Lek Alofisel je indikovan za lečenje kompleksnih perianalnih fistula kod odraslih pacijenata sa neaktivnom ili blago aktivnom luminalnom Crohnovom bolešću, kad fistule nisu adekvatno reagovale na barem jednu konvencionalnu ili biološku terapiju. Lek Alofisel se može primeniti samo nakon kondicioniranja fistula (videti odeljak 4.2).

Lek Alofisel sme primenjivati samo lekar specijalista iskusan u dijagnostikovanju i lečenju stanja za koja je lek Alofisel indikovan.

Jedna doza leka Alofisel sadrži 120 miliona ćelija koje se nalaze u 4 bočice. Svaka bočica sadrži 30 miliona ćelija u 6 mL suspenzije. Puni sadržaj 4 bočice mora se primeniti za lečenje do dva unutrašnja otvora i do tri spoljna otvora. To znači da je sa dozom od 120 miliona ćelija moguće lečiti do tri fistularna kanala sa otvorima u perianalnom području.

Efikasnost ili bezbednost ponovljene primene leka Alofisel nisu ustanovljene.

Starije osobe
Podaci o primeni darvadstrocela u starijoj populaciji su ograničeni, međutim, s obzirom na ćelijsku prirodu darvadstrocela i lokalni put primene, ne očekuje se da će se profil koristi i rizika darvadstrocela kod starijih pacijenata razlikovati od onog uočenog kod pacijenata koji nisu starije dobi. Stoga nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata.

Oštećena funkcija jetre ili bubrega
Podaci o primeni darvadstrocela kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre ili bubrega nisu dostupni, međutim, s obzirom na ćelijsku prirodu darvadstrocela i lokalni put primene, ne očekuje se da će se profil koristi i rizika darvadstrocela kod osoba sa oštećenom funkcijom jetre ili bubrega razlikovati od onog uočenog kod pacijenata koji nemaju oštećenje jetre ili bubrega. Stoga nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre ili bubrega.

Pedijatrijska populacija
Bezbednost i efikasnost darvadstrocela kod dece i adolescenata starosti od 0 do 17 godina nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Za injekciju u tkivo fistularnog kanala u hirurškom okruženju pod anestezijom (opštom ili regionalnom (videti odeljak 4.4)) kao što je opisano u nastavku.

U skladu sa standardima za zbrinjavanje kompleksnih perianalnih fistula, potrebna je karakterizacija fistula pacijenata pre početka lečenja. Preporučuje se barem 2 do 3 nedelje pre planirane primene provesti pripremni eksplorativni zahvat (u anesteziji) i utvrditi anatomiju fistula (broj postojećih fistula i otvora), topografiju (raširenost i odnos sa sfinkterima i ostalim karličnim mišićima), potencijalno povezane komplikacije (na primer apsces), odnosno da li je lokalna mukozna bolest blaga ili neaktivna. Preporučuje se metalnom kiretom snažno kiretirati sve fistularne kanale, a posebno područja unutrašnjeg otvora. U slučaju apscesa, potrebni su incizija i drenaža i ako je potrebno, treba staviti seton, u skladu sa rutinskim hirurškim postupcima. Pre zakazivanja termina primene leka Alofisel hirurg mora osigurati da nema apscesa.

Naposredno pre primene leka Alofisel, fistularne kanale potrebno je kondicionirati kako sledi:

1. Ako su postavljeni setoni, treba ih ukloniti.

2. Identifikujte lokacije unutrašnjih otvora. Za to se preporučuje injektovati rastvor natrijum hlorida 9 mg/mL (0,9%) kroz spoljašnje otvore dok ne izađe kroz unutrašnje otvore. Injektovanje bilo kakve druge supstance kroz fistularne kanale kao što je vodonik peroksid, metilensko plavo, rastvor joda ili hipertoni rastvor glukoze nije dozvoljeno, jer ti agensi kompromituju vijabilnost ćelija koje će se injektovati (videti odeljak 4.4 i odeljak 4.5).

3. Metalnom kiretom napravite snažnu kiretažu svih fistularnih kanala, sa posebnim naglaskom na zone unutrašnjih otvora.

4. Šavovima zatvorite unutrašnje otvore.

Nakon kondicioniranja fistularnih kanala, lek Alofisel treba primeniti prema sledeća dva koraka:

1. Priprema

   1. Rok trajanja: morate potvrditi datum trajanja leka Alofisel; bočice se tada vade iz spoljašnjeg pakovanja.

   2. Resuspendujte ćelije laganim kuckanjem po dnu bočice dok ne postignete homogenu suspenziju, ali izbegavajte stvaranje mehurića. Svaka bočica mora se upotrebiti odmah nakon resuspenzije kako bi se sprečila ponovna sedimentacija ćelija.

      Uklonite čep bočice, nežno okrenite bočicu naopako i lagano uvucite celi sadržaj u špric konvencionalnom iglom, ne tanjom od 22G (videti odeljak 4.4).

   3. Zamenite iglu dužom iglom, takođe ne tanjom od 22G, kako bi dosegnuli mesta u koja nameravate injektovati. Na primer, potrebna je igla za spinalnu anesteziju dužine oko 90 mm.

   4. Ponovite korake (b), (c) i (d) za svaku bočicu nakon što su injektovane ćelije iz prethodne bočice.

2. Injekcija
   Dve bočice moraju se iskoristiti za unutrašnje otvore, a preostale dve za injekcije uzduž zidova fistularnih kanala (kroz spoljašnje otvore). Nakon uvođenja vrha igle u svako nameravano mesto primene, lagano aspirirajte kako bi izbegli intravaskularnu primenu.

   1. Injektovanje oko unutrašnjih otvora fistularnih kanala: uvedite iglu kroz anus i postupite kako sledi:

      • Ako postoji samo jedan unutrašnji otvor, injektujte sadržaj obe bočice (jednu za drugom) u malim depozitima u tkivo koje okružuje jedan unutrašnji otvor.

      • Ako postoje dva unutrašnja otvora, injektujte sadržaj prve od dve bočice u malim depozitima u tkivo koje okružuje jedan unutrašnji otvor. Zatim injektujte sadržaj druge bočice u malim depozitima u tkivo oko drugog unutrašnjeg otvora.

   2. Injektovanje duž zidova fistularnih kanala: uvedite iglu kroz spoljašnje otvore, te iz lumena fistula:

      • Ako postoji samo jedan spoljašnji otvor, injektujte odvojeno sadržaj svake od dve preostale bočice površinski u zidove tkiva duž fistularnih kanala i napravite male depozite suspenzije ćelija.

      • Ako postoje dva ili tri spoljašnja otvora, injektujte sadržaj preostale dve bočice jednako između povezanih kanala.
        Postupak injektovanja duž zidova fistularnih kanala treba sprovesti na osnovu prethodnog poznavanja anatomije i topologije fistularnih kanala, kako je definisano prilikom karakterizacije fistula. Obezbedite da ćelije ne injektujete u lumen fistularnih kanala kako bi izbegli curenje ćelija.

Nežno masirajte područja oko spoljašnjih otvora 20-30 sekundi i pokrijte spoljašnje otvore sterilnim zavojem.

Preosetljivost na ovaj lek, goveđi serum ili bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Lek Alofisel može sadržati tragove benzilpenicilina i streptomicina. To je potrebno uzeti u obzir kod pacijenata sa poznatom preosetljivošću na ovu grupu antibiotika.

Radi nepoznatog uticaja lokalnih anestetika na injektovane ćelije, lokalna anestezija se ne preporučuje (videti odeljak 4.2).

Injektovanje bilo koje druge supstance osim rastvora natrijum hlorida 9 mg/mL (0,9%) (npr. vodonik peroksida, metilenskog plavog, rastvora joda ili hipertoničnog rastvora glukoze) (videti odeljak 4.2 i odeljak 4.5) kroz fistularne kanale nije dozvoljena pre, za vreme ili posle injektovanja leka Alofisel jer to može kompromitovati vijabilnost ćelija i stoga može uticati na efikasnost lečenja.

Lek Alofisel je indikovan samo za injektovanje u tkivo fistularnog kanala kao što je opisano u odeljku 4.2. Lek Alofisel se ne sme davati kroz iglu tanju od 22G. Tanja igla može uzrokovati oštećenje ćelija prilikom injektovanja i može kompromitovati vijabilnost ćelija i stoga uticati na efikasnost lečenja.

Budući da je lek Alofisel terapija živim matičnim ćelijama, ne može se sterilizovati, i stoga može sadržati potencijalno inficiran biološki materijal iako se smatra da je rizik nizak i kontrolisan u proizvodnji. Pacijente je potrebno pratiti za moguće znakove infekcije nakon primene.

Reakcije na kondicioniranje

Kondicioniranje fistula povezano je sa proktalgijom i bolom uzrokovanim postupkom (videti odeljak 4.8).

Nisu sprovedena ispitivanja interakcija in vivo.

In vitro ispitivanja interakcija pokazala su da klinički relevantne koncentracije konvencionalnih terapija za Crohnovu bolest (infliksimab, metotreksat i azatioprin) ne utiču na vijabilnost ćelija i imunomodulatornu funkciju leka Alofisel.

Injektovanje bilo koje druge supstance osim rastvora natrijum hlorida 9 mg/ml (0,9%) (npr. vodonik peroksida, metilenskog plavog, rastvora joda ili hipertoničnog rastvora glukoze) (videti odeljak 4.4).

Trudnoća

Nema podataka o primeni darvadstrocela kod trudnih žena.

Ispitivanja na životinjama nisu dostupna u vezi sa reproduktivnom toksičnošću (videti odeljak 5.3).

Ne preporučuje se da se koristi darvadstrocel tokom trudnoće niti kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste kontracepciju.

Dojenje

Kao mera predostrožnosti, darvadstrocel se ne preporučuje za primenu tokom dojenja. Plodnost

Nema dostupnih podataka.

Darvadstrocel ne utiče ili zanemarivo utiče na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Najčešći neželjeni događaji povezani sa primenom leka su analni apsces (Alofisel: 19,4% pacijenata; kontrolna grupa: 13,7% pacijenata), proktalgija (Alofisel: 14,6% pacijenata; kontrolna grupa: 11,8% pacijenata) i analna fistula (Alofisel: 10,7% pacijenata; kontrolna grupa: 7,8% pacijenata).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Sledeći popis neželjenih reakcija bazira se na iskustvima iz kliničkih ispitivanja i prikazan je prema klasi sistema organa. Učestalost neželjenih reakcija definisana je primenom sledeće konvencije: vrlo često (≥ 1/10);često (≥ 1/100 do < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100); retko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); vrlo retko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se proceniti iz dostupnih podataka).

Tablica 1. Neželjene reakcije

*Reakcije na kondicioniranje javljaju se do sedam dana nakon čišćenja fistule za primenu lečenja.

Opis odabranih neželjenih događaja koji su nastali tokom lečenja (neželjeni događaji)

Analni apsces

Do 52. nedelje, 20 (19,4%), odnosno 14 (13,7%) pacijenata razvilo je 21, odnosno 19 analnih apscesa kao neželjeni događaj u Alofisel grupi, odnosno u kontrolnoj grupi, od čega je 4 odnosno 5 neželjenih događaja (3,9% pacijenata o obje skupine) bilo jakog intenziteta. Do 104. nedelje, 15 (14,6%), odnosno 8 (7,8%) pacijenata razvilo je 15, odnosno 9 ozbiljnih neželjenih događaja analnog apscesa u Alofisel grupi, odnosno kontrolnoj grupi.

Proktalgija

Do 52. nedelje, 15 (14,6%), odnosno 12 (11,8%) pacijenata razvilo je 20, odnosno 17 neželjenih događaja proktalgije u Alofisel grupi i kontrolnoj grupi, a nijedan od tih događaja nije bio ozbiljan ni u jednoj grupi do

104. nedelje. U Alofisel grupi nijedan pacijent nije razvio proktalgiju jakog intenziteta, dok je 3,9% pacijenata razvilo 4 događaja u kontrolnoj grupi.

Analna fistula

Do 52. nedelje, 11 (10,7%), odnosno 8 (7,8%) pacijenata razvilo je 12, odnosno 8 neželjenih događaja analnih fistula u Alofisel grupi, odnosno kontrolnoj grupi, ali nijedna nije bila jakog intenziteta. Do 104. nedelje, 5 (4,9%), odnosno jedan (<1,0%) pacijent razvili su 5, odnosno 1 neželjeni događaj analne fistule u Alofisel, odnosno kontrolnoj grupi.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Nije prijavljen ni jedan slučaj predoziranja.