Farmakoterapijska grupa: Homeostaza kalcijuma; drugi anti-paratireoidni agensi. ATC šifra: H05BX04 Mehanizam dejstva

Receptori osetljivi na kalcijum na površini glavnih ćelija paratireoidne žlezde glavni su regulatori sekrecije PTH. Etelkalcetid je sintetski kalcimimetički peptid koji smanjuje sekreciju PTH vezivanjem i aktivacijom receptora osetljivih na kalcijum. Smanjenje koncentracije PTH povezano je sa istovremenim smanjenjem koncentracije kalcijuma i fosfata u serumu.

Farmakodinamsko dejstvo

Nakon jednokratne intravenske primene 5 mg etelkalcetida bolus injekcijom, koncentracije PTH su se brzo smanjile u roku od 30 minuta nakon primene doze i bile su najmanje tokom 1 sata, pre nego što su se vratile na početnu vrednost. Obim i trajanje smanjenja koncentracije PTH raste sa povećanjem doze.

Smanjenje koncentracije PTH bilo je u korelaciji sa koncentracijama etelkalcetida u plazmi pacijenata na hemodijalizi. Efekat smanjenja koncentracije PTH zadržao se tokom 6-mesečnog perioda primene kada je etelkalcetid primenjivan putem intravenske bolus injekcije 3 puta nedeljno.

Klinička efikasnost i bezbednost

Ispitivanja kontrolisana placebom

Dva 6-mesečna, dvostruko slepa, placebom kontrolisana, klinička ispitivanja sprovedena su kod pacijenata sa sekundarnim hiperparatireoidizmom i hroničnom bolešću bubrega na hemodijalizi 3 puta nedeljno

(n = 1023). Pacijentima je primenjivan lek Parsabiv ili placebo u početnoj dozi od 5 mg 3 puta nedeljno na kraju hemodijalize, a doza je titrirana na svake 4 nedelje tokom 17 nedelja do maksimalne doze od 15 mg 3 puta nedeljno da bi se dostigla ciljana koncentracija PTH ≤ 300 pikogram/mL. Medijana prosečne nedeljne doze leka Parsabiv tokom perioda procene efikasnosti iznosila je 20,4 mg (6,8 mg po primeni).

Pacijentima sa manjim koncentracijama PTH na skriningu obično su bile potrebne manje doze (za pacijente sa koncentracijama PTH na skriningu od <600 pikogram/mL medijana prosečnih nedeljnih doza od 15,0 mg, za pacijente sa koncentracijama PTH na skriningu od 600 do ≤ 1000 pikogram/mL medijana prosečnih nedeljnih doza od 21,4 mg i za pacijente sa koncentracijama PTH na skriningu

> 1000 pikogram/mL medijana prosečnih nedeljnih doza od 27,1 mg). Pacijentima je održavana koncentracija kalcijuma u dijalizatu na vrednosti ≥ 2,25 meq/L.

Primarni ishod u oba ispitivanja bio je udeo pacijenata sa smanjenjem koncentracije PTH > 30% u odnosu na početnu vrednost tokom perioda procene efikasnosti (period procene efikasnosti definisan je kao period od 20. do 27. nedelje, uključujući i te nedelje). Sekundarni ishodi bili su udeo pacijenata sa prosečnom vrednosti koncentracije PTH ≤ 300 pikogram/mL tokom perioda procene efikasnosti i procentualna promena koncentracije PTH, vrednosti cCA u serumu, fosfata i proizvoda koncentracije fosfata i

kalcijuma (Ca x P) u odnosu na početnu vrednost tokom perioda procene efikasnosti.

Demografske osobine i osobine na početku ispitivanja bile su slične u obe grupe u svakom od ovih ispitivanja. Prosečna starost pacijenata u ova dva ispitivanja iznosila je 58,2 (raspon od 21 do 93) godine. Srednja vrednost (standardna greška, engl. standard error, SE) početne koncentracije PTH u dva ispitivanja bila je 846,9 (21,8) pikogram/mL za grupu koja je primala lek Parsabiv, a

835,9 (21,0) pikogram/mL za grupu koja je primala placebo, uz približno 21% ispitanika uključenih u oba ispitivanja s početnom koncentracijom PTH > 1000 pikogram/mL. Prosečno trajanje hemodijalize pre uključivanja u ispitivanje iznosilo je 5,4 godine i 68% pacijenata primalo je sterole vitamina D pri uključivanju u ispitivanje, dok je 83% pacijenata primalo supstance koje vežu fosfate.

Oba ispitivanja su pokazala da je lek Parsabiv smanjio koncentraciju PTH, uz istovremeno smanjenje koncentracije kalcijuma, fosfata i proizvoda koncentracije fosfata i kalcijuma (Ca x P). Rezultati svih primarnih i sekundarnih ishoda bili su statistički značajni i usklađeni u oba ispitivanja, kao što je prikazano u tabeli 2.

Tabela 2. Uticaj leka Parsabiv na koncentraciju PTH, korigovanu vrednost koncentracije kalcijuma u serumu, koncentraciju fosfata i vrednosti Ca x P u 6-mesečnim ispitivanjima kontrolisanim placebom

	Ispitivanje 1		Ispitivanje 2
	Lek Parsabiv (N = 254)	Placebo (N = 254)	Lek Parsabiv (N = 255)	Lek Parsabiv (N = 260)
PTH	188 (74,0)a	21 (8,3)	192 (75,3)a	25 (9,6)
Broj pacijenata sa smanjenjem
koncentracije PTH > 30% tokom perioda
procene efikasnosti, n (%)
Broj pacijenata sa koncentracijom PTH
≤ 300 pikogram/mL tokom perioda	126 (49,6)a	13 (5,1)	136 (53,3)a	12 (4,6)
procene efikasnosti, n (%)
Srednja procentualna promena tokom perioda procene efikasnosti, % (SE)	-55,11 (1,94)a	13,00 (2,81)	-57,39 (1,91)a	13,72 (2,50)
Korigovana vrednost koncentracije kalcijuma u serumu Srednja procentualna promena tokom perioda procene efikasnosti, % (SE)	-7,29 (0,53)a	1,18 (0,29)	-6,69 (0,55)a	0,58 (0,29)
Fosfat Srednja procentualna promena tokom perioda procene efikasnosti, % (SE)	-7,71 (2,16)b	-1,31 (1,42)	-9,63 (1,61)a	-1,60 (1,42)

	Ispitivanje 1		Ispitivanje 2
	Lek Parsabiv (N = 254)	Placebo (N = 254)	Lek Parsabiv (N = 255)	Lek Parsabiv (N = 260)
Ca x P Srednja procentualna promena tokom perioda procene efikasnosti, % (SE)	-14,34 (2,06)a	-0,19 (1,44)	-15,84 (1,57)a	-1,06 (1,42)

a p < 0,001 u odnosu na placebo

b p= 0,003 u odnosu na placebo

Lek Parsabiv je smanjio koncentraciju PTH nezavisno od njegove početne vrednosti, trajanja dijalize i toga da li su pacijenti primali sterole vitamina D. Kod pacijenata sa manjim koncentracijama PTH na skriningu bila je veća verovatnoća za postizanje koncentracijePTH ≤ 300 pikogram/mL tokom perioda procene efikasnosti.

U poređenju sa placebom, primena leka Parsabiv je bila povezana sa smanjenjem koncentracije markera koštanog metabolizma (alkalna fosfataza specifična za kosti i c-telopeptid kolagena tipa I) i faktora rasta fibroblasta 23 (eksploratorni ishodi) na kraju ispitivanja (27. nedelja).

Aktivno kontrolisano ispitivanje

U dvostruko slepom, aktivno kontrolisanom, ispitivanju u trajanju od 6 meseci upoređivana je efikasnost i bezbednost leka Parsabiv u odnosu na sinakalcet kod 683 pacijenata sa sekundarnim hiperparatireoidizmom i hroničnom bolešću bubrega na hemodijalizi. Režim doziranja leka Parsabiv bio je sličan onim u ispitivanjima kontrolisanim placebom (početna doza od 5 mg titrirana na svake 4 nedelje sa povećanjima od 2,5 mg do 5 mg, do maksimalne doze od 15 mg 3 puta nedeljno). Početna doza sinakalceta iznosila je 30 mg dnevno, a potom je titrirana na svake 4 nedelje sa povećanjima od 30 mg ili 60 mg za poslednju titraciju, do maksimalne doze od 180 mg dnevno, u skladu sa uputstvom za propisivanje sinakalceta. Medijana prosečne nedeljne doze leka Parsabiv tokom perioda procene efikasnosti iznosila je 15,0 mg (5,0 mg po primeni), a za sinakalcet je iznosila 360,0 mg (51,4 mg po primeni). Primarni ishod bila je neinferiornost udela pacijenata kod kojih je postignuto smanjenje

prosečne koncentracije PTH od > 30% u odnosu na početnu vrednost tokom perioda procene efikasnosti (od 20. do 27. nedelje). Ključni sekundarni ishodi bili su udeo pacijenata kod kojih je postignuto smanjenje prosečne koncentracije PTH od > 50% i > 30% u odnosu na početnu vrednost tokom perioda procene efikasnosti i prosečan broj dana sa povraćanjem ili mučninom nedeljno tokom prvih 8 nedelja, uz sekvencijalno testiranje na superiornost. Srednja vrednost (standardna greška, SE) koncentracija PTH na početku ispitivanja iznosila je 1092,12 pikogram/mL (33,8 pikogram/mL) za grupu koja je primala lek Parsabiv i 1138,71 pikogram/mL (38,2 pikogram/mL) za grupu koja je primala sinakalcet. Demografske i druge osobine na početku ispitivanja bile su slične onim u ispitivanjima kontrolisanim placebom.

Uzimajući u obzir primarni ishod, lek Parsabiv je bio neinferioran u odnosu na sinakalcet, a bio je superioran u odnosu na sinakalcet uzimajući u obzir sekundarne ishode udela pacijenata koji su dostigli smanjenje prosečne koncentracije PTH od > 30% u odnosu na početnu vrednost tokom perioda procene efikasnosti (68,2% pacijenata koji su primali lek Parsabiv u odnosu na 57,7% pacijenata koji su primali sinakalcet; p = 0,004); i udela pacijenata koji su dostigli smanjenje prosečne koncentracije PTH od > 50% u odnosu na početnu vrednost tokom perioda procene efikasnosti (52,4% pacijenata koji su primali lek Parsabiv u odnosu na 40,2% pacijenata koji su primali sinakalcet; p = 0,001). Nije zabeležena statistički značajna razlika između dve grupe za sekundarni ishod koji je procenjivao prosečan broj dana sa povraćanjem ili mučninom nedeljno tokom prvih 8 nedelja.

Ispitivanje prevođenja „Switch study“

Rezultati iz ispitivanja koje je procenjivalo promene u korigovanim koncentracijama kalcijuma u serumu prilikom prevođenja pacijenata sa sinakalceta na lek Parsabiv pokazali su da lečenje lekom Parsabiv, sa početnom dozom od 5 mg, može bezbedno da se započne nakon 7 dana od prekida terapije sinakalcetom, pod uslovom da korigovana koncentracija kalcijuma u serumu iznosi ≥ 8,3 mg/dL (2,08 mmol/L).

Otvoreni produžetak ispitivanja

Produžetak prethodno opisanih ispitivanja kontrolisanih placebom i ispitivanja prevođenja, u trajanju od 52 nedelje i sa jednom grupom, sproveden je kod 891 pacijenta sa sekundarnim hiperparatireoidizmom i hroničnom bolešću bubrega na hemodijalizi da bi se opisala dugoročna bezbednost i efikasnost leka Parsabiv. Svi ispitanici su primali lek Parsabiv u početnoj dozi od 5 mg 3 puta nedeljno. Doza leka Parsabiv mogla je da se titrira u 5, 9, 17, 25, 33, 41. i 49. nedelji do maksimalne doze od 15 mg kako bi se postigle ciljane koncentracije PTH od ≤ 300 pikogram/mL uz održavanje koncentracija cCa u serumu.

Na kraju 52. nedelje, lek Parsabiv nije doveden u vezu ni sa kakvim novim nalazima u pogledu bezbednosti i pokazao je održavanje terapijskog efekta, koji je potvrđen smanjenjem koncentracije PTH pre dijalize za > 30% u odnosu na početnu vrednost kod dve trećine pacijenata. Pored toga, lek Parsabiv je smanjio koncentraciju PTH pre dijalize na ≤ 300 pikogram/mL kod više od 50% pacijenata i smanjio srednje vrednosti PTH, cCa, cCa x P i fosfata u odnosu na početne vrednosti.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove odložila je obavezu podnošenja rezultata ispitivanja leka Parsabiv u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije u terapiji hiperparatireoidizma (videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).