2 nedelje kako bi se procenio efekat terapije i izvršilo dalje prilagođavanje doze♦. |
| > 250000/mikrolitru | Obustaviti terapiju eltrombopagom; povećati učestalost laboratorijskog praćenja broja trombocita na dva puta nedeljno.Kada broj trombocita bude ispod 100000/mikrolitru, ponovo započeti sa terapijom, dnevnom dozom umanjenom za 25 mg. |
| * Pacijentima koji uzimaju dozu od 25 mg eltrombopaga jednom svakog drugog dana, povećati dozu na 25 mg jednom dnevno.na 12,5 mg jednom dnevno (film tablete od 12,5 mg nisu registrovane u Republici Srbiji) ili primenu doze od 25 mg svakog drugog dana. | |
-
Kod pacijenata koji uzimaju dozu od 25 mg eltrombopaga jednom dnevno, potrebno je razmotriti smanjenje doze
Eltrombopag se može primeniti uz druge lekove za terapiju ITP. Shodno tome treba prilagoditi dozu ostalih lekova za lečenje ITP-a, kako bi se izbeglo prekomerno povećanje broja trombocita tokom terapije eltrombopagom.
Potrebno je sačekati najmanje dve nedelje, kako bi se utvrdio efekat prilagođavanja doze na broj trombocita pacijenta, a pre razmatranja ponovnog prilagođavanja doze.
Uobičajeni način prilagođavanja doze eltrombopaga, bilo da se radi o smanjenju ili povećanju doze, treba da bude 25 mg jednom dnevno.
Prekid terapije
Terapiju eltrombopagom treba prekinuti ukoliko se broj trombocita ne poveća do nivoa potrebnog za sprečavanje klinički značajnog krvarenja, nakon 4 nedelje terapije eltrombopagom u dozi od 75 mg jednom dnevno.
Kliničku procenu stanja pacijenta potrebno je vršiti periodično i odluku o nastavku terapije treba da donese ordinirajući lekar za svakog pacijenta pojedinačno. Kod pacijenata kod kojih nije izvršena splenektomija ovim se uključuje procena koja se odnosi na splenektomiju. Ponovna pojava trombocitopenije je moguća nakon prekida terapije (videti odeljak 4.4).
Trombocitopenija povezana sa hroničnim hepatitisom C (HCV)
Pri primeni eltrombopaga u kombinaciji sa antiviroticima, za detalje o važnim informacijama o bezbednosti ili kontraindikacijama potrebno je videti kompletne Sažetke karakteristika leka pojedinih lekova koji se istovremeno primenjuju.
U kliničkim ispitivanjima, broj trombocita obično počinje da se povećava unutar prve nedelje od započinjanja terapije eltrombopagom. Cilj terapije eltrombopagom treba da bude postizanje najmanje vrednosti broja trombocita potrebne za započinjanje antivirusne terapije, u skladu sa preporukama kliničke prakse. Tokom antivirusne terapije, cilj terapije treba da bude održavanje broja trombocita na nivou koji sprečava rizik od komplikacija krvarenja, koji je obično oko 50000-75000/mikrolitru. Broj
trombocita >75000/mikrolitru treba izbegavati. Potrebno je primeniti najmanju dozu eltrombopaga koja je dovoljna za postizanje ciljeva. Prilagođavanje doze se zasniva na odgovoru u pogledu promene broja trombocita.
Početni režim doziranja
Terapiju eltrombopagom treba započeti dozom od 25 mg jednom dnevno. Kod pacijenata sa HCV-om istočno/jugoistočnoazijskog porekla ili pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre nije potrebno prilagođavanje doze leka (videti odeljak 5.2).
Praćenje i prilagođavanje doze
Dozu eltrombopaga treba povećavati za 25 mg svake 2 nedelje, ako je potrebno, kako bi se postigla ciljna vrednost broja trombocita potrebna za započinjanje antivirusne terapije. Svake nedelje je potrebno pratiti broj trombocita pre početka antivirusne terapije. Nakon započinjanja antivirusne terapije broj trombocita se može smanjiti, zbog toga treba izbegavati neposredno prilagođavanje doze eltrombopaga (videti Tabelu 2).
Tokom antivirusne terapije, po potrebi treba prilagoditi dozu eltrombopaga kako bi se izbeglo smanjenje doze peginterferona zbog smanjenja broja trombocita što može dovesti pacijente u rizik za krvarenje (videti Tabelu 2). Tokom antivirusne terapije potrebno je pratiti broj trombocita svake nedelje, do postizanja stabilnog broja trombocita, koji je obično oko 50000-75000/mikrolitru. Nakon toga, potrebno je kontrolisati KKS, uključujući broj trombocita i razmaz periferne krvi jednom mesečno. Potrebno je razmotriti smanjenje dnevne doze za 25 mg ukoliko broj trombocita prevazilazi ciljne vrednosti. Preporuka je da se sačeka 2 nedelje kako bi se procenilo dejstvo terapije i izvršilo dalje prilagođavanje doze.
Doza od 100 mg eltrombopaga jednom dnevno se ne sme prekoračiti.
Tabela 2. Prilagođavanje doze eltrombopaga kod pacijenata sa HCV-om tokom antivirusne terapije
| Broj trombocita | Prilagođavanje doze ili odgovora |
| < 50000/mikrolitru nakon najmanje 2 nedelje terapije | Povećati dnevnu dozu za 25 mg, do maksimalne doze od 100 mg/dan. |
| ≥ 50000/mikrolitru do≤ 100000/mikrolitru | Primeniti najmanju dozu eltrombopaga koja je neophodna, dabi se izbeglo smanjenje doze peginterferona. |
| > 100000/mikrolitru do≤ 150000/mikrolitru | Smanjiti dnevnu dozu za 25 mg. Sačekati 2 nedelje kako bi se procenilo dejstvo terapije i izvršilo dalje prilagođavanje doze♦. |
| > 150000/mikrolitru | Obustaviti terapiju eltrombopagom; povećati učestalost praćenja broja trombocita na dva puta nedeljno.Kada je broj trombocita ≤ 100000/mikrolitru, ponovo započeti terapiju, dnevnom dozom umanjenom za 25 mg*. |
| * Za pacijente koji uzimaju dozu od 25 mg eltrombopaga jednom dnevno, treba razmotriti ponovno započinjanje terapije dozom od 25 mg svakog drugog dana. | |
-
Nakon započinjanja antivirusne terapije broj trombocita se može smanjiti, zbog toga treba izbegavati neposredno smanjivanje doze eltrombopaga.
Prekid terapije
Terapiju eltrombopagom treba prekinuti ako se nakon 2 nedelje primene leka u dozi od 100 mg ne postigne broj trombocita potreban za započinjanje antivirusne terapije.
Nakon obustave antivirusne terapije, treba prekinuti i primenu eltrombopaga, osim ako drugačije nije opravdano. Prekid terapije je obavezan i kod odgovora sa prekomernim povećanjem broja tombocita ili kod značajnog poremećaja vrednosti parametara testova funkcije jetre.
Teška aplastična anemija
Početni režim doziranja
Terapiju eltrombopagom treba započeti u dozi od 50 mg jednom dnevno. Kod pacijenata istočno/ jugoistočnoazijskog porekla, terapiju eltrombopagom treba započeti dozom od 25 mg jednom dnevno (videti odeljak 5.2). Terapiju ne treba započinjati kod pacijenta sa postojećim citogenetskim poremećajima na hromozomu 7.
Praćenje i prilagođavanje doze
Hematološki odgovor zahteva titraciju doze, uobičajeno do 150 mg, i može trajati do 16 nedelja nakon početka terapije eltrombopagom (videti odeljak 5.1). Dozu eltrombopaga treba prilagoditi povećavanjem doze za 50 mg na svake 2 nedelje prema potrebi radi postizanja ciljnog broja trombocita
≥ 50000/mikrolitru. Pacijentima koji uzimaju dozu od 25 mg jednom dnevno, treba povećati dozu na 50 mg jednom dnevno pre povećavanja doze za 50 mg. Ne sme se prekoračiti doza od 150 mg dnevno. Moraju se redovno pratiti kliničko laboratorijski testovi krvi i testovi funkcije jetre tokom terapije eltrombopagom i promeniti režim doziranja eltrombopaga na osnovu broja trombocita kao što je prikazano u Tabeli 3.
Tabela 3. Prilagođavanje doze eltrombopaga kod pacijenata sa teškom aplastičnom anemijom
| Broj trombocita | Prilagođavanje doze ili odgovor |
| < 50000/mikrolitru nakon najmanje 2 nedelje terapije | Povećati dnevnu dozu za 50 mg do maksimalnih 150 mg/dnevnoPacijentima koji uzimaju 25 mg dnevno, povećati dozu na 50 mg dnevno pre povećavanja ukupne doze za 50 mg. |
| ≥ 50000/mikrolitru do≤ 150000/mikrolitru | Koristiti najmanju dozu eltrombopaga radi održavanja broja trombocita |
| > 150000/mikrolitru do≤ 250000/mikrolitru | Smanjiti dnevnu dozu za 50 mg. Sačekati 2 nedelje za procenu dejstva ovog ili naknadnih prilagođavanja doza. |
| > 250000/mikrolitru | Prekinuti primenu eltrombopaga; najmanje tokom jedne nedelje.Kada broj trombocita dostigne ≤ 100000/mikrolitru, ponovo započeti terapiju dnevnom dozom smanjenom za 50 mg. |
Smanjenje doze za pacijente sa odgovorom u sve tri krvne loze (leukociti, eritrociti, trombociti)
Kod pacijenata koji su postigli odgovor u sve tri krvne loze, uključujući nezavisnost od transfuzije, koji traje najmanje 8 nedelja: doza eltrombopaga se može smanjiti za 50%.
Ako broj ćelija ostane stabilan posle 8 nedelja pri primeni smanjene doze, mora se prekinuti terapija eltrombopagom i pratiti broj ćelija. Ako broj trombocita bude <30000/mikrolitru, vrednost hemoglobina
< 9 g/dL ili apsolutni broj neutrofila (engl. absolute neutrophil count, ANC) < 0,5 x 109/L može se opet započeti terapija eltrombopagom sa prethodno efektivnom dozom.
Prekid terapije
Ukoliko se hematološki odgovor ne pojavi nakon 16 nedelja terapije eltrombopagom, terapiju treba prekinuti. Ako se otkriju novi citogenetski poremećaji, mora se proceniti da li je nastavak terapije eltrombopagom odgovarajući (videti odeljak 4.4 i 4.8). Prekomeran odgovor u broju trombocita (kao što je navedeno u Tabeli 3) ili značajni poremećaji u laboratorijskim testovima funkcije jetre takođe zahtevaju prekid terapije eltrombopagom (videti odeljak 4.8).
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega. Kod navedene populacije pacijenata potreban je oprez i pažljivo praćenje tokom terapije eltrombopagom, na primer određivanje koncentracije kreatinina u serumu i/ili redovnom analizom urina (videti odeljak 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Eltrombopag se ne sme primenjivati kod pacijenata sa ITP sa oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor ≥ 5), osim ukoliko očekivana korist ne prevazilazi utvrđeni rizik od tromboze portalne vene (videti odeljak 4.4).
Ukoliko se primena eltrombopaga smatra neophodnom za pacijente sa ITP sa oštećenjem funkcije jetre, početna doza mora da bude 25 mg, jednom dnevno. Nakon uvođenja terapije eltrombopagom, kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre, mora se pratiti pacijent tokom 3 nedelje pre nego što se doza poveća.
Kod pacijenata sa trombocitopenijom i hroničnom infekcijom HCV i blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor ≤ 6) nije potrebno prilagođavanje doze leka. Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre, hroničnom infekcijom HCV i teškom aplastičnom anemijom treba da započnu terapiju eltrombopagom u dozi od 25 mg jednom dnevno (videti odeljak 5.2). Nakon započinjanja terapije eltrombopagom kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre, mora se pratiti pacijent tokom 2 nedelje pre nego što se doza poveća.
Kod pacijenata sa trombocitopenijom sa uznapredovalom hroničnom bolešću jetre koji su na terapiji eltrombopagom, ili tokom priprema za invazivnu proceduru ili kod pacijenata sa HCV-om na antivirusnoj terapiji, postoji povećan rizik od neželjenih događaja, uključujući dekompenzaciju jetre i tromboembolijske događaje (TED) (videti odeljke 4.4 i 4.8).
Starije osobe
Podaci o primeni eltrombopaga kod pacijenata sa ITP starosti ≥ 65 godina i starijih su ograničeni i nema kliničkog iskustva kod pacijenata sa ITP starijih od 85 godina. U kliničkim ispitivanjima sa eltrombopagom, nisu ustanovljene klinički značajne razlike u bezbednosti primene eltrombopaga između pacijenata starijih od 65 godina i mlađih pacijenata. Druga zabeležena klinička iskustva nisu utvrdila prisustvo razlike u odgovoru između starijih i mlađih pacijenata, ali se povećana osetljivost nekih starijih pacijenata ne može u potpunosti isključiti (videti odeljak 5.2).
Podaci o primeni eltrombopaga kod pacijenata sa HCV i TAA starijih od 75 godina su ograničeni. Potreban je oprez prilikom primene leka kod ovih pacijenata (videti odeljak 4.4).
Istočno/jugoistočnoazijski pacijenti
Kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata istočno/jugoistočnoazijskog porekla, uključujući one koji imaju oštećenje funkcije jetre treba započeti terapiju eltrombopagom u dozi od 25 mg jednom dnevno (videti odeljak 5.2).
Potrebno je nastaviti praćenje broja trombocita kod ove grupe pacijenata i dalje prilagođavanje doze treba nastaviti prema standardnim kriterijumima.
Pedijatrijska populacija
Lek Elpagate se ne preporučuje za primenu kod dece mlađe od jedne godine sa ITP usled nedovoljno podataka o bezbednosti i efikasnosti.
Bezbednost i efikasnost primene eltrombopaga kod dece i adolescenata (<18 godina) sa trombocitopenijom povezanom sa hroničnom infekcijom virusom hepatitisa C (HCV) nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Bezbednost i efikasnost primene eltrombopaga kod dece i adolescenata (<18 godina) sa teškom aplastičnom anemijom (TAA) nisu ustanovljene. Trenutno dostupni podaci se navode u odeljcima 4.8,
5.1 i 5.2, ali se na osnovu njih ne može dati preporuka o doziranju.
Način primene
Za oralnu upotrebu.
Film tablete treba uzeti najmanje dva sata pre ili četiri sata nakon primene proizvoda koji sadrže polivalentne katjone (gvožđe, kalcijum, magnezijum, aluminijum, selen i cink), kao što su antacidi, mlečni proizvodi (kao i drugi proizvodi koji sadrže kalcijum), suplementi minerala (videti odeljke 4.5 i 5.2).
Preosetljivost na eltrombopag ili na bilo koju od pomoćnih supstanci leka navedenih u odeljku 6.1.
Kod pacijenata sa HCV, trombocitopenijom i uznapredovalom hroničnom bolešću jetre koja je definisana smanjenom vrednošću albumina ≤ 35 g/L ili indeksom modela terminalnog stadijuma bolesti jetre (engl. model for end stage liver disease, MELD) ≥ 10, pri primeni eltrombopaga u kombinaciji sa terapijom zasnovanom na interferonu, postoji povećan rizik od pojave neželjenih dejstava, uključujući potencijalnu dekompenzaciju jetre sa smrtnim ishodom i tromboembolijske događaje. Pored toga, korist od primene terapije prema udelu postignutog održanog odgovora na virus (engl. sustained virological response, SVR) u poređenju sa placebom bila je umerena kod ovih pacijenata (naročito kod pacijenata čije su početne vrednosti albumina ≤ 35 g/L) kada je upoređeno sa celokupnom grupom. Terapiju eltrombopagom kod ovih pacijenata treba da započne isključivo lekar koji ima iskustvo u lečenju uznapredovalog HCV, i samo onda kada rizik od trombocitopenije ili prekidanje antivirusne terapije zahteva intervenciju. Ukoliko se terapija smatra klinički opravdanom, potrebno je pažljivo praćenje ovih pacijenta.
Kombinacija sa direktno delujućim antivirusnim lekovima
Nisu utvrđeni bezbednost i efikasnost primene eltrombopaga u kombinaciji sa direktno delujućim antivirusnim lekovima, koji su odobreni za terapiju hroničnog hepatitisa C.
Rizik od hepatotoksičnosti
Primena eltrombopaga može dovesti do poremećaja funkcije jetre i teške hepatotoksičnosti koja može biti životno ugrožavajuća (videti odeljak 4.8).
Vrednosti alanin aminotransferaze (ALT), aspartat aminotransferaze (AST) i koncentracija bilirubina u serumu treba odrediti pre započinjanja terapije eltrombopagom, svake 2 nedelje tokom faze prilagođavanja doze i jednom mesečno nakon postizanja stabilne doze leka. Eltrombopag inhibira UGT1A1 i OATP1B1, što može dovesti do indirektne hiperbilirubinemije. Ako je koncentracija bilirubina povećana, mora se sprovesti određivanje frakcije bilirubina. Ukoliko su vrednosti funkcionalnih testova jetre u serumu poremećene, testove treba ponoviti unutar 3 do 5 dana. Ukoliko se poremećaj vrednosti funkcionalnih testova jetre u serumu potvrdi, treba nastaviti praćenje dok se isti ne svedu na referentne vrednosti, stabilizuju ili vrate na početne vrednosti. Terapiju eltrombopagom treba obustaviti ako se vrednosti ALT povećaju (≥ 3 puta iznad gornje granice normalnih vrednosti (GGN) kod pacijenata sa normalnom funkcijom jetre, ili ≥ 3 puta početne vrednosti ili ≥ 5 puta GGN, uzeti u obzir manju vrednosti, kod pacijenata kod kojih su vrednosti transaminaza povećane pre početka terapije) i ako je to povećanje:
-
progresivno, ili,
-
perzistentno tokom 4 nedelje, ili,
-
udruženo sa povećanim koncentracijama direktnog bilirubina, ili,
-
udruženo sa kliničkim simptomima oštećenja funkcije jetre ili znacima dekompenzacije jetre.
Potreban je oprez prilikom upotrebe eltrombopaga kod pacijenata koji imaju oboljenje jetre. Kod pacijenata sa ITP i TAA moraju se primenjivati manje početne doze eltrombopaga. Potrebno je pažljivo praćenje pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre kod kojih se primenjuje eltrombopag (videti odeljak 4.2).
Dekompenzacija jetre (primena sa interferonom)
Dekompenzacija jetre kod pacijenata sa hroničnim hepatitisom C: potrebno je pratiti pacijente sa smanjenim početnim vrednostima albumina (≤ 35 g/L) ili sa MELD indeksom ≥ 10.
Kod pacijenata sa hroničnom infekcijom HCV i cirozom jetre može postojati rizik od dekompenzacije jetre, ukoliko primaju terapiju alfa interferonom. U dva kontrolisana klinička ispitivanja kod pacijenata sa trombocitopenijom i HCV, dekompenzacija jetre (ascites, hepatička encefalopatija, krvarenje iz varikoziteta, spontani bakterijski peritonitis) se javljala češće u grupi pacijenata lečenih eltrombopagom (11%) nego u placebo grupi (6%). Kod pacijenata sa smanjenom vrednošću albumina (≤ 35 g/L) ili sa MELD indeksom ≥ 10 na početku, postojao je tri puta veći rizik od dekompenzacija jetre i povećan rizik od neželjenih događaja sa smrtnim ishodom u poređenju sa pacijentima kod kojih je bolest jetre manje uznapredovala. Pored toga, korist od primene terapije prema udelu postignutog SVR u poređenju sa placebom bila je umerena kod ovih pacijenata (naročito kod pacijenata čije su početne vrednosti albumina ≤ 35g/L) kada je poređenje rađeno sa celokupnom grupom. Kod ovih pacijenata eltrombopag treba primenjivati isključivo nakon pažljivog razmatranja očekivane koristi od primene leka u odnosu na rizik. Ove pacijente treba pažljivo pratiti kako bi se uočili simptomi i znaci dekompenzacije jetre. Potrebno je koristiti Sažetak karakteristika leka odgovarajućeg interferona za kriterijume za prekid terapije. Terapiju eltrombopagom treba prekinuti ukoliko se prekine i antivirusna terapija zbog dekompenzacije jetre.
Trombotičke/tromboembolijske komplikacije
U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa trombocitopenijom i HCV koji primaju terapiju zasnovanu na interferonu (n=1439), 38 od 955 pacijenata (4%) lečenih eltrombopagom i 6 od 484 pacijenata (1%) u grupi sa placebom doživelo je TED. Zabeležene trombotičke/tromboembolijske komplikacije uključivale su i venske i arterijske događaje. Većina TED nije bila ozbiljnog karaktera i povukli su se do kraja studije. Tromboza vene porte je najčešći TED u obe terapijske grupe (2% kod pacijenata lečenih eltrombopagom u odnosu na <1% za grupu koja je primala placebo). Nije bilo specifične vremenske povezanosti između početka terapije i pojave TED. Pacijenti sa smanjenim vrednostima albumina (≤ 35 g/L) ili sa MELD ≥ 10 imali su 2 puta veći rizik od TED u odnosu na pacijente sa većim vrednostima albumina; pacijenti starosti ≥ 60 godina imali su 2 puta veći rizik od TED u poređenju sa mlađim pacijentima. Kod takvih pacijenata eltrombopag treba primenjivati isključivo nakon pažljivog razmatranja očekivane koristi od primene leka u odnosu na mogući rizik. Pacijente treba pažljivo pratiti radi otkrivanja simptoma i znakova TED.
Povećan rizik od pojave TED utvrđen je kod pacijenata sa hroničnom bolešću jetre, koji su u toku pripreme za invazivnu intervenciju primali eltrombopag u dozi od 75 mg, jednom dnevno tokom 2 nedelje. TED je doživelo šest od 143 (4%) odraslih pacijenata sa hroničnom bolešću jetre koji su primali eltrombopag (svi u sistemu vene porte) i dva od 145 (1%) pacijenata u grupi koja je primala placebo (jedan u sistemu vene porte i jedan infarkt miokarda). Pet od 6 pacijenata lečenih eltrombopagom je doživelo trombotičke događaje pri broju trombocita > 200000/mikrolitara i unutar 30 dana od poslednje primenjene doze eltrombopaga. Eltrombopag nije indikovan za lečenje trombocitopenije kod pacijenata sa hroničnom bolešću jetre koji se pripremaju za invazivnu proceduru.
U kliničkim studijama sa eltrombopagom, kod pacijenata sa ITP, tromboembolijski događaji su uočeni kod smanjenih ili normalnih vrednosti broja trombocita. Oprez je potreban prilikom primene eltrombopaga kod pacijenata sa poznatim faktorima rizika za nastanak tromboembolije, uključujući ali ne ograničavajući se na: nasledne (npr. faktor V Leiden) ili stečene faktore rizika (npr. deficijencija AT III, antifosfolipidni sindrom), stariju populaciju, dugotrajnu imobilizaciju, malignitete, kontraceptivnu
ili hormonsku supstitucionu terapiju, hiruršku intervenciju/traumu, gojaznost i pušenje. Broj trombocita treba pažljivo pratiti i razmotriti smanjenje doze ili prekid terapije eltrombopagom, ukoliko broj trombocita prevazilazi ciljne vrednosti (videti odeljak 4.2). Odnos koristi i rizika treba razmotriti kod pacijenata koji imaju rizik od TED bilo koje etiologije.
Nijedan slučaj TED nije zabeležen u kliničkoj studiji sa refraktornom TAA, ipak rizik od ovih događaja ne može da bude izuzet u ovoj populaciji pacijenata zbog ograničenog broja izloženih pacijenata. S obzirom na to da je najveća odobrena doza indikovana za pacijente sa TAA (150 mg/dan) i zbog prirode reakcije, TED se mogu očekivati u ovoj populaciji pacijenata.
Eltrombopag ne treba primenjivati kod pacijenata sa ITP, sa oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor
≥ 5), osim ukoliko očekivana korist od primene leka prevazilazi postojeći rizik od tromboze vene porte. Ukoliko se lečenje smatra prikladnim, potreban je oprez prilikom primene eltrombopaga kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.2 i 4.8).
Krvarenje nakon prekida terapije eltrombopagom
Po prekidu terapije eltrombopagom kod pacijenata sa ITP-om, najverovatnije će se ponovo javiti trombocitopenija. Nakon prekida terapije eltrombopagom, broj trombocita se vraća na početne vrednosti unutar 2 nedelje kod većine pacijenata, što povećava rizik od krvarenja i u nekim slučajevima može dovesti do krvarenja. Rizik od krvarenja se povećava ukoliko se terapija eltrombopagom prekine u prisustvu antikoagulanasa ili antitrombocitnih lekova. Preporuka je da ukoliko se prekida terapija eltrombopagom, lečenje ITP treba nastaviti prema važećim terapijskim smernicama. Dodatne terapijske mere mogu uključiti i prekid antikoagulantne i/ili antitrombocitne terapije, poništavanje dejstva antikoagulanasa ili primene trombocita. Tokom 4 nedelje, nakon prekida terapije eltrombopagom broj trombocita treba pratiti jednom nedeljno.
U kliničkim studijama kod pacijenata sa HCV, javljala se veća incidenca gastrointestinalnog krvarenja, uključujući ozbiljne i slučajeve sa smrtnim ishodom. Ovo krvarenje prijavljivano je nakon prekida terapije peginterferonom, ribavirinom i eltrombopagom. Nakon prekida terapije, pacijente treba pažljivo pratiti radi otkrivanja simptoma ili znakova gastrointestinalnog krvarenja.
Retikulinska formacija koštane srži i rizik od fibroze koštane srži
Primena eltrombopaga može povećati rizik od nastanka ili progresije stvaranja retikulinskih vlakana unutar koštane srži. Još uvek nije potvrđena povezanost ovih saznanja, kao ni prilikom primene drugih agonista trombopoetinskih receptora (TPO-R).
Pre započinjanja terapije eltrombopagom, detaljno treba ispitati razmaz periferne krvi radi utvrđivanja postojećih morfoloških poremećaja ćelija. Nakon uspostavljanja stabilne doze eltrombopaga, jednom mesečno treba proveriti kompletnu krvnu sliku (KKS) sa leukocitarnom formulom (engl. white blood cell count, WBC). Ukoliko se uoči prisustvo nezrelih formi ćelija ili displastičnih ćelija, treba ponovo ispitati razmaz periferne krvi radi otkrivanja novih ili pogoršanja postojećih morfoloških poremećaja ćelija (npr. eritrociti u obliku suze ili eritrociti sa prisutnim jedrom, nezreli leukociti) ili pojave citopenije. Terapiju eltrombopagom treba prekinuti ukoliko kod pacijenta dođe do pojave novih ili pogoršanja postojećih morfoloških poremećaja ili citopenije i razmotriti odluku o biopsiji koštane srži, uključujući i bojenje uzorka za otkrivanje fibroze.
Progresija postojećeg mijelodisplastičnog sindroma (MDS)
Postoji teorijska mogućnost da TPO-R agonisti mogu da stimulišu progresiju postojećih malignih oboljenja krvi kao što su MDS. Agonisti trombopoetinskih receptora (TPO-R) su faktori rasta koji dovode do ekspanzije progenitorskih trombopoetinskih ćelija, njihove diferencijacije i stvaranja trombocita. TPO-R su predominantno eksprimirani na površini ćelija mijeloidne loze.
U kliničkim studijama sa TPO-R agonistima kod pacijenata sa MDS-om zabeleženi su slučajevi sa
prolaznim povećanjem broja blastnih ćelija i postoje izveštaji o slučajevima progresije MDS-a u akutnu mijeloidnu leukemiju (AML).
Kod odraslih i starijih pacijenata, dijagnozu ITP i TAA treba postaviti isključivanjem drugih kliničkih stanja koja se manifestuju trombocitopenijom, a posebno se mora isključiti dijagnoza MDS-a. Potrebno je razmotriti aspiraciju koštane srži i biopsiju, tokom trajanja same bolesti i terapije, kod pacijenata sa sistemskim simptomima ili neuobičajenim znacima kao što su povećanje broja perifernih blasta, posebno kod pacijenata starijih od 60 godina.
Efikasnost i bezbednost primene leka Elpagate nije utvrđena kod terapije trombocitopenije usled mijelodisplastičnog sindroma (MDS). Lek Elpagate ne bi trebalo koristiti izvan kliničkih studija za lečenje trombocitopenije koja je posledica MDS-a.
Citogenetski poremećaji i progresija MDS/AML kod pacijenata sa TAA
Poznato je da se citogenetski poremećaji mogu javljati kod pacijenata sa TAA. Nije poznato da li eltrombopag povećava rizik od citogenetskih poremećaja kod pacijenata sa TAA. U kliničkoj studiji faze II refraktorne TAA sa eltrombopagom sa početnom dozom od 50 mg/dan (koja se povećava svake 2 nedelje do maksimalnih 150 mg/dan) (ELT112523), incidenca novih citogenetskih poremećaja je zabeležena kod 17,1% odraslih pacijenata [7/41 (njih 4 je imalo promene u hromozomu 7)]. Medijana vremena studije za citogenetske poremećaje je bilo 2,9 meseci.
U kliničkoj studiji faze II refraktorne TAA sa eltrombopagom u dozi od 150 mg/dan (uz prilagođavanje doze prema etničkoj pripadnosti i godinama starosti prema indikaciji) (ELT116826), incidenca novih citogenetskih poremećaja je zabeležena kod 22,6% odraslih pacijenata [7/31 (gde je kod 3 pacijenta bilo promena u hromozomu 7)]. Svih 7 pacijenata je imalo normalnu citogenetiku na početku. Šest pacijenata je imalo citogenetski poremećaj u 3. mesecu terapije eltrombopagom, a jedan pacijent je imao citogenetski poremećaj u 6. mesecu.
U kliničkim studijama TAA sa eltrombopagom, 4% pacijenata (5/133) je imalo postavljenu dijagnozu MDS. Medijana vremena postavljanja dijagnoze je bila 3 meseca od početka terapije eltrombopagom.
Kod pacijenata sa TAA koji su refraktorni ili su bili intenzivno lečeni prethodnom imunosupresivnom terapijom, preporučuje se pregled aspirata koštane srži na citogene pre započinjanja terapije eltrombopagom, u 3. mesecu terapije i 6 meseci nakon toga. Ukoliko se otkriju novi citogenetski poremećaji, mora se proceniti da li je nastavak terapije eltrombopagom opravdan.
Promene na očima
Katarakta je uočena u toksikološkim studijama sa eltrombopagom sprovedenim na glodarima (videti odeljak 5.3). U kontrolisanim ispitivanjima kod pacijenata sa trombocitopenijom sa HCV koji su na terapiji interferonom (n=1439), napredovanje već postojeće katarakte ili pojava katarakte je zabeležena kod 8% pacijenata iz grupe pacijenata lečenih eltrombopagom i 5% pacijenata iz grupe koja je dobila placebo. Hemoragija retine, najčešće 1. ili 2. stepena, zabeležena je kod pacijenata sa HCV koji su primili interferon, ribavirin i eltrombopag (2% pacijenata iz grupe lečenih eltrombopagom i 2% iz grupe koja je dobila placebo).
Hemoragija se javila na površini retine (preretinalno), ispod retine (subretinalno) ili unutar samog tkiva retine. Preporučuju se rutinski oftalmološki pregledi pacijenta.
Produženje QT/QTc intervala
Ispitivanje QTc intervala kod zdravih dobrovoljaca koji su primali dozu od 150 mg eltrombopaga dnevno, nije pokazalo klinički značajne efekte na repolarizaciju srca. Produženje QTc intervala bilo je zabeleženo u kliničkim studijama pacijenata sa ITP i pacijenata sa trombocitopenijom sa HCV. Klinički značaj ovih produženja QTc intervala nije poznat.
Izostanak odgovora na terapiju eltrombopagom
Ukoliko dođe do izostanka odgovora na terapiju eltrombopagom ili neadekvatnog održavanja broja trombocita tokom primene eltrombopaga u okviru preporučenog doznog intervala, potrebno je potražiti uzročne faktore, uključujući i povećanje retikulina u koštanoj srži.
Pedijatrijska populacija
Prethodno navedena upozorenja i mere opreza za ITP odnose se i na pedijatrijsku populaciju.
Interferencija sa laboratorijskim testovima
Eltrombopag je izrazito obojen i zbog toga ima potencijal da interferira sa nekim laboratorijskim testovima. Kod pacijenata koji su uzimali lek Elpagate, prijavljena je promena boje seruma i interferencija sa testovima za određivanje koncentracije ukupnog bilirubina i kreatinina. Ukoliko rezultati laboratorijskih testova i kliničkih opservacija nisu konzistetni, ponovno testiranje primenom neke druge metode može pomoći u utvrđivanju validnosti rezultata.
Lek Elpagate sadrži natrijum
Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po film tableti tj suštinski je „bez natrijuma“.
Uticaj eltrombopaga na druge lekove
Inhibitori HMG CoA reduktaze
Primena doze od 75 mg eltrombopaga jednom dnevno tokom 5 dana u kombinaciji sa pojedinačnom dozom od 10 mg rosuvastatina, koji je supstrat za OATP1B1 i BCRP kod 39 zdravih odraslih ispitanika, dovela je do povećanja koncentracije rosuvastatina u plazmi, Cmax vrednost 103% (90% interval pouzdanosti (engl. confidence interval, CI): 82%, 126%) i PIK0-∞ vrednost 55% (90% interval pouzdanosti [CI]: 42%, 69%). Interakcije se takođe očekuju i sa ostalim inhibitorima HMG-CoA reduktaze, uključujući atorvastatin, fluvastatin, lovastatin, pravastatin i simvastatin. Treba razmotriti smanjenje doze statina, kada se primenjuju u kombinaciji sa eltrombopagom i pažljivo pratiti pojavu mogućih neželjenih reakcija statina (videti odeljak 5.2).
Supstrati OATP1B1 i BCRP
Potreban je oprez prilikom istovremene primene eltrombopaga i supstrata OATP1B1 (npr. metotreksat) i BCRP (npr. topotekan i metotreksat) (videti odeljak 5.2).
Supstrati citohroma P450
U studijama na humanim mikrozomima jetre, eltrombopag (do 100 mikromola) nije pokazao inhibiciju CYP450 enzima 1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5 i 4A9/11 u in vitro uslovima, dok se za enzime CYP2C8 i CYP2C9 pokazao kao inhibitor, što je izmereno primenom paklitaksela i diklofenaka kao supstrata za ispitivanje aktivnosti enzima.
Primena eltrombopaga u dozi od 75 mg jednom dnevno, tokom 7 dana kod 24 zdrava ispitanika muškog pola nije dovela do inhibicije ili indukcije metabolizma supstrata za ispitivanje aktivnosti enzima 1A2 (kofein), 2C19 (omeprazol), 2C9 (flurbiprofen) ili 3A4 (midazolam) kod ljudi. Ne očekuju se klinički
značajne interakcije kada se eltrombopag i supstrati CYP450 primenjuju istovremeno (videti odeljak 5.2).
Inhibitori HCV proteaze
Nije potrebno prilagođavanje doze kada se eltrombopag primenjuje u kombinaciji sa telaprevirom ili boceprevirom. Primena pojedinačne doze eltrombopaga od 200 mg u kombinaciji sa telaprevirom u dozi od 750 mg svakih 8 sati nije promenila koncentraciju telaprevira u plazmi.
Primena pojedinačne doze eltrombopaga od 200 mg u kombinaciji sa boceprevirom u dozi od 800 mg svakih 8 sati nije promenila PIK(0-τ) vrednost boceprevira u plazmi, ali je povećala Cmax vrednost za 20%, a smanjila Cmin vrednost za 32%. Klinički značaj smanjenja Cmin vrednosti nije utvrđen, a preporučuje se pojačano kliničko i laboratorijsko praćenje supresije HCV-a.
Uticaj drugih lekova na eltrombopag
Ciklosporin
Smanjenje izloženosti eltrombopagu je primećeno pri istovremenoj primeni sa ciklosporinom (BCRP inhibitor) u dozama od 200 mg i 600 mg. Istovremena primena sa dozom od 200 mg ciklosporina smanjila je Cmax vrednost eltrombopaga za 25% i PIK0-∞ vrednost eltrombopaga za 18%. Istovremena primena ciklosporina u dozi od 600 mg smanjuje Cmax vrednost eltrombopaga za 39% i PIK0-∞ vrednost eltrombopaga za 24%.
Dozvoljeno je prilagođavanje doze eltrombopaga tokom terapije na osnovu broja trombocita kod svakog pacijenta pojedinačno (videti odeljak 4.2). Broj trombocita treba pratiti najmanje jednom nedeljno tokom 2 do 3 nedelje kada se eltrombopag primenjuje istovremeno sa ciklosporinom. U zavisnosti od broja trombocita, možda će biti potrebno povećati dozu eltrombopaga.
Polivalentni katjoni (stvaranje helata)
Polivalentni katjoni, kao što su gvožđe, kalcijum, magnezijum, aluminijum, selen i cink sa eltrombopagom stvaraju helate. Primena pojedinačne doze eltrombopaga od 75 mg sa antacidom koji sadrži polivalentne katjone (1524 mg aluminijum hidroksida i 1425 mg magnezijum karbonata) smanjuje koncentraciju eltrombopaga u plazmi, PIK0-∞ vrednost, za 70% (90% interval pouzdanosti: 64%, 76%) i Cmax vrednost za 70% (90% interval pouzdanosti: 62%, 76%). Eltrombopag treba uzimati najmanje dva sata pre ili četiri sata nakon sledećih proizvoda: antacidi, mlečni proizvodi ili suplementi minerala koji sadrže polivalentne katjone, da bi se izbeglo značajno smanjenje resorpcije eltrombopaga usled stvaranja helata (videti odeljke 4.2 i 5.2).
Lopinavir/ritonavir
Istovremena primena eltrombopaga i lopinavira/ritonavira može izazvati smanjenje koncentracije eltrombopaga. Kliničko ispitivanje kod 40 zdravih dobrovoljaca, pokazalo je da istovremena primena pojedinačne doze eltrombopaga od 100 mg u kombinaciji sa ponovljenom dozom od 400 mg lopinavira/
100 mg ritonavira dva puta dnevno, dovodi do smanjenja koncentracije eltrombopaga u plazmi, odnosno PIK0-∞ vrednosti za 17% (90% interval pouzdanosti: 6,6%, 26,6%). Iz tog razloga potreban je oprez prilikom istovremene primene eltrombopaga i lopinavira/ritonavira. Broj trombocita treba pažljivo pratiti prilikom uvođenja ili prekida primene terapije lopinavirom/ritonavirom radi prilagođavanja doze eltrombopaga.
Inhibitori i induktori CYP1A2 i CYP2C8
Eltrombopag se metaboliše različitim metaboličkim putevima uključujući i CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1 i UGT1A3 (videti odeljak 5.2). Malo je verovatno da lekovi koji inhibiraju ili indukuju jedan enzim značajno utiču na koncentracije eltrombopaga u plazmi, dok lekovi koji inhibiraju ili indukuju više enzima imaju mogućnost da povećaju (npr. fluvoksamin) ili smanjuju (npr. rifampicin)
koncentracije eltrombopaga.
Inhibitori HCV proteaze
Rezultati studije farmakokinetičkih interakcija lek-lek pokazali su da istovremena primena ponovljenih doza boceprevira od 800 mg svakih 8 sati ili telaprevira od 750 mg svakih 8 sati sa pojedinačnom dozom eltrombopaga od 200 mg nije dovela do klinički značajne promene u koncentraciji eltrombopaga u plazmi.
Lekovi za terapiju ITP
Lekovi koji se koriste u terapiji ITP u kombinaciji sa eltrombopagom, a koji su ispitivani u kliničkim studijama uključivali su kortikosteroide, danazol i/ili azatioprin, intravenske imunoglobuline (IVIG) i anti-D imunoglobulin. Prilikom primene eltrombopaga u kombinaciji sa navedenim lekovima koji se koriste u terapiji ITP, treba redovno pratiti broj trombocita, kako bi broj trombocita ostao unutar preporučenog opsega vrednosti (videti odeljak 4.2).
Interakcije sa hranom
Primena eltrombopag tablete ili praška za oralnu suspenziju uz obrok sa velikim sadržajem kalcijuma (npr. obrok koji uključuje mlečne proizvode) značajno smanjuje PIK0-∞ i Cmax vrednost eltrombopaga u plazmi.
Nasuprot tome, primena eltrombopaga 2 sata pre ili 4 sata nakon obroka sa velikim sadržajem kalcijuma ili sa hranom koja ima mali sadržaj kalcijuma [< 50 mg kalcijuma] nije dovela do klinički značajne promene izloženosti eltrombopagu u plazmi (videti odeljak 4.2).
Primena pojedinačne doze od 50 mg eltrombopaga u obliku tablete zajedno sa standardnim visoko kaloričnim doručkom sa velikim sadržajem masti, koji uključuje i mlečne proizvode, smanjuje srednje vrednosti PIK(0-∞) eltrombopaga u plazmi za 59% i Cmax za 65%.
Primena pojedinačne doze od 25 mg eltrombopaga u obliku praška za oralnu suspenziju zajedno sa obrokom sa velikim sadržajem kalcijuma, umerenim sadržajem masti i umerenom kalorijskom vrednošću, smanjuje srednje vrednosti PIK(0-∞) eltrombopaga u plazmi za 75% i srednje vrednosti Cmax za 79%. Ovo smanjenje izloženosti bilo je manje izraženo kada se pojedinačna doza od 25 mg eltrombopaga u obliku praška za oralnu suspenziju primeni 2 sata pre obroka sa velikim sadržajem kalcijuma (srednja vrednost PIK(0-∞) je smanjena za 20% i srednja vrednost Cmax za 14%).
Hrana sa malim sadržajem kalcijuma (< 50 mg kalcijuma) uključujući voće, nemasnu šunku, govedinu i neobogaćeni voćni sok (bez dodatog kalcijuma, magnezijuma ili gvožđa), neobogaćeno sojino mleko, neobogaćene žitarice nije značajno uticala na koncentraciju eltrombopaga u plazmi, bez obzira na kalorijsku vrednost i sadržaj masti (videti odeljke 4.2 i 4.5).
Trudnoća
Nema dovoljno podataka o upotrebi eltrombopaga kod trudnica ili su podaci ograničeni. Studije sprovedene na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost leka (videti odeljak 5.3). Potencijalni rizik za ljudsku populaciju nije poznat.
Primena leka Elpagate se ne preporučuje tokom trudnoće.
Žene u reproduktivnom periodu/kontracepcija kod muškaraca i žena
Primena leka Elpagate se ne preporučuje kod žena koje su u reproduktivnom periodu, a koje ne koriste kontracepciju.
Dojenje
Nije poznato da li se eltrombopag ili njegovi metaboliti izlučuju u majčino mleko. Ispitivanja na životinjama su pokazala da je moguće da se eltrombopag izlučuje u majčino mleko (videti odeljak 5.3); zbog toga se rizik za odojče ne može isključiti. Odluku o tome da li da se prekine dojenje ili da se nastavi/prekine terapija lekom Elpagate, treba doneti uzimajući u obzir korist dojenja za dete, kao i korist primene terapije za ženu.
Plodnost
Prilikom izlaganja dozi leka koja je uporediva sa onom kod ljudi nema uticaja na plodnost kod mužjaka i ženki pacova. Međutim, rizik kod ljudi se ne može isključiti (videti odeljak 5.3).
Eltrombopag ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Kada se razmatra sposobnost pacijenata da izvršava zadatke koji zahtevaju rasuđivanje, motoričke i kognitivne sposobnosti, treba imati na umu kliničko stanje pacijenta i profil neželjenih reakcija eltrombopaga, uključujući vrtoglavicu i smanjenu budnost.
Sažetak bezbednosnog profila
Imunska trombocitopenija kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata
Bezbednost eltrombopaga je ispitivana kod odraslih pacijenata (N=763) tokom sveukupnih dvostruko slepih, placebom kontrolisanih studija TRA100773A i B, TRA102537 (RAISE) i TRA113765, u kojima je 403 pacijenta bilo izloženo primeni eltrombopaga i 179 pacijenata izloženo placebu, kao dodatak podacima iz završenih otvorenih studija (N=360) TRA108057 (REPEAT), TRA105325 (EXTEND) i TRA112940 (videti odeljak 5.1). Pacijenti su dobijali ispitivani lek do 8 godina (u studiji EXTEND). Najvažnije ozbiljne neželjene reakcije bile su hepatotoksičnost i trombotični/tromboembolijski događaji. Najčešće neželjene reakcije koje su se javile kod najmanje 10% pacijenata obuhvataju: mučninu, dijareju, povećane vrednosti alanin amonitransferaze i bolove u leđima.
Bezbednost primene eltrombopaga kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta 1 do 17 godina) koji su prethodno lečeni od ITP je prikazana u dve studije (N=171) (videti odeljak 5.1). PETIT2 (TRA115450) je bila iz dva dela, dvostruko slepa i otvorena, randomizovana, placebom kontrolisana studija. Pacijenti su randomizovani u odnosu 2:1 i dobijali su eltrombopag (n=63) ili placebo (n=29) do 13 nedelja u periodu randomizacije u studiji. PETIT (TRA108062) je bila iz tri dela, kohortna, otvorena i dvostruko slepa, randomizovana, placebom kontrolisana studija. Pacijenti su randomizovani u odnosu 2:1 i dobijali su eltrombopag (n=44) ili placebo (n=21), tokom 7 nedelja. Profil neželjenih reakcija je bio uporediv sa profilom viđenim kod odraslih osoba uz neke dodatne neželjene reakcije koje su obeležene znakom ♦ u tabeli u nastavku. Najčešće neželjene reakcije kod pedijatrijskih pacijenata sa ITP uzrasta od 1 godine i starijih (≥ 3% u odnosu na placebo) bile su infekcije gornjeg dela respiratornog trakta, nazofaringitis, kašalj, pireksija, abdominalni bol, orofaringealna bol, zubobolja i rinoreja.
Trombocitopenija sa HCV infekcijom kod odraslih pacijenata
Studija ENABLE 1 (TPL103922 n=716, 715 ispitanika je dobijalo eltrombopag) i studija ENABLE 2 (TPL108390 n=805) su randomizovane, dvostruko slepe, placebom kontrolisane, multicentrične studije
kojima se procenjivala efikasnost i bezbednost eltombopaga kod pacijenata sa trombocitopenijom i HCV infekcijom koji su inače bili prikladni za započinjanje antivirusne terapije. U studijama sa HCV, populacija za procenu bezbednosti se sastojala od svih randomizovanih pacijenata koji su dobijali lek iz dvostruko slepe studije tokom drugog dela ENABLE 1 (terapija eltrombopagom kod n=450, odnosno placebom kod n=232) i ENABLE 2 (terapija eltrombopagom kod n=506, odnosno placebom kod n=252). Pacijenti su analizirani prema terapiji koju su dobijali (ukupna populacija za procenu bezbednosti iz dvostruko slepe studije, eltrombopag n=955 i placebo n=484). Najznačajnije zabeležene ozbiljne neželjene reakcije bile su hepatotoksičnost i trombotični/tromboembolijski događaji. Najčešće neželjene reakcije koje su se javile kod najmanje 10% pacijenata obuhvataju glavobolju, anemiju, smanjenje apetita, kašalj, mučninu, dijareju, hiperbilirubinemiju, alopeciju, svrab, mialgiju, pireksiju, umor, simptome slične gripu, asteniju, drhtavicu i edeme.
Teška aplastična anemija kod odraslih pacijenata
Bezbednost primene eltrombopaga kod teške aplastične anemije procenjena je u otvorenoj studiji sa jednom grupom (n=43) u kojoj je 11 pacijenata (26%) bilo na terapiji > 6 meseci i 7 pacijenata (16%) bilo na terapiji > 1 godine (videti odeljak 5.1). Najčešće neželjene reakcije kod najmanje 10% pacijenata obuhvataju glavobolju, vrtoglavicu, kašalj, orofaringealnu bol, curenje iz nosa, mučninu, dijareju, abdominaln bol, povećane vrednosti transaminaza, artralgiju, bol u ekstremitetima, mišićne spazme, umor i pireksiju.
Teška aplastična anemija kod pedijatrijske populacije
Bezbednost primene eltrombopaga kod pedijatrijskih pacijenata sa refraktornom/relapsnom (kohorta A; n = 14) ili prethodno nelečenom (kohorta B; n = 37) TAA procenjuje se u otvorenoj, nekontrolisanoj studiji postepenog povećanja doze kod svakog pojedinačnog pacijenta (n=51), koje je trenutno u toku (takođe videti odeljak 5.1 za detalje studije). Neželjeni događaji od posebnog značaja, uključujući akutno oštećenje funkcije bubrega, hepatotoksičnost, tromboembolijske događaje te klonalnu evoluciju ili citogenetske poremećaje, prijavljeni su kod 29 (56,9 %), 39 (76,5 %), 2 (3,9 %), odnosno 1 (2,0 %) pacijenta.
Sveukupno, učestalost, vrsta i težina neželjenih reakcija uočenih pri primeni eltrombopaga kod pedijatrijskih pacijenata sa TAA-om bile su konzistentne sa onima uočenima kod odraslih pacijenata sa TAA-om.
Lista neželjenih reakcija
Neželjene reakcije u studijama kod odraslih pacijenata sa ITP (n=763), pedijatrijskih pacijenata sa ITP (N=171), kod pacijenata sa HCV (n=1520), kod pacijenata sa teškom aplastičnom anemijom (n=43) i u postmarketinškom periodu navedene su u daljem tekstu i klasifikovane prema MedDRA sistemu klasifikacije organa i prema učestalosti. Unutar svake klase sistema organa, neželjene reakcije su navedene po učestalosti, počevši od najučestalijih. Odgovarajuća kategorija učestalosti za svaku neželjenu reakciju je zasnovana na sledećoj konvenciji (CIOMS III): veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1000 do <1/100); retko (≥1/10000 do <1/1000); i nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).
Tabela 4. Neželjene reakcije u ispitivanoj populacija sa ITP
| Klasa sistema organa | Učestalost | Neželjena reakcija |
| Infekcije i infestacije | Veoma često | Nazofaringitis♦, infekcije gornjeg dela respiratornog trakta♦. |
| Često | Faringitis, grip, oralni herpes,pneumonija, sinuzitis, tonzilitis, infekcije respiratornog trakta, gingivitis. | |
| Povremeno | Infekcija kože. | |
| Neoplazme – benigne, maligne ineodređene (uključujući ciste ipolipe) | Povremeno | Kancer rektosigmoidnog dela debelog creva. |
| Poremećaji krvi i limfnog sistema | Često | Anemija, eozinofilija, leukocitoza,trombocitopenija, smanjene vrednosti hemoglobina, smanjenje broja leukocita. |
| Povremeno | Anizocitoza, hemolitička anemija, mijelocitoza, povećan broj nesegmentovanih neutrofila, prisustvo mijelocita, povećane broja trombocita, povećanevrednosti hemoglobina. | |
| Poremećaji imunskog sistema | Povremeno | Hipersenzitivnost (preosetljivost). |
| Poremećaji metabolizma i ishrane | Često | Hipokalemija, smanjenje apetita, povećanakoncentracija mokraćne kiseline u krvi. |
| Povremeno | Anoreksija, giht, hipokalcemija. | |
| Psihijatrijski poremećaji | Često | Poremećaji spavanja, depresija. |
| Povremeno | Apatija, promene raspoloženja, plačljivost. | |
| Poremećaji nervnog sistema | Često | Parestezija, hipoestezija, somnolencija, migrena. |
| Povremeno | Tremor, poremećaj ravnoteže, disestezija, hemipareza, migrena sa aurom, periferna neuropatija, periferna senzorna neuropatija, poremećaj govora,toksična neuropatija, vaskularna glavobolja. | |
| Poremećaji oka | Često | Suvoća oka, zamućen vid, bol u oku, smanjenjeoštrine vida. |
| Povremeno | Zamućenje sočiva, astigmatizam, kortikalna katarakta, pojačano suzenje, retinalno krvarenje, retinalna pigmentna epiteliopatija, oštećenje vida, poremećaj u rezultatima testova oštrine vida,blefaritis, suvi keratokonjunktivitis. | |
| Poremećaji uha i labirinta | Često | Bol u uhu, vertigo. |
| Kardiološki poremećaji | Povremeno | Tahikardija, akutni infarkt miokarda, kardiovaskularni poremećaj, cijanoza, sinusnatahikardija, produženje QT intervala na EKG-u. |
| Vaskularni poremećaji | Često | Tromboza dubokih vena, hematomi, naleti vrućine. |
| Povremeno | Embolija, površinski tromboflebitis, crvenilo lica. | |
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji | Veoma često | Kašalj♦. |
| Često | Orofaringealna bol♦, rinoreja♦. | |
| Povremeno | Plućna embolija, infarkt pluća, nelagodnost u nosu,orofaringealni plikovi, poremećaj sinusa, sindrom apnee u snu. | |
| Gastrointestinalni poremećaji | Veoma često | Mučnina, dijareja. |
| Često | Ulceracije u ustima, zubobolja♦, povraćanje, abdominalna bol*, krvarenja u ustima, gasovi.*Veoma često kod pedijatrijskih pacijenata sa ITP. | |
| Povremeno | Suvoća usta, glosodinija, osetljivost abdomena (na dodir), promena boje stolice, trovanje hranom, ubrzana peristaltika creva, hematemeza, neprijatanosećaj u ustima. | |
| Hepatobilijarni poremećaji | Veoma često | Povećane vrednosti alanin aminotransferaze †. |
| Često | Povećane vrednosti aspartat aminotransferaze†,hiperbilirubinemija, poremećaj funkcije jetre. | |
| Povremeno | Holestaza, lezija jetre, hepatitis, oštećenje jetreuzrokovano lekom. | |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | Često | Osip, alopecija, hiperhidroza, generalizovani svrab,petehije. |
| Povremeno | Urtikarija, dermatoze, hladan znoj, eritem, melanoza, poremećaj pigmentacije, diskoloracija kože,ljuštenje kože. | |
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva | Veoma često | Bol u leđima. |
| Često | Mialgija, spazam mišića, mišićno-koštani bol, boloviu kostima. | |
| Povremeno | Mišićna slabost. |
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema | Često | Proteinurija, povećana koncentracija kreatinina ukrvi, trombotična mikroangiopatija sa bubrežnom insuficijencijom ‡. |
| Povremeno | Insuficijencija bubrega, leukociturija, lupusni nefritis, nokturija, povećane vrednosti uree u krvi, povećane vrednosti odnosa protein/kreatinina uurinu. | |
| Poremećaji reproduktivnogsistema i dojki | Često | Menoragija. |
| Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene | Često | Pireksija*, bol u grudima, astenija.*Veoma često kod pedijatrijskih pacijenata sa ITP. |
| Povremeno | Osećaj vrućine, krvarenje na mestu uboda u krvni sud, osećaj nervoze, zapaljenje rane, malaksalost,osećaj stranog tela. | |
| Ispitivanja | Često | Povećane vrednosti alkalne fosfataze u krvi. |
| Povremeno | Povećana vrednost albumina u krvi, povećane vrednosti ukupnih proteina, smanjene vrednostialbumina u krvi, povećanje pH urina. | |
| Povrede, trovanja i proceduralne komplikacije | Povremeno | Opekotine od sunca. |
| † Povećane vrednosti alanin aminotransferaze i aspartat aminotranferaze mogu da se jave istovremeno, ali sa manjom učestalošću.‡ Grupisan termin sa preporučenim terminima akutno oštećenje bubrega i bubrežna insuficijencija. | ||
-
Dodatne neželjene reakcije zabeležene u pedijatrijskim studijama (uzrasta 1 do 17 godina).
Tabela 5. Neželjene reakcije u ispitivanoj populaciji sa HCV-om (u kombinaciji sa antivirusnom interferon i ribavirin terapijom)
| Klasa sistema organa | Učestalost | Neželjena reakcija |
| Infekcije i infestacije | Često | Infekcije urinarnog sistema, infekcije gornjeg dela respiratornog trakta, bronhitis, nazofaringitis, influenza, oralni herpes. |
| Povremeno | Gastroenteritis, faringitis. | |
| Neoplazme – benigne, maligne i neodređene (uključujući ciste i polipe) | Često | Maligna neoplazma jetre. |
| Poremećaji krvi i limfnog sistema | Veoma često | Anemija. |
| Često | Limfopenija. | |
| Povremeno | Hemolitička anemija. | |
| Poremećaji metabolizma i ishrane | Veoma često | Smanjenje apetita. |
| Često | Hiperglikemija, abnormalni gubitak telesne mase. | |
| Psihijatrijski poremećaji | Često | Depresija, anksioznost, poremećaji spavanja. |
| Povremeno | Stanje konfuzije, agitacija. | |
| Poremećaji nervnog sistema | Veoma često | Glavobolja. |
| Često | Vrtoglavica, poremećaj pažnje, disgeuzija, hepatička encefalopatija, letargija, poremećaj pamćenja,parestezija. | |
| Poremećaji oka | Često | Katarakta, retinalni eksudati, suvoća oka, očni ikterus, retinalno krvarenje. |
| Poremećaji uha i labirinta | Često | Vertigo. |
| Kardiološki poremećaji | Često | Palpitacije. |
| Respiratorni, torakalni i | Veoma često | Kašalj. |
| medijastinalni poremećaji | Često | Dispneja, orofaringealna bol, dispneja pri naporu, produktivni kašalj. |
| Gastrointestinalni poremećaji | Veoma često | Mučnina, dijareja. |
| Često | Povraćanje, ascites, abdominalna bol, bol u gornjem delu abdomena, dispepsija, suvoća usta, konstipacija, distenzija abdomena, zubobolja, stomatitis, gastroezofagealna refluksna bolest, hemoroidi, osećajnelagodnosti u abdomenu, varikoziteti jednjaka. | |
| Povremeno | Krvarenje varikoziteta jednjaka, gastritis, aftozni stomatitis. | |
| Hepatobilijarni poremećaji | Često | Hiperbilirubinemija, žutica, oštećenje funkcije jetre uzrokovano lekom. |
| Povremeno | Tromboza vene porte, insuficijencija jetre. | |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | Veoma često | Svrab. |
| Često | Osip, suvoća kože, ekcem, osip praćen svrabom, eritem, hiperhidroza, generalizovani svrab, alopecija. | |
| Povremeno | Lezije na koži, promena boje kože, hiperpigmentacija kože, noćno znojenje. | |
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva | Veoma često | Mialgija. |
| Često | Artralgija, spazam mišića, bol u leđima, bolovi u ekstremitetima, mišićno-koštana bol, bol u kostima. | |
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema | Povremeno | Trombotična mikroangiopatija sa akutnom bubrežnom insuficijencijom†, dizurija. |
| Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene | Veoma često | Pireksija, umor, simptomi slični gripu, astenija, drhtavica. |
| Često | Razdražljivost, bol, malaksalost, reakcija na mestuprimene injekcije, bol u grudima koji nije srčanog porekla, edem, periferni edem. | |
| Povremeno | Svrab na mestu primene injekcije, osip na mestu primene injekcije, nelagodnost u grudima. | |
| Ispitivanja | Često | Povećane koncentracije bilirubina u krvi, smanjenje telesne mase, smanjen broj leukocita, smanjene vrednosti hemoglobina, smanjen broj neutrofila, povišena vrednost INR, produženo aktivirano parcijalno tromboplastinsko vreme, povećane koncentracije glukoze u krvi, smanjene vrednostialbumina u krvi. |
| Povremeno | Produženje QT intervala na elektrokardiogramu. | |
| † Grupisan termin sa preporučenim terminima oligurija, bubrežna insuficijencija i oštećenje funkcije bubrega. | ||
Tabela 6. Neželjene rekacije u ispitivanoj populacija sa TAA
| Klasa sistema organa | Učestalost | Neželjena reakcija |
| Poremećaji krvi i limfnogsistema | Često | Neutropenija, infarkt slezine. |
| Poremećaji metabolizma i ishrane | Često | Preopterećenje gvožđem, smanjen apetit, hipoglikemija, povećan apetit. |
| Psihijatrijski poremećaji | Često | Anksioznost, depresija. |
| Poremećaji nervnog sistema | Veoma često | Glavobolja, vrtoglavica. |
| Često | Sinkopa. | |
| Poremećaji oka | Često | Suvoća oka, katarakta, žuta prebojenost oka, zamućen vid, oštećenje vida, plutajuće čestice u staklastom telu. |
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji | Veoma često | Kašalj, orofaringealna bol, rinoreja. |
| Često | Epistaksa. | |
| Gastrointestinalni poremećaji | Veoma često | Dijareja, mučnina, abdominalna bol. |
| Često | Plikovi na oralnoj sluzokoži, bol u ustima, povraćanje, abdominalna neprijatnost, konstipacija, krvarenje desni, abdominalna distenzija, disfagija, promena boje stolice, oticanje jezika, poremećaj gastrointestinalne pokretljivosti, flatulencija. | |
| Hepatobilijarni poremećaji | Veoma često | Povećane vrednosti transaminaza. |
| Često | Povećane koncentracije bilirubina u krvi (hiperbilirubinemija), žutica. | |
| Nepoznato | Oštećenje jetre uzrokovano lekovima*.*Prijavljeni su slučajevi oštećenja jetre uzrokovanog lekovima kod pacijenata sa ITP-om i HCV-om. | |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | Često | Petehije, osip, svrab, urtikarija, lezije na koži, makularni osip. |
| Nepoznato | Promena boje kože, hiperpigmentacija kože. | |
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva | Veoma često | Artralgija, bol u ekstremitetima, mišićni spazam. |
| Često | Bol u leđima, mijalgija, bol u kostima. | |
| Poremećaji bubrega i urinarnogsistema | Često | Hromaturija. |
| Opšti poremećaji i reakcije namestu primene | Veoma često | Umor, pireksija, drhtavica. |
| Često | Astenija, periferni edem, malaksalost. | |
| Ispitivanja | Često | Povećane vrednosti kreatin fosfokinaze. |
Opis odabranih neželjenih reakcija
Trombotični/Tromboembolijski događaji (TED)
Od ukupnog broja odraslih pacijenata sa ITP-om koji su bili na terapiji eltrombopagom (n=446) u 3 kontrolisane i 2 nekontrolisane kliničke studije, 17 pacijenata je doživelo ukupno 19 TED (navedene redosledom prema opadajućoj učestalosti): trombozu dubokih vena (n=6), plućnu emboliju (n=6), akutni infarkt miokarda (n=2), infarkt mozga (n=2), emboliju (n=1) (videti odeljak 4.4).
U placebo kontrolisanom ispitivanju (n=288, populacija za procenu bezbednosti), nakon 2 nedelje terapije, 6 od 143 (4%) odraslih pacijenata, koji su primali terapiju eltrombopaga, sa hroničnim oboljenjem jetre, a koji su bili u pripremi za invazivne procedure, doživelo je 7 TED u sistemu vene porte i 2 od 145 (1%) pacijenata u grupi sa placebom doživelo je 3 TED. Pet od 6 pacijenata lečenih eltrombopagom je doživelo TED pri broju trombocita > 200000/mikrolitru.
Nisu ustanovljeni specifični faktori rizika kod pacijenata koji su doživeli TED sa izuzetkom broja trombocita ≥ 200000/mikrolitru (videti odeljak 4.4).
U kontrolisanim ispitivanjima kod pacijenata sa trombocitopenijom sa HCV (n=1439), 38 od 955 pacijenata (4%) lečenih eltrombopagom doživelo je TED, a 6 od 484 pacijenata (1%) u placebo grupi doživelo je TED. Tromboza vene porte bila je najčešći TED u obe terapijske grupe (2% kod pacijenata lečenih eltrombopagom naspram < 1% za placebo) (videti odeljak 4.4). Pacijenti sa smanjenim
vrednostima albumina (≤ 35 g/L) ili sa MELD indeksom ≥ 10 imali su dvostruko veći rizik od TED u odnosu na pacijente sa povećanim vrednostima albumina; pacijenti starosti ≥ 60 godina imali su dvostruko veći rizik od TED u poređenju sa mlađim pacijentima.
Dekompenzacija jetre (primena sa interferonom)
Kod pacijenata sa hroničnom infekcijom HCV i cirozom može postojati rizik od dekompenzacije jetre ukoliko primaju terapiju alfa interferona. U dve kontrolisane kliničke studije kod pacijenata sa trombocitopenijom i HCV, dekompenzacija jetre (ascites, hepatična encefalopatija, krvarenje iz proširenih vena, spontani bakterijski peritonitis) zabeležena je češće u grupi pacijenata lečenih eltrombopagom (11%) nego u placebo grupi (6%).
Kod pacijenata sa smanjenom početnom vrednošću albumina (≤ 35 g/L) ili MELD indeksom ≥ 10, postojao je 3 puta veći rizik od dekompenzacije jetre i povećan rizik od neželjenih događaja sa smrtnim ishodom u poređenju sa pacijentima kod kojih je bolest jetre manje napredovala. Kod ovih pacijenata eltrombopag treba primenjivati isključivo nakon pažljivog razmatranja očekivane koristi od primene leka u odnosu na rizik.
Ove pacijente treba pažljivo pratiti kako bi se uočila pojava simptoma i znakova dekompenzacije jetre (videti odeljak 4.4).
Hepatotoksičnost
U kontrolisanim kliničkim studijama sa pacijentima sa hroničnim ITP koji su na terapiji eltrombopagom, zabeleženo je povećanje vrednosti ALT, AST i koncentracije bilirubina u serumu (videti odeljak 4.4).
Navedena povećanja bila su uglavnom blaga (stepen 1-2), reverzibilna i nisu bila udružena sa klinički značajnim simptomima koji bi ukazivali na oštećenje funkcije jetre. Tokom tri placebo kontrolisane kliničke studije kod odraslih sa hroničnom ITP, jedan pacijent iz placebo grupe i jedan pacijent iz grupe lečene eltrombopagom, imali su izmenjene vrednosti testova funkcije jetre 4.stepena. U dve placebo kontrolisane studije kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 1 do 17 godina) sa hroničnom ITP, zabeležene su vrednosti ALT ≥ 3 x GGN kod 4,7% pacijenata iz grupe lečenih eltrombopagom i kod 0% iz grupe koja je dobijala placebo.
U 2 kontrolisane kliničke studije kod pacijenata sa HCV, zabeležene su vrednosti ALT ili AST ≥ 3 x GGN kod 34% pacijenata iz grupe lečenih eltrombopagom i kod 38% pacijenata iz grupe koja je dobijala placebo. Većina pacijenata koja je primala eltrombopag u kombinaciji sa peginterferonom/ribavirinom doživeće indirektnu hiperbilirubinemiju. Koncentracija ukupnog bilirubina ≥ 1,5 x GGN, zabeležena je kod 76% pacijenata iz grupe lečenih eltrombopagom i kod 50% pacijenata iz grupe koja je dobijala placebo.
U II fazi studije refraktorne TAA u monoterapije sa jednom grupom, istovremeno povećanje vrednosti ALT ili AST > 3 x GGN sa koncentracijom ukupnog (indirektnog) bilirubina >1,5 x GGN bilo je prijavljeno kod 5% pacijenata. Koncentracija ukupnog bilirubina >1,5 x GGN se javila kod 14% pacijenata.
Trombocitopenija nakon prekida terapije
U 3 kontrolisane kliničke ITP studije, nakon prekida terapije zabeležen je prolazno smanjenje broja trombocita na vrednosti manje od početnih kod 8% pacijenata iz grupe lečenih eltrombopagom i kod 8% pacijenata iz grupe koja je dobijala placebo (videti odeljak 4.4).
Povećanje količine retikulina u koštanoj srži
Tokom ispitivanja, nijedan pacijent nije ispoljio znake klinički relevantnog poremećaja koštane srži, niti su njihovi klinički nalazi ukazivali na poremećaj funkcije koštane srži. Kod malog broja pacijenata sa ITP obustavljena je terapija eltrombopagom usled pojave retikulina u koštanoj srži (videti odeljak 4.4).
Citogenetski poremećaji
U fazi II kliničke studije refraktorne TAA sa početnom dozom eltrombopaga od 50 mg/dan (povećavana je svake 2 nedelje do najviše 150 mg/dan) (ELT112523), zabeležena je incidenca novih citogenetskih poremećaja kod 17,1% odraslih pacijenata [7/41 (od kojih je njih četvoro imalo promene na hromozomu 7)]. Medijana vremena u studiji do pojave citogenetskog poremećaja bila je 2,9 meseci.
U fazi II kliničke studije refraktorne TAA sa dozom eltrombopaga od 150 mg/dan (sa etničkim ili starosnim modifikacijama prema indikaciji) (ELT116826), incidenca novih citogenetskih poremećaja bila je zabeležena kod 22,6% odraslih pacijenata [7/31 (od kojih je njih troje imalo promene na hromozomu 7)].
Svih 7 pacijenata imalo je normalnu citogenetiku na početku. Šest pacijennata imalo je citogenetski poremećaj u 3. mesecu terapije eltrombopagom i jedan pacijent je imao citogenetski poremećaj u 6. mesecu.
Hematološki maligniteti
U otvorenoj studiji teške aplastične anemije (TAA) sa jednom grupom, tri (7%) pacijenta su imala postavljenu dijagnozu MDS nakon terapije eltrombopagom, u dve studije u toku (ELT116826 i ELT116643), 1/28 (4%) i 1/62 (2%) pacijenata je imalo postavljenu dijagnozu MDS ili AML u svakoj studiji.
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
U slučaju predoziranja, može doći do prekomernog povećanja broja trombocita i kao rezultat mogu nastati trombotične/tromboembolijske komplikacije. U slučaju predoziranja, mora se razmotriti oralna primena preparata koji sadrže katjone metala, kao što su preparati kalcijuma, aluminijuma ili magnezijuma, a koji imaju sposobnost stvaranja helata sa eltrombopagom kako bi se smanjila resorpcija. Broj trombocita mora se pažljivo pratiti. Potrebno je ponovo započeti terapiju eltrombopagom u skladu sa preporukama o doziranju i načinu primene (videti odeljak 4.2).
U kliničkim ispitivanjima zabeležen je jedan slučaj predoziranja gde je pacijent uneo 5000 mg eltrombopaga. Prijavljene neželjene reakcije su uključivale blag osip, prolaznu bradikardiju, povećanje vrednosti ALT i AST i umor. Najveće vrednosti enzima jetre, koje su merene između 2. i 18. dana nakon ingestije, bile su za AST 1,6 puta veće od gornje granice normalnih vrednosti, za ALT 3,9 puta veće od gornje granice normalnih vrednosti, a za ukupni bilirubin 2,4 puta veće od gornje granice normalnih vrednosti. Broj trombocita je iznosio 672000/mikrolitru 18. dana nakon ingestije, a najveća izmerena vrednost broja trombocita bila je 929000/mikrolitru. Svi poremećaji su uklonjeni bez ostavljanja odgovarajućih posledica, nakon lečenja.
Imajući u vidu da se izlučivanje eltrombopaga ne vrši u značajnoj meri preko bubrega i da se lek u velikom procentu nalazi vezan za proteine plazme, ne očekuje se da bi hemodijaliza predstavljala efikasan način za povećanje eliminacije eltrombopaga.
Farmakološki podaci - Elpagate 50mg
Farmakoterapijska grupa: Antihemoragijski lekovi, ostali sistemski hemostatici
ATC šifra: B02BX05 Mehanizam dejstva
Trombopoetin (TPO) je glavni citokin uključen u regulisanje megakariopoeze i produkcije trombocita i predstavlja endogeni ligand za TPO-R. Eltrombopag stupa u interakciju sa transmembranskim delom humanog TPO-R i aktivira signal za kaskadu sličnu, ali ne identičnu, onoj koju aktivira endogeni trombopoetin (TPO), uključujući proliferaciju i diferencijaciju matičnih ćelija koštane srži.
Klinička efikasnost i bezbednost
Studije imunske (primarne) trombocitopenije (ITP)
Dve randomizovane, dvostruko-slepe, placebo kontrolisane studije faze III – RAISE (TRA102537) i TRA100773B, kao i dve otvorene studije REPEAT (TRA108057) i EXTEND (TRA105325) su procenjivale bezbednost i efikasnost eltrombopaga kod odraslih pacijenata koji su prethodno lečeni zbog ITP. Eltrombopag je primenjivan kod ukupno 277 pacijenata sa ITP tokom najmanje 6 meseci i kod 202 pacijenta tokom najmanje godinu dana. U II fazi studije, sa jednom grupom, TAPER (CETB115J2411) procenjena je bezbednost i efikasnost primene eltrombopaga i njegova sposobnost da indukuje održiv odgovor nakon obustave terapije kod 105 odraslih pacijenata sa ITP-om, kod kojih je došlo do relapsa ili nisu odgovorili na terapiju kortikosteroidima koja je primenjena kao prva linija terapije.
Dvostruko-slepe placebo kontrolisane studije
RAISE: 197 pacijenata sa ITP je randomizovano u dve grupe u odnosu 2:1, grupu koja je primenjivala eltrombopag (n=135) i placebo grupu (n=62); randomizacija je bazirana na osnovu statusa splenektomije, prethodne terapije lekovima za ITP i broja trombocita na početku ispitivanja. Prilagođavanje doze eltrombopaga je rađeno individualno, prema broju trombocita, tokom 6 meseci terapije. Svi pacijenti su započeli terapiju sa inicijalnom dozom od 50 mg eltrombopaga. Od 29. dana do kraja ispitivanja, 15-28% pacijenata lečenih eltrombopagom je primalo dozu održavanja ≤ 25 mg, a 29-53% njih je primalo 75 mg.
Pored toga, pacijenti su mogli postepeno da prestanu sa uzimanjem pratećih lekova za ITP i da primaju terapiju za brzo ublažavanje simptoma (engl. rescue treatment) prema lokalno propisanim standardima lečenja. Više od polovine svih pacijenata, iz svake ispitivane grupe imalo je ≥ 3 prethodno primenjene terapije za ITP, a kod 36% je prethodno urađena splenektomija.
Medijana broja trombocita na početku je iznosila 16000/mikrolitru za obe ispitivane grupe; u grupi pacijenata koji su bili na terapiji eltrombopagom, broj trombocita se održavao iznad 50000/mikrolitru tokom svakog merenja počevši od 15. dana. U poređenju sa grupom koja je primala placebo, medijana vrednosti broja trombocita je ostala < 30000/mikrolitru za vreme celog trajanja studije.
Odgovor na terapiju u vidu broja trombocita od 50000 – 400000/mikrolitru, u odsustvu terapije za brzo ublažavanje simptoma (engl. rescue treatment) je postignut kod značajno većeg broja pacijenata lečenih
eltrombopagom, tokom 6 meseci terapije, p <0,001 (videti Tabelu 7). Kod 54% pacijenata lečenih eltrombopagom i 13% pacijenata iz placebo grupe postiglo je ovaj nivo odgovora nakon 6 nedelja terapije. Sličan odgovor u broju trombocita se održao tokom trajanja ispitivanja, 52% i 16% pacijenata koji su imali odgovor na terapiju nakon perioda od 6 meseci.
Tabela 7. Sekundarni rezultati efikasnosti iz RAISE studije
| Eltrombopag n=135 | Placebo n=62 | |
| Ključni sekundarni parametri praćenja | ||
| Kumulativni broj nedelja sa brojem trombocita ≥50000 – 400000/mikrolitru, Srednja vrednost (SD) | 11,3 (9,46) | 2,4 (5,95) |
| Pacijenti sa ≥ 75% merenih vrednosti u ciljnom opsegu (50000 – 400000/mikrolitru), n (%)p-vrednosta | 51 (38) | 4 (7) |
| <0,001 | ||
| Pacijenti sa krvarenjem (stadijumi 1-4 prema SZO) u bilo kom periodu tokom 6 meseci, n (%)p-vrednosta | 106 (79) | 56 (93) |
| 0,012 | ||
| Pacijenti sa krvarenjem (stadijumi 2-4 prema SZO) u bilo kom periodu tokom 6 meseci, n (%)p-vrednosta | 44 (33) | 32 (53) |
| 0,002 | ||
| Pacijenti koji zahtevaju terapiju za brzo ublažavanje simptoma, n (%)p-vrednosta | 24 (18) | 25 (40) |
| 0,001 | ||
| Pacijenti koji su primali terapiju za ITP na početku ispitivanja (n) | 63 | 31 |
| Pacijenti koji su imali tendenciju smanjenja ili obustave početne terapije, n (%)bp-vrednosta | 37 (59) | 10 (32) |
| 0,016 | ||
a Model logističke regresije prilagođen za randomizaciju stratifikovanih varijabli.
b 21 od 63 (33%) pacijenata lečenih eltrombopagom koji su primali terapiju za ITP na početku ispitivanja, trajno su prekinuli uzimanje svih tih lekova za ITP.
Na početku ispitivanja, više od 70% pacijenata sa ITP u ispitivanim grupama je prijavilo pojavu bilo kog oblika krvarenja (stadijumi 1-4 prema SZO), a više od 20% je prijavilo klinički značajno krvarenje (gradusa 2-4 prema SZO). U grupi pacijenata lečenih eltrombopagom, procenat pacijenata sa prisutnim krvarenjem (gradusa 1-4) i klinički značajnim krvarenjem (stadijumi 2-4) je smanjen sa početnog nivoa za približno 50% od 15. dana do kraja terapije u vremenskom periodu tokom 6 meseci.
TRA100773B: Primarni parametar praćenja efikasnosti je bio procenat pacijenata koji reaguje na terapiju, odnosno pacijenti sa ITP koji su ispoljili povećanje broja trombocita ≥50000/mikrolitru 43. dana u odnosu na početne vrednosti <30000/mikrolitru; pacijenti koji su prekinuli primenu terapije pre
planiranog završetka zbog broja trombocita >200000/mikrolitru se smatraju onima koji reaguju na terapiju, dok oni koji su prekinuli terapiju iz bilo kog drugog razloga se smatraju onima koji ne reaguju na lečenje, bez obzira na broj trombocita. Ukupno 114 pacijenata prethodno lečenih od ITP je randomizovano u grupe u odnosu 2:1, grupu na terapiji eltrombopagom (n=76) i placebo grupu (n=38) (videti Tabelu 8).
Tabela 8. Rezultati efikasnosti iz studije TRA100773B
| Eltrombopag n=74 | Placebo n=38 | |
| Ključni primarni parametri praćenja | ||
| Pogodni za analizu efikasnosti, n | 73 | 37 |
| Pacijenti sa brojem trombocita ≥50000/mikrolitru nakon 42. dana terapije (u poređenju sa početnim vrednostima <30000/mikrolitru), n (%)p-vrednosta | 43 (59) | 6 (16) |
| <0,001 | ||
| Ključni sekundarni parametri praćenja | ||
| Pacijenti sa procenom krvarenja 43. dana, n | 51 | 30 |
| Krvarenje (gradusa 1-4 prema SZO), n (%)p-vrednosta | 20 (39) | 18 (60) |
| 0,029 | ||
a Model logističke regresije prilagođen za randomizaciju stratifikovanih parametara.
U obe studije, RAISE i TRA100773B, odgovor na terapiju eltrombopagom u odnosu na placebo je bio sličan bez obzira na prethodnu terapiju lekovima za ITP, status u vezi sa splenektomijom i početni broj trombocita ( ≤15000/mikrolitru, >15000/mikrolitru) prilikom randomizacije.
U studijama RAISE i TRA100773B, u podgrupi pacijenata sa ITP kojima je početna vrednost trombocita ≤ 15000/mikrolitru, srednja vrednosti broja trombocita nije dostigla ciljnu vrednost (> 50000/mikrolitru) iako je, u oba ispitivanja, 43% pacijenata lečenih eltrombopagom nakon 6 nedelja lečenja reagovalo na terapiju. Pored toga, u RAISE studiji, 42% pacijenata sa početnim brojem trombocita ≤ 15000/mikrolitru, koji su lečeni eltrombopagom, pokazali su odgovor na terapiju nakon perioda od 6 meseci. Od 42 do 60% pacijenata lečenih eltrombopagom u RAISE studiji su primali dozu od 75 mg eltrombopaga dnevno od 29. dana do kraja lečenja.
Studije otvorenog dizajna, bez kontrolne grupe
REPEAT (TRA108057): Ovo ispitivanje otvorenog dizajna, sa ponovljenom primenom doza (tri ciklusa u trajanju od 6 nedelja terapije, praćena periodom od 4 nedelje bez terapije), je pokazalo da periodična primena višestrukih ciklusa eltrombopaga ne pokazuje gubitak odgovora.
EXTEND (TRA105325): Eltrombopag je primenjivan kod 302 pacijenta sa ITP u produžetku otvorenog ispitivanja, 218 pacijenata je završilo 1 godinu, 180 pacijenata je završilo 2 godine, 107 pacijenata je
završilo 3 godine, 75 pacijenata je završilo 4 godine, 34 pacijenata je završilo 5 godina i 18 pacijenata je završilo 6 godina ispitivanja. Medijana početnog broja trombocita iznosila je 19000/mikrolitru pre primene eltrombopaga. Medijana broja trombocita nakon 1, 2, 3, 4, 5, 6 i 7 godina ispitivanja iznosila je
85000/mikrolitru, 85000/mikrolitru, 105000/mikrolitru, 64000/mikrolitru, 75000/mikrolitru, 119000/mikrolitru, odnosno 76000/mikrolitru.
TAPER (CETB115J2411): Ovo je bila II faza studije sa jednom grupom, koja je obuhvatila pacijente sa ITP lečene eltrombopagom, nakon neuspešne terapije kortikosteroidima, kao lekovima prve linije, nezavisno od vremena od postavljanja dijagnoze. U studiju je uključeno ukupno 105 pacijenata, koji su terapiju eltrombopagom započeli u dozi od 50 mg jednom dnevno (25 mg jednom dnevno kod pacijenata istočno/jugoistočnoazijskog porekla). Doza eltrombopaga je korigovana tokom perioda lečenja, na osnovu individualnog broja trombocita, u cilju postizanja broja trombocita ≥ 100000/mikrolitru.
Od 105 pacijenata koji su bili uključeni u studiju i koji su primili najmanje jednu dozu eltrombopaga, 69 pacijenata (65,7 %) je završilo terapiju i 36 pacijenata (34,3 %) je rano prekinulo terapiju.
Analiza održivog odgovora bez terapije
Primarni parametar praćenja efikasnosti bio je udeo pacijenata sa održanim odgovorom bez lečenja do
12. meseca. Pacijenti koji su postigli broj trombocita ≥ 100000/mikrolitru i održali broj trombocita oko 100000/mikrolitru tokom 2 meseca (bez smanjenja vrednosti ispod 70000/mikrolitru) bili su prikladni za postupno smanjivanje doze eltrombopaga i prekid terapije. Da bi se smatralo da je postignut održani odgovor bez terapije, kod pacijenta je trebalo da bude održan broj trombocita ≥ 30000/mikrolitru, bez događaja krvarenja ili korišćenja terapije za brzo ublažavanje simptoma, i tokom perioda postepenog smanjivanja doze i nakon prekida terapije do 12. meseca.
Trajanje postepenog smanjivanja doze je bilo individualno u zavisnosti od početne doze i odgovora pacijenta. Raspored postepenog smanjivanja doze je preporučivao smanjivanja doze po 25 mg svake 2 nedelje, ako su vrednosti trombocita bile stabilne. Nakon što je dnevna doza bila smanjena na 25 mg tokom 2 nedelje, doza od 25 mg bila je primenjivana samo svaki drugi dan tokom 2 nedelje do prekida terapije. Postepeno smanjivanje doze sprovedeno je u manjim koracima po 12,5 mg svake druge nedelje za pacijente poreklom iz istočne/jugoistočne Azije. Ako se dogodio relaps (definisan kao broj trombocita < 30000/mikrolitru) pacijentima je ponuđen novi ciklus terapije eltrombopagom sa odgovarajućom početnom dozom.
Osamdeset devet pacijenata (84,8 %) postiglo je potpuni odgovor (broj trombocita ≥ 100000/mikrolitru) (1. korak, Tabela 9) i 65 pacijenata (61,9 %) održalo je potpuni odgovor tokom najmanje 2 meseca bez smanjenja broja trombocita ispod 70000/mikrolitru (2. korak, Tabela 9). Četrdeset četiri pacijenta (41,9
%) mogla su postepeno smanjiti dozu eltrombopaga do prekida primene terapije, istovremeno održavajući broj trombocita ≥ 30000/mikrolitru bez događaja krvarenja ili korišćenja terapije za brzo ublažavanje simptoma (3. korak, Tabela 9).
U studiji je postignut primarni parameter praćenja pokazujući da eltrombopag može izazvati održani odgovor bez terapije, bez događaja krvarenja ili korišćenja terapije za brzo ublažavanje simptoma, do
12. meseca kod 32 od 105 uključenih pacijenata (30,5 %; p< 0,0001; 95 % CI: 21,9; 40,2) (4. korak,
Tabela 9). Do 24. meseca, 20 od 105 uključenih pacijenata (19,0 %; 95 % CI: 12,0; 27,9) održalo je održivi odgovor bez terapije, bez događaja krvarenja ili korišćenja terapije za brzo ublažavanje simptoma (5. korak, Tabela 9).
Medijana trajanja održivog odgovora nakon prekida lečenja do 12. meseca bila je 33,3 nedelje (minimum-maksimum: 4 - 51), a medijana trajanja održivog odgovora nakon prekida lečenja do 24. meseca bila je 88,6 nedelja (minimum-maksimum: 57-107).
Nakon postepenog smanjivanja doze i prekida terapije eltrombopagom, 12 pacijenata je izgubilo
odgovor, 8 od njih je ponovno započelo terapiju eltrombopagom i 7 je imalo povratak odgovora.
Tokom dvogodišnjeg praćenja, 6 od 105 pacijenata (5,7 %) imalo je tromboembolijske događaje, od kojih su 3 pacijenta (2,9 %) imala trombozu dubokih vena, 1 pacijent (1,0 %) je imao trombozu površinskih vena, 1 pacijent (1,0 %) je imao trombozu kavernoznog sinusa, 1 pacijent (1,0 %) je imao cerebrovaskularni insult i 1 pacijent (1,0 %) je imao plućnu emboliju. Od 6 pacijenata, 4 pacijenta su imala tromboembolijske događaje koji su prijavljeni kao 3. stepen ili veći, a 4 pacijenta su imala tromboembolijski događaj koji je prijavljen kao ozbiljan. Nije bilo prijavljenih slučajeva sa smrtnim ishodom.
Dvadeset od 105 pacijenata (19,0 %) imalo je blage do teške događaje krvarenja tokom terapije pre početka postepenog smanjivanja doze. Pet od 65 pacijenata (7,7 %) koji su započeli postepeno smanjivanje doze imalo je blage do umerene događaje krvarenja tokom postepenog smanjivanja doze. Nije se dogodio nijedan događaj teškog krvarenja tokom postepenog smanjivanja doze. Dva od 44 pacijenta (4,5 %) koji su postepenim smanjivanjem doze prekinuli lečenje eltrombopagom imala su blage do umerene događaje krvarenja nakon prekida lečenja do 12. meseca. Nije se dogodio nijedan događaj teškog krvarenja tokom tog perioda. Nijedan pacijent koji je prekinuo lečenje eltrombopagom i ušao u drugu godinu praćenja nije imao događaj krvarenja tokom druge godine. Dva događaja intrakranijalnog krvarenja sa smrtnim ishodom bila su prijavljena tokom dvogodišnjeg praćenja. Oba događaja su se dogodila tokom terapije, ne u kontekstu postupnog smanjivanja doze. Nije se smatralo da su ti događaji povezani sa ispitivanom terapijom.
Sveukupna analiza bezbednosti je konzistentna sa prethodno prijavljenim podacima i procena odnosa rizika i koristi ostala je nepromenjena za primenu eltrombopaga kod pacijenata sa ITP.
Tabela 9. Udeo pacijenata sa održivim odgovorom bez terapije u 12. mesecu i 24. mesecu (potpuni podaci za analizu) u TAPER studiji
| Svi pacijentiN=105 | Testiranje hipoteze | ||||
| n (%) | 95 % CI | p-vrednost | Odbaciti H0 | ||
| 1. korak: | Pacijenti koji su najmanje jednom postigli broj trombocita ≥100000/mikrolitru | 89 (84,8) | (76,4; 91,0) | ||
| 2. korak: | Pacijenti koji su održali stabilni broj trombocita tokom 2 meseca nakon postizanja 100000/mikrolitru (bez broja<70000/mikrolitru) | 65 (61,9) | (51,9; 71,2) | ||
| 3. korak: | Pacijenti koji su mogli postepeno smanjivati dozu eltrombopaga do prekida lečenja, održavajući broj trombocita ≥ 30000/mikrolitru bez događaja krvarenja ilikorišćenja bilo koje terapije za brzo ublažavanje simptoma | 44 (41,9) | (32,3; 51,9) | ||
| 4. korak: | Pacijenti sa održanim odgovorom bez lečenja do 12. meseca, sa održanim brojem trombocita ≥ 30000/mikrolitru bez događaja krvarenja ili korišćenja bilo koje terapije zabrzo ublažavanje simptoma | 32 (30,5) | (21,9; 40,2) | < 0,0001* | Da |
| 5. korak: | Pacijenti sa održanim | 20 (19,0) | (12,0; 27,9) | ||
| odgovorom bez lečenja od 12. meseca do 24. meseca, održavajući broj trombocita ≥ 30000/mikrolitru bez događaja krvarenja ili korišćenja bilo koje terapije za brzo ublažavanjesimptoma | |||||
| N: Ukupan broj pacijenata u terapijskoj grupi.To je imenilac za izračunavanje procenta (%).n: Broj pacijenata u odgovarajućoj kategoriji. 95 % CI za distribuciju učestalosti je izračunat korišćenjem egzaktne metode Clopper-Pearson. Clopper- Pearson test je korišćen za testiranje da li je udeo pacijenata sa odgovorom bio > 15 %. CI i p-vrednosti su prijavljene.* Ukazuje na statističku značajnost (jednostranu) pri nivou 0,05. | |||||
Rezultati analize odgovora na terapiju prema vremenu od dijagnoze ITP
Ad-hoc analiza je sprovedena kod 105 pacijenata, na osnovu vremena od postavljanja dijagnoze ITP, u cilju procene odgovora na eltrombopag u 4 različite kategorije, prema vremenu proteklom od postavljanja dijagnoze ITP (novodijagnostikovani ITP < 3 meseca, perzistentan ITP 3 do < 6 meseci, perzistentan ITP 6 do ≤ 12 meseci, hronični ITP > 12 meseci). ITP dijagnozu manje od 3 meseca je imalo 49% (n=51) pacijenata, kod 20% pacijenata (n=21) dijagnoza je postavljena od 3 do < 6 meseci, kod 17% (n=18) od 6 do ≤ 12 meseci, a kod 14% (n=15) > 12 meseci.
Do datuma preseka podataka (22. 10. 2021), pacijenti su bili izloženi eltrombopagu uz medijanu trajanja terapije (Q1-Q3) od 6,2 meseca (2,3 – 12,0 meseci). Medijana (Q1-Q3) broja trombocita na početku terapije je iznosila 16000/mikrolitru (7800 – 28000/mikrolitru).
Odgovor u broju trombocita (definisan kao broj trombocita ≥ 50000/mikrolitru najmanje jednom tokom 9 nedelja bez primene terapije za brzo ublažavanje simptoma) je postignut kod 84% (95% CI: 71% do 93%) pacijenata sa novodijagnostikovanim ITP, 91% (95% CI: 70% do 99%), odnosno 94% (95% CI: 73% do 100%) pacijenata sa perzistentim ITP (sa dijagnozom ITP 3 do < 6 meseci, odnosno 6 do ≤ 12 meseci) i 87% (95% CI: 60% do 98%) pacijenata sa hroničnim ITP.
Stopa potpunog odgovora, definisanog kao broj trombocita ≥ 100000/mikrolitru najmanje jednom do 9. nedelje bez primene terapije za brzo ublažavanje simptoma, je iznosila 75% (95% CI: 60% do 86%), kod pacijenata sa novodijagnostikovanim ITP, 76% (95% CI: 53% do 92%), odnosno 72% (95% CI: 47% do 90%) kod pacijenata sa perzistentim ITP (sa dijagnozom ITP 3 do < 6 meseci, odnosno 6 do ≤ 12 meseci) i 87%(95% CI: 60% do 98%) kod pacijenata sa hroničnim ITP.
Stopa održivog odgovora trombocita, definisanog kao broj trombocita ≥ 50000/mikrolitru pri najmanje 6 od 8 uzastopnih merenja, bez primene terapije za brzo ublažavanje simptoma tokom prvih 6 meseci studije, je iznosila 71% (95% CI: 56% do 83%) kod pacijenata sa novodijagnostikovanim ITP, 81%
(95% CI: 58% do 95%), odnosno 72% (95% CI: 47% do 90,3%) kod pacijenata sa perzistentim ITP (sa
dijagnozom ITP 3 do < 6 meseci, odnosno 6 do ≤ 12 meseci) i 80% (95% CI: 52% do 96%) kod pacijenata sa hroničnim ITP.
Kada se za procenu koristila skala krvarenja prema SZO, udeo novodijagnostikovanih i pacijenata sa perzistentnim ITP bez krvarenja u 4. nedelji, se kretao od 88% do 95%, u poređenju sa 37% do 57% na početku terapije. Kod pacijenata sa hroničnim ITP, ova stopa je bila 93% u poređenju sa 73% na početku terapije.
Bezbednost eltrombopaga je bila konzistentna u svim ITP kategorijama i u skladu sa njegovim utvrđenim bezbednosnim profilom.
Klinička ispitivanja poređenja eltrombopaga sa drugim terapijskim opcijama (npr. splenektomija) nisu sprovedena. Pre uvođenja terapije treba razmotriti dugoročnu bezbednost eltrombopaga.
Pedijatrijska populacija (uzrasta od 1 do 17 godina)
Bezbednost i efikasnost primene eltrombopaga kod pedijatrijskih pacijenata su ispitane u dve kliničke
studije.
TRA115450 (PETIT2): Primarni parametar praćenja ishoda je bio održiv odgovor, definisan kao udeo pacijenata na terapiji eltrombopagom, u poređenju sa placebom, koji su postigli broj trombocita ≥ 50000/mikrolitru tokom najmanje 6 od 8 nedelja (bez dodatne terapije), između 5. i 12. nedelje tokom dvostruko slepog perioda randomizacije. Pacijenti su imali dijagnozu hroničnog ITP u periodu od najmanje 1 godine, bili su refraktorni ili su imali relaps na najmanje jednoj prethodnoj terapiji za ITP, ili nisu mogli da nastave drugu terapiju za ITP iz medicinskog razloga, a imali su broj trombocita < 30000/mikrolitru.
Devedesetdva pacijenta su randomizovana u tri kohorte određene starosne dobi (2:1) na terapiju eltrombopagom (n=63) ili placebom (n=29). Doza eltrombopaga mogla se prilagođavati na osnovu broja trombocita individualno kod svakog pojedinačnog pacijenta.
Sveukupno gledano značajno veći udeo pacijenta koji su uzimali eltrombopag (40%), u poređenju sa pacijentima koji su uzimali placebo (3%), je postigao primarni parametar praćenja u studiji (odnos verovatnoće: 18,0 [95% CI: 2,3; 140,9] p<0,001), što je bilo slično u sve tri kohorte određene starosne dobi (Tabela 10).
Tabela 10. Stope održivog odgovora trombocita na osnovu kohorte određene starosne dobi kod pedijatrijskih pacijenata sa hroničnim ITP
| Eltrombopag n/N (%) [95% CI] | Placebo n/N (%) [95% CI] | |
| Prva kohorta (12 do 17 godina) | 9/23 (39%)[20%, 61%] | 1/10 (10%)[0%, 45%] |
| Druga kohorta (6 do 11 godina) | 11/26 (42%)[23%, 63%] | 0/13 (0%) [N/P] |
| Treća kohorta (1 do 5 godina) | 5/14 (36%)[13%, 65%] | 0/6 (0%) [N/P] |
Kod statistički manjeg broja pacijenta na eltrombopagu je bila potrebna terapija za brzo ublažavanje simptoma tokom perioda randomizacije, u poređenju sa pacijentima koji su uzimali placebo (19% [12/63] naspram 24% [7/29], p=0,032).
Na početku ispitivanja je 71% pacijenata u grupi koja je primala eltrombopag, odnosno 69% u placebo grupi, prijavilo pojavu bilo kog oblika krvarenja (gradusa 1-4 prema SZO). U 12. nedelji je procenat pacijenata koji su uzimali eltrombopag i koji su prijavili pojavu bilo kog oblika krvarenja, smanjen na polovinu početnih vrednosti (36%). U poređenju sa 55% pacijenata koji su uzimali placebo, i koji su u
12. nedelji prijavili pojavu bilo kog oblika krvarenja.
Pacijentima je bilo dozvoljeno da smanje ili obustave početnu terapiju za ITP samo tokom otvorene faze ispitivanja i 53% (8/15) pacijenata je uspešno smanjilo (n=1) ili obustavilo (n=7) početnu terapiju za ITP, uglavnom kortikosteroide, bez potrebe za terapijom za brzo ublažavanje simptoma.
TRA108062 (PETIT): Primarni parametar praćenja je predstavljao udeo pacijenata koji su postigli broj trombocita ≥ 50000/mikrolitu najmanje jednom između 1. i 6. nedelje perioda randomizacije. Pacijenti kojima je postavljena dijagnoza ITP u trajanju od najmanje 6 meseci bili su refraktorni ili su imali relaps na najmanje jednoj prethodnoj terapiji za ITP uz broj trombocita < 30000/mikrolitru (n=67). Tokom perioda randomizacije, pacijenti su randomizovani u tri kohorte određene starosne dobi (2:1) koji su uzimali eltrombopag (n=45) ili bili na placebu (n=22). Doza eltrombopaga mogla je da se prilagođava pojedinačno za svakog pacijenta na osnovu broja trombocita.
Sveukupno gledano, značajno veći udeo pacijenata koji su uzimali eltrombopag (62%), u poređenju sa pacijentima koji su uzimali placebo (32%), je ostvario primarni parametar praćenja (odnos verovatnoće: 4,3 [95% CI: 1,4; 13,3] p=0,011).
Održivi odgovor je zabeležen kod 50% pacijenata sa inicijalnim odgovorom, tokom 20 od 24 nedelje u studiji PETIT 2 i tokom 15 od 24 nedelje u studiji PETIT.
Studije hroničnog hepatitisa C povezane sa trombocitopenijom
U dve randomizovane, dvostruko slepe, placebo kontrolisane studije, ispitivana je bezbednost i efikasnost primene eltrombopaga u terapiji trombocitopenije kod pacijenata sa HCV infekcijom. U studiji ENABLE 1 je korišćen peginterferon alfa-2a zajedno sa ribaviriom za antivirusnu terapiju, a u ENABLE 2 je korišćen peginterferon alfa-2b zajedno sa ribavirinom. Pacijenti nisu primali direktno delujuće antivirotike. U obe studije, pacijenti sa brojem trombocita < 75000/mikrolitru su bili uključeni i stratifikovani prema broju trombocita (< 50000/mikrolitru i ≥ 50000/mikrolitru do < 75000/mikrolitru), skrining HCV RNK (< 800000 i.j./mL i ≥ 800000 i.j./mL) i HCV genotip (genotip 2/3 i genotip 1/4/6).
Osnovne karakteristike bolesti bile su slične u obe studije i bili su u skladu sa populacijom pacijenata sa HCV i kompenzovanom cirozom. Većina pacijenata imala je HCV genotip 1 (64%) su imali graničnu fibrozu/cirozu. Trideset jedan procenat pacijenata lečeno je prethodno zbog HCV, uglavnom pegilovanim interferonom i ribavirinom. Medijana početnog broja trombocita iznosila je 59500/mikrolitru u obe terapijske grupe: 0,8%, uključenih pacijenata imalo je broj trombocita < 20000/mikrolitru, 28% uključenih pacijenata imalo je broj trombocita < 50000/mikrolitru i 72% uključenih pacijenata imalo je broj trombocita ≥ 50000/mikrolitru.
Studije su obuhvatale dve faze – fazu pre antivirusne terapije i fazu antivirusne terapije. U fazi pre antivirusne terapije, pacijenti su u otvorenoj studiji primali eltrombopag radi povećanja broja trombocita na ≥ 90000/mikrolitru za ENABLE 1 i ≥ 100000/mikrolitru za ENABLE 2. Medijana vremena do postizanja ciljnog broja trombocita od ≥ 90000/mikrolitru (ENABLE 1) ili ≥ 100000/mikrolitru (ENABLE 2) iznosila je 2 nedelje.
Primarni parametar praćenja efikasnosti za obe studije bio je održivi virološki odgovor (SVR, engl. sustained virologic response), definisan kao procenat pacijenata kod kojih se ne može detektovati HCV-RNA, 24. nedelje nakon završetka planiranog perioda terapije.
U obe HCV studije, značajno veći udeo pacijenata lečenih eltrombopagom (n=201, 21%) je postigao SVR u poređenju sa pacijentima koji su dobili placebo (n=65, 13%) (videti Tabelu 11). Poboljšanje kod pacijenata koji su postigli SVR bilo je konzistentno kroz sve podgrupe randomizovanog stratuma (početni broj trombocita (< 50000 prema 50000), virusno opterećenje (< 800000 i.j./mL prema ≥ 800000 i.j./mL) i genotip (2/3 prema 1/4/6)).
Tabela 11. Virološki odgovor kod pacijenata sa HCV infekcijom u ENABLE 1 i ENABLE 2 studiji
| Ukupni podaci | ENABLE 1a | ENABLE 2b |
| Pacijenti koji su postigli ciljni broj trombocita i kodkojih je započeta antivirusna terapijac | 1439/1520 (95%) | 680/715 (95%) | 759/805 (94%) | |||
| Eltrombopag | Placebo | Eltrombopag | Placebo | Eltrombopag | Placebo | |
| Ukupan broj pacijenata koji su ušli u fazu antivirusne terapije | n=956 | n=485 | n=450 | n=232 | n=506 | n=253 |
| % pacijenata koji su postigli virološki odgovor | ||||||
| Ukupni SVR d | 21 | 13 | 23 | 14 | 19 | 13 |
| HCV RNA genotip | ||||||
| Genotip 2/3 | 35 | 25 | 35 | 24 | 34 | 25 |
| Genotip 1/4/6e | 15 | 8 | 18 | 10 | 13 | 7 |
| Vrednost albumina f | ||||||
| ≤ 35 g/L | 11 | 8 | ||||
| > 35 g/L | 25 | 16 | ||||
| MELD indeks f | ||||||
| ≥ 10 | 18 | 10 | ||||
| < 10 | 23 | 17 | ||||
a Eltrombopag primenjen u kombinaciji sa peginterferonom alfa-2a (180 mikrograma jednom nedeljno tokom 48 nedelja za genotipove 1/4/6; 24 nedelje za genotip 2/3) uz ribavirin (800 mg do 1200 mg dnevno u dve podeljene doze, oralno)
b Eltrombopag primenjen u kombinaciji sa peginterferonom alfa-2b (1,5 mikrograma/kg jednom nedeljno tokom 48 nedelja za genotipove 1/4/6; 24 nedelje za genotip 2/3) uz ribavirin (800 do 1400 mg u dve podeljene doze, oralno)
c Ciljni broj trombocita bio je ≥ 90000/mikrolitru u ENABLE 1 i ≥ 100000/mikrolitru u ENABLE 2. U ENABLE 1,682 pacijenta je randomizovano za fazu antivirusne terapije; međutim 2 pacijenta su povukla svoj pristanak pre početka primene antivirusne terapije.
d p-vrednost <0,05 za eltrombopag nasuprot placebu.
e 64% pacijenata koji su učestvovali u ENABLE 1 i ENABLE 2 studiji imali su genotip 1.
f Post-hoc analize.
Ostali sekundarni nalazi ovih studija uključuju sledeće: značajno manji broj pacijenata lečenih eltrombopagom je prerano prekinulo lečenje antiviroticima u poređenju sa placebom (45% prema 60%, p < 0,0001). Veći udeo pacijenata na terapiji eltrombopagom nije zahtevalo nikakvu redukciju doze antivirusne terapije u poređenju sa placebom (45% prema 27%). Terapija eltrombopagom odložila je i smanjila broj redukcija doza peginterferona.
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za lekove izuzela je obavezu podnošenja rezultata ispitivanja leka eltrombopaga u svim podgrupama pedijatrijske populacije za sekundarnu tromocitopeniju (videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).
Teška aplastična anemija
Eltrombopag je proučavan u otvorenoj studiji sa jednom grupom koja se sprovodila u jednom centru sa 43 pacijenta sa teškom aplastičnom anemijom sa refraktornom trombocitopenijom nakon najmanje jedne prethodne imunosupresivne terapije (IST) i koji su imali broj trombocita ≤ 30000/mikrolitru.
Za većinu pacijenata, 33 (77%), smatralo se da imaju „primarnu refraktornu bolest“, definisanu kao izostanak prethodnog adekvatnog odgovora na IST u bilo kojoj lozi. Preostalih 10 pacijenata imalo je nedovoljan odgovor trombocita na prethodne terapije. Svih 10 primilo je najmanje 2 prethodna IST režima, a 50% primilo je najmanje 3 prethodna IST režima. Pacijenti sa dijagnozom Fankonijeve
anemije, infekcije koja ne odgovara na adekvatnu terapiju, sa veličinom klona PNH u neutrofilima od ≥ 50%, bili su isključeni iz studije.
Na početku je medijana broja trombocita bila 20000/mikrolitru, hemoglobin je bio 8,4 g/dL, ANC je bio 0,58 x 109/L, a apsolutni broj retikulocita bio je 24,3 x 109/L. Osamdeset šest procenata pacijenata zavisilo je od transfuzije eritrocita, a 91% je zavisio od transfuzije trombocita. Većina pacijenata (84%) primila je najmanje 2 prethodne imunosupresivne terapije. Tri pacijenta imala su citogenetske poremećaje na početku.
Primarni parametar praćenja efikasnosti bio je hematološki odgovor procenjen nakon 12 nedelja lečenja eltrombopagom. Hematološki odgovor bio je definisan kao ispunjavanje jednog ili više od sledećih kriterijuma: 1) povećanje broja trombocita do 20000/mikrolitru iznad početne vrednosti ili stabilni brojevi trombocita uz nezavisnost od transfuzija u trajanju od najmanje 8 nedelja; 2) povećane koncentracije hemoglobina za >1,5 g/dL, ili smanjenje za ≥4 jedinice transfuzije eritrocita tokom 8 uzastopnih nedelja; 3) povećanje apsolutnog broja neutrofila (ANC) od 100% ili povećanje ANC za
>0,5 x 109/L.
Stopa hematološkog odgovora bila je 40% (17/43 pacijenata; 95% CI 25, 56), pri čemu je većina bila sa odgovorom u jednoj lozi (13/17, 76%) te su bila 3 odgovora u dve loze i 1 odgovor u tri loze u 12. nedelji. Primena eltrombopaga prekinuta je nakon 16 nedelja, ako nije bio uočen hematološki odgovor ili nezavisnost od transfuzije. Pacijenti koji su imali odgovor nastavili su terapiju u produženoj fazi studije. Ukupno je 14 pacijenata uključeno u produženu fazu ispitivanja. Devetero od tih pacijenata postiglo je odgovor u više loza, 4 od 9 je nastavilo lečenje, a 5 je postepeno prekinulo terapiju eltrombopagom i održalo odgovor (medijana praćenja: 20,6 meseci, raspon: 5,7 do 22,5 meseci). Preostalih 5 pacijenata je prekinulo lečenje, troje zbog relapsa prilikom posete u 3. mesecu produžene faze.
Tokom lečenja eltrombopagom 59% (23/39) postalo je nezavisno od transfuzije trombocita (28 dana bez transfuzije trombocita), a 27% (10/37) postalo je nezavisno od transfuzije eritrocita (56 dana bez transfuzije eritrocita). Najduže razdoblje bez transfuzije trombocita za pacijente bez odgovora bilo je 27 dana (medijana vrednosti). Najduže razdoblje bez transfuzije trombocita za pacijente sa odgovorom bilo je 287 dana (medijana vrednosti). Najduže razdoblje bez transfuzije eritrocita za pacijente bez odgovora bilo je 29 dana (medijana vrednosti). Najduže razdoblje bez transfuzije eritrocita za pacijente sa odgovorom bilo je 266 dana (medijana vrednosti).
Više od 50% pacijenata sa odgovorom koji su na početku bili zavisni od transfuzije imalo je smanjenje za > 80% u potrebama za transfuzijom, nadoknadom trombocita i eritrocita u poređenju sa početnim stanjem.
Preliminarni rezultati iz suportivne tekuće nerandomizovane, otvorene studije faze II sa jednom grupom (ELT116826) refraktornih pacijenata sa teškom aplastičnom anemijom pokazali su konzistentne rezultate. Podaci su ograničeni na 21 od planiranih 60 pacijenata sa hematološkim odgovorima prijavljenim kod 52% pacijenata u 6. mesecu. Kod 45% pacijenata zabeležni su odgovori u više krvnih loza.
Pedijatrijska populacija
Efikasnost oralne primene eltrombopaga kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 2 do 17 godina sa refraktornim/relapsnim (kohorta A; n = 14) ili prethodno nelečenom (kohorta B; n = 37) TAA-om procenjuje se u otvorenoj, nekontrolisanoj studiji eskalacije doze intraindividualno kod pacijenata (N = 51) koja je trenutno u toku (CETB115E2201 studija) (takođe videti deo 4.2). Kohorta A sastojala se od 14 pacijenata sa refraktornim (6 pacijenata) ili relapsnim (8 pacijenata) TAA-om. Tih 14 pacijenata primilo je jednu od dve moguće terapijske opcije: 1) eltrombopag uz konjski antitimocitni globulin (engl. horse anti-thymocyte globulin, hATG)/ciklosporin A (CsA) ili 2) eltrombopag uz CsA. U kohorti B, 37 pacijenta sa TAA koji prethodno nisu primali imunosupresivnu terapiju (engl. immunosuppressive
therapy, IST) lečeno je hATG-om i CsA-om uz eltrombopag. Trajanje lečenja bilo je 26 nedelja uz dodatni period praćenja od 52 nedelje.
Početna doza eltrombopaga bila je 25 mg dnevno kod pacijenata uzrasta od 1 do < 6 godina i 50 mg dnevno kod pacijenata uzrasta od 6 do < 18 godina, bez obzira na etničku pripadnost. Eskalacije doza intraindividualno kod pacijenta bile su dozvoljene svake 2 nedelje sve dok se nije postigao ciljni broj trombocita kod pacijenta ili maksimalna doza (150 mg), što god se prvo dogodilo.
Primarni cilj bio je opisati farmakokinetiku eltrombopaga pri najvećoj pojedinačnoj dozi u stanju ravnoteže (videti odeljak 5.2). Sekundarni ciljevi efikasnosti bila je procena ukupne stope odgovora (engl. overall response rate, ORR) i stope odgovora trombocita (engl. platelet response rate, PRR), zatim procena nezavisnosti od transfuzije trombocita i eritrocita.
ORR je definisan kao procenat pacijenata koji su imali ili potpuni odgovor (engl. complete response, CR) ili delimični odgovor (engl. partial response, PR). CR je definisan kao ispunjenje kriterijuma, kao što je nezavisnost od transfuzije trombocita i eritrocita, normalna vrednost hemoglobina s obzirom na uzrast, broj trombocita > 100 x 109/L i apsolutnog broja neutrofila > 1,5 x 109/L. PR je definisan kao ispunjenje najmanje dva ili više od sledećih kriterijuma: apsolutni broj retikulocita > 30 x 109/L, broj trombocita
> 30 x 109L, apsolutni broj neutrofila > 0,5 x 109/L iznad početne vrednosti sa nezavisnošću od transfuzije tokom najmanje 28 dana za transfuziju trombocita i 56 dana za transfuziju eritrocita. PRR je takođe definisana kao udeo pacijenata koji su imali ili potpuni odgovor (CR) ili delimičan odgovor (PR). CR je definisan kao ispunjenje kriterijuma, broj trombocita > 100 x 109/L. PR je definisan kao ispunjenje kriterijuma, broj trombocita > 30 x 109/L.
Medijana uzrasta u ukupnoj populaciji bila je 10 godina (raspon: 2 do 17 godina), 54,9 % pacijenata bili su muškarci, a 58,8 % pacijenata su bili bele rase. Medijana indeksa telesne mase (engl. body-mass index, BMI) bila je 17,9 kg/m2. Bilo je 12 pacijenata uzrasta ispod 6 godina i 39 pacijenata uzrasta od 6 do < 18 godina.
ORR je bio 19,6 % u 12. nedelji, 52,9 % u 26. nedelji, 45,1 % u 52. nedelji i 45,1 % u 78. nedelji za sve pacijente. ORR je uopšteno bio veći u kohorti A nego u kohorti B (npr. 71,4 % naspram 45,9 % u 26. nedelji). PRR je bio 47,1 % u 12. nedelji, 56,9 % u 26. nedelji, 51,0 % u 52. nedelji i 49,0 % u 78. nedelji.
Dvadeset osam (7 pacijenata u kohorti A i 21 pacijent u kohorti B) od 42 pacijenata koji su na početku bili zavisni od transfuzije eritrocita postali su nezavisni od transfuzije tokom najmanje 56 dana tokom studije. Na dan preseka prikupljanja podataka (22.04.2022.), medijana najdužeg perioda bez transfuzije eritrocita bila je 264 dana za 34 pacijenta (raspon: 58 do 1074), 321 dan (raspon: 185 do 860 dana) za kohortu A i 259 dana (raspon: 58 do 1074 dana) za kohortu B.
Trideset tri (8 pacijenta u kohorti A i 25 pacijenata u kohorti B) od 43 pacijenta koji su na početku bili zavisni od transfuzije eritrocita postali su nezavisni od transfuzije tokom najmanje 28 dana tokom studije. Na dan preseka prikupljanja podataka, medijana najdužeg razdoblja bez transfuzije trombocita bila je 263 dana (raspon: 34 do 1067 dana) za 40 pacijenata, 268 dana (raspon: 36 do 860 dana) za kohortu A i 250 dana (raspon: 34 do 1067 dana) za kohortu B.
Rezultati bezbednosti primene bili su u skladu sa poznatim bezbednosnim profilom eltrombopaga (videti odeljak 4.8).
Rezultati efikasnosti nisu bili dovoljni za donošenje zaključka o efikasnosti eltrombopaga kod pedijatrijskih pacijenata sa TAA-om.
Farmakokinetika
Podaci o koncentraciji eltrombopaga u plazmi tokom vremena prikupljeni kod 88 pacijenata sa ITP u studijama TRA100773A i TRA100773B, kombinovani su sa podacima prikupljenim kod 111 zdravih odraslih ispitanika u populaciji farmakokinetičke analize. Prikazane su procenjene vrednosti PIK(0-τ) i Cmax, odnosno koncentracija eltrombopaga u plazmi za pacijente sa ITP (Tabela 12).
Tabela 12. Geometrijska srednja vrednost (95% interval pouzdanosti) farmakokinetičkih parametara eltrombopaga u stanju ravnoteže kod odraslih pacijenata sa ITP
| Doza eltrombopaga, jednom dnevno | N | PIK(0-τ)a,mikrogram.h/mL | C a, maxmikrogram/mL |
| 30 mg | 28 | 47 (39, 58) | 3,78 (3,18; 4,49) |
| 50 mg | 34 | 108 (88, 134) | 8.01 (6,73; 9,53) |
| 75 mg | 26 | 168 (143, 198) | 12,7 (11,0; 14,5) |
| a PIK(0-τ) i Cmax vrednosti zasnovane su na populacionoj farmakokinetičkoj post-hoc proceni. | |||
Podaci o koncentraciji eltrombopaga u plazmi tokom vremena prikupljeni su kod 590 pacijenata sa HCV infekcijom koji su bili uključeni u III fazu studije TPL103922/ENABLE 1 i TPL108390/ENABLE 2 koji su bili kombinovani sa podacima pacijenata sa HCV infekcijom uključenih u II fazu studije TPL102357 i zdravih odraslih ispitanika u populaciji za farmakokinetičku analizu. Procenjene vrednosti Cmax i
PIK(0-τ), koncentracija eltrombopaga u plazmi za pacijente sa HCV infekcijom koji su uključeni u III fazu studije, prikazani su za svaku ispitivanu dozu u Tabeli 13.
Tabela 13. Geometrijska srednja vrednost (95% CI) farmakokinetičkih parametara eltrombopaga u stanja ravnoteže u plazmi kod pacijenata sa hroničnom infekcijom HCV
| Doza eltrombopaga(jednom dnevno) | N | PIK(0-τ)(mikrogram.h/mL) | Cmax (mikrogram/mL) |
| 25 mg | 330 | 118(109, 128) | 6,40(5,97; 6,86) |
| 50 mg | 119 | 166 | 9,08 |
| (143, 192) | (7,96; 10,35) | ||
| 75 mg | 45 | 301 | 16,71 |
| (250, 363) | (14,26; 19,58) | ||
| 100 mg | 96 | 354 | 19,19 |
| (304, 411) | (16,81; 21,91) |
Vrednosti PIK (0-τ) i Cmax zasnovane su na populacionoj farmakokinetičkoj post-hoc proceni pri najvećim dozama u podacima za svakog pacijenta.
Resorpcija i bioraspoloživost
Nakon oralne primene, eltrombopag se resorbuje i dostiže maksimalnu koncentraciju nakon 2-6 sati. Istovremena primena eltrombopaga sa antacidima ili proizvodima koji sadrže polivalentne katjone, kao što su mlečni proizvodi ili suplementi minerala, značajno smanjuje izloženost eltrombopagu (videti odeljak 4.2). U studiji relativne bioraspoloživosti kod odraslih, eltrombopag primenjen u obliku praška za oralnu suspenziju dostigao je za 22% veću PIK0-∞ vrednost u plazmi u poređenju sa formulacijom film tableta. Apsolutna oralna bioraspoloživost eltrombopaga nakon primene kod ljudi nije utvrđena. Na osnovu urinarne ekskrecije i metabolita eliminisanih fecesom, oralna resorpcija leka nakon primene pojedinačne doze rastvora eltrombopaga od 75 mg se procenjuje na najmanje 52%.
Distribucija
Eltrombopag, se izrazito vezuje za proteine plazme u krvi (>99,9%), prevashodno za albumin. Eltrombopag predstavlja supstrat za BCRP, ali ne i za P-glikoprotein ili OATP1B1.
Biotransformacija
Eltrombopag se primarno metaboliše razgradnjom, oksidacijom i konjugacijom sa glukuronskom kiselinom, glutationom ili cisteinom. U studiji sa radioaktivno obeleženim lekom sprovedenoj kod ljudi, eltrombopag je činio oko 64% vrednosti PIK0-∞ radioaktivnog ugljenika u plazmi. Manje značajni metaboliti nastali glukuronidacijom i oksidacijom su takođe detektovani. Studije u in vitro uslovima ukazuju da su CYP1A2 i CYP2C8 odgovorni za oksidativni metabolizam eltrombopaga. Uridin difosfoglukuronil transferaza UGT1A1 i UGT1A3 su odgovorne za glukuronidaciju, dok bakterije u donjem delu gastrointestinalnog trakta, mogu biti odgovorne za proces razgradnje.
Eliminacija
Resorbovani eltrombopag se pojačano metaboliše. Predominantni put izlučivanja eltrombopaga predstavlja eliminacija fecesom (59%) sa 31% doze nađene u urinu u obliku metabolita. U urinu nije detektovano prisustvo nepromenjenog oblika eltrombopaga. Nepromenjeni oblik eltrombopaga koji se izlučuje fecesom čini oko 20% doze. Poluvreme eliminacije eltrombopaga iz plazme je oko 21-32 sata.
Farmakokinetičke interakcije
Na osnovu ispitivanja sa radiaktivno oobeleženim eltrombopagom kod ljudi, glukuronidacija ima malu ulogu u metabolizmu eltrombopaga. Ispitivanja mikrozoma jetre kod ljudi identifikovala su UGT1A1 i UGT1A3 kao enzime odgovorne za glukuronizdciju eltrombopaga. Eltrombopag je bio inhibitor velikog broja UGT enzima in vitro. Klinički značajne interakcije leka uključujući glukuronidaciju, nisu uočene zbog ograničenog doprinosa pojedinačnih UGT enzima u glukuronidaciji eltrombopaga.
Približno 21% unete doze eltrombopaga podleže oksidativnom metabolizmu. Ispitivanja mikrozoma jetre kod ljudi identifikovala su CYP1A2 i CYP2C8 kao enzime odgovorne za oksidaciju eltrombopaga. Prema dobijenim podacima in vitro i in vivo ispitivanja, eltrombopag ne inhibira i ne indukuje CYP enzime (videti odeljak 4.5).
Ispitivanja in vitro ukazuju da je eltorombopag inhibitor OATP1B1 i BCRP transportera, kao i da eltrombopag povećava izloženost supstrata OATP1B1 i BCRP rosuvastatina u ispitivanjima kliničkih interakcija lekova (videti odeljak 4.5). U kliničkim ispitivanjima sa eltrombopagom preporučeno je smanjivanje doze statina za 50%.
Eltrombopag stvara helate sa polivalentnim katjonima, kao što su gvožđe, kalcijum, magnezijum, aluminijum, selen i cink (videti odeljke 4.2 i 4.5).
In vitro studije su pokazale da eltrombopag nije supstrat za organski anjonski transporter polipeptida OATP1B1, već da je inhibitor ovih transportera (IC50 vrednost od 2,7 mikromola [1,2 mikrogram/mL]). In vitro studije su takođe pokazale da je eltrombopag supstrat i inhibitor proteina rezistencije kancera dojke (engl. breast cancer resistance protein, BCRP) (IC50 vrednost od 2,7 mikromola [1,2 mikrogram/mL]).
Posebne populacije pacijenata
Oštećenje funkcije bubrega
Ispitana je farmakokinetika eltrombopaga nakon njegove primene kod odraslih pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega. Nakon primene pojedinačne doze od 50 mg, PIK0-∞ vrednost eltrombopaga bila je za
32 - 36% manja kod pacijenata sa blagim i umerenim oštećenjem funkcije bubrega, 60% manja kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega, u odnosu na zdrave dobrovoljce. Postojala je značajna varijabilnost i preklapanje u izloženosti između pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega i zdravih dobrovoljaca. Koncentracije nevezanog eltrombopaga (aktivan oblik ), koji se inače u velikom procentu vezuje za proteine plazme, nisu merene. Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega treba primeniti eltrombopag sa oprezom i pod stalnim nadzorom, npr. određivanjem koncentracije kreatinina u serumu i/ili analizama urina (videti odeljak 4.2).
Efikasnost i bezbednost primene eltrombopaga nije utvrđena kod pacijenata sa umerenim do teškim oštećenjem funkcije bubrega i jetre.
Oštećenje funkcije jetre
Farmakokinetika eltrombopaga je ispitivana nakon njegove primene kod odraslih pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre. Nakon primene pojedinačne doze od 50 mg, PIK0-∞ vrednost eltrombopaga bila je za 41% veća kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre i 80 - 93% veća kod pacijenata sa umerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre, u odnosu na zdrave dobrovoljce. Postojala je značajna varijabilnost i preklapanje u izloženosti između pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre i zdravih dobrovoljaca. Koncentracije nevezanog eltrombopaga (aktivan oblik), koji se inače u velikom procentu vezuje za proteine plazme, nisu merene.
Uticaj oštećenja funkcije jetre na farmakokinetiku eltrombopaga nakon ponovljene primene procenjivana je na osnovu populacione farmakokinetičke analize kod 28 zdravih odraslih osoba i 714 pacijenata sa poremećajem funkcije jetre (673 pacijenata sa HCV infekcijom i 41 pacijentom sa hroničnim oboljenjem jetre druge etiologije). Od 714 pacijenata, 642 je bilo sa blagim oštećenjem funkcije jetre, 67 sa umerenim oštećenjem funkcije jetre i 2 sa teškim oštećenjem funkcije jetre. U poređenju sa zdravim dobrovoljcima, pacijenti sa blagim oštećenjem funkcije jetre imali su približno 111% (95% CI: 45% do 283%) veće vrednosti PIK(0-τ) eltrombopaga u plazmi dok su pacijenti sa umerenim oštećenjem funkcije jetre imali približno 183% (95% CI: 90% do 459%) veće vrednosti PIK(0-τ) eltrombopaga u plazmi.
Zbog toga eltrombopag ne treba primenjivati kod pacijenata sa ITP sa oštećenom funkcijom jetre (Child- Pugh skor ≥ 5), osim ukoliko očekivana korist od primene leka ne prevazilazi utvrđeni rizik od tromboze vene porte (videti odeljke 4.2 i 4.4). Početna doza eltrombopaga kod pacijenata sa HCV infekcijom je 25 mg jednom dnevno (videti odeljak 4.2).
Rasa
Uticaj pripadnosti istočnoazijskim narodima na farmakokinetiku eltrombopaga procenjivana je na osnovu populacione farmakokinetičke analize na 111 zdravih odraslih osoba (31 istočnoazijskog porekla) i 88 pacijenata sa ITP (18 istočnoazijskog porekla). Na osnovu sprovedenih populacionih farmakokinetičkih analiza utvrđeno je da pripadnici naroda istočne Azije koji boluju od ITP imaju približno 49% PIK(0-τ) veću vrednost eltrombopaga u plazmi u poređenju sa ne-istočnoazijskim pacijentima koji su pretežno bili bele rase (videti odeljak 4.2).
Uticaj pripadnosti istočno/jugoistočnoazijskim narodima na farmakokinetiku eltrombopaga procenjivan je na osnovu populacione farmakokinetičke analize kod 635 pacijenata sa HCV infekcijom (145 iz istočne Azije i 69 iz jugoistočne Azije). Zasnovano na proceni iz populacione farmakokinetičke analize, istočno/jugoistočnoazijski pacijenti imali su približno 55% veću vrednost PIK(0-τ) eltrombopaga u plazmi, u poređenju sa pacijentima drugih rasa, pretežno pripadnicima bele rase (videti odeljak 4.2).
Pol
Uticaj pola na farmakokinetiku eltrombopaga procenjivan je na osnovu populacione farmakokinetičke analize kod 111 zdravih odraslih osoba (14 osoba ženskog pola) i 88 pacijenata sa ITP (57 osoba ženskog pola). Na osnovu procena populacionih farmakokinetičkih analiza utvrđeno je da osobe ženskog pola koje boluju od ITP imaju približno 23% veće PIK(0-τ) vrednosti plazma eltrombopaga u poređenju sa pacijentima muškog pola, bez prilagođavanja razlika u telesnoj masi.
Uticaj pola na farmakokinetiku eltrombopaga procenjivan je na osnovu populacione farmakokinetičke analize kod 635 pacijenata sa HCV infekcijom (260 osoba ženskog pola). Na osnovu procena utvrđeno
je da osobe ženskog pola koje boluju od HCV infekcije imaju približno 41% veće PIK(0-τ) vrednosti plazma eltrombopaga u poređenju sa pacijentima muškog pola.
Starost pacijenata
Uticaj godina starosti na farmakokinetiku eltrombopaga procenjivan je na osnovu populacione farmakokinetičke analize kod 28 zdravih ispitanika, 673 pacijenata sa HCV infekcijom i 41 pacijentu sa hroničnom bolešću jetre druge etiologije čija se starost kretala od 19 do 74 godine. Ne postoje farmakokinetički podaci o upotrebi eltrombopaga kod pacijenata starosti ≥ 75 godna. Na osnovu modela procene, stariji pacijenti (≥ 65 godina) imali su približno 41% veće PIK(0-τ) vrednosti eltrombopaga u plazmi u poređenju sa mlađim pacijentima (videti odeljak 4.2).
Pedijatrijska populacija (uzrasta od 1 do 17 godina)
Farmakokinetika eltrombopaga je procenjivana kod 168 pedijatrijskih pacijenata sa ITP koji su primali dozu jednom dnevno u dve studije, TRA108062/PETIT i TRA115450/PETIT-2. Prividni klirens eltrombopaga iz plazme nakon oralne primene (Cl/F) povećao se sa povećanjem telesne mase. Procena uticaja rase i pola na koncentraciju eltrombopaga u plazmi (Cl/F) bili su konzistentni kod pedijatrijskih i odraslih pacijenata. Pedijatrijski pacijenti sa ITP istočno/jugoistočnoazijskog porekla imali su približno 43% veće vrednosti PIK(0-τ) eltrombopaga u plazmi u poređenju sa ostalim pacijentima. Pedijatrijski pacijenti ženskog pola sa ITP imali su približno 25% veće vrednosti PIK(0-τ) eltrombopaga u plazmi u poređenju sa pacijentima muškog pola.
Farmakokinetički parametri eltrombopaga kod pedijatrijskih pacijenata sa ITP prikazani su u Tabeli 14.
Tabela 14. Geometrijska srednja vrednost (95% Cl) farmakokinetičkih parametara eltrombopaga u stanju ravnoteže kod pedijatrijskih pacijenata sa ITP (doza eltrombopaga 50 mg jednom dnevno)
| Uzrast | Cmax (mikrogram/mL) | PIK(0-τ)(mikrogram.h/mL) |
| 12 do 17 godina (n=62) | 6,80(6,17; 7.50) | 103(91,1; 116) |
| 6 do 11 godina (n=68) | 10,3(9,42; 11,2) | 153(137; 170) |
| 1 do 5 godina (n=38) | 11,6(10,4; 12,9) | 162(139; 187) |
Podaci su prikazani kao geometrijska srednja vrednost (95% Cl). Vrednosti PIK (0-τ) i Cmax zasnovane su na populacionoj farmakokinetičkoj post-hoc proceni.
Podaci o farmakokinetici eltrombopaga u plazmi prikupljeni pri najvećoj individualnoj dozi u stanju ravnoteže kod 38 pedijatrijskih pacijenata pri prvoj liniji (kohorta B) ili drugoj liniji (kohorta A) lečenja TAA-a uključenih u studije CETB115E2201 nakon prilagođavanja na uobičajenu dozu od 50 mg prikazani su u Tabeli 15. Sveukupno, klirens eltrombopaga bio je manji, a izloženost eltrombopagu u plazmi bila je veća kod pacijenata uzrasta od 2 do < 6 godina u poređenju sa pacijentima uzrasta od 6 do
< 18 godina.
Tabela 15. Farmakokinetički parametri eltrombopaga u stanju ravnoteže u CETB115E2201, prilagođeni dozi od 50 mg, pri najvećoj pojedinačnoj dozi (12. nedelja ili kasnije) prema kohorti i uzrastu
| Terapija | Uzrast | Statistika | PIK(0-τ)(mikrogram.h/mL) | Cmax (mikrogram/mL) |
| Kohorta A (N = 11) | 2 do < 6 godina | n | 1 | 1 |
| Geo-srednja vrednost | 272 | 16,1 |
| Geo-CV % | ||||
| 6 do < 18 godina | n | 5 | 7 | |
| Geo-srednja vrednost | 306 | 14,5 | ||
| Geo-CV % | 63,8 | 58,2 | ||
| Kohorta B (N = 27) | 2 do < 6 godina | n | 6 | 8 |
| Geo-srednja vrednost | 502 | 27,1 | ||
| Geo-CV % | 65,6 | 40,6 | ||
| 6 do < 18 godina | n | 10 | 15 | |
| Geo-srednja vrednost | 275 | 15,6 | ||
| Geo-CV % | 52,6 | 47,2 | ||
| Ukupan broj pacijenata (N = 38) | 2 do < 6 godina | n | 7 | 9 |
| Geo-srednja vrednost | 460 | 25,6 | ||
| Geo-CV % | 64,9 | 42,2 | ||
| 6 do < 18 godina | n | 15 | 22 | |
| Geo-srednja vrednost | 285 | 15,2 | ||
| Geo-CV % | 54,2 | 49,5 | ||
| Kohorta A: eltrombopag primenjen kao druga linija lečenja, kohorta B: eltrombopag primenjen kao prva linija lečenja | ||||
Farmaceutski podaci - Elpagate 50mg
Elpagate, 25 mg, film tablete:
Jezgro film tablete: Magnezijum-stearat; Manitol (E421); Celuloza, mikrokristalna; Povidon (K30);
Natrijum-skrobglikolat (tip A).
Film (obloga) tablete
Instacoat Universal Yellow A05E04419: HPMC 2910/Hipromeloza (E464); Polietilenglikol (E1521);
Talk (E553b);
Titan-dioksid (E171);
Gvožđe (III)-oksid, žuti (E172). Elpagate, 50 mg, film tablete:
Jezgro film tablete:
Magnezijum-stearat;
Manitol (E421);
Celuloza, mikrokristalna;
Povidon (K30);
Natrijum-skrobglikolat (tip A).
Film (obloga) tablete
Instacoat Universal White A05R03281:
HPMC 2910/Hipromeloza (E464); Polietilenglikol 400 (E1521);
Polietilenglikol 6000 (E1521); Talk (E553b);
Titan-dioksid (E171).
Elpagate, 25 mg, film tablete
Unutrašnje pakovanje je PVC/Al/OPA/Al blister koji sadrži 14 film tableta.
Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 blistera sa po 14 film tableta (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lek.
Elpagate, 50 mg, film tablete
Unutrašnje pakovanje je PVC/Al/OPA/Al blister koji sadrži 14 film tableta.
Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 blistera sa po 14 film tableta (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lek.