Kaftrio® 75mg+50mg+100mg granule

Ostali proizvodi za lečenje bolesti respiratornog sistema Ostali lekovi za lečenje bolesti respiratornog sistema

Terapijske indikacije

Doziranje i način primene

Lista interakcija

127

Ograničenja

Informacije o izdavanju lekova

Lista RFZO

Leka nije na listi

Režim izdavanja

SZR - Lek se može upotrebljavati u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi, izuzetno lek se može izdavati i uz Rp, u cilju nastavka terapije kod kuće, što mora biti naznačeno i overeno na poledjini Rp

Ostale informacije

Naziv leka

Kaftrio® 75mg+50mg+100mg granule

Sastav

Nema podataka.

Farmaceutski oblik

granule

Proizvođač

ALMAC PHARMA SERVICES LIMITED

Nosilac odobrenja

VERTEX PHARMACEUTICALS LIMITED D.O.O.

Poslednje ažuriranje SmPC-a

1. 11. 2025.

Koristite aplikaciju Mediately

Dobijte informacije o lekovima brže.

Skenirajte kamerom telefona.

4.9

Više 36k ocene

Koristite aplikaciju Mediately

Dobijte informacije o lekovima brže.

4,9 zvezdica, preko 20 hiljada ocena

SmPC - Kaftrio 75mg+50mg+100mg

Terapijske indikacije

Kaftrio granule su indikovane u kombinovanom režimu sa ivakaftorom za lečenje cistične fibroze (CF) kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 2 do manje od 6 godina, koji imaju najmanje jednu mutaciju koja nije klase I u genu za transmembranski regulator provodljivosti cistične fibroze (CFTR) (videti odeljke 4.2 i 5.1).

Doziranje i način primene

Lek Kaftrio treba da propisuju samo lekari sa iskustvom u lečenju CF. Ako je genotip pacijenta nepoznat, treba izvršiti tačnu i validiranu metodu genotipizacije (korišćenjem testa genotipa), kako bi se potvrdilo prisustvo najmanje jedne CFTR mutacije koja, na osnovu kliničkih i/ili in vitro podataka, reaguje na terapiju (videti odeljak 5.1). Lek Kaftrio treba koristiti samo kod pacijenata kojima je dijagnostikovana CF. Dijagnozu CF treba odrediti na osnovu dijagnostičkih smernica i kliničke procene.

Postoji ograničen broj pacijenata koji nose mutacije koje nisu navedene u Tabeli 5, a koje mogu da reaguju na lek Kaftrio. U ovim slučajevima, lek Kaftrio može da se uzme u obzir kada lekar smatra da potencijalne koristi prevazilaze potencijalne rizike i pod strogim medicinskim nadzorom. Ovo isključuje pacijente sa dve mutacije klase I (nulte) (mutacije za koje se zna da ne proizvode CFTR protein), jer se ne očekuje da će reagovati na terapiju modulatorima (videti odeljke 4.1, 4.4 i 5.1).

Praćenje vrednosti transaminaza (ALT i AST) i ukupnog bilirubina preporučuje se kod svih pacijenata pre početka lečenja, svaka 3 meseca tokom prve godine lečenja i jednom godišnje nakon toga. Za pacijente sa istorijom bolesti jetre ili povišenim vrednostima transaminaza, treba razmotriti češće praćenje (videti odeljak 4.4).

Doziranje

Pedijatrijski pacijenti uzrasta od 2 do manje od 6 godina treba da se doziraju prema Tabeli 1.

Tabela 1: Preporuke za doziranje za pacijente uzrasta od 2 do manje od 6 godina
Uzrast	Telesnamasa	Jutarnja doza	Večernja doza
Od 2 do manje od 6 godina	10 kg do<14 kg	Jedna kesica od 60 mg ivakaftora/40 mg tezakaftora/80 mg eleksakaftora	Jedna kesica od 59,5 mg granula ivakaftora
Od 2 do manje od 6 godina	≥14 kg	Jedna kesica od 75 mg ivakaftora/50 mg tezakaftora/100 mg eleksakaftora	Jedna kesica od 75 mg granula ivakaftora

Jutarnju i večernju dozu treba uzimati sa oko 12 sati razmaka, sa hranom koja sadrži masti (videti Način primene).

Propuštena doza

Ako je prošlo 6 sati ili manje od propuštene jutarnje ili večernje doze, pacijent treba da uzme propuštenu dozu što je pre moguće i nastavi prema prvobitnom rasporedu.

Ako je prošlo više od 6 sati od:

propuštene jutarnje doze, pacijent treba da uzme propuštenu dozu što je pre moguće i ne treba da uzima večernju dozu. Sledeću planiranu jutarnju dozu treba uzeti u uobičajeno vreme.

ILI

propuštene večernje doze, pacijent ne bi trebalo da uzima propuštenu dozu. Sledeću planiranu jutarnju dozu treba uzeti u uobičajeno vreme.

Jutarnje i večernje doze ne treba uzimati istovremeno.

Istovremena upotreba inhibitora CYP3A

Kada se istovremeno primenjuju sa umerenim inhibitorima CYP3A (npr. flukonazolom, eritromicinom, verapamilom) ili snažnim inhibitorima CYP3A (npr. ketokonazolom, itrakonazolom, posakonazolom, vorikonazolom, telitromicinom i klaritromicinom), dozu treba smanjiti kao u Tabeli 2 (videti odeljke 4.4 i 4.5).

Tabela 2: Raspored doziranja za istovremenu primenu sa umerenim i snažnim inhibitorima CYP3A
Uzrast	Telesna masa	Umereni inhibitori CYP3A	Snažni inhibitori CYP3A
Od 2 do manje od 6 godina	10 kg do<14 kg	Naizmenično svaki dan:	Jedna kesica granula od 60 mg ivakaftora/40 mg tezakafotra/80 mg eleksakaftora dva puta nedeljno, u razmaku od približno 3 do 4 dana.
		Bez večernje kesice granula ivakaftora.	Bez večernje kesice granula ivakaftora.
Od 2 do manje od 6 godina	≥14 kg	Naizmenično svaki dan:	Jedna kesica granula od 75 mg ivakaftora/50 mg tezakaftora/100 mg eleksakaftora dva puta nedeljno, u razmaku od približno 3 do 4 dana.
		Bez večernje kesice granula ivakaftora.	Bez večernje kesice granulaivakaftora.

Jedna kesica granula od 60 mg ivakaftora/40 mg tezakaftora/80 mg eleksakaftora prvog dana
Jedna kesica granula od 59,5 mg ivakaftora sledećeg dana

Jedna kesica granula od 75 mg ivakaftora/50 mg tezakaftora/100 mg eleksakaftora prvog dana
Jedna kesica granula od 75 mg ivakaftora sledećeg dana

Posebne populacije

Oštećenje funkcije jetre

Lečenje pacijenata uzrasta od 2 do manje od 6 godina sa umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa B) nije preporučeno. Za pacijente uzrasta od 2 do manje od 6 godina sa umerenim oštećenjem funkcije jetre, o upotrebi leka Kaftrio treba razmišljati samo kada postoji jasna medicinska potreba, a očekuje se da će koristi biti veće od rizika. Ako se koristi, treba ga koristiti sa oprezom, u smanjenoj dozi (videti Tabelu 3).

Studije nisu sprovedene kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa C), ali se očekuje da će izloženost biti veća nego kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre.

Pacijente sa teškim oštećenjem funkcije jetre ne treba lečiti lekom Kaftrio.

Ne preporučuje se prilagođavanje doze za pacijente sa blagim (Child-Pugh klasa A) oštećenjem funkcije jetre (videti Tabelu 3) (videti odeljke 4.4, 4.8 i 5.2).

Tabela 3: Preporuka za upotrebu kod pacijenata uzrasta od 2 do manje od 6 godina sa oštećenjem funkcije jetre
Uzrast	Telesna masa	Blago (Child-Pugh klasaA)	Umereno (Child-Pugh klasa B)	Teško(Child-Pugh klasa C)

Tabela 3: Preporuka za upotrebu kod pacijenata uzrasta od 2 do manje od 6 godina sa oštećenjem funkcije jetre
Uzrast	Telesna masa	Blago (Child-Pugh klasaA)	Umereno (Child-Pugh klasa B)	Teško (Child-Pugh klasa C)
Od 2 do manje od6 godina	10 kg do<14 kg	Bez prilagođavanja doze	Upotreba se ne preporučuje. Lečenje pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre treba razmatrati samo kada postoji jasna medicinska potreba i kada se očekuje da će korist biti veća od rizika.Ako se koristi, lek Kaftrio treba koristiti sa oprezom, u smanjenoj dozi, na sledeći način:Ponovite prethodno navedeni raspored doziranja svake nedelje.Večernju dozu granula ivakaftora ne treba uzimati.	Ne treba da se koristi

1. do 3. dan: jedna kesica granula od 60 mg ivakaftora/40 mg tezakaftora/80 mg eleksakaftora svakog dana
4. dan: bez doze
5. do 6. dan: jedna kesica granula od 60 mg ivakaftora/40 mg tezakaftora/ 80 mg eleksakaftora svakog dana
7. dan: bez doze

Tabela 3: Preporuka za upotrebu kod pacijenata uzrasta od 2 do manje od 6 godina sa oštećenjem funkcije jetre
Uzrast	Telesna masa	Blago (Child-Pugh klasaA)	Umereno (Child-Pugh klasa B)	Teško (Child-Pugh klasa C)
Od 2 do manje od6 godina	≥14 kg	Bez prilagođavanja doze	Upotreba se ne preporučuje. Lečenje pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre treba razmatrati samo kada postoji jasna medicinska potreba i kada se očekuje da će korist biti veća od rizika.Ako se koristi, lek Kaftrio treba koristiti sa oprezom, u smanjenoj dozi, na sledeći način:Ponovite prethodno navedeni raspored doziranja svake nedelje.Večernju dozu granula ivakaftora ne treba uzimati.	Ne treba da se koristi

1. do 3. dan: jedna kesica granula od 75 mg ivakaftora/50 mg tezakaftora/100 mg eleksakaftora svakog dana
4. dan: bez doze
5. do 6. dan: jedna kesica granula od 75 mg ivakaftora/ 50 mg tezakaftora/100 mg eleksakaftora svakog dana
7. dan: bez doze

Oštećenje funkcije bubrega

Ne preporučuje se prilagođavanje doze za pacijente sa blagim i umerenim oštećenjem funkcije bubrega. Nema iskustva sa pacijentima sa teškim oštećenjem funkcije bubrega ili terminalnim stadijumom bubrežne bolesti (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka Kaftrio u kombinaciji sa ivakaftorom (IVA) kod dece mlađe od 2 godine još nisu utvrđene. Nema dostupnih podataka.

Način primene

Za oralnu upotrebu. Ceo sadržaj svake kesice granula treba pomešati sa jednom kašičicom (5 mL) meke hrane ili tečnosti prilagođene uzrastu i smešu u potpunosti potrošiti. Hrana ili tečnost treba da budu na sobnoj temperaturi ili hladnije. Jedna kesica je samo za jednokratnu upotrebu. Kada se pomeša, pokazalo se da je lek stabilan jedan sat, i zato ga treba uzeti tokom ovog perioda. Neki primeri meke hrane ili tečnosti uključuju pasirano voće ili povrće, jogurt, vodu, mleko ili sok.

Neposredno pre ili posle doziranja, treba konzumirati obrok ili užinu koji sadrže masti.

Lek Kaftrio treba uzimati sa hranom koja sadrži masti. Primeri obroka ili užina koje sadrže masti su oni pripremljeni sa puterom ili uljima ili oni koji sadrže jaja, sireve, orašaste plodove, punomasno mleko ili meso (videti odeljak 5.2).

Tokom lečenja lekom Kaftrio, treba izbegavati hranu ili piće koji sadrže grejpfrut (videti odeljak 4.5).

Kontraindikacije

Preosetljivost na aktivnu(e) supstancu(e) ili bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Posebna upozorenja

Povišene vrednosti transaminaza i oštećenje jetre

Kod pacijenata sa cirozom i portalnom hipertenzijom prijavljena je insuficijencija jetre koja je dovela do transplantacije dok su primali ivakaftor/tezakaftor/eleksakaftor (IVA/TEZ/ELX) u kombinaciji sa IVA. IVA/TEZ/ELX u kombinaciji sa IVA treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa već postojećim uznapredovalim oboljenjem jetre (npr. ciroza, portalna hipertenzija) i samo ako se očekuje da će koristi biti veće od rizika. Ako se koriste kod ovih pacijenata, pacijente treba pažljivo pratiti nakon početka lečenja (videti odeljke 4.2, 4.8 i 5.2).

Povišene vrednosti transaminaza su česte kod pacijenata sa CF. U kliničkim studijama, povišene vrednosti transaminaza su bile često primećivane kod pacijenata lečenih IVA/TEZ/ELX u kombinaciji sa IVA u poređenju sa placebom. Kod pacijenata koji uzimaju IVA/TEZ/ELX u kombinaciji sa IVA, ova povišenja su ponekad povezana sa istovremenim povišenjem ukupnog bilirubina. Procene vrednosti transaminaza (ALT i AST) i ukupnog bilirubina se preporučuju za sve pacijente pre početka lečenja, svaka 3 meseca tokom prve godine lečenja i svake godine nakon toga (videti odeljak 4.2).

Za pacijente sa istorijom bolesti jetre ili povišenom koncentracijom transaminaza, treba razmotriti češće praćenje. U slučaju da je ALT ili AST >5 × u odnosu na gornju granicu normale (engl. upper limit of normal, ULN), ili je ALT ili AST >3 × ULN sa bilirubinom >2 × ULN, doziranje treba prekinuti i pažljivo pratiti laboratorijske testove dok se poremećaji ne povuku. Nakon povlačenja povišenja vrednosti transaminaza, treba razmotriti koristi i rizike nastavka lečenja (videti odeljke 4.2, 4.8 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Lečenje pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre se ne preporučuje. Za pacijente sa umerenim oštećenjem funkcije jetre, upotrebu IVA/TEZ/ELX treba razmotriti samo kada postoji jasna medicinska potreba, a očekuje se da će koristi biti veće od rizika. Ako se koristi, treba ga koristiti sa oprezom, u smanjenoj dozi (videti Tabelu 3).

Pacijente sa teškim oštećenjem funkcije jetre ne treba lečiti IVA/TEZ/ELX (videti odeljke 4.2, 4.8 i 5.2).

Depresija

Depresija (uključujući suicidalne ideje i pokušaj suicida) zabeležena je kod pacijenata lečenih IVA/TEZ/ELX, obično se javlja u periodu od tri meseca od početka lečenja i kod pacijenata sa istorijom psihijatrijskih poremećaja. U nekim slučajevima je zabeleženo poboljšanje simptoma nakon smanjenja doze ili prekida lečenja. Pacijente (i negovatelje) treba upozoriti na potrebu da prate

depresivno raspoloženje, suicidalne ideje ili neobične promene u ponašanju i odmah zatraže savet lekara ako se ovi simptomi pojave.

Oštećenje funkcije bubrega

Nema iskustva sa pacijentima sa teškim oštećenjem funkcije bubrega/terminalnom bubrežnom bolešću, pa se preporučuje oprez u ovoj populaciji (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Mutacije koje verovatno neće reagovati na terapiju modulatorima

Ne očekuje se da će pacijenti sa genotipom koji se sastoji od dve CFTR mutacije za koje se zna da ne proizvode CFTR protein (tj. dve mutacije klase I) reagovati na terapiju lekom Kaftrio.

Kliničke studije koje upoređuju IVA/TEZ/ELX sa TEZ/IVA ili IVA

Nije sprovedena klinička studija koja bi direktno uporedila IVA/TEZ/ELX sa TEZ/IVA ili IVA kod pacijenata koji nemaju F508del varijante.

Pacijenti nakon transplantacije organa

IVA/TEZ/ELX u kombinaciji sa IVA nije ispitivan kod pacijenata sa CF koji su bili podvrgnuti transplantaciji organa. Zbog toga se ne preporučuje upotreba kod pacijenata sa transplantiranim organima. Videti odeljak 4.5 za interakcije sa najčešće korišćenim imunosupresivima.

Osip

Osip se obično javlja tokom prvog meseca terapije. Većina slučajeva je bila blagog do umerenog intenziteta, a u retkim slučajevima, osip je bio povezan sa dodatnim simptomima kao što su groznica ili otok lica. U većini slučajeva, upotreba IVA/TEZ/ELX je nastavljena i osip se povukao bez lečenja. Deca imaju veću stopu učestalosti u poređenju sa odraslima. Učestalost pojave osipa je takođe bila veća kod žena nego kod muškaraca, posebno kod žena koje su uzimale hormonske kontraceptive. Ne može se isključiti uloga hormonskih kontraceptiva u nastanku osipa. Za pacijentkinje koje uzimaju hormonske kontraceptive, kod kojih se razvije osip, treba razmotriti prekid terapije IVA/TEZ/ELX u kombinaciji sa IVA i hormonskim kontraceptivima. Nakon nestanka osipa, treba razmotriti da li je nastavak IVA/TEZ/ELX u kombinaciji sa IVA, bez hormonskih kontraceptiva primeren. Ako se osip ne javi ponovo, može se razmotriti nastavak uzimanja hormonskih kontraceptiva (videti odeljak 4.8).

Starija populacija

Kliničke studije sa IVA/TEZ/ELX u kombinaciji sa IVA nisu obuhvatile dovoljan broj pacijenata starosti 65 godina i starijih da se utvrdi da li je odgovor kod ovih pacijenata drugačiji od odgovora kod mlađih odraslih osoba. Preporuke za doziranje su zasnovane na farmakokinetičkom profilu i saznanjima iz studija sa tezakaftorom/ivakaftorom (TEZ/IVA) u kombinaciji sa IVA i monoterapijom IVA (videti odeljak 5.2).

Interakcije sa lekovima

CYP3A induktori

Izloženost IVA je značajno smanjena i očekuje se da će se izloženost ELX i TEZ smanjiti istovremenom upotrebom CYP3A induktora, što potencijalno dovodi do smanjene efikasnosti IVA/TEZ/ELX i IVA; stoga se ne preporučuje istovremena primena sa snažnim induktorima CYP3A (videti odeljak 4.5).

CYP3A inhibitori

Izloženost ELX, TEZ i IVA se povećava kada se istovremeno primenjuju sa snažnim ili umerenim inhibitorima CYP3A. Dozu IVA/TEZ/ELX i IVA treba prilagoditi kada se koristi istovremeno sa snažnim ili umerenim inhibitorima CYP3A (videti odeljak 4.5 i Tabelu 2 u odeljku 4.2).

Katarakta

Prijavljeni su slučajevi nekongenitalnog zamućenja sočiva bez uticaja na vid kod pedijatrijskih pacijenata lečenih režimima koji sadrže IVA. Iako su u nekim slučajevima bili prisutni i drugi faktori rizika (kao što je upotreba kortikosteroida, izloženost zračenju), ne može se isključiti mogući rizik koji se može pripisati lečenju IVA. Preporučuju se početni i kontrolni oftalmološki pregledi kod pedijatrijskih pacijenata koji započinju terapiju IVA/TEZ/ELX u kombinaciji sa IVA (videti

odeljak 5.3).

Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom

Laktoza

Ovaj lek sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim problemima netolerancije galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili glukozo-galaktoznom malapsorpcijom ne bi trebalo da uzimaju ovaj lek.

Natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po kesici, što znači da je suštinski „bez natrijuma”.

Interakcije

Lista interakcija

127

Dodaj u interakcije

Lekovi koji utiču na farmakokinetiku ELX, TEZ i/ili IVA

CYP3A induktori

ELX, TEZ i IVA su supstrati CYP3A (IVA je osetljiv supstrat CYP3A). Istovremena upotreba snažnih induktora CYP3A može dovesti do smanjene izloženosti i samim tim smanjene efikasnosti IVA/TEZ/ELX. Istovremena primena IVA sa rifampicinom, snažnim induktorom CYP3A, značajno je smanjila površinu ispod krive (PIK) za IVA za 89%. Takođe se očekuje smanjenje izloženosti ELX i TEZ tokom istovremene primene sa snažnim induktorima CYP3A; stoga se ne preporučuje istovremena primena sa snažnim induktorima CYP3A (videti odeljak 4.4).

Primeri snažnih induktora CYP3A uključuju:

rifampicin, rifabutin, fenobarbital, karbamazepin, fenitoin i kantarion (Hipericum perforatum)

CYP3A inhibitori

Istovremena primena sa itrakonazolom, snažnim inhibitorom CYP3A, povećala je PIK za ELX 2,8 puta i PIK za TEZ 4,0 do 4,5 puta. Kada se istovremeno primenjuju sa itrakonazolom i ketokonazolom, PIK za IVA se povećala 15,6 puta i 8,5 puta, respektivno. Dozu IVA/TEZ/ELX i

IVA treba smanjiti kada se istovremeno primenjuju sa snažnim inhibitorima CYP3A (videti Tabelu 2 u odeljku 4.2 i odeljku 4.4).

Primeri snažnih inhibitora CYP3A uključuju:
ketokonazol, itrakonazol, posakonazol i vorikonazol
telitromicin i klaritromicin

Simulacije su pokazale da istovremena primena sa umerenim inhibitorima CYP3A flukonazolom, eritromicinom i verapamilom mogu povećati PIK za ELX i TEZ približno 1,9 do 2,3 puta.

Istovremena primena flukonazola povećala je PIK za IVA 2,9 puta. Dozu IVA/TEZ/ELX i IVA treba smanjiti kada se istovremeno primenjuju sa umerenim inhibitorima CYP3A (videti Tabelu 2 u odeljku 4.2 i odeljku 4.4).

Primeri umerenih inhibitora CYP3A uključuju:
flukonazol
eritromicin

Istovremena primena sa sokom od grejpfruta, koji sadrži jednu ili više komponenti koje umereno inhibiraju CYP3A, može povećati izloženost ELX, TEZ i IVA. Treba izbegavati hranu ili piće koji sadrže grejpfrut tokom lečenja IVA/TEZ/ELX i IVA (videti odeljak 4.2).

Potencijal za interakciju sa transporterima

In vitro studije su pokazale da je ELX supstrat za efluksne transportere P-gp i protein rezistencije raka dojke (BCRP), ali nije supstrat za OATP1B1 ili OATP1B3. Ne očekuje se da će na izloženost ELX značajno uticati istovremena upotreba inhibitora P-gp i BCRP zbog njegove visoke unutrašnje permeabilnosti i male verovatnoće da se izluči intaktan.

In vitro studije su pokazale da je TEZ supstrat za transporter za unos OATP1B1 i efluksne transportere P-gp i BCRP. TEZ nije supstrat za OATP1B3. Ne očekuje se da će na izloženost TEZ značajno uticati istovremeni inhibitori OATP1B1, P-gp ili BCRP zbog njegove visoke unutrašnje permeabilnosti i male verovatnoće da se izluči intaktan. Međutim, izloženost M2-TEZ (metabolitu TEZ) može biti povećano inhibitorima P-gp. Stoga, treba biti oprezan kada se inhibitori P-gp (npr. ciklosporin) koriste sa IVA/TEZ/ELX.

In vitro studije su pokazale da IVA nije supstrat za OATP1B1, OATP1B3 ili P-gp. IVA i njegovi metaboliti su supstrati BCRP in vitro. Zbog svoje visoke unutrašnje permeabilnosti i male verovatnoće da se izluči intaktan, ne očekuje se da će istovremena primena BCRP inhibitora promeniti izloženost IVA i M1-IVA, dok se ne očekuje da bilo kakve potencijalne promene u izloženosti M6-IVA budu klinički relevantne.

Lekovi na koje utiče ELX, TEZ i/ili IVA

Supstrati CYP2C9

IVA može inhibirati CYP2C9; stoga se preporučuje praćenje međunarodnog normalizovanog odnosa (INR) tokom istovremene primene varfarina sa IVA/TEZ/ELX i IVA. Ostali lekovi za koje može biti povećana izloženost uključuju glimepirid i glipizid; ove lekove treba koristiti sa oprezom.

Potencijal za interakciju sa transporterima

Zajednička primena IVA ili TEZ/IVA sa digoksinom, osetljivim supstratom P-gp, povećala je PIK digoksina 1,3 puta, što je u skladu sa slabom inhibicijom P-gp od strane IVA. Primena IVA/TEZ/ELX i IVA može povećati sistemsku izloženost lekovima koji su osetljivi supstrati P-gp, što može povećati ili produžiti njihov terapijski efekat i neželjene reakcije. Kada se koristi istovremeno sa digoksinom ili

drugim supstratima P-gp sa uskim terapijskim indeksom kao što su ciklosporin, everolimus, sirolimus i takrolimus, treba biti oprezan i sprovesti odgovarajuće praćenje.

ELX i M23-ELX inhibiraju unos OATP1B1 i OATP1B3 in vitro. TEZ/IVA je povećao PIK pitavastatina, supstrata OATP1B1, 1,2 puta. Istovremena primena sa IVA/TEZ/ELX u kombinaciji sa IVA može povećati izloženost lekovima koji su supstrati ovih transportera, kao što su statini, gliburid, nateglinid i repaglinid. Kada se koristi istovremeno sa supstratima OATP1B1 ili OATP1B3, treba biti oprezan i sprovesti odgovarajuće praćenje. Bilirubin je supstrat OATP1B1 i OATP1B3. U studiji 445-102, primećeno je blago povišenje srednjeg ukupnog bilirubina (promena do 4,0 mikromol/L u odnosu na početnu vrednost). Ovaj nalaz je u skladu sa in vitro inhibicijom transportera bilirubina OATP1B1 i OATP1B3 od strane ELX i M23-ELX.

ELX i IVA su inhibitori BCRP. Istovremena primena IVA/TEZ/ELX i IVA može povećati izloženost lekovima koji su supstrati BCRP, kao što je rosuvastatin. Kada se koristi istovremeno sa supstratima BCRP, treba sprovesti odgovarajuće praćenje.

Hormonski kontraceptivi

IVA/TEZ/ELX u kombinaciji sa IVA je proučavan sa etinilestradiolom/levonorgestrelom i utvrđeno je da nema klinički relevantnog efekta na izloženost oralnim kontraceptivima. Ne očekuje se da će IVA/TEZ/ELX i IVA uticati na efikasnost oralnih kontraceptiva.

Pedijatrijska populacija

Studije interakcije su sprovedene samo kod odraslih.

Trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primeni ELX, TEZ ili IVA kod trudnica ograničeni (manje od 300 porođaja). Studije na životinjama ne ukazuju na direktna ili indirektna štetna dejstva u pogledu reproduktivne toksičnosti (videti odeljak 5.3). Kao mera opreza, poželjno je izbegavati upotrebu IVA/TEZ/ELX tokom trudnoće.

Dojenje

Ograničeni podaci pokazuju da se ELX, TEZ i IVA izlučuju u majčino mleko i kvantifikovani su u plazmi dojenih novorođenčadi/odojčadi lečenih žena. Nema dovoljno informacija o efektima IVA/TEZ/ELX kod novorođenčadi/odojčadi. Ne može se isključiti rizik za novorođenčad/odojčad. Mora se doneti odluka da li da se prekine dojenje ili da se prekine/uzdrži od terapije IVA/TEZ/ELX uzimajući u obzir korist dojenja za dete i korist terapije za ženu.

Plodnost

Nema dostupnih podataka o uticaju ELX, TEZ i IVA na plodnost kod ljudi. TEZ nije imao uticaja na plodnost i indekse reproduktivnih performansi kod mužjaka i ženki pacova pri klinički relevantnim izloženostima. ELX i IVA su imali uticaj na plodnost pacova (videti odeljak 5.3).

Upravljanje vozilom

IVA/TEZ/ELX u kombinaciji sa IVA ima mali uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i mašinama. Prijavljena je vrtoglavica kod pacijenata koji su primali IVA/TEZ/ELX u kombinaciji sa IVA, TEZ/IVA u kombinaciji sa IVA, kao i IVA (videti odeljak 4.8). Pacijente koji imaju vrtoglavicu treba savetovati da ne voze i ne rukuju mašinama dok se simptomi ne povuku.

Neželjena dejstva

Sažetak bezbednosnog profila

Najčešće neželjene reakcije koje su imali pacijenti starosti 12 godina i stariji, koji su primali IVA/TEZ/ELX u kombinaciji sa IVA su glavobolja (17,3%), dijareja (12,9%), infekcija gornjih disajnih puteva (11,9%) i povišene aminotransferaze (10,9%).

Ozbiljne neželjene reakcije osipa koje su imali pacijenti starosti 12 godina i stariji su prijavljene kod 1,5% pacijenata lečenih IVA/TEZ/ELX u kombinaciji sa IVA (videti odeljak 4.4).

Tabelarna lista neželjenih reakcija

Tabela 4 prikazuje neželjene reakcije primećene sa IVA/TEZ/ELX u kombinaciji sa IVA, TEZ/IVA u kombinaciji sa IVA i monoterapijom IVA. Neželjene reakcije su navedene prema MedDRA sistemu klasa organa i učestalosti: veoma česte (≥1/10), česte (≥1/100 do <1/10), povremene (≥1/1000 do

<1/100), retke (≥1/10000 do <1/1000), veoma retke (<1/10000), učestalost nije poznata (ne može se proceniti iz dostupnih podataka). Unutar svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su prikazane po opadajućoj ozbiljnosti.

Tabela 4: Neželjene reakcije
Klasa sistema organa poMedDRA	Neželjene reakcije	Učestalost
Infekcije i infestacije	Infekcija gornjih disajnih puteva^*,nazofaringitis	Veoma često
Infekcije i infestacije	Rinitis^, Grip^	Često
Poremećaji imunskog sistema	Preosetljivost	Nije poznato
Poremećaji metabolizma iishrane	Hipoglikemija^*	Često
Psihijatrijski poremećaji	Depresija	Učestalost nije poznata
Poremećaji nervnog sistema	Glavobolja^, vrtoglavica^	Veoma često
Poremećaji uha i lavirinta	Bol u uhu, nelagodnost u uhu, tinitus,hiperemija bubne opne, vestibularni poremećaj	Često
Poremećaji uha i lavirinta	Začepljenost uha	Retko
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji	Orofaringealni bol, začepljen nos^*	Veoma često
	Rinoreja^, kongestija sinusa, eritemždrela, poremećaj disanja^	Često
	Vizing^*	Retko
Gastrointestinalni poremećaji	Dijareja^, bol u abdomenu^	Veoma često
Gastrointestinalni poremećaji	Mučnina, bol u gornjem delu abdomena^,flatulencija^	Često
Hepatobilijarni poremećaji	Povišene vrednosti transaminaza	Veoma često
	Povišena alanin aminotransferaza^*	Veoma često
	Povišena aspartat aminotransferaza^*	Veoma često
	Oštećenje jetre^†	Učestalost nije poznata
	Povišenje ukupnog bilirubina^†	Učestalost nije poznata
Poremećaji kože i potkožnog tkiva	Osip^*	Veoma često
Poremećaji kože i potkožnog tkiva	Akne^, pruritus^	Često
Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki	Masa u dojci	Često
Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki	Zapaljenje dojke, ginekomastija,poremećaj bradavica, bol u bradavicama	Retko
Ispitivanja	Bakterije u sputumu, povišena kreatinfosfokinaza u krvi^*	Veoma često
Ispitivanja	Povišen krvni pritisak^*	Retko
* Neželjene reakcije primećene tokom kliničkih studija sa IVA/TEZ/ELX u kombinaciji sa IVA.† Oštećenje jetre (ALT i AST i povišenje ukupnog bilirubina) prijavljeno iz postmarketinških podataka sa IVA/TEZ/ELX u kombinaciji sa IVA. Ovo je takođe uključivalo insuficijenciju jetre koja je dovela do transplantacije kod pacijenta sa već postojećom cirozom i portalnom hipertenzijom. Učestalost se ne može proceniti iz dostupnih podataka.

Bezbednosni podaci iz sledećih studija bili su u skladu sa podacima o bezbednosti zabeleženim u studiji 445-102.

4-nedeljna, randomizovana, dvostruko slepa, aktivno kontrolisana studija na 107 pacijenata starosti 12 godina i starijih (studija 445-103).
192-nedeljna, otvorena studija bezbednosti i efikasnosti (studija 445-105) kod 506 pacijenata koji su prešli iz studija 445-102 i 445-103.
8-nedeljna, randomizovana, dvostruko slepa, aktivno kontrolisana studija na 258 pacijenata starosti 12 godina i starijih (studija 445-104).
24-nedeljna, otvorena studija (studija 445-106) na 66 pacijenata uzrasta od 6 do manje od 12 godina.
24-nedeljna, randomizovana, placebom kontrolisana studija (studija 445-116) na 121 pacijentu uzrasta od 6 do manje od 12 godina.
192-nedeljna, dvodelna (deo A i deo B), otvorena studija bezbednosti i efikasnosti (studija 445-107) kod 64 pacijenta uzrasta 6 godina i starijih koji su prešli sa studije 445-106.
24-nedeljna, otvorena studija (studija 445-111) na 75 pacijenata uzrasta od 2 do manje od 6 godina.
24-nedeljna, randomizovana, dvostruko slepa, placebo kontrolisana studija (studija 445-124) kod 307 pacijenata uzrasta 6 godina i više.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Povišene vrednosti transaminaza

U studiji 445-102, incidenca maksimalne vrednosti transaminaze (ALT ili AST) >8, >5 ili >3 × ULN je bila 1,5%, 2,5% i 7,9% kod pacijenata lečenih IVA/TEZ/ELX i 1,0%. 1,5% i 5,5% kod pacijenata koji su primali placebo. Incidenca neželjenih reakcija povišenih vrednosti transaminaza bila je 10,9% kod pacijenata koji su lečeni IVA/TEZ/ELX i 4,0% kod pacijenata koji su primali placebo.

Tokom otvorenih studija, neki pacijenti su prekinuli terapiju zbog povišenih vrednosti transaminaza. Prijavljeni su postmarketinški slučajevi prekida terapije zbog povišenih vrednosti transaminaza (videti odeljak 4.4).

Osip

Studije kod pacijenata lečenih IVA/TEZ/ELX starijih od 12 godina, pokazuju da je incidenca pojave osipa (npr. osip, osip koji svrbi) 10,9% (studija 445-102) u poređenju sa 6,5% kod pacijenata koji su primali placebo. Pedijatrijska populacija je pokazala veću stopu incidence (videti odeljak Pedijatrijska populacija za više detalja). Incidenca događaja osipa prema polu pacijenata bila je 5,8% kod muškaraca i 16,3% kod žena kod pacijenata lečenih IVA/TEZ/ELX i 4,8% kod muškaraca i 8,3% kod žena kod pacijenata koji su primali placebo. Kod pacijenata lečenih IVA/TEZ/ELX, incidenca pojave osipa bila je 20,5% kod žena koje su uzimale hormonske kontraceptive i 13,6% kod žena koje nisu uzimale hormonske kontraceptive (videti odeljak 4.4).

Generalno, osip se obično javlja tokom prvog meseca terapije. Većina događaja je bila blagog do umerenog intenziteta, a u retkim slučajevima osip je bio povezan sa dodatnim simptomima kao što su groznica ili otok lica. U većini slučajeva, primena IVA/TEZ/ELX je nastavljena i osip se povukao bez lečenja.

Povišena kreatin fosfokinaza

U studiji 445-102, incidenca maksimalne kreatin fosfokinaze >5 × ULN je bila 10,4% kod pacijenata lečenih IVA/TEZ/ELX i 5,0% kod pacijenata koji su primali placebo. Zabeležena povišenja kreatin fosfokinaze su uglavnom bila prolazna i asimptomatska, a mnogima je prethodila vežba. Nijedan pacijent koji je lečen IVA/TEZ/ELX nije prekinuo terapiju zbog povišene kreatin fosfokinaze.

Povišen krvni pritisak

U studiji 445-102, maksimalno povišenje srednjeg sistolnog odnosno dijastolnog krvnog pritiska u odnosu na početnu vrednost bilo je 3,5 mmHg i 1,9 mmHg, za pacijente lečene IVA/TEZ/ELX (početna vrednost: 113 mmHg za sistolni i 69 mmHg za dijastolni) i 0,9 mmHg odnosno 0,5 mmHg, respektivno, za pacijente koji su primali placebo (početna vrednost: 114 mmHg za sistolni i 70 mmHg za dijastolni).

Procenat pacijenata koji su imali sistolni krvni pritisak >140 mmHg ili dijastolni krvni pritisak

>90 mmHg u najmanje dva navrata bio je 5,0% i 3,0%, respektivno, kod pacijenata lečenih IVA/TEZ/ELX, u poređenju sa 3,5% i 3,5% kod pacijenata koji su primali placebo.

Pedijatrijska populacija

Bezbednosni podaci za IVA/TEZ/ELX u kombinaciji sa IVA u studijama 445-102, 445-103, 445-104, 445-106, 445-111 i 445-124 procenjeni su kod 272 pacijenta uzrasta između 2 i manje od 18 godina. Bezbednosni profil pedijatrijskih pacijenata je načelno kompatibilan onom kod odraslih.

Tokom studije 445-106, kod pacijenata uzrasta od 6 do manje od 12 godina, incidenca maksimalnih vrednosti transaminaza (ALT ili AST) >8, >5 i >3 × ULN bila je 0,0%, 1,5% i 10,6%, respektivno. Nijedan pacijent lečen IVA/TEZ/ELX nije imao povišenje vrednosti transaminaza >3 × ULN povezano sa povišenim ukupnim bilirubinom >2 × ULN ili prekinuto lečenje zbog povišenih vrednosti transaminaza (videti odeljak 4.4).

Tokom studije 445-111, kod pacijenata uzrasta od 2 do manje od 6 godina, incidenca maksimalnih vrednosti transaminaza (ALT ili AST) >8, >5 i >3 × ULN iznosila je 1,3%, 2,7% i 8,0%, respektivno. Nijedan pacijent lečen IVA/TEZ/ELX nije imao povišenje vrednosti transaminaza >3 × ULN povezano sa povišenim ukupnim bilirubinom >2 × ULN ili prekinuto lečenje zbog povišenih vrednosti transaminaza (videti odeljak 4.4).

Osip

Dok su studije kod pacijenata starijih od 12 godina pokazale stopu incidence od 10,9% (studija 445-102), pacijenti između 6 i 11 godina imali su stopu incidence od 24,2% (studija 445-106). Tokom studije 445-111, kod pacijenata uzrasta od 2 do manje od 6 godina, 15 (20,0%) ispitanika je imalo najmanje jedan događaj osipa, 4 (9,8%) žene i 11 (32,4%) muškaraca.

Zamućenje sočiva

Jedan pacijent je imao neželjeni događaj zamućenja sočiva. Druge posebne populacije

Sa izuzetkom razlika u osipu među polovima, bezbednosni profil IVA/TEZ/ELX u kombinaciji sa IVA je načelno bio sličan u svim podgrupama pacijenata, uključujući analizu prema starosti, početnom procentualnom predviđenom forsiranom ekspiratornom volumenu u prvoj sekundi (ppFEV¹) i geografskim regionima.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Predoziranje

Ne postoji specifičan antidot za predoziranje IVA/TEZ/ELX. Lečenje predoziranja se sastoji od opštih mera potpore uključujući praćenje vitalnih znakova i posmatranje kliničkog statusa pacijenta.

FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

Farmakodinamska svojstva

Farmakoterapijska grupa: ostali lekovi za lečenje bolesti respiratornog sistema

ATC šifra: R07AX32 Mehanizam dejstva

ELX i TEZ su CFTR korektori koji se vezuju za različita mesta na CFTR proteinu i imaju aditivni efekat u olakšavanju ćelijske obrade i transporta CFTR kako bi se povećala količina CFTR proteina koji se isporučuje na površinu ćelije u poređenju sa svakim od ovih molekula samostalno. IVA potencira verovatnoću otvaranja kanala (ili engl. gating) CFTR proteina na površini ćelije.

Kombinovani efekat ELX, TEZ i IVA je povećana količina i funkcija CFTR na površini ćelije, što dovodi do povećane aktivnosti CFTR mereno transportom hlorida posredstvom CFTR.

Test transporta hlorida CFTR u ćelijama štitaste žlezde pacova (FRT) koje eksprimiraju mutirani CFTR

Reakcija transporta hlorida mutiranog CFTR proteina na IVA/TEZ/ELX određena je u studijama elektrofiziologije Ussing komore korišćenjem panela FRT ćelijskih linija transfektovanih pojedinačnim CFTR mutacijama. IVA/TEZ/ELX su povećali transport hlorida u FRT ćelijama koje eksprimiraju odabrane CFTR mutacije.

Prag odgovora CFTR transporta hlorida in vitro je određen kao neto povećanje od najmanje 10% normale u odnosu na početnu vrednost, jer je prediktivan ili se razumno očekuje da predvidi klinički odgovor. Za pojedinačne mutacije, veličina neto promene u odnosu na početnu vrednost u CFTR posredovanom transportu hlorida in vitro nije u korelaciji s veličinom kliničkog odgovora.

Kod CF, prisustvo jedne CFTR mutacije koja reaguje na IVA/TEZ/ELX na osnovu in vitro podataka u FRT ćelijama, verovatno će rezultovati kliničkim odgovorom.

Tabela 5 navodi CFTR mutacije koje su uključene u indikaciju za terapiju lekom Kaftrio. Pojavu CFTR mutacija navedenih u ovoj tabeli ne treba koristiti umesto dijagnoze cistične fibroze, niti kao jedini faktor za propisivanje.

Tabela 5: CFTR mutacije identifikovane kao osetljive na IVA/TEZ/ELX na osnovu kliničkih i/ili in vitropodataka
293A→G	E217G	H620Q	N900K	S50P
314del9	E264V	H939R	N1088D	S108F
546insCTA	E282D	H939R;H949L^‡	N1195T	S158N
548insTAC	E292K	H954P	N1303I	S182R
711+3A→G^*	E384K	H1054D	N1303K^*	S308P
1140-1151dup	E403D	H1079P	P5L^†	S341P

1461insGAT	E474K	H1085P	P67L^*	S364P
1507_1515del9	E527G	H1085R	P111L	S434P
2055del9	E588V	H1375N	P140S	S492F
2183A→G	E822K	H1375P	P205S	S519G
2789+5G→A^*	E831X	I86M	P439S	S531P
2851A/G	E1104K	I105N	P499A	S549I
3007del6	E1104V	I125T	P574H	S549N
3132T→G	E1126K	I148L	P750L	S549R^*
3141del9	E1221V	I148N	P798S	S557F
3143del9	E1228K	I175V	P988R	S589I
3272-26A→G^*†	E1409K	I331N	P1013H	S589N
3331del6	E1433K	I336K	P1013L	S624R
3410T→C	F87L	I336L	P1021L	S686Y
3523A→G	F191V	I444S	P1021T	S737F
3601A→C	F200I	I497S	P1372T	S821G
3761T→G	F311del	I502T	Q30P	S898R
3791C/T	F311L	I506L	Q98P	S912L
3849+10kbC→T^*†	F312del	I506V	Q98R	S912L;G1244V^‡
3850G→A	F433L	I506V;D1168G^‡	Q151K	S912T
3978G→C	F508C;S1251 N^‡	I521S	Q179K	S945L^*†
A46D	F508del^*	I530N	Q237E	S955P
A62P	F508del;R1438W^‡	I556V	Q237H	S977F
A107G	F575Y	I586V	Q237P	S977F;R1438W^‡
A120T	F587I	I601F	Q359K;T360K^‡	S1045Y
A141D	F587L	I618N	Q359R	S1118F
A155P	F693L(TTG)	I618T	Q372H	S1159F
A234D	F932S	I980K	Q493L	S1159P
A234V	F1016S	I1023R	Q493R	S1188L
A238V	F1052V	I1139V	Q552P	S1251N
A309D	F1074L	I1203V	Q1012P	S1255P
A349V	F1078S	I1234L	Q1209P	T338I
A357T	F1099L	I1234V	Q1291H	T351I
A455E^*†	F1107L	I1269N	Q1291R	T351S
A455V	G27E	I1366N	Q1313K	T351S;R851L^‡
A457T	G27R	I1366T	Q1352H	T388M
A462P	G126D	K162E	R31L	T465I
A534E	G178E	K464E	R74Q	T501A
A554E	G178R	K464N	R74Q;R297Q^‡	T582S
A566D	G194R	K522E	R74Q;V201M;D1270N^‡	T908N
A872E	G194V	K522Q	R74W	T990I
A1006E	G213E	K951E	R74W;D1270N^‡	T1036N^*
A1025D	G213E;R668C^‡	K1060T	R74W;R1070W;D1270N	T1057R
A1067P	G213V	L15P	‡	T1086A
A1067T	G226R	L15P;L1253F^‡	R74W;S945L^‡	T1086I
A1067V	G239R	L32P	R74W;V201M^‡	T1246I
A1081V	G253R	L88S	R74W;V201M;D1270N^‡	T1299I
A1087P	G314E	L102R;F1016S^‡	R74W;V201M;L997F^‡	T1299K
A1319E	G314R	L137P	R75L	V11I
A1374D	G424S	L159S	R75Q;L1065P^‡	V93D
A1466S	G437D	L165S	R75Q;N1088D^‡	V201M

C225R	G461R	L167R	R75Q;S549N^‡	V232A
C491R	G461V	L206W^*†	R117C^†	V232D
C590Y	G463V	L210P	R117C;G576A;R668C^‡	V317A
C866Y	G480C	L293P	R117G	V322M
c.1367_1369dupTTG	G480D	L327P	R117H^*	V392G
D58H	G480S	L333F	R117L	V456A
D58V	G500D	L333H	R117L;L997F^‡	V456F
D110E	G545R	L346P	R117P	V520I
D110H	G551A	L441P	R248K	V562I;A1006E^‡
D110N	G551D^*	L453S	R258G	V562L
D192G	G551R	L467F	R297Q	V591A
D192N	G551S	L558F	R334L	V603F
D373N	G576A;R668C^‡	L619S	R334Q	V920L
D426N	G576A;S1359Y^‡	L633P	R334W	V920M
D443Y	G622D	L636P	R347H^*	V1008D
D443Y;G576A;R668C^‡	G622V	L927P	R347L	V1010D
D529G	G628A	L967F;L1096R^‡	R347P	V1153E
D565G	G628R	L973F	R352Q	V1240G
D567N	G85E^*†	L1011S	R352W	V1293G
D579G	G930E	L1065R	R516S	V1293I
D614G	G970D	L1077P^*†	R553Q	V1415F
D651H	G970S	L1227S	R555G	W202C
D651N	G970V	L1324P	R600S	W361R
D806G	G1047D	L1335P	R709Q	W496R
D924N	G1047R	L1388P	R751L	W1098C
D979A	G1061R	L1480P	R792G	W1282G
D979V	G1069R	M150K	R792Q	W1282R
D985H	G1123R	M150R	R810G	Y89C
D985Y	G1173S	M152L	R851L	Y109H
D993A	G1237V	M152V	R933G	Y109N
D993G	G1244E	M265R	R1048G	Y122C
D993Y	G1244R	M348K	R1066C	Y161C
D1152A	G1247R	M394L	R1066G	Y161D
D1152H^*†	G1249E	M469V	R1066H^*†	Y161S
D1270N^*	G1249R	M498I	R1070P	Y301C
D1270Y	G1265V	M952I	R1070Q	Y563N
D1312G	G1298V	M952T	R1070W	Y913S
D1377H	G1349D	M961L	R1162Q	Y919C
D1445N	G149R;G576A;R668C^‡	M1101K^*†	R1239S	Y1014C
E56K	H139L	M1137R	R1283G	Y1032C
E60K	H139R	M1137V	R1283M	Y1032N
E92K	H146R	M1210K	R1283S	Y1073C
E116K	H199Q	N186K	R1438W	Y1092H
E116Q	H199Y	N187K	S13F	Y1381H
E193K	H609L	N396Y	S13P
	H620P	N418S	S18I
			S18N
Postoje osobe sa CF koje nose dve, retke mutacije CFTR koje nisu F508del i nisu navedene u Tabeli 5. Mogu reagovati na lečenje, pod uslovom da ne nose dve mutacije klase I (nulte) (mutacije za koje se zna da ne proizvode CFTR protein) (videti odeljak 4.1). U tim slučajevima, lek Kaftrio se može uzeti u obzir kada lekar smatra da potencijalne koristi

prevazilaze potencijalne rizike i pod strogim medicinskim nadzorom.

Pojedinačna CF dijagnoza treba da se zasniva na dijagnostičkim smernicama i kliničkoj proceni, jer postoji značajna varijabilnost fenotipa kod pacijenata koji imaju isti genotip.

□ Mutacije koje podupiru klinički podaci.

† Mutacije koje podupiru podaci u realnom vremenu kod ≥ 5 pacijenata.

‡ Kompleksne/složene mutacije gde jedan alel CFTR gena ima višestruke mutacije; one postoje nezavisno od prisustva mutacija na drugom alelu.

Neoznačene mutacije su uključene na osnovu FRT testa u kojem pozitivan odgovor ukazuje na klinički odgovor.

Farmakodinamski efekti

Efekti na hloride u znoju

U studiji 445-102 (pacijenti sa F508del mutacijom na jednom alelu i mutacijom na drugom alelu koja predviđa ili odsustvo stvaranja CFTR proteina ili CFTR protein koji ne prenosi hloride i ne reaguje na druge CFTR modulatore (IVA i TEZ/IVA) in vitro), uočeno je sniženje hlorida u znoju u 4. nedelji u odnosu na početnu vrednost i ono se održalo tokom perioda lečenja od 24 nedelje. Razlika u terapiji IVA/TEZ/ELX u kombinaciji sa IVA u poređenju sa placebom za srednju apsolutnu promenu hlorida u znoju od početne vrednosti do 24. nedelje bila je -41,8 mmol/L (95% CI: -44,4, -39,3; p<0,0001).

U studiji 445-103 (pacijenti homozigotni za mutaciju F508del), razlika u terapiji IVA/TEZ/ELX u kombinaciji sa IVA u poređenju sa TEZ/IVA u kombinaciji sa IVA za srednju apsolutnu promenu hlorida u znoju u 4. nedelji u odnosu na početnu vrednost bila je -45,1 mmol/L (95% CI: -50,1, -40,1; p<0,0001).

U studiji 445-104 (pacijenti heterozigotni za mutaciju F508del i mutacijom na drugom alelu sa defektom otvaranja kanala (gating) ili rezidualnom CFTR aktivnošću), srednja apsolutna promena hlorida u znoju od početne vrednosti do 8. nedelje za grupu sa IVA/TEZ/ELX u kombinaciji sa IVA bila je -22,3 mmol/L (95% CI: -24,5, -20,2; p<0,0001). Razlika u terapiji IVA/TEZ/ELX u kombinaciji sa IVA u poređenju sa kontrolnom grupom (IVA grupa ili TEZ/IVA u kombinaciji sa IVA grupom) bila je -23,1 mmol/L (95% CI: -26,1, -20,1; p<0,0001).

U studiji 445-106 (pacijenti uzrasta od 6 do manje od 12 godina koji su homozigotni za mutaciju F508del ili heterozigotni za mutaciju F508del i sa mutacijom minimalne funkcije), srednja apsolutna promena hlorida u znoju od početne vrednosti (n=62) do 24. nedelje (n=60) bila je -60,9 mmol/L (95% CI: -63,7, -58,2)^*. Prosečna apsolutna promena hlorida u znoju od početne vrednosti do 12. nedelje (n=59) bila je -58,6 mmol/L (95% CI: -61,1, -56,1).

* Nisu svi učesnici uključeni u analize imali dostupne podatke za sve kontrolne posete, posebno od 16. nedelje nadalje. Mogućnost prikupljanja podataka u 24. nedelji bila je otežana pandemijom COVID-

19. Pandemija je manje uticala na podatke iz 12. nedelje.

U studiji 445-116 (pacijenti uzrasta od 6 do manje od 12 godina koji su heterozigotni za mutaciju F508del i sa mutacijom minimalne funkcije), terapija sa IVA/TEZ/ELX u kombinaciji sa IVA je rezultovala sniženjem hlorida u znoju do 24. nedelje, u poređenju sa placebom. LS srednja vrednost (srednja vrednost dobijena metodom najmanjih kvadrata, engl. least squares, LS) razlike u terapiji za grupu IVA/TEZ/ELX u kombinaciji sa IVA u odnosu na placebo za apsolutnu promenu hlorida u znoju od početne vrednosti do 24. nedelje bila je -51,2 mmol/L (95% CI: -55,3, -47,1; nominalni p<0,0001).

U studiji 445-111 (pacijenti uzrasta od 2 do manje od 6 godina koji su homozigotni za mutaciju F508del ili heterozigotni za mutaciju F508del i sa mutacijom minimalne funkcije), srednja apsolutna promena hlorida u znoju od početne vrednosti do 24. nedelje bila je -57,9 mmol /L (95%

CI: -61,3, -54,6).

U studiji 445-124 (pacijenti uzrasta od 6 godina i više sa kvalifikujućom CFTR mutacijom koja nije F508del i reaguje na ivakaftor/tezakaftor/eleksakaftor), srednja apsolutna promena hlorida u znoju od početka do 24. sedmice u poređenju sa placebom bila je 28,3 mmol/L (95% CI: -32,1, -24,5 mmol/L; P < 0,0001).

Kardiovaskularno dejstvo

Uticaj na QT interval

Pri dozama koje su do 2 puta veće od maksimalne preporučene doze ELX i 3 puta veće od maksimalne preporučene doze TEZ i IVA, QT/QTc interval kod zdravih ispitanika nije bio produžen do bilo koje klinički relevantne mere.

Puls

U studiji 445-102, zabeleženo je prosečno smanjenje srčane frekvencije od 3,7 do 5,8 otkucaja u minutu (bpm) u odnosu na početnu vrednost (76 bpm) kod pacijenata lečenih IVA/TEZ/ELX.

Klinička efikasnost i bezbednost

Efikasnost IVA/TEZ/ELX u kombinaciji sa IVA kod pacijenata sa CF dokazana je u sedam studija faze 3. Pacijenti uključeni u ove studije bili su homozigoti za F508del mutaciju ili heterozigoti za F508del mutaciju i mutaciju sa minimalnom funkcijom (MF), gating defektom ili rezidualnom CFTR aktivnošću na drugom alelu. U studiji 445-124 su uključeni pacijenti koji su imali najmanje jednu kvalifikovanu, mutaciju CFTR, koja nije F508del, koja reaguje na IVA/TEZ/ELX (videti Tabelu 6).

Studija 445-102 je bila 24-nedeljna, randomizovana, dvostruko slepa, placebom kontrolisana studija na pacijentima koji su imali F508del mutaciju na jednom alelu i MF mutaciju na drugom alelu.

Pacijenti sa CF koji su bili podobni za ovu studiju morali su da imaju mutacije klase I koje predviđaju odsustvo stvaranja CFTR proteina (uključujući besmislene (engl. nonsense) mutacije, kanonske mutacije spajanja i mutacije insercije/delecije izmeštanja okvira čitanja (engl. frameshift mutations), kako male (≤3 nukleotida) tako i one koje nisu male (>3 nukleotida)), ili mutacije pogrešnog umetanja (engl. missense) koje dovode do toga da CFTR protein ne prenosi hlorid i ne reaguje na IVA i TEZ/IVA in vitro. Najčešći aleli sa procenjenom minimalnom funkcijom u studiji bili su G542X, W1282X, R553X i R1162X, 621+1G→T, 1717-1G→A i 1898+1G→A, 3659delC i 394delTT,

CFTRdele2,3, i N1303K, I507del, G85E, R347P i R560T. Ukupno 403 pacijenta starosti 12 godina godine i starijih (srednja starost 26,2 godine) bilo je randomizovano i dozirano da primaju placebo ili IVA/TEZ/ELX u kombinaciji sa IVA. Pacijenti su imali ppFEV¹ na skriningu između 40-90%.

Srednja vrednost ppFEV¹ na početku je bila 61,4% (opseg: 32,3%, 97,1%).

Studija 445-103 je bila 4-nedeljna, randomizovana, dvostruko slepa, aktivno kontrolisana studija na pacijentima koji su bili homozigoti za mutaciju F508del. Ukupno 107 pacijenata starosti 12 godina godine i starijih (srednja starost 28,4 godine) primali su TEZ/IVA u kombinaciji sa IVA tokom 4-nedeljnog otvorenog perioda uvođenja, a zatim su randomizovani i dozirani da primaju ili IVA/TEZ/ELX u kombinaciji sa IVA ili TEZ/IVA u kombinaciji sa IVA tokom 4-nedeljnog dvostruko slepog perioda lečenja. Pacijenti su imali ppFEV¹ na skriningu između 40-90%. Srednji ppFEV¹ na početku, nakon perioda uvođenja bio je 60,9% (opseg: 35,0%, 89,0%).

Studija 445-104 je bila 8-nedeljna, randomizovana, dvostruko slepa, aktivno kontrolisana studija na pacijentima koji su bili heterozigotni za mutaciju F508del i mutaciju na drugom alelu sa defektom gejtinga ili rezidualnom CFTR aktivnošću (RF). Ukupno 258 pacijenata starosti 12 godina i starijih (srednja starost 37,7 godina) primali su ili IVA (F/gating) ili TEZ/IVA u kombinaciji sa IVA (F/RF) tokom 4-nedeljnog otvorenog perioda uvođenja, a pacijenti sa genotipom F/R117H primali su IVA tokom perioda uvođenja. Pacijenti su zatim randomizovani i dozirani da primaju ili IVA/TEZ/ELX u kombinaciji sa IVA ili su ostali na terapiji CFTR modulatorom koji se primao tokom perioda uvođenja. Pacijenti su imali ppFEV¹ na skriningu između 40-90%. Srednji ppFEV¹ na početku, nakon perioda uvođenja, bio je 67,6% (opseg: 29,7%, 113,5%).

Studija 445-106 je bila 24-nedeljna otvorena studija na pacijentima koji su bili homozigotni za mutaciju F508del ili heterozigotni za mutaciju F508del i mutaciju minimalne funkcije. Ukupno 66 pacijenata uzrasta od 6 do manje od 12 godina (srednja starost na početku 9,3 godine) dozirano je prema telesnoj masi. Pacijentima telesne mase <30 kg na početku davane su dve tablete IVA

37,5 mg/TEZ 25 mg/ELX 50 mg ujutru i jedna tableta IVA od 75 mg uveče. Pacijentima telesne mase

≥30 kg na početku davane su dve tablete IVA 75 mg/TEZ 50 mg/ELX 100 mg ujutru i jedna tableta IVA od 150 mg uveče. Pacijenti su imali ppFEV¹ ≥40% i telesnu masu ≥15 kg na skriningu. Srednja vrednost ppFEV¹ na početku je bila 88,8% (opseg: 39,0%,127,1%).

Studija 445-116 je bila 24-nedeljna, randomizovana, dvostruko slepa, placebom kontrolisana studija na pacijentima uzrasta od 6 do manje od 12 godina (srednja starost na početku 9,2 godine) koji su bili heterozigotni za mutaciju F508del i mutaciju minimalne funkcije. Ukupno 121 pacijent je bio randomizovan da prima ili placebo ili IVA/TEZ/ELX u kombinaciji sa IVA. Pacijentima koji su primali IVA/TEZ/ELX u kombinaciji sa IVA telesne mase <30 kg na početku davane su dve tablete IVA 37,5 mg/TEZ 25 mg/ELX 50 mg ujutru i jedna tableta IVA od 75 mg uveče. Pacijentima telesne mase ≥30 kg na početku davane su dve tablete IVA 75 mg/TEZ 50 mg/ELX 100 mg ujutru i jedna tableta IVA od 150 mg uveče. Na skriningu, pacijenti su imali ppFEV¹ ≥70% (srednji ppFEV¹ na početku od 89,3% (opseg: 44,6%, 121,8%)), rezultat LCI^2,5 ≥7,5 (srednji LCI^2,5 na početku od 10,01 (opseg: 6,91, 18,36)) i telesnu masu ≥15 kg.

Studija 445-111 je bila 24-nedeljna otvorena studija na pacijentima uzrasta od 2 do manje od 6 godina (srednja starost na početku 4,1 godina). Ukupno 75 pacijenata koji su homozigotni za mutaciju F508del ili heterozigotni za mutaciju F508del i mutaciju minimalne funkcije bilo je uključeno i dozirano prema telesnoj masi. Pacijentima telesne mase od 10 kg do <14 kg na početku davani su IVA 60 mg/TEZ 40 mg/ELX 80 mg jednom svakog jutra i IVA 59,5 mg jednom svako veče.

Pacijentima sa telesnom masom ≥14 kg na početku tački davan je IVA 75 mg svakih 12 sati/TEZ 50 mg qd/ELX 100 mg qd.

Studija 445-124 bila je 24-nedeljna, randomizovana, placebo kontrolisana, dvostruko slepa studija sa paralelnim grupama kod pacijenata uzrasta 6 godina i starijih. Pacijenti koji su imali najmanje jednu kvalifikujuću mutaciju CFTR koja nije sa F508del, responsivnu na IVA/TEZ/ELX (videti Tabelu 6) i nisu imali ekskluzivnu (drugu koja reaguje na IVA/TEZ/ELX) mutaciju, bili su podobni za studiju.

Tabela 6: Pogodne CFTR mutacije koje reaguju na IVA/TEZ/ELX
2789+5G>A	D1152H	L997F	R117C	T338I
3272-26A>G	G85E	M1101K	R347H	V232D
3849+10kbC>T	L1077P	P5L	R347P
A455E	L206W	R1066H	S945L

Ukupno 307 pacijenata je uključeno i doziranje im je određivano prema starosti i telesnoj masi. Pacijenti ≥6 do <12 godina, telesne mase <30 kg na početku (n=31) primali su ELX 100 mg jednom dnevno/TEZ 50 mg jednom dnevno/IVA 75 mg svakih 12 sati. Pacijenti ≥6 do <12 godina, telesne mase ≥30 kg na početku, primali su ELX 200 mg jednom dnevno/TEZ 100 mg jednom dnevno/IVA 150 mg svakih 12 sati. Pacijenti ≥12 godina na početku primali su ELX 200 mg jednom dnevno/TEZ 100 mg jednom dnevno/IVA 150 mg svakih 12 sati. Pacijenti su imali ppFEV¹ ≥40% i ≤100% i bili su stariji od 6 godina prilikom skrininga. Prosečan ppFEV¹ na početku bio je 67,7% (opseg: 34,0%, 108,7%).

Pacijenti u ovim studijama nastavili su sa svojim terapijama za CF (npr. bronhodilatatori, inhalacioni antibiotici, dornaza alfa i hipertonični fiziološki rastvor), ali su prekinuli sve prethodne terapije modulatorima CFTR, osim ispitivanih lekova. Pacijenti su imali potvrđenu dijagnozu CF.

Studija CFD-016 bila je opservaciona, retrospektivna studija koja je procenjivala kliničke ishode u stvarnom svetu kod pacijenata uzrasta 6 godina i više. Pacijenti su imali najmanje jednu mutaciju koja reaguje na IVA/TEZ/ELX i nisu imali F508del mutaciju. Ukupno je procenjeno 422 pacijenta sa ukupno 82 mutacije koje reaguju na IVA/TEZ/ELX, a koje nisu F508del. Prosečna vrednost ppFEV¹ na početku je bila 74,15%.

U studijama 445-102, 445-103, 445-104, 445-106, 445-111 i 445-124, pacijenti u ovim studijama nastavili su sa svojim terapijama za CF, ali su prekinuli sve prethodne terapije modulatorima CFTR, osim ispitivanih lekova. Pacijenti koji su imali infekciju pluća organizmima povezanim sa bržim padom plućnog statusa, uključujući između ostalog Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa ili Mycobacterium abscessus, ili koji su imali poremećen test funkcije jetre na skriningu (ALT, AST, ALP ili GGT ≥3 × ULN, ili ukupni bilirubin ≥2 × ULN), bili su isključeni. U studiji 445-111, pacijenti koji su imali ALT ili AST ≥2 × ULN su takođe bili isključeni.

Pacijenti u studijama 445-102 i 445-103 su imali pravo da se uključe u 192-nedeljnu otvorenu studiju produžetka (studija 445-105). Pacijenti u studijama 445-104, 445-106 i 445-116, 445-111 i 445-124 su imali pravo da pređu u odvojene otvorene studije produžetka.

Studija 445-102

U studiji 445-102, primarni parametar praćenja je bio srednja apsolutna promena ppFEV¹ od početne vrednosti do 24. nedelje. Terapija IVA/TEZ/ELX u kombinaciji sa IVA u poređenju sa placebom rezultiralo je statistički značajnim poboljšanjem ppFEV¹ od 14,3 procentna poena (95% CI: 12,7, 15,8; p<0,0001) (videti Tabelu 7). Srednje poboljšanje ppFEV¹ primećeno je pri prvoj proceni 15. dana i održalo se tokom perioda lečenja od 24 nedelje. Uočena su poboljšanja ppFEV¹ bez obzira na starost, početni ppFEV¹, pol i geografski region.

Ukupno 18 pacijenata koji primaju IVA/TEZ/ELX u kombinaciji sa IVA imalo je ppFEV¹ <40 procentnih poena na početku. Bezbednost i efikasnost u ovoj podgrupi bile su u saglasnosti sa onima uočenim u ukupnoj populaciji. Srednja razlika u terapiji IVA/TEZ/ELX u kombinaciji sa IVA u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo za apsolutnu promenu ppFEV¹ do 24. nedelje u ovoj podgrupi bila je 18,4 procentnih poena (95% CI: 11,5, 25,3).

Videti Tabelu 7 za sažetak primarnih i ključnih sekundarnih ishoda.

Tabela 7: Primarne i ključne sekundarne analize efikasnosti, kompletan skup analiza (studija445-102)
Analiza	Statistički pokazatelj	Placebo N=203	IVA/TEZ/ELX ukombinaciji sa IVAN=200
Primarne
Početni ppFEV¹	Srednja vrednost (SD)	61,3 (15,5)	61,6 (15,0)
Apsolutna promena ppFEV¹ od	Razlika u terapiji (95% CI)	NR	14,3 (12,7, 15,8)
početne vrednosti do 24.	p vrednost	NR	p<0,0001
nedelje (procentualni poeni)	Promena unutar grupe (SE)	-0,4 (0,5)	13,9 (0,6)
Ključne sekundarne
Apsolutna promena u	Razlika u terapiji (95% CI)	NR	13,7 (12,0, 15,3)
ppFEV¹ od početne vrednosti u	p vrednost	NR	p<0,0001
4. nedelji (procentualni poeni)	Promena unutar grupe (SE)	-0,2 (0,6)	13,5 (0,6)
	Broj događaja (stopa događaja	113 (0,98)	41 (0,37)
Broj plućnih egzacerbacija od	godišnje^†)
početka do 24. nedelje^*	Odnos stope (95% CI)	NR	0,37 (0,25, 0,55)
	p vrednost	NR	p<0,0001
Početna vrednost hlorida uznoju (mmol/L)	Srednja vrednost (SD)	102,9 (9,8)	102,3 (11,9)
Apsolutna promena hlorida u	Razlika u terapiji (95% CI)	NR	-41,8 (-44,4, -39,3)
znoju od početne vrednosti do	p vrednost	NR	p<0,0001
24. nedelje (mmol/L)	Promena unutar grupe (SE)	-0,4 (0,9)	-42,2 (0,9)
Apsolutna promena hlorida u	Razlika u terapiji (95% CI)	NR	-41,2 (-44,0, -38,5)
znoju u odnosu na početnu	p vrednost	NR	p<0,0001
vrednost u 4. nedelji (mmol/L)	Promena unutar grupe (SE)	0.1 (1.0)	-41,2 (1,0)
Početni rezultat respiratornogdomena CFQ-R (poeni)	Srednja vrednost (SD)	70,0 (17,8)	68,3 (16,9)
Apsolutna promena rezultata respiratornog domena CFQ-Rod početne vrednosti do 24. nedelje (poeni)	Razlika u terapiji (95% CI)p vrednost Promena unutar grupe (SE)	NR NR-2.7 (1.0)	20,2 (17,5, 23,0) p<0,0001 17,5 (1,0)
Apsolutna promena rezultata respiratornog domena CFQ-R u odnosu na početnu vrednost u4. nedelji (poeni)	Razlika u terapiji (95% CI)p vrednost Promena unutar grupe (SE)	NR NR-1.9 (1.1)	20,1 (16,9, 23,2) p<0,0001 18,1 (1,1)
Početni BMI (kg/m²)	Srednja vrednost (SD)	21,31(3,14)	21,49 (3,07)
Apsolutna promena BMI od	Razlika u terapiji (95% CI)	NR	1,04 (0,85, 1,23)
početne vrednosti u 24. nedelji	p vrednost	NR	p<0,0001
(kg/m²)	Promena unutar grupe (SE)	0,09 (0,07)	1,13 (0,07)
ppFEV¹: procenat predviđenog forsiranog ekspiratornog volumena u prvoj sekundi, CI: interval poverenja, SD: standardna devijacija, SE: standardna greška, NR: nije relevantno, CFQ-R: Revidiran upitnik o cističnoj fibrozi, BMI: indeks telesne mase.* Plućna egzacerbacija je definisana kao promena u antibiotskoj terapiji (IV, inhalacionoj ili oralnoj) kao rezultat 4 ili više od 12 unapred specificiranih sino-pulmonalnih znakova/simptoma.† Procenjena stopa događaja godišnje je izračunata na osnovu 48 nedelja godišnje.

Studija 445-103

U studiji 445-103, primarni parametar praćenjaje bio srednja apsolutna promena ppFEV¹ u odnosu na početnu vrednost u 4. nedelji dvostruko slepog perioda lečenja. Terapija IVA/TEZ/ELX u kombinaciji sa IVA u poređenju sa TEZ/IVA u kombinaciji sa IVA rezultovala je statistički značajnim poboljšanjem ppFEV¹ od 10,0 procentnih poena (95% CI: 7,4, 12,6; p<0,0001) (videti Tabelu 8).

Uočena su poboljšanja ppFEV¹ bez obzira na starost, pol, početni ppFEV¹ i geografski region. Videti Tabelu 8 za sažetak primarnih i ključnih sekundarnih ishoda u ukupnoj populaciji ispitivanja.

U post hoc analizi pacijenata sa (N=66) i bez (N=41) nedavne upotrebe CFTR modulatora, poboljšanje ppFEV¹ od 7,8 procentnih poena (95% CI: 4,8, 10,8) i 13,2 procentnih poena (95% CI:

8,5, 17,9), respektivno.

Tabela 8: Primarne i ključne sekundarne analize efikasnosti, kompletan skup analiza (studija 445-103)
Analiza*	Statistički pokazatelj	TEZ /IVA ukombinacijisa IVA N=52	IVA/TEZ/ELX ukombinaciji sa IVAN=55
Primarne
Početni ppFEV¹	Srednja vrednost (SD)	60,2 (14,4)	61,6 (15,4)
Apsolutna promena ppFEV¹ u odnosu na početnu vrednost u 4.nedelji (procentualni poeni)	Razlika u terapiji (95% CI)p vrednost Promena unutar grupe (SE)	NR NR0,4 (0,9)	10,0 (7,4, 12,6) p<0,0001 10,4 (0,9)
Ključne sekundarne
Početna vrednost hlorida u znoju (mmol/L)	Srednja vrednost (SD)	90,0 (12,3)	91,4 (11,0)
Apsolutna promena hlorida uznoju od početne vrednosti u4. nedelji (mmol/L)	Razlika u terapiji (95% CI)p vrednost Promena unutar grupe (SE)	NR NR1,7 (1,8)	-45,1 (50,1, 40,1)p<0,0001-43,4 (1,7)
Početni rezultat respiratornog domena CFQ-R (poeni)	Srednja vrednost (SD)	72,6 (17,9)	70,6 (16,2)
Apsolutna promena rezultata respiratornog domena CFQ-R od početne vrednosti u 4.nedelji (poeni)	Razlika u terapiji (95% CI)p vrednost Promena unutar grupe (SE)	NR NR-1.4 (2.0)	17,4 (11,8, 23,0) p<0,0001 16,0 (2,0)
ppFEV¹: procenat predviđenog forsiranog ekspiratornog volumena u prvoj sekundi, CI: interval poverenja, SD: standardna devijacija, SE: standardna greška, NR: nije relevantno, CFQ-R: Revidiran upitnik o cističnoj fibrozi.* Početna vrednost za primarne i ključne sekundarne parametre praćenja je definisana kao kraj 4-nedeljnog perioda uvođenja TEZ/IVA u kombinaciji sa IVA.

Studija 445-104

U studiji 445-104, primarni parametar praćenja je bio prosečna apsolutna promena ppFEV¹ u okviru grupe od početne vrednosti do 8. nedelje za IVA/TEZ/ELX u kombinaciji sa IVA grupom. Terapija IVA/TEZ/ELX u kombinaciji sa IVA je rezultovala statistički značajnim poboljšanjem ppFEV¹ u odnosu na početnu vrednost od 3,7 procentnih poena (95% CI: 2,8, 4,6; p<0,0001) (videti Tabelu 9). Uočena su opšta poboljšanja ppFEV¹ bez obzira na starost, pol, početni ppFEV¹, geografski region i grupe genotipa (F/gating ili F/RF).

Videti Tabelu 9 za sažetak primarnih i sekundarnih ishoda u ukupnoj populaciji ispitivanja.

U analizi podgrupe pacijenata sa F/gating genotipom, razlika u terapiji IVA/TEZ/ELX u kombinaciji sa IVA (N=50) u poređenju sa IVA (N=45) za srednju apsolutnu promenu ppFEV¹ bila je 5,8 procentnih poena (95% CI: 3,5, 8,0).U analizi podgrupe pacijenata sa F/RF genotipom, razlika u terapiji IVA/TEZ/ELX u kombinaciji sa IVA (N=82) u poređenju sa TEZ/IVA u kombinaciji sa IVA (N=81) za srednju apsolutnu promenu ppFEV¹ iznosio je 2,0 procentnih poena (95% CI: 0,5, 3,4).

Rezultati podgrupa F/gating i F/RF genotipova u poboljšanju hlorida u znoju i rezultata respiratornog domena CFQ-R bili su u skladu sa ukupnim rezultatima.

Tabela 9: Primarne i sekundarne analize efikasnosti, kompletna analiza (studija 445-104)
Analiza*	Statistički pokazatelj	Kontrolna grupa† N=126	IVA/TEZ/ELX ukombinaciji sa IVAN=132
Primarna
Početni ppFEV¹	Srednja vrednost (SD)	68,1 (16,4)	67,1 (15,7)
Apsolutna promena ppFEV¹ od početne vrednosti do 8.nedelje (procentualni poeni)	Promena unutar grupe(95% CI)p vrednost	0,2 (-0,7,1,1)NR	3,7 (2,8, 4,6)p<0,0001
Ključne i druge sekundarne
Apsolutna promena ppFEV¹ od početne vrednosti do 8. nedelje u poređenju sa kontrolnom grupom(procentualni poeni)	Razlika u terapiji (95%CI)p vrednost	NRNR	3,5 (2,2, 4,7)p<0,0001
Početna vrednost hlorida u znoju(mmol/L)	Srednja vrednost (SD)	56,4 (25,5)	59,5 (27,0)
Apsolutna promena hlorida u znoju	Promena unutar grupe	0,7 (-1,4, 2,8)	-22,3
od početne vrednosti do 8. nedelje	(95% CI)		(-24,5, -20,2)
(mmol/L)	p vrednost	NR	p<0,0001
Apsolutna promena hlorida u znoju	Razlika u terapiji (95%	NR	-23,1
od početne vrednosti do 8. nedelje u	CI)		(-26,1, -20,1)
poređenju sa kontrolnom grupom	p vrednost	NR	p<0,0001
(mmol/L)
Početni rezultat respiratornog domenaCFQ-R (poeni)	Srednja vrednost (SD)	77,3 (15,8)	76,5 (16,6)
Apsolutna promena rezultata respiratornog domena CFQ-R od početne vrednosti do 8. nedelje(poeni)	Promena unutar grupe(95% CI)	1,6 (-0,8, 4,1)	10,3 (8,0, 12,7)
Apsolutna promena rezultata respiratornog domena CFQ-R od početne vrednosti do 8.nedelje (poeni) u poređenju sa kontrolnom grupom	Razlika u terapiji (95%CI)	NR	8,7 (5,3, 12,1)
ppFEV¹: procenat predviđenog forsiranog ekspiratornog volumena u prvoj sekundi, CI: interval poverenja, SD: standardna devijacija, NR: Nije relevantno, CFQ-R: Revidiran upitnik o cističnoj fibrozi.* Početna vrednost za primarne i sekundarne parametre praćenja je definisana kao kraj 4-nedeljnog perioda uvođenja IVA ili TEZ/IVA u kombinaciji sa IVA.† IVA grupa ili grupa TEZ/IVA u kombinaciji sa IVA.

Studija 445-105

Studija 445-105 je bila 192-nedeljna otvorena studija produžetka za procenu bezbednosti i efikasnosti dugotrajne terapije IVA/TEZ/ELX u kombinaciji sa IVA. Pacijenti koji su prešli iz studija 445-102 (N=399) i 445-103 (N=107) su primali IVA/TEZ/ELX u kombinaciji sa IVA.

U studiji 445-105, pacijenti iz kontrolnih grupa u matičnim studijama pokazali su poboljšanja u parametrima praćenja za ocenu efikasnosti u skladu sa onima uočenim kod ispitanika koji su primali IVA/TEZ/ELX u kombinaciji sa IVA u matičnim studijama. Pacijenti iz kontrolnih grupa, kao i pacijenti koji su primali IVA/TEZ/ELX u kombinaciji sa IVA u matičnim studijama, pokazali su trajna poboljšanja. Sekundarni parametri praćenja za ocenu efikasnosti su sažeti u Tabeli 10.

Tabela 10: Studija 445-105 - sekundarna analiza efikasnosti, pun set za analizu (ispitanici sa F/MF i F/F)
Analiza	Statistički pokazatelj	Studija 445-105 192. nedelja
Analiza	Statistički pokazatelj	Placebo u 445-102N=203	IVA/TEZ/ELX u 445-102 N=196	TEZ/IVA u 445-103N=52	IVA/TEZ/ELX u 445-103 N=55
Apsolutna promena u odnosu na početnu vrednost^* u ppFEV¹ (procentualni poeni)	nSrednja LS95% CI	13615,3(13,7, 16,8)	13313,8(12,3, 15,4)	3210,9(8,2, 13,6)	3610,7(8,1, 13,3)
Apsolutna promena u odnosu na početnu vrednost^* u SwCl (mmol/L)	n Srednja LS95% CI	133-47,0(-50,1, -43,9)	128-45,3(-48,5, -42,2)	31-48,2(-55,8, -40,7)	38-48,2(-55,1, -41,3)
Broj PEx tokom perioda ocene kumulativne efikasnosti trostruke kombinacije (TC) ^†	Broj događajaProcenjena stopa događaja godišnje (95% CI)	3850,21 (0,17, 0,25)		710,18 (0,12, 0,25)
Apsolutna promena u odnosu na početnu vrednost^* BMI (kg/m²)	NSrednja LS 95% CI	1441,81(1,50, 2,12)	1391,74(1,43, 2,05)	321,72(1,25, 2,19)	421,85(1,41, 2,28)
Apsolutna promena u odnosu na početnu vrednost^* u telesnoj masi (kg)	NSrednja LS95% CI	1446,6(5,5, 7,6)	1396,0(4,9, 7,0)	326,1(4,6, 7,6)	426,3(4,9, 7,6)

Tabela 10: Studija 445-105 - sekundarna analiza efikasnosti, pun set za analizu (ispitanici sa F/MF i F/F)
Analiza	Statistički pokazatelj	Studija 445-105 192. nedelja
		Placebo u 445-102N=203	IVA/TEZ/ELX u 445-102 N=196	TEZ/IVA u 445-103N=52	IVA/TEZ/ELX u 445-103 N=55
Apsolutna promena u odnosu na početnu vrednost^* u RD oceni CFQ-R(poeni)	NSrednja LS 95% CI	14815,3(12,3, 18,3)	14718,3(15,3, 21,3)	3314,8(9,7, 20,0)	4217,6(12.8, 22,4)
ppFEV¹=procenat predviđenog forsiranog ekspiratornog volumena u prvoj sekundi, SwCl=hloridi u znoju, PEx=plućna egzacerbacija, BMI=indeks telesne mase, RD CFQ-R=Respiratorni domen Revidiranog upitnika za cističnu fibrozu, LS=najmanji kvadrati, CI=interval poverenja* Početna vrednost=početna vrednost u matičnoj studiji† Za ispitanike koji su randomizovani za grupu IVA/TEZ/ELX, period za ocenu kumulativne efikasnosti TC uključuje podatke iz matičnih studija do 192. nedelje terapije u studiji 445-105 (N=255, uključujući 4 pacijenta koji nisu prešli u studiju 445-105). Za ispitanike koji su randomizovani u placebo ili TEZ/IVAgrupu, period za ocenu kumulativne efikasnosti TC uključuje podatke samo za 192 nedelje terapije u studiji 445-105 (N=255).

Studija 445-124

Procenjene su bezbednost i efikasnost primene IVA/TEZ/ELX kod 307 pacijenata sa CF uzrasta 6 godina i više bez F508del mutacije, ali sa kvalifikujućom CFTR mutacijom koja reaguje na IVA/TEZ/ELX (studija 445-124).

U studiji 445-124, primarni parametar praćenja efikasnosti bio je srednja apsolutna promena ppFEV¹ od početka do 24. nedelje. Sekundarni parametri praćenja bili su apsolutna promena hlorida u znoju, skor respiratornog domena CFQ R, parametri rasta (BMI, telesna masa) i broj PEx. Videti Tabelu 11 radi rezimea primarnih i sekundarnih parametara praćenja efikasnosti.

Tabela 11: Primarna i sekundarna analiza efikasnosti, pun set za analizu (studija 445-124)
Analiza	Statistika	Placebo N=102	IVA/TEZ/ELX N=205
Primarna
Apsolutna promena u ppFEV¹ od početka do 24. nedelje (procentualnipoeni)	Razlika u terapiji (95% CI)P vrednost Promena unutar grupe (SE)	NR NR-0,4 (0,8)	9,2 (7,2, 11,3)P < 0,00018,9 (0,6)
Sekundarna
Apsolutna promena hlorida u znoju od početne vrednosti do 24. nedelje(mmol/L)	Razlika u terapiji (95% CI)P vrednost Promena unutar grupe (SE)	NR NR0,5 (1,6)	-28,3(-32,1, -24,5)P < 0,0001-27,8 (1,1)

Tabela 11: Primarna i sekundarna analiza efikasnosti, pun set za analizu (studija 445-124)
Analiza	Statistika	PlaceboN=102	IVA/TEZ/ELXN=205
Apsolutna promena rezultata respiratornog domena CFQ-R od početne vrednosti do 24. nedelje(poeni)	Razlika u terapiji (95% CI)P vrednost Promena unutar grupe (SE)	NR NR-2,0 (1,6)	19,5 (15,5, 23,5)P < 0,000117,5 (1,2)
Apsolutna promena od početne vrednosti u BMI u24. nedelji (kg/m²)	Razlika u terapiji (95% CI)P vrednost Promena unutar grupe (SE)	NR NR0,35 (0,09)	0,47 (0,24, 0,69)P < 0,00010,81 (0,07)
Apsolutna promena od početne vrednosti u telesnoj masi u 24. nedelji (kg)	Razlika u terapiji (95% CI)P vrednost Promena unutar grupe (SE)	NR NR1,2 (0,3)	1,3 (0,6, 1,9)P < 0,00012,4 (0,2)
Broj PEx do 24. nedelje	Rate ratio (95% CI)P vrednost Broj događajaProcenjena stopa događajagodišnje	NR NR 400,63	0,28 (0,15, 0,51)P < 0,0001210,17
BMI: Indeks telesne mase; CFQ-R RD: Upitnik o cističnoj fibrozi - revidirani respiratorni domen; IV: intravenozno; IVA: ivakaftor; LS: najmanji kvadrati; n: veličina poduzorka; N: ukupna veličinauzorka; P: verovatnoća; PEx: plućna egzacerbacija; ppFEV¹: procenat predviđenog forsiranog ekspiratornog volumena u 1 sekundi; SwCl: hlorid znoja; TEZ: tezakaftor

Studija CFD-016

Studija CFD-016 obuhvatila je 422 homozigotna pacijenta sa CF bez F508del gena koji su imali najmanje jednu IVA/TEZ/ELX reaktivnu CFTR mutaciju na osnovu FRT podataka in vitro. Nakon medijanskog praćenja od 1,31 godine, prosečna promena ppFEV¹ bila je 4,53% (95% CI: 3,5, 5,56). Skoro sve podgrupe prema CFTR mutaciji koje su uključivale ≥5 pacijenata pokazale su poboljšanje ppFEV¹ tokom tog vremena, osim podgrupe sa R74W. Ove podgrupe sa CFTR mutacijom bez F508del gena su podebljane u Tabeli 5.

Pedijatrijska populacija

Pedijatrijski pacijenti uzrasta od 2 do <12 godina Studija 445-106

U studiji 445-106, primarni parametar praćenja za ocenu bezbednosti i podnošljivosti je procenjivan do 24. nedelje kod pacijenata uzrasta od 6 do manje od 12 godina. Sekundarni parametri praćenja bili su evaluacija farmakokinetike i efikasnosti.

Videti Tabelu 12 za sažetak sekundarnih ishoda za ocenu efikasnosti.

Tabela 12: Sekundarne analize efikasnosti, skup kompletne analize (N=66) (studija 445-106)
Analiza	Srednja vrednost (SD) na početku	Apsolutna promena do 12. nedelje Promena unutargrupe (95% CI)	Apsolutna promena do 24. nedelje Promena unutargrupe (95% CI)*
ppFEV¹ (procentualni poeni)	n=62 88,8 (17,7)	n=599,6 (7,3, 11,9)	n=5910,2 (7,9, 12,6)
Rezultat respiratornogdomena CFQ-R (poeni)	n=6580,3 (15,2)	n=655,6 (2,9, 8,2)	n=657,0 (4,7, 9,2)
z-ocena prilagođena za BMI za uzrast	n=66-0,16 (0,74)	n=580,22 (0,13, 0,30) ^†	n=330,37 (0,26, 0,48)^‡
z-ocena prilagođena za telesnu masu za uzrast	n=66-0,22 (0,76)	n=580,13 (0,07, 0,18) ^†	n=330,25 (0,16, 0,33)^‡
z-ocena prilagođena za visinu za uzrast	n=66-0,11 (0,98)	n=58-0,03 (-0,06, 0,00) ^†	n=33-0,05 (-0,12, 0,01)^‡
Broj plućnih egzacerbacija^††	NR	NR	n=664 (0,12)^§
LCI^2.5	n=539,77 (2,68)	n=48-1,83 (-2,18, -1,49)	n=50-1,71 (- 2,11, -1,30)
SD: standardna devijacija, CI: interval poverenja, ppFEV¹: procenat predviđenog forsiranog ekspiratornog volumena u prvoj sekundi, CFQ-R: Revidiran upitnik o cističnoj fibrozi, BMI: indeks telesne mase, NR: nije relevantno, LCI: indeks klirensa pluća.* Nisu svi učesnici uključeni u analize imali dostupne podatke za sve kontrolne posete, posebno od 16. nedelje nadalje. Mogućnost prikupljanja podataka u 24. nedelji bila je otežana pandemijom COVID-19. Pandemija je manje uticala na podatke iz 12. nedelje.† Procena u 12. nedelji.‡ Procena u 24. nedelji .†† Plućna egzacerbacija je definisana kao promena u antibiotskoj terapiji (IV, inhalacionoj ili oralnoj) kao rezultat 4 ili više od 12 unapred specificiranih sino-pulmonalnih znakova/simptoma.§ Broj događaja i procenjena stopa događaja godišnje na osnovu 48 nedelja godišnje.

Studija 445-107

Studija 445-107 je 192-nedeljna, dvodelna (deo A i deo B), otvorena studija produžetka za procenu bezbednosti i efikasnosti dugotrajnog lečenja IVA/TEZ/ELX kod pacijenata koji su završili studiju 445-106. Parametri praćenja za ocenu efikasnosti su uključeni kao sekundarni parametri praćenja. Konačna analiza ove studije sprovedena je kod 64 pedijatrijska pacijenta uzrasta 6 godina i starijih. Sa 192 dodatne nedelje lečenja, prikazana su trajna poboljšanja ppFEV¹, SwCl, ocene RD CFQ-R i LCI^2,5, u skladu sa rezultatima zabeleženim u studiji 445-106.

Studija 445-116

U studiji 445-116, terapija IVA/TEZ/ELX u kombinaciji sa IVA kod pacijenata uzrasta od 6 do manje od 12 godina rezultovala je statistički značajnim poboljšanjem do 24. nedelje u primarnom parametru praćenja(LCI^2.5). Srednja vrednost LS za terapijsku razliku za grupu IVA/TEZ/ELX u kombinaciji sa IVA u odnosu na placebo za apsolutnu promenu LCI^2,5 od početne vrednosti do 24. nedelje bila je 2,26 (95% CI: -2,71, -1,81, p<0,0001).

Studija 445-111

U studiji 445-111, primarni parametar praćenja za ocenu bezbednosti i podnošljivosti je procenjena tokom 24 nedelje. Sekundarni parametri praćenja uključivali su procenu farmakokinetike, a parametri

praćenja za ocenu efikasnosti uključujući apsolutnu promenu hlorida znoja (videti Farmakodinamički efekti) i LCI^2,5 od početne vrednosti do 24. nedelje. Videti Tabelu 13 za sažetak sekundarnih parametara praćenja za ocenu efikasnosti.

Tabela 13: Sekundarne analize efikasnosti, kompletan skup analize (studija 445-111)
Analiza	Promena u okviru grupe (95% CI) za IVA/TEZ/ELX ukombinaciji sa IVA
Apsolutna promena hlorida u znoju od početne vrednosti do24. nedelje (mmol/L)	N=75-57,9 (-61,3, -54,6)
Apsolutna promena u LCI^2.5 od početne vrednosti do 24.nedelje	N=63^*-0,83 (-1,01, -0,66)
CI: interval poverenja; LCI: Indeks klirensa pluća.* LCI se ocenjivao samo kod pacijenata uzrasta 3 godine i starijih na skriningu.

Studija 445-124

U studiji 445-124, procenjena je bezbednost i efikasnost IVA/TEZ/ELX kod pacijenata sa cističnom fibrozom, bez F508del mutacije, uzrasta 6 godina i više. Post-hok analiza efikasnosti sprovedena je kod 31 pacijenta uzrasta 6-12 godina, od kojih su 23 pacijenta primala IVA/TEZ/ELX. Prosečna promena (SD) od početne vrednosti bila je 10,2% (16,2) za ppFEV¹ i 37,7 (18,8) mmol/L za hlorid znoja.

Evropska agencija za lekove odložila je obavezu dostavljanja rezultata studija sa IVA/TEZ/ELX u kombinaciji sa IVA u jednom ili više podskupova pedijatrijske populacije sa cističnom fibrozom (videti odeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj upotrebi).

Farmakološki podaci - Kaftrio 75mg+50mg+100mg

Farmakodinamika

Farmakokinetika

Farmakokinetika ELX, TEZ i IVA je slična između zdravih odraslih osoba i pacijenata sa CF. Nakon početka doziranja jednom dnevno ELX i TEZ i dva puta dnevno IVA, koncentracije ELX, TEZ i IVA u plazmi dostižu ravnotežno stanje u roku od približno 7 dana za ELX, u roku od 8 dana za TEZ, a u roku od 3-5 dana za IVA. Nakon doziranja IVA/TEZ/ELX do ravnotežnog stanja, odnos akumulacije je približno 3,6 za ELX, 2,8 za TEZ i 4,7 za IVA. Ključni farmakokinetički parametri za ELX, TEZ i IVA u stanju dinamičke ravnoteže kod pacijenata sa CF starosti 12 godina i starijih prikazani su u Tabeli 14.

Tabela 14: Srednji (SD) farmakokinetički parametri ELX, TEZ i IVA u ravnotežnom stanju kodpacijenata sa CF starosti 12 godina i starijih
Doza	Aktivnasupstanca	Cmax (mikrogram/mL)	PIK0-24h, ss ili PIK0-12h, ss(mikrogram∙h/mL)*
IVA 150 mg svakih 12 sati / TEZ 100 mg iELX 200 mg jednom dnevno	ELX	9,15 (2,09)	162 (47,5)
	TEZ	7,67 (1,68)	89,3 (23,2)
	IVA	1,24 (0,34)	11,7 (4,01)
SD: standardna devijacija, C^max: maksimalna zabeležena koncentracija, PIK^ss: površina ispod krive koncentracije u odnosu na vreme u ravnotežnom stanju.^* PIK^0-24h za ELX i TEZ i PIK^0-12h za IVA

Resorpcija

Apsolutna bioraspoloživost ELX kada se primenjuje oralno u stanju sitosti je približno 80%. ELX se resorbuje sa medijanom (opseg) vremena do maksimalne koncentracije (t^max) od približno 6 sati (4 do

12 sati), dok je medijana (opseg) t^max TEZ i IVA približno 3 sata (2 do 4 sata) i 4 sata (3 do 6 sati), respektivno. Izloženost ELX (PIK) se povećava približno 1,9 do 2,5 puta kada se daje uz umereno masni obrok u odnosu na stanje natašte. Izloženost IVA se povećava približno 2,5 do 4,0 puta kada se daje sa obrocima koji sadrže masti u odnosu na stanje natašte, dok hrana nema uticaja na izloženost TEZ (videti odeljak 4.2).

Pošto je izloženost ELX bila približno 20% niža nakon primene IVA/TEZ/ELX granula u odnosu na referentnu IVA/TEZ/ELX tabletu, formulacije se ne smatraju uzajamno zamenljivim.

Distribucija

ELX je >99% vezan za proteine plazme, a TEZ je približno 99% vezan za proteine plazme, u oba slučaja prvenstveno za albumin. IVA se otprilike 99% vezuje za proteine plazme, prvenstveno za albumin, a takođe i za alfa 1 kiseli glikoprotein i humani gama-globulin. Nakon oralne primene IVA/TEZ/ELX u kombinaciji sa IVA, srednji (±SD) prividni volumen distribucije ELX, TEZ i IVA bio je 53,7 L (17,7), 82,0 L (22,3) i 293 L (89,8), respektivno. ELX, TEZ i IVA se ne raspodeljuju preferencijalno u ljudske eritrocite.

Biotransformacija

ELX se u velikoj meri metaboliše kod ljudi, uglavnom pomoću CYP3A4/5. Nakon oralne primene pojedinačne doze od 200 mg ¹⁴C-ELX zdravim muškarcima, M23-ELX je bio jedini glavni cirkulišući metabolit. M23-ELX ima sličnu snagu kao ELX i smatra se farmakološki aktivnim.

TEZ se u velikoj meri metaboliše kod ljudi, uglavnom pomoću CYP3A4/5. Nakon oralne primene pojedinačne doze od 100 mg ¹⁴C-TEZ zdravim muškarcima, M1-TEZ, M2-TEZ i M5-TEZ su bila tri glavna cirkulišuća metabolita TEZ kod ljudi. M1-TEZ ima sličnu snagu kao TEZ i smatra se farmakološki aktivnim. M2-TEZ je mnogo manje farmakološki aktivan od TEZ ili M1-TEZ, a M5-TEZ se ne smatra farmakološki aktivnim. Drugi manji cirkulišući metabolit, M3-TEZ, nastaje direktnom glukuronidacijom TEZ.

IVA se takođe u velikoj meri metaboliše kod ljudi. Podaci in vitro i in vivo ukazuju da se IVA metaboliše prvenstveno putem CYP3A4/5. M1-IVA i M6-IVA su dva glavna metabolita IVA kod ljudi. M1-IVA ima približno jednu šestinu snage IVA i smatra se farmakološki aktivnim. M6-IVA se ne smatra farmakološki aktivnim.

Efekat heterozigotnog genotipa CYP3A4*22 na izloženost TEZ, IVA i ELX je u skladu sa efektom istovremene primene slabog inhibitora CYP3A4, što nije klinički relevantno. Ne smatra se potrebnim prilagođavanje doze TEZ, IVA ili ELX. Očekuje se da će efekat kod pacijenata sa homozigotnim genotipom CYP3A4*22 biti jači. Međutim, za takve pacijente nema podataka.

Eliminacija

Nakon višestrukog doziranja u stanju sitosti, srednje vrednosti (±SD) prividnog klirensa ELX, TEZ i IVA u stanju ravnoteže bile su 1,18 (0,29) L/h, 0,79 (0,10) L/h i 10,2 (3,13) L/h, respektivno. Srednja vrednost (SD) terminalnog poluvremena eliminacije ELX, TEZ i IVA nakon primene IVA/TEZ/ELX tableta sa fiksnom dozom je približno 24,7 (4,87) sati, 60,3 (15,7) sati i 13,1 (2,98) sati, respektivno. Srednja vrednost efektivnog poluvremena eliminacije (SD) TEZ nakon primene IVA/TEZ/ELX kombinovanih tableta sa fiksnom dozom je 11,9 (3,79) sati.

Nakon oralne primene ¹⁴C-ELX samostalno, većina ELX (87,3%) bila je eliminisana fecesom, prvenstveno u obliku metabolita.

Nakon oralne primene ¹⁴C-TEZ samostalno, većina doze (72%) se izlučila fecesom (nepromenjena ili kao M2-TEZ), a oko 14% se pojavilo u urinu (uglavnom kao M2-TEZ), što je rezultovalo prosečnim ukupnim pojavljivanjem od 86% do 26 dana nakon doze.

Posle oralne primene samog ¹⁴C-IVA, većina IVA (87,8%) je eliminisana fecesom nakon metaboličke konverzije.

Za ELX, TEZ i IVA bilo je zanemarljivo izlučivanje nepromenjenog leka urinom. Oštećenje funkcije jetre

ELX samostalno ili u kombinaciji sa TEZ i IVA nije proučavan kod ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa C, rezultat 10-15). Nakon višestrukih doza ELX, TEZ i IVA tokom 10 dana, ispitanici sa umereno oštećenom funkcijom jetre (Child-Pugh klasa B, ocena 7-9) imali su približno 25% veći PIK i 12% veći C^max za ELX, 73% veći PIK i 70% veći C^max za M23-ELX, 20% veći PIK ali sličan C^max za TEZ, 22% niži PIK i 20% niži C^max za M1-TEZ i 1,5 puta veći PIK i 10% viši C^max za IVA u poređenju sa zdravim ispitanicima sa istim demografskim karakteristikama. Efekat umereno oštećene funkcije jetre na ukupnu izloženost (zasnovano na zbirnim vrednostima ELX i njegovog metabolita M23-ELX) bio je 36% veći PIK i 24% veći C^max u poređenju sa zdravim ispitanicima sa istim demografskim karakteristikama (videti odeljke 4.2, 4.4, i 4.8).

Tezakaftor i ivakaftor

Nakon višestrukih doza TEZ i IVA tokom 10 dana, ispitanici sa umereno oštećenom funkcijom jetre imali su približno 36% veći PIK i 10% veći C^max za TEZ, i 1,5 puta veći PIK, ali sličan C^max za IVA u poređenju sa zdravim ispitanicima sa istim demografskim karakteristikama.

Ivakaftor

U studiji sa IVA samostalno, ispitanici sa umereno oštećenom funkcijom jetre imali su sličan C^max za IVA, ali približno 2,0 puta veći PIK^0-∞ za IVA u poređenju sa zdravim ispitanicima sa istim demografskim karakteristikama.

Oštećenje funkcije bubrega

ELX samostalno ili u kombinaciji sa TEZ i IVA nije proučavan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (procenjena brzina glomerularne filtracije (eGFR) manja od 30 mL/min) ili kod pacijenata sa terminalnim stadijumom bubrežne bolesti.

U humanim farmakokinetičkim studijama ELX, TEZ i IVA, postojalo je minimalno eliminisanje ELX, TEZ i IVA u urinu (samo 0,23%, 13,7% (0,79% kao nepromenjen lek) i 6,6% ukupne radioaktivnosti, respektivno).

Na osnovu populacione farmakokinetičke (FK) analize, izloženost ELX bila je slična kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (N=75, eGFR 60 do manje od 90 mL/min) u odnosu na one sa normalnom funkcijom bubrega (N=341, eGFR 90 mL/min ili više).

U populacionoj FK analizi sprovedenoj kod 817 pacijenata koji su primali TEZ samostalno ili u kombinaciji sa IVA u studijama faze 2 ili faze 3, pokazalo se da je blago oštećenje funkcije bubrega (N=172, eGFR 60 do manje od 90 mL/min) i umereno oštećenje funkcije bubrega (N=8, eGFR 30 do manje od 60 mL/min) nije značajno uticalo na klirens TEZ (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Pol

Farmakokinetički parametri za ELX (244 muškarca u poređenju sa 174 žene), TEZ i IVA su slični kod muškaraca i žena.

Rasa

Rasa nije imala klinički značajan efekat na izloženost ELX na osnovu populacione FK analize kod pripadnika bele rase (N=373) i onih koji nisu pripadnici bele rase (N=45). Grupa ispitanika koji nisu pripadnici bele rase sastojala se od 30 pripadnika crne rase ili Afroamerikanaca, jedne osobe sa više rasnih pripadnosti i 14 sa drugim etničkim poreklom (bez Azijata).

Veoma ograničeni FK podaci ukazuju na sličnu izloženost TEZ kod pripadnika bele rase (N=652) i pripadnika drugih rasa osim bele (N=8). Grupa ispitanika koji nisu pripadnici bele rase sastojala se od 5 pripadnika crne rase ili Afroamerikanaca i 3 domoroca Havaja ili drugih stanovnika Pacifičkih ostrva.

Rasa nije imala klinički značajan efekat na FK IVA kod ispitanika bele rase (N=379) i onih koji nisu pripadnici bele rase (N=29) na osnovu populacione FK analize. Grupa ispitanika koji nisu pripadnici bele rase se sastojala od 27 Afroamerikanaca i 2 Azijata.

Starije osobe

Klinička ispitivanja IVA/TEZ/ELX u kombinaciji sa IVA nisu uključila dovoljan broj pacijenata starosti 65 godina i starijih da bi se utvrdilo da li se odgovor kod ovih pacijenata razlikuje od odgovora kod mlađih odraslih (videti odeljak 4.4).

Pedijatrijska populacija

Izloženosti ELX, TEZ i IVA zabeležene u studijama faze 3 koje su određene korišćenjem FK analize populacije predstavljene su prema starosnim grupama u Tabeli 15. Izloženosti ELX, TEZ i IVA kod pacijenata uzrasta od 2 do manje od 18 godina su u rasponu koji je primećen kod pacijenata starijih od 18 godina.

Tabela 15. Srednja vrednost (SD) izloženosti ELX, M23-ELX, TEZ, M1-TEZ i IVAzabeležena u ravnotežnom stanju prema starosnoj grupi i primenjenoj dozi
Grupa uzrast/ telesna masa	Doza	ELX PIK0-24h, ss(mikrogram∙h/mL)	M23-ELX PIK0-24h, ss(mikrogram∙h/mL)	TEZ PIK0-24h, ss(mikrogram∙h/mL)	M1-TEZ PIK0-24h, ss(mikrogram∙h/mL)	IVA PIK0-12h, ss(mikrogram∙h/mL)
Pacijenti uzrasta od 2 do<6 godina,10 kg do<14 kg (N=16)	IVA 60 mg qAM / TEZ40 mg qd / ELX 80 mgqd i IVA 59,5 mg qPM	128 (24,8)	56,5 (29,4)	87,3 (17,3)	194 (24,8)	11,9 (3,86)
Pacijenti uzrasta od 2 do<6 godina,≥14 kg (N=59)	IVA 75 mgq12h / TEZ 50 mg qd / ELX 100 mgqd	138 (47,0)	59,0 (32,7)	90,2 (27,9)	197 (43,2)	13,0 (6,11)
Pacijenti uzrasta od 6 do<12 godina,<30 kg (N=36)	IVA 75 mgq12h / TEZ 50 mg qd / ELX 100 mgqd	116 (39,4)	45,4 (25,2)	67,0 (22,3)	153 (36,5)	9,78 (4,50)
Pacijenti uzrasta od 6 do<12 godina,≥30 kg (N=30)	IVA 150 mgq12h / TEZ 100 mg qd / ELX 200 mgqd	195 (59,4)	104 (52)	103 (23,7)	220 (37,5)	17,5 (4,97)
Adolescenti (od 12 do<18 godina) (N=72)	IVA 150 mgq12h / TEZ 100 mg qd / ELX 200 mgqd	147 (36,8)	58,5 (25,6)	88,8 (21,8)	148 (33,3)	10,6 (3,35)
Odrasli pacijenti (≥18 godina) (N=179)	IVA 150 mgq12h / TEZ 100 mg qd / ELX 200 mgqd	168 (49,9)	64,6 (28,9)	89,5 (23,7)	128 (33,7)	12,1 (4,17)
SD: standardna devijacija, PIK^ss: površina ispod krive koncentracije u odnosu na vreme u ravnotežnom stanju, qd: jednom dnevno, qAM: jednom svako jutro, qPM: jednom svake večeri, q12h: jednom u 12 sati.