Lorista® 100mg film tableta
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Interakcije sa
Ograničenja
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - Lorista 100mg
-
Terapija esencijalne hipertenzije kod odraslih, dece i adolescenata uzrasta od 6 do 18 godina.
-
Terapija bolesti bubrega kod odraslih pacijenata sa hipertenzijom i dijabetes melitusom tip 2 sa proteinurijom ≥ 0,5 g/dan, kao deo antihipertenzivne terapije (videti odeljke 4.3, 4.4, 4.5 i 5.1).
-
Terapija hronične srčane insuficijencije kod odraslih pacijenata, u slučaju kada se primena inhibitora angiotenzin-konvertujućeg enzima (ACE inhibitori) ne smatra odgovarajućom usled inkompatibilnosti, a posebno zbog pojave kašlja, ili kontraindikacija. Kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom čije je stanje stabilizovano ACE inhibitorima ne preporučuje se prevođenje na terapiju losartanom. Pacijenti treba da imaju ejekcionu frakciju leve komore ≤ 40%, treba da su klinički stabilni i na uspostavljenom terapijskom režimu za hroničnu srčanu insuficijenciju.
-
Smanjenje rizika od moždanog udara kod odraslih pacijenata sa hipertenzijom i sa hipertrofijom leve srčane komore koja je potvrđena EKG-om (videti odeljak 5.1 LIFE studija, Uticaj rasne pripadnosti).
-
Doziranje
Hipertenzija
Uobičajena početna doza i doza održavanja za većinu pacijenata je 50 mg jednom dnevno. Maksimalno antihipertenzivno dejstvo se postiže 3-6 nedelja nakon početka terapije. Neki pacijenti mogu imati dodatnu korist od povećanja doze na 100 mg jednom dnevno (ujutru).
Lek Lorista se može primenjivati istovremeno sa drugim antihipertenzivnim lekovima, posebno sa diureticima (npr. hidrohlortiazidom) (videti odeljke 4.3, 4.4, 4.5 i 5.1.).
Pacijenti sa hipertenzijom i dijabetes melitusom tip 2 sa proteinurijom ≥ 0,5 g/dan
Uobičajena početna doza je 50 mg jednom dnevno. Doza se može povećati do 100 mg jednom dnevno, na osnovu prethodnog jednomesečnog praćenja krvnog pritiska nakon uvođenja terapije. Lek Lorista može da se primenjuje istovremeno sa drugim antihipertenzivnim lekovima (npr. diureticima, blokatorima kalcijumskih kanala, alfa ili beta-blokatorima i lekovima sa centralnim dejstvom) (videti odeljke 4.3, 4.4, 4.5 i 5.1), kao i sa insulinom i drugim najčešće korišćenim hipoglikemijskim lekovima (npr. derivati sulfoniluree, glitazoni i inhibitori glukozidaze).
Srčana insuficijencija
Uobičajena početna doza leka Lorista kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom je 12,5 mg jednom dnevno. Dozu bi trebalo titrirati u nedeljnim intervalima (npr. 12,5 mg dnevno, 25 mg dnevno, 50 mg dnevno,
100 mg dnevno, do maksimalne doze od 150 mg jednom dnevno) u zavisnosti od toga kako pacijent podnosi terapiju.
Smanjenje rizika od moždanog udara kod pacijenata sa hipertenzijom i hipertrofijom leve komore, potvrđene na EKG-u
Uobičajena početna doza je 50 mg losartana jednom dnevno. U zavisnosti od vrednosti krvnog pritiska, mala doza hidrohlortiazida treba da se dodaje i/ili doza losartana treba da se poveća do 100 mg losartan-kalijuma jednom dnevno.
Posebne populacije
Pacijenti sa smanjenim intravaskularnim volumenom
Kod pacijenata sa smanjenim intravaskularnim volumenom (npr. pacijenti na terapiji velikim dozama diuretika), trebalo bi razmotriti početnu dozu od 25 mg jednom dnevno (videti odeljak 4.4).
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega i pacijenti na hemodijalizi
Nije potrebno prilagođavanje početne doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega i pacijenata na hemodijalizi.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre
Treba razmotriti primenu manje doze kod pacijenata koji imaju oštećenje funkcije jetre u istoriji bolesti. Ne postoji terapijsko iskustvo kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre. Zbog toga je losartan kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.3 i 4.4).
Pedijatrijska populacija
Deca uzrasta od 6 meseci – mlađa od 6 godina
Bezbednost i efikasnost leka kod dece uzrasta od 6 meseci do mlađe od 6 godina nisu ustanovljeni. Trenutno raspoloživi podaci su opisani u odeljcima 5.1 i 5.2, ali se ne mogu dati preporuke za doziranje.
Deca uzrasta od 6 do 18 godina
Za pacijente koji mogu da progutaju tabletu, čija je telesna masa između 20 kg i 50 kg, preporučena doza je 25 mg jednom dnevno. U izuzetnim slučajevima doza se može povećati na najviše 50 mg jednom dnevno. Doziranje treba prilagoditi u zavisnosti od odgovora krvnog pritiska.
Kod pacijenata čija je telesna masa veća od 50 kg, uobičajena doza je 50 mg jednom dnevno. U izuzetnim slučajevima doza se može povećati do 100 mg jednom dnevno. Doze veće od 1,4 mg/kg (ili veće od 100 mg jednom dnevno), nisu ispitivane u pedijatrijskoj populaciji.
Ne preporučuje se primena losartana kod dece mlađe od 6 godina, jer postoje samo ograničeni podaci o primeni u ovoj grupi pacijenata.
Usled nedostatka podataka, ne preporučuje se primena kod dece sa vrednostima brzine glomerularne
filtracije < 30 mL/min/1,73 m2 (videti odeljak 4.4).
Takođe, ne preporučuje se primena losartana kod dece sa oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 4.4).
Stariji pacijenti
Iako treba razmotriti početnu dozu od 25 mg kod pacijenata starijih od 75 godina, prilagođavanje doze obično nije neophodno za starije osobe.
Napomena
Primena losartana u dozama manjim od 100 mg nije moguća sa lekom Lorista jačine 100 mg, jer ne postoji mogućnost deljenja tablete. Koristiti dostupne lekove na tržištu odgovarajuće jačine.
Način primene Oralna upotreba.
Lek Lorista, film tablete treba progutati sa dovoljnom količinom vode. Može se uzimati sa ili bez hrane.
-
Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.
-
Drugi i treći trimestar trudnoće (videti odeljke 4.4 i 4.6).
-
Teško oštećenje funkcije jetre.
-
Istovremena primena losartana sa lekovima koji sadrže aliskiren kontraindikovana je kod pacijenata sa dijabetes melitusom ili oštećenjem funkcije bubrega (brzina glomerularne filtracije -
Preosetljivost
Angioedem. Pacijente sa angioedemom u istoriji bolesti (oticanje lica, usana, grla i/ili jezika), bi trebalo pažljivo pratiti (videti odeljak 4.8).
Hipotenzija i disbalans eklektrolita/tečnosti
Simptomatska hipotenzija, naročito posle prve doze i nakon povećanja doze, može se javiti kod pacijenata kod kojih je došlo do smanjenja volumena tečnosti ili koncentracije natrijuma usled korišćenja diuretika, prilikom dijete sa smanjenim unosom soli, dijareje ili povraćanja. Ova stanja bi trebalo korigovati pre započinjanja terapije sa lekom Lorista, ili terapiju započeti manjim dozama (videti odeljak 4.2). Ovo se odnosi i na decu uzrasta od 6 do 18 godina.
Disbalans elektrolita
Disbalans elektrolita je čest kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, sa ili bez dijabetesa i potrebno ga je korigovati. U kliničkoj studiji sprovedenoj kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 i nefropatijom, incidenca hiperkalemije je bila veća u grupi koja je na terapiji losartanom u odnosu na placebo grupu (videti odeljak 4.8). Stoga, koncentraciju kalijuma u plazmi, kao i klirens kreatinina treba pažljivo kontrolisati, posebno kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom i klirensom kreatinina 30-50 mL/min.
Istovremena primena losartana i diuretika koji štede kalijum, suplemenata kalijuma, zamena za so koje sadrže kalijum ili drugih lekova koji mogu povećati koncetraciju kalijuma u serumu (npr. lekovi koji sadrže trimetoprim) se ne preporučuje (videti odeljak 4.5).
Oštećenje funkcije jetre
U skladu sa farmakokinetičkim podacima koji ukazuju na značajno povećanje koncentracije losartana u plazmi kod pacijenata sa cirozom jetre, neophodno je razmotriti započinjanje terapije manjim dozama losartana kod pacijenata koji u istoriji bolesti imaju oštećenje funkcije jetre. Nema iskustava u primeni losartana kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre. Zbog toga se losartan ne sme primenjivati kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.2, 4.3 i 5.2).
Takođe, losartan se ne preporučuje kod dece sa oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 4.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Kao posledica inhibicije sistema renin-angiotenzin, prijavljene su promene u bubrežnoj funkciji, uključujući i bubrežnu insuficijenciju (posebno kod pacijenata kod kojih bubrežna funkcija zavisi od sistema renin- angiotenzin-aldosteron, kao što su oni sa teškom srčanom insuficijencijom ili postojećom bubrežnom disfunkcijom). Kao i kod drugih lekova koji utiču na sistem renin-angiotenzin-aldosteron, povećanje koncentracije uree u krvi i kreatinina u serumu je prijavljeno i kod pacijenata sa bilateralnom stenozom bubrežne arterije ili u slučaju postojanja stenoze bubrežne arterije kod pacijenata sa jednim bubregom. Ove promene u bubrežnoj funkciji mogu biti reverzibilne nakon prekida terapije. Losartan bi trebalo koristiti sa oprezom kod pacijenata sa bilateralnom arterijskom stenozom ili stenozom arterije jedinog bubrega.
Primena kod pedijatrijskih pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega
Losartan se ne preporučuje kod dece kod koje je brzina glomerularne filtracije < 30 mL/min/1,73 m2, jer ne postoje dostupni podaci (videti odeljak 4.2).
Funkciju bubrega treba redovno pratiti tokom terapije losartanom, jer može doći do njenog pogoršanja. Ovo se pre svega odnosi na primenu losartana kada su prisutna i druga stanja koja mogu da dovedu do pogoršanja funkcije bubrega (povišena telesna temperatura, dehidriranost).
Pokazalo se da istovremena primena losartana i ACE inhibitora može oslabiti funkciju bubrega. Zbog toga se ne preporučuje istovremena primena (videti odeljak 4.5).
Transplantacija bubrega
Nema iskustava o upotrebi losartana kod pacijenata koji su imali nedavnu transplantaciju bubrega.
Primarni hiperaldosteronizam
Pacijenti sa primarnim aldosteronizmom neće generalno reagovati na antihipertenzivne lekove koji deluju tako što inhibiraju renin-angiotenzin sistem. Zbog toga se upotreba losartana ne preporučuje.
Koronarna bolest srca i cerebrovaskularne bolesti
Kao i sa bilo kojim antihipertenzivnim lekom, izraženo smanjenje krvnog pritiska kod pacijenata sa ishemijskim kardiovaskularnim i cerebrovaskularnim bolestima može da dovede do infarkta miokarda ili moždanog udara.
Srčana insuficijencija
Kod pacijenta sa srčanom insuficijencijom, sa ili bez oštećenja bubrežne funkcije postoji rizik, kao i sa drugim lekovima koji deluju na renin-angiotenzin sistem, od teške arterijske hipotenzije i (često akutnog) oštećenja funkcije bubrega.
Nema dovoljno terapijskog iskustava sa primenom losartana kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom i istovremenim teškim oštećenjem funkcije bubrega kod pacijenata sa teškom srčanom insuficijencijom (NYHA klasa IV) kao i kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom i simptomatskim srčanim aritmijama koje ugrožavaju život. Losartan bi stoga trebalo koristiti sa oprezom kod ovih grupa pacijenata. Kombinacija losartana i beta-blokatora bi trebalo da se koristi sa oprezom (videti odeljak 5.1).
Stenoza aortne i mitralne valvule, opstruktivna hipertrofična kardiomiopatija
Potreban je poseban oprez kao i pri upotrebi drugih vazodilatatora, kod pacijenata sa aortnom ili mitralnom stenozom ili opstruktivnom hipertrofičnom kardiomiopatijom.
Trudnoća
Za vreme trudnoće ne treba započinjati terapiju losartanom. Osim ukoliko se terapija losartanom ne smatra neophodnom, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba prevesti na alterantivnu antihipertenzivnu terapiju koja ima dobro utvrđen bezbednosni profil prilikom primene u trudnoći. Kada se potvrdi trudnoća, terapiju losartanom treba prekinuti odmah i ako je neophodno započeti sa nekom alternativnom terapijom (videti
odeljke 4.3 i 4.6).
Ostala upozorenja i mere opreza
Kao što je zapaženo i kod primene ACE inhibitora, losartan i drugi angiotenzin antagonisti su manje efikasni u snižavanju krvnog pritiska kod populacije crne rase u odnosu na druge populacije, verovatno zbog veće prevalence pacijenata sa smanjenim koncentracijama renina kod ovih pacijenata sa hipertenzijom.
Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS)
Postoje dokazi da istovremena primena ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije, hiperkalemije i smanjene funkcije bubrega (uključujući akutnu insuficijenciju bubrega).
Stoga se ne preporučuje dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema primenom kombinacije blokatora angiotenzin II receptora (ARB) sa inhibitorom angiotenzin konvertujućeg enzima (ACEi) ili aliskirenom (videti odeljak 4.5 i 5.1).
Ukoliko se smatra da je dvostruka blokada apsolutno neophodna, treba da se sprovoditi samo pod nadzorom lekara specijaliste i uz pažljivo praćenje funkcije bubrega, elektrolita i krvnog pritiska.
ACE inhibitore i blokatore angiotenzin II receptora ne treba primenjivati istovremeno kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom.
Posebna upozorenja o pomoćnim supstancama
Lek Lorista sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju da uzimaju ovaj lek.
Drugi antihipertenzivni lekovi mogu pojačati hipotenzivno dejstvo losartana. Istovremena primena sa drugim lekovima koji mogu da dovedu do hipotenzije kao neželjene reakcije (npr. triciklični antidepresivi, antipsihotici, baklofen, amifostin) može povećati rizik za nastanak hipotenzije.
Losartan se predominantno metaboliše preko P450 (CYP) 2C9 citohroma do aktivnog karboksi-kiselog metabolita. U kliničkoj studiji je pokazano da flukonazol (inhibitor CYP2C9), smanjuje izloženost aktivnom metabolitu za oko 50%. Pokazano je da istovremena primena losartana sa rifampicinom (induktorom metaboličkog enzima), dovodi do smanjenja koncentracije aktivnog metabolita u plazmi za oko 40%.
Klinički značaj ovog uticaja je nepoznat. Nema razlike u izloženosti aktivnom metabolitu pri istovremenoj terapiji sa fluvastatinom (slab inhibitor CYP2C9).
Kao što je slučaj i kod drugih lekova koji blokiraju angiotenzin II ili njegovo dejstvo, istovremena primena lekova koji dovode do zadržavanja kalijuma (npr. diuretici koji štede kalijum - amilorid, triamteren, spirinolakton) ili mogu da povećaju koncentraciju kalijuma (npr. heparin, lekovi koji sadrže trimetoprim), suplemenata za nadoknadu kalijuma ili zamena za so koje sadrže kalijum, može da poveća koncentraciju kalijuma u serumu. Istovremena primena se zbog toga ne preporučuje.
Prijavljeno je reverzibilno povećanje koncentracija litijuma u serumu i toksičnost kod istovremene primene litijuma i ACE inhibitora. Veoma retki slučajevi su zabeleženi i pri istovremenoj upotrebi litijuma sa antagonistima angiotenzin II receptora. Treba biti oprezan kod istovremene primene litijuma i losartana. U slučaju da je ova kombinacija neophodna, potrebno je praćenje koncentracije litijuma u serumu tokom istovremene primene.
Kada se antagonisti angiotenzin II receptora primenjuju istovremeno sa lekovima NSAIL (npr. selektivni COX-2 inhibitori, acetilsalicilna kiselina u antiinflamatornim dozama i neselektivni NSAIL), može doći do smanjenja antihipertenzivnog dejstva. Istovremena primena angiotenzin II antagonista ili diuretika sa NSAIL može dovesti do povećanog rizika od pogoršanja funkcije bubrega, uključujući i moguću akutnu bubrežnu insuficijenciju, kao i povećanje koncentracije kalijuma u serumu, posebno kod pacijenata sa postojećom
slabom bubrežnom funkcijom. Ovu kombinaciju bi trebalo primenjivati sa oprezom, posebno kod starijih osoba. Pacijenti bi trebalo da budu adekvatno hidrirani. Bubrežnu funkciju kontrolisati po započinjanju terapije i periodično u toku terapije.
Podaci iz kliničkih studija su pokazali da je dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS) kombinovanom primenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povezana sa većom učestalošću neželjenih događaja kao što su hipotenzija, hiperkalemija i smanjena bubrežna funkcija (uključujući akutnu insuficijenciju bubrega) u poređenju sa primenom samo jednog leka koji deluje na RAAS (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.1).
Sok od grejpfruta sadrži sastojke koje inhibiraju enzim CYP450 i može smanjiti koncentraciju aktivnog metabolita losartana, što može umanjiti terapijsko dejstvo leka. Potrebno je izbegavati konzumiranje soka od grejpfruta prilikom uzimanja losartan tableta.
Trudnoća
Primena losartana se ne preporučuje u toku prvog trimestra trudnoće (videti odeljak 4.4). Primena losartana je kontraindikovana u drugom i trećem trimestru trudnoće (videti odeljke 4.3 i 4.4).
Epidemiološki podaci koji se odnose na teratogenost nakon primene ACE inhibitora u toku prvog trimestra trudnoće nisu bili ubedljivi, ali se manje povećanje rizika ne može isključiti. Sve dok ne postoje kontrolisani epidemiološki podaci o riziku kod primene inhibitora receptora angiotenzina II, mogu postojati slični rizici za ovu grupu lekova. Osim u slučajevima kada se kontinuirana terapija blokatorima receptora angiotenzina II smatra neophodnom, pacijente koji planiraju trudnoću treba prebaciti na alterantivnu antihipertenzivnu terapiju koja ima dobro utvrđen bezbednosni profil tokom primene u trudnoći. Kada se potvrdi trudnoća, terapiju losartanom treba odmah prekinuti, i ako je potrebno, treba započeti alternativnu terapiju.
Poznato je da izlaganje inhibitorima angiotenzin II receptora u toku drugog i trećeg trimestra indukuje fetotoksičnost (smanjenje funkcije bubrega, oligohidramnion, retardacija osifikacije lobanje) i neonatalnu toksičnost (insuficijencija bubrega, hipotenzija, hiperkalemija) (videti odeljak 5.3).
Ako se losartan primenjuje u drugom trimestru trudnoće, preporučuje se ultrazvučni pregled bubrega i lobanje. Odojčad čije su majke uzimale losartan treba pažljivo pratiti zbog moguće hipotenzije (videti odeljke 4.3 i 4.4).
Dojenje
Budući da nema dostupnih podataka o primeni losartana tokom dojenja, ne preporučuje se njegova primena, već se prednost daje alternativnim terapijama kod kojih je bezbednosni profil tokom dojenja bolje utvrđen, naročito tokom dojenja novorođenčadi i prerano rođenih beba.
Nisu sprovedene studije o uticaju losartana na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, ako upravljate vozilima ili rukujete mašinama, morate imati na umu da se povremeno može javiti vrtoglavica ili pospanost tokom primene antihipertenzivne terapije, naročito na početku terapije ili nakon povećanja doze.
Losartan je procenjivan u sledećim kliničkim studijama:
-
u kontrolisanoj kliničkoj studiji sa > 3000 odraslih pacijenata uzrasta od 18 i više godina, sa esencijalnom hipertenzijom,
-
u kontrolisanoj kliničkoj studiji sa 177 pedijatrijskih pacijenata sa hipertenzijom uzrasta od 6 do 16 godina,
-
u kontrolisanoj kliničkoj studiji sa > 9000 hipertenzivnih pacijenta uzrasta od 55 do 80 godina sa
hipertrofijom leve komore (videti studiju LIFE odeljak 5.1),
-
u kontrolisanoj kliničkoj studiji sa > 7700 odraslih pacijenata sa hroničnom insuficijencijom srca (videti studije ELITE I, ELITE II i HEAAL, odeljak 5.1),
-
u kontrolisanoj kliničkoj studiji sa > 1500 pacijenata sa dijabetesom tip 2 i proteinurijom, uzrasta od 31 godine i starijim (videti studiju RENAAL, odeljak 5.1).
U ovim kliničkim studijama, najčešće neželjeno dejstvo bilo je vrtoglavica.
Učestalost neželjenih reakcija, koje su date u daljem tekstu, definisana je prema sledećoj konvenciji: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), retko (≥ 1/10000 do
< 1/1000), veoma retko (< 1/10000) i nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).
Tabela 1. Učestalost neželjenih reakcija tokom placebo-kontrolisanih kliničkih studija i postmarketinškog praćenja
| Neželjena reakcija | Učestalost neželjenih reakcija prema indikaciji | Ostalo | |||
| Hipertenzij a | Pacijenti sa hipertenzijo m i sa hipertrofijom leve komore | Hronična srčana insuficijencij a | Hipertenzij a i dijabetes melitus tip 2 sa bubrežnom bolešću | Postmarketinšk o iskustvo | |
| Poremećaji krvi i limfnog sistema | |||||
| Anemija | Često | Nepoznato | |||
| Trombocitopenija | Nepoznato | ||||
| Poremećaji imunskog sistema | |||||
| Reakcije preosetljivosti, anafilaktička reakcija, angioedem*, ivaskulitis ** | Retko | ||||
| Psihijatrijski poremećaji | |||||
| Depresija | Nepoznato | ||||
| Poremećaji nervnog sistema | |||||
| Vrtoglavica | Često | Često | Često | Često | |
| Somnolencija | Povremeno | ||||
| Glavobolja | Povremeno | Povremeno | |||
| Poremećaji spavanja | Povremeno | ||||
| Parestezija | Retko | ||||
| Migrena | Nepoznato | ||||
| Disgeuzija | Nepoznato | ||||
| Poremećaji uha i labirinta | |||||
| Vertigo | Često | Često | |||
| Tinitus | Nepoznato | ||||
| Kardiološki poremećaji | |||||
| Palpitacije | Povremeno | ||||
| Angina pektoris | Povremeno | ||||
| Sinkopa | Retko | ||||
| Atrijalna fibrilacija | Retko | ||||
| Cerebrovaskularnidogađaj | Retko | ||||
| Vaskularni poremećaji | |||||
| (Ortostatska) | Povremeno | Često | Često | ||
| hipotenzija (uključujući doznozavisna ortostatska dejstva)║ | |||||
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji | |||||
| Dispneja | Povremeno | ||||
| Kašalj | Povremeno | Nepoznato | |||
| Gastrointestinalni poremećaji | |||||
| Abdominalni bol | Povremeno | ||||
| Opstipacija | Povremeno | ||||
| Dijareja | Povremeno | Nepoznato | |||
| Mučnina | Povremeno | ||||
| Povraćanje | Povremeno | ||||
| Hepatobilijarni poremećaji | |||||
| Pankreatitis | Nepoznato | ||||
| Hepatitis | Retko | ||||
| Poremećaji funkcijejetre | Nepoznato | ||||
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | |||||
| Urtikarija | Povremeno | Nepoznato | |||
| Pruritus | Povremeno | Nepoznato | |||
| Osip | Povremeno | Povremeno | Nepoznato | ||
| Fotosenzitivnost | Nepoznato | ||||
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva | |||||
| Mijalgija | Nepoznato | ||||
| Artalgija | Nepoznato | ||||
| Rabdomioliza | Nepoznato | ||||
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema | |||||
| Oštećenje funkcijebubrega | Često | ||||
| Insuficijencija bubrega | Često | ||||
| Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki | |||||
| Erektilnadisfunkcija/impotencij a | Nepoznato | ||||
| Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene | |||||
| Astenija | Povremeno | Često | Povremeno | Često | |
| Umor | Povremeno | Često | Povremeno | Često | |
| Edem | Povremeno | ||||
| Slabost | Nepoznato | ||||
| Ispitivanja | |||||
| Hiperkalemija | Često | Povremeno † | Često‡ | ||
| Povećana vrednost alanin aminotransferaze(ALT)§ | Retko | ||||
| Povećanje koncentracije uree u krvi, kreatinina ikalijuma u serumu | Često | ||||
| Hiponatremija | Nepoznato | ||||
| Hipoglikemija | Često | ||||
*uključujući otok larinksa, glotisa, lica, usana, ždrela i/ili jezika (koji izaziva opstrukciju disajnih puteva); kod nekih od ovih pacijenata angioedem je prijavljen u prošlosti u vezi primene drugih lekova, uključujući AСE inhibitore
**uključujući Henoch-Schönlein purpuru
║posebno kod pacijenata sa intravaskularnom deplecijom, npr. pacijenti sa teškom srčanom insuficijencijom ili na terapiji visokim dozama diuretika
†često kod pacijenata koji su dobili dozu od 150 mg umesto od 50 mg
‡U kliničkoj studiji sprovedenoj kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 i nefropatijom, kod 9,9% pacijenata lečenih losartanom je došlo do razvoja hiperkalemije > 5,5 mmol/L i kod 3,4% pacijenata koji su primali placebo
§obično se rešava prekidom terapije
Sledeće dodatne neželjene reakcije su se javljale češće kod pacijenata koji su dobijali losartan u odnosu na one koji su dobijali placebo (nepoznata učestalost): bol u leđima, infekcije urinarnog trakta i simptomi slični gripu.
Poremećaji bubrega i urinarnog sistema:
Kao posledica inhibiranja sistema renin-angiotenzin-aldosteron mogu da se jave promene u funkciji bubrega, uključujući bubrežnu insuficijenciju kod pacijenata sa faktorima rizikom. Ove promene u funkciji bubrega mogu biti reverzibilne nakon prekida terapije (videti odeljak 4.4).
Pedijatrijska populacija
Profil neželjenih reakcija kod pedijatrijskih pacijenata sličan je onom koji je zabeležen kod odraslih pacijenata. Podaci za pedijatrijsku populaciju su ograničeni.
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Simptomi
Dostupni su ograničeni podaci o predoziranju kod ljudi. Najverovatniji simptomi predoziranja su hipotenzija i tahikardija. Bradikardija može da se javi kao posledica stimulacije parasimpatikusa (vagusa).
Terapija
Ukoliko se javi simptomatska hipotenzija, treba primeniti suportivnu terapiju. Ove mere zavise od vremena unosa leka i od vrste i težine simptoma. Prioritet treba da bude stabilizacija kardiovaskilarnog sistema.
Nakon oralne primene leka, indikovana je primena odgovarajuće doze aktivnog uglja. Nakon toga, potrebno je pažljivo praćenje parametara vitalnih funkcija koje, ako je potrebno, treba korigovati.
Losartan i njegovi aktivni metaboliti se ne mogu ukloniti hemodijalizom.
Farmakološki podaci - Lorista 100mg
Farmakoterapijska grupa: lekovi koji deluju na renin-angiotezin sistem; antagonisti receptora angiotenzina II, monokomponentni
ATC šifra: C09CA01
Losartan je sintetski antagonist angiotenzin II receptora, (tip AT1) za oralnu primenu. Angiotenzin II, kao snažan vazokonstriktor, je primarno aktivni hormon sistema renin-angiotenzin i važan činilac u patofiziologiji hipertenzije. Angiotenzin II se vezuje za AT1 receptore koji su prisutni u mnogim tkivima (npr. glatki mišići krvnih sudova, nadbubrežne žlezde, bubrezi, srce), i podstiče nekoliko značajnih bioloških dejstava uključujući vazokonstrikciju i oslobađanje aldosterona. Angiotenzin II takođe stimuliše proliferaciju glatkih mišićnih ćelija.
Losartan selektivno blokira AT1 receptore. U in vitro i in vivo uslovima, losartan i njegov farmakološki aktivan metabolit karboksilne kiseline E-3174, blokiraju sva fiziološki relevantna dejstva angiotenzina II, nezavisno od porekla ili puta njegove sinteze.
Losartan ne ispoljava agonističko dejstvo i ne blokira druge hormonske receptore ili jonske kanale značajne u regulaciji kardiovaskularne funkcije. Osim toga, losartan ne inhibira ACE (kininaza II) enzim koji razgrađuje bradikinin. Shodno tome, ne potenciraju se neželjena dejstava izazvana bradikininom.
Tokom primene losartana, otklanjanje mehanizma negativne povratne sprege angiotenzina II na sekreciju renina, dovodi do povećanja aktivnosti renina u plazmi (PRA). Povećanje PRA dovodi do povećanja angiotenzina II u plazmi. Uprkos ovim povećanjima, antihipertenzivna aktivnost i smanjenje koncentracije aldosterona u plazmi se održavaju, što ukazuje na efikasnu blokadu angiotenzina II receptora. Nakon prekida terapije losartanom, vrednosti PRA i angiotenzina II se u roku od tri dana vraćaju na početne vrednosti.
Losartan i njegov glavni aktivni metabolit imaju znatno veći afinitet za AT1 receptore nego za AT2 receptore. Aktivni metabolit je 10-40 puta aktivniji od losartana u istim količinama.
Studije kod pacijenata sa hipertenzijom
U kontrolisanim kliničkim studijama, primena losartana jednom dnevno kod pacijenata sa blagom do umerenom esencijalnom hipertenzijom, dovela je do statistički značajnog smanjenja sistolnog i dijastolnog krvnog pritiska. Merenja krvnog pritiska 24 sata nakon uzimanja leka u odnosu na krvni pritisak 5-6 sati nakon uzimanja leka, pokazala su smanjenje krvnog pritiska duže od 24 sata; prirodni dnevni ritam ostaje očuvan. Smanjenje krvnog pritiska na kraju intervala doziranja iznosilo je oko 70-80% efekta koji se vidi 5-6 sati nakon uzimanja leka.
Prekid terapije losartanom kod pacijenata sa hipertenzijom, nije doveo do naglog skoka krvnog pritiska, (rebound efekat). I pored značajnog smanjenja krvnog pritiska, losartan nije imao klinički značajno dejstvo na srčani ritam.
Losartan je podjednako efikasan kod muškaraca i kod žena, kod mlađih (ispod 65 godina), kao i kod starijih pacijenata sa hipertenzijom.
Studija LIFE
Studija LIFE (engl. Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension), je bila randomizovana, trostruko-slepa, aktivno kontrolisana studija. Sprovedena je kod 9193 pacijenata sa hipertenzijom uzrasta od 55 do 80 godina, sa hipertrofijom leve komore dokumentovanom EKG-om. Pacijenti su bili randomizovani na grupu koja je dobijala losartan u dozi od 50 mg jednom dnevno ili atenolol u dozi od 50 mg jednom dnevno. Ako očekivano smanjenje krvnog pritiska (< 140/90 mmHg) nije postignuto, prvo je dodat hidrohlortiazid (12,5 mg), a zatim, ukoliko je bilo potrebno, povećavana je doza losartana ili atenolola do 100 mg jednom dnevno. Ostali antihipertenzivni lekovi, sa izuzetkom ACE inhibitora, antagonista angiotenzin II receptora ili beta-blokatora dodavani su terapiji po potrebi, da bi se postigle ciljne vrednosti
krvnog pritiska.
Srednje vreme praćenja efekta terapije bila je 4,8 godina.
Primarni parametar praćenja (engl. primary endpoint) je bio određivanje kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta, mereno kroz smanjenje kombinovane incidence kardiovaskulane smrti, moždanog udara i infarkta miokarda. Krvni pritisak je bio značajno snižen do sličnih vrednosti u obe grupe. Terapija losartanom je rezultirala sniženjem ukupnog rizika za 13,0% (p=0,021; 95% interval pouzdanosti 0,77-0,98), u poređenju sa atenololom kod pacijenata koji su postigli primarni parametar praćenja. Ovo se uglavnom odnosilo na smanjenje incidence moždanog udara. Terapija lekom losartan je dovela do smanjenja rizika od moždanog udara za 25% (p=0,001; 95% interval pouzdanosti 0,63-0,89), u poređenju sa atenololom.
Incidence smrti od kardiovaskularnih bolesti i infarkta miokarda nisu bile značajno različite između terapijskih grupa.
Rasa
U LIFE studiji pacijenti crne rase koji su bili na terapiji losartanom, imali su veći rizik za razvoj primarnog parametra praćenja, tj. kardiovaskularnog događaja (npr. infarkt miokarda, kardiovaskularna smrt) i naročito moždanog udara, u odnosu na pacijente crne rase koji su bili na terapiji atenololom. Stoga se rezultati dobijeni poređenjem losartana i atenolola u LIFE studiji, a odnose se na kardiovaskularni morbiditet/mortalitet, ne mogu primeniti na pacijente crne rase sa hipertenzijom i hipertrofijom leve komore.
Studija RENAAL
Studija RENAAL (engl. The Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Receptor Antagonist Losartan – Smanjenje primarnih parametara praćenja kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 sa antagonistom angiotenzin II receptora, losartanom), je bila kontrolisana klinička studija sprovedena širom sveta sa 1513 pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 sa proteinurijom, sa ili bez hipertenzije. Ukupno je na terapiji losartanom bio 751 pacijent.
Cilj studije je bio da se, pored koristi od sniženja krvnog pritiska, pokaže nefroprotektivno dejstvo losartan- kalijuma.
Pacijenti sa proteinurijom i koncentracijom kreatinina u serumu od 1,3 – 3,0 mg/dL su bili randomizovani u dve grupe: prva grupa-losartan 50 mg jednom dnevno, po potrebi uz titraciju doze kako bi se postigao adekvatan odgovor krvnog pritiska i druga grupa-placebo pored konvencionalne antihipertenzivne terapije, isključujući ACE inhibitore i angiotenzin II antagoniste.
Ispitivači su dobili instrukcije da titriraju dozu leka do 100 mg dnevno: 72% pacijenata je uzimalo dnevnu dozu od 100 mg, najveći deo vremena. Ostali antihipertenzivi (diuretici, antagonisti kalcijuma, blokatori alfa i beta receptora kao i antihipertenzivi sa centralnim dejstvom), su bili dozvoljeni kao dodatna terapija u zavisnosti od potrebe u obe grupe. Pacijenti su praćeni 4,6 godina (prosečno 3,4 godine).
Primarni parametar praćenja u studiji je bio složeni parametar praćenja koji je obuhvatao dvostruko povećanje koncentracije kreatinina u serumu, terminalnu bubrežnu insificijenciju (potreba za dijalizom ili transplantacijom bubrega) ili smrt.
Rezultati su pokazali da je terapija losartanom (327 događaja), u poređenju sa placebom (359 događaja) dovela do smanjenja rizika za 16,1% (p=0,022), kod određenog broja pacijenata koji su dostigli primarni složeni parametar praćenja. Za sledeće pojedinačne i kombinovane komponente primarnog parametra praćenja, rezultati su pokazali značajno smanjenje rizika u grupi koja je primala losartan: 25,3% smanjenje rizika od dvostrukog povećanja koncentracije kreatinina u serumu (p = 0,006); 28,6% smanjenje rizika za razvoj terminalne bubrežne insuficijencije, (p = 0,002); 19,9% smanjenje rizika od razvoja terminalne bubrežne insuficijencije ili smrti, (p = 0,009); 21,0% smanjenje rizika od dvostrukog povećanja koncentracije kreatinina u serumu ili od razvoja terminalne faze bubrežne insuficijencije (p = 0,01).
Stopa smrtnosti bilo kog uzroka nije bila značajno različita između dve terapijske grupe.
U ovoj studiji losartan se generalno dobro podnosio, kao što je pokazano stopom prekida terapije zbog neželjenih reakcija u odnosu na placebo grupu.
Studija HEAAL
Studija HEAAL (engl. The Heart Failure Endpoint Evaluation of Angiotensin II Antagonist Losartan) je bila kontrolisana klinička studija sprovedena širom sveta kod 3834 pacijenta uzrasta od 18-98 godina, sa srčanom insuficijencijom (NYHA klasa II-IV) koji su bili intolerantni na primenu ACE inhibitora. Pacijenti su bili randomizovani da primaju losartan 50 mg jednom dnevno ili 150 mg losartana, uz konvencionalnu terapiju bez ACE inhibitora.
Pacijenti su praćeni tokom više od 4 godine (medijana 4,7 godina). Primarni parametar praćenja ove studije bio je kombinovani parametar praćenja od svih uzroka smrti ili hospitalizacije zbog srčane insuficijencije.
Rezultati su pokazali da je terapija sa 150 mg losartana (828 događaja) u poređenju sa 50 mg losartana (889 događaja) dovela do smanjenja rizika od 10,1% (p=0,027; 95% interval pouzdanosti 0,82-0,99) u broju pacijenata koji su dostigli primarni kombinovani parametar praćenja. Ovo se uglavnom može pripisati smanjenju incidence hospitalizacije zbog srčane insuficijencije. Terapija losartanom od 150 mg je dovela do smanjenja rizika od hospitalizacije zbog srčane insuficijencije za 13,5% u odnosu na terapiju losartanom od 50 mg (p=0,025; 95% interval pouzdanosti 0,76-0,98). Stopa smrtnosti od bilo kog uzroka nije bila značajno različita između ove dve terapijske grupe. Oštećenje funkcije bubrega, hipotenzija i hiperkalemija bili su učestaliji u grupi koja je uzimala 150 mg losartana u odnosu na grupu koja je uzimala 50 mg, ali ovi neželjeni događaji nisu doveli do značajno većeg broja prekida terapija u grupi koja je uzimala 150 mg losartana.
Studije ELITE I i ELITE II
U ELITE studiji koja je sprovedena tokom više od 48 nedelja kod 722 pacijenta sa srčanom insuficijencijom (NYHA klasa II-IV), nije zabeležena razlika između grupe pacijenata koja je lečena losartanom i grupe lečene kaptoprilom u odnosu na primarni parametar praćenja-dugotrajna promena bubrežne funkcije. U ELITE I studiji je pokazano da losartan smanjuje mortalitet u odnosu na kaptopril, dok u ELITE II studiji, ovaj rezultat nije potvrđen.
U ELITE II studiji upoređivano je dejstvo losartana u dozi od 50 mg jednom dnevno, (početna doza 12,5 mg, povećana je na 25 mg, a zatim na 50 mg jednom dnevno), u odnosu na kaptopril od 50 mg, tri puta dnevno (početna doza od 12,5 mg, povećana je na 25 mg, a zatim i na 50 mg tri puta dnevno). Primarni parametar praćenja ove prospektivne studije je bio mortalitet od svih uzroka.
U ovoj studiji, 3152 pacijenta sa srčanom insuficijencijom, (NYHA klasa II-IV), su praćena tokom dve godine, (medijana 1,5 godina), kako bi se utvrdilo da li je terapija losartanom efikasnija u odnosu na kaptopril u smanjenju mortaliteta od svih uzroka. Primarni parametar praćenja nije pokazao bilo kakvu statistički značajnu razliku između losartana i kaptoprila u smanjenju ukupnog mortaliteta od svih uzroka.
U obe komparativne kliničke studije, kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom, podnošljivost losartana u odnosu na kaptopril je bila superiornija (utvrđeno na osnovu značajno manjeg stepena obustavljanja terapije zbog pojave neželjenih reakcija i značajno manje učestalosti pojave kašlja).
Povećanje mortaliteta je zabeleženo u studiji ELITE II u maloj podgrupi (22% od svih pacijenata sa srčanom insuficijencijom), koja je na početku ispitivanja uzimala beta-blokatore.
Dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
U dve velike, randomizovane, kontrolisane studije (ONTARGET (engl. ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (engl. The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) ispitivana je kombinovana primena ACE inhibitora i blokatora angiotenzin II receptora.
ONTARGET je studija sprovedena kod pacijenata sa kardiovaskularnom ili cerebralnom bolešću u istoriji bolesti ili sa dijabetes melitusom tip 2 udruženim sa potvrđenim oštećenjem ciljnih organa. VA NEPHRON- D je bila studija kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 i dijabetesnom nefropatijom.
Ove studije nisu pokazale značajno korisno dejstvo na bubrežni i/ili kardiovaskularni ishod i mortalitet, dok je uočen povećan rizik za nastanak hiperkalemije, akutnog oštećenja funkcije bubrega i/ili hipotenzije u poređenju sa monoterapijom. Uzimajući u obzir slične farmakodinamske osobine, ovi rezultati su takođe relevantni za druge ACE inhibitore i blokatore angiotenzin II receptora.
Zbog toga, ACE inhibitore i blokatore angiotenzin II receptora ne treba primenjivati istovremeno kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom.
ALTITUDE (engl. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) je studija koja je bila dizajnirana tako da se ispita korist dodatne terapije aliskirenom standardnoj terapiji ACE inhibitorom ili blokatorom angiotenzin II receptora kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip II i hroničnom bubrežnom bolešću, kardiovaskularnom bolešću ili obe. Studija je ranije prekinuta zbog povećanog rizika za nastanak neželjenih ishoda. Kardiovaskularna smrt i moždani udar su bili brojčano mnogo češći u grupi sa aliskirenom nego u placebo grupi, a neželjeni događaji i ozbiljni neželjeni događaji (hiperkalemija, hipotenzija i poremećaj funkcije bubrega) su bili mnogo češće prijavljeni u grupi sa aliskirenom u poređenju sa placebo grupom.
Pedijatrijska populacija
Hipertenzija kod dece
Antihipertenzivno dejstvo losartana je utvrđeno kod 177 pedijatrijskih pacijenata sa hipertenzijom, uzrasta od 6 do 16 godina, telesne mase veće od 20 kg i brzinom glomerularne filtracije > 30 mL/min/1,73 m2.
Pacijenti čija je telesna masa bila između 20 kg i 50 kg su primali 2,5 mg, 25 mg ili 50 mg losartana dnevno, a pacijenti telesne mase > 50 kg su primali 5 mg, 50 mg ili 100 mg losartana dnevno. Nakon tri nedelje, terapija losartanom snizila je krvni pritisak na dozno-zavisan način.
Krajnji efekat losartana je dozno zavisan. Odnos doze i terapijskog odgovora je postao veoma očigledan poređenjem grupe na malim dozama u odnosu na grupu na srednjim dozama (period I: -6,2 mmHg u poređenju -11,65 mmHg), ali je smanjen poređenjem grupe na srednjim dozama i grupe na velikim dozama (period I: -11,65 mmHg u poređenju -12,21 mmHg). Najmanje ispitivane doze 2,5 mg i 5 mg koje su odgovarale prosečnoj dnevnoj dozi od 0,07 mg/kg, nisu pokazale konzistentnu antihipertenzivnu aktivnost.
Ovi rezultati su potvrđeni tokom perioda II studije gde su pacijenti bili randomizovani da nastave terapiju losartanom ili placebom, posle tri nedelje tretmana. Razlika u povećanju krvnog pritiska u odnosu na placebo je bila najveća u grupi na srednjoj dozi, (6,70 mmHg – srednja doza nasuprot 5,38 mmHg – velika doza).
Porast najniže vrednosti (trough) dijastolnog krvnog pritiska bio je isti kod pacijenata koji su primali placebo kao i kod pacijenata koji su primali losartan u najmanjoj dozi u svakoj grupi, što opet potvrđuje da najmanja doza nije imala značajno antihipertenzivno dejstvo.
Dugoročni uticaj losartana na rast, pubertet i opšti razvoj nisu ispitivani. Dugoročna efikasnost antihipertenzivne terapije u redukciji kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta u detinjstvu takođe nije ustanovljena.
U kliničkoj studiji koja je trajala 12 nedelja, kontrolisanoj placebom i aktivno kontolisanoj (amlodipin), ispitivano je dejstvo losartana na proteinuriju kod hipertenzivne dece (N=60) i dece sa normalnim krvnim pritiskom (N=246) sa proteinurijom. Proteinurija je bila definisana kao odnos proteina u urinu/kreatinina ≥ 0,3. Pacijenti sa hipertenzijom (uzrasta od 6 do 18 godina) bili su randomizovani na grupu koja je primala losartan (n=30) i grupu koja je primala amlodipin (n=30). Pacijenti sa normalnim krvnim pritiskom (uzrasta od 1 do 18 godina) bili su randomizovani na grupu koja je primala losartan (n=122) i grupu koja je primala placebo (n=124). Losartan je primenjivan u dozama od 0,7 mg/kg do 1,4 mg/kg, (do maksimalne doze od 100 mg dnevno). Amlodipin je davan u dozama od 0,05 mg/kg do 0,2 mg/kg (do maksimalne doze od 5 mg dnevno).
Ukupno, nakon 12 nedelja terapije, pacijenti koji su dobijali losartan imali su statistički značajno smanjenje proteinurije od 36% u odnosu na početne vrednosti, naspram povećanja od 1% u grupi koja je primala placebo/amlodipin, (p ≤ 0,001). Kod pacijenata sa hipertenzijom koji su dobijali losartan došlo je do smanjenja proteinurije u odnosu na početne vrednosti od -41.5% (95% CI -29,9; -51,1) naspram +2,4%,(95%
CI -22,2; 14,1), u grupi sa amlodipinom. Smanjenje sistolnog krvnog pritiska i dijastolnog krvnog pritiska bilo je veće u grupi sa losartanom, (-5,5/-3,8 mmHg) naspram grupe sa amlodipinom, (-0,1/0,8 mmHg). Kod dece sa normalnim krvnim pritiskom primećeno je malo smanjenje krvnog pritiska u grupi sa losartanom, (- 3,7/-3,4 mmHg), u poređenju sa placebom. Nije zabeležena nikakva značajnija korelacija između smanjenja proteinurije i krvnog pritiska, međutim, moguće je da je smanjenje krvnog pritiska delimično odgovorno za smanjenje proteinurije u grupi koja je lečena losartanom.
Dugoročna dejstva losartana kod dece sa proteinurijom ispitivana su u trajanju do tri godine, u otvorenoj bezbednosnoj fazi koja je predstavljala produžetak iste studije, u koju su pozvani svi pacijenti koji su završili 12-nedeljnu osnovnu studiju. Ukupno 268 pacijenata je uključeno u ovu otvorenu produženu fazu ispitivanja i ponovo randomizovano u dve grupe, jedna je primala losartan (n = 134), a druga enalapril (n = 134); 109 pacijenata je praćeno u periodu ≥ 3 godine (prethodno određena tačka za prekid studije je ≥ 100 pacijenata koji su završili period od 3 godine praćenja u periodu produžetka). Losartan i enalapril su, u zavisnosti od procene istraživača, primenjivani u doznom opsegu 0,30 do 4,42 mg/kg dnevno, odnosno 0,02 do 1,13 mg/kg dnevno. Kod većine pacijenata u ovoj produženoj fazi studije doze nisu bile veće od 50 mg dnevno (za pacijente < 50 kg), odnosno 100 mg dnevno (za pacijente > 50 kg).
U zaključku, rezultati ove produžene bezbednosne faze su pokazali da se losartan dobro podnosi i da njegova primena dovodi do stabilnog smanjenja proteinurije bez primetnog uticaja na stepen glomerularne filtracije (GFR) tokom više od 3 godine. Kod normotenzivnih pacijenata (n = 205) enalapril je imao, numerički gledano, veći uticaj na proteinuriju u odnosu na losartan (-33,0% (95% CI -47,2; -15,0)u odnosu na -16,6% (95 %CI -34,9; 6,8)) kao i na GFR (9,4 (95% CI 0,4; 18,4) u odnosu na -4,0 (95% CI -13,1; 5,0)
mL/min/1,73m2). Kod hipertenzivnih pacijenata (n = 49) losartan je imao, numerički gledano, veći uticaj na proteinuriju (-44,5% (95% CI – 64,8; -12,4) u odnosu na – 39,5% (95% CI -62,5; -2,2)) i na GFR (18,9 (95%
CI 5,2; 32,5) u odnosu na -13,4 (95% CI -27,3; 0,6) mL/min/1,73 m2).
Otvoreno kliničko ispitivanje za različite doze leka sprovedeno je u cilju ispitivanja bezbednosti i efikasnosti losartana kod pedijatrijskih pacijenata sa hipertenzijom, uzrasta od 6 meseci do 6 godina. Ukupno je 101 pacijent randomizovan da primi jednu od tri različite početne doze losartana: malu dozu od 0,1 mg/kg/dan (n
= 33), srednju dozu od 0,3 mg/kg/dan (n = 34 ) ili veliku dozu od 0,7 mg/kg/dan (n = 34). Od ukupnog broja ispitanika, 27 su bila odojčad, odnosno kako je definisano, deca uzrasta od 6 meseci do 23 meseca. Doza ispitivanog leka se postepeno povećavala u trećoj, šestoj i devetoj nedelji kod pacijenata kod kojih nisu postignute ciljne vrednosti krvnog pritiska, a koji još uvek nisu primili maksimalnu dozu (1,4 mg/kg/dan, a da ne prelazi 100 mg/dan) losartana.
Od 99 pacijenata koji su dobijali ispitivani lek, 90 (90,9%) pacijenata je nastavilo učešće u produžetku studije, pri čemu su praćeni svaka 3 meseca. Prosečno trajanje terapije bilo je 264 dana.
U zaključku, prosečno smanjenje krvnog pritiska u odnosu na početne vrednosti je bilo slično u svim terapijskim grupama (promena sistolnog krvnog pritiska (SBP) od početnih vrednosti do 3. nedelje bila je - 7,3; -7,6 i -6,7 mmHg u grupama samalom, srednjom i velikom dozom. Smanjenje dijastolnog krvnog pritiska (DBP) od početnih vrednosti do 3. nedelje je iznosilo -8,2 mmHg; -5,1 mmHg i -6,7 mmHg u grupama sa malom, srednjom i velikomm dozom). Međutim, nije bilo statistički značajnog dozno-zavisnog odgovora u vrednostima SBP i DBP.
Pri visokim dozama kao što je 1,4 mg/kg, losartan se posle 12 nedelja terapije generalno dobro podnosio kod hipertenzivne dece uzrasta od 6 meseci do 6 godina. Ukupan bezbednosni profil je bio sličan u svim terapijskim grupama.
Resorpcija
Nakon oralne primene, losartan se dobro resorbuje i podleže metabolizmu prvog prolaza, stvarajući aktivni metabolit karboksilne kiseline i druge, neaktivne metabolite. Sistemska bioraspoloživost tableta losartana je oko 33%. Srednje maksimalne koncentracije losartana i njegovog aktivnog metabolita postižu se tokom 1 sata, odnosno 3-4 sata.
Distribucija
Losartan i njegov aktivni metabolit se vezuju ≥ 99% za proteine plazme, prvenstveno albumin. Volumen distribucije losartana je 34 litra.
Biotransformacija
Oko 14% intravenski ili oralno primenjene doze losartana konvertuje se u njegov aktivni metabolit.
Nakon oralne i intravenske primene 14C-markiranog losartan-kalijuma, cirkulišuća radioaktivnost u plazmi je prvenstveno vezana za losartan i njegov aktivni metabolit. Minimalna konverzija losartana do njegovog aktivnog metabolita je zabeležena kod oko 1% ispitanika.
Pored aktivnog, formiraju se i neaktivni metaboliti.
Eliminacija
Klirens losartana i njegovog aktivnog metabolita iz plazme je oko 600 mL/min, odnosno 50 mL/min. Renalni klirens losartana i njegovog aktivnog metabolita je oko 74 mL/min i 26 mL/min, tim redosledom. Oko 4% oralno primljene doze izlučuje se nepromenjeno urinom, dok se oko 6% doze izlučuje urinom u obliku aktivnog metabolita. Farmakokinetika losartana i njegovog aktivnog metabolita je linearna kod oralno primenjenih doza losartan-kalijuma do 200 mg.
Nakon oralne primene, koncentracija losartana i njegovog aktivnog metabolita u plazmi smanjuju se polieksponencijalno sa poluvremenom eliminacije od oko 2 sata, odnosno 6 do 9 sati. Primenom doze od 100 mg losartana jednom dnevno, ne dolazi do značajne akumulacije ni losartana, ni njegovog aktivnog metabolita u plazmi.
Losartan i njegovi metaboliti se eliminišu i bilijarnom i urinarnom ekskrecijom. Nakon oralne/intravenske primene losartana obeleženog radioaktivnim izotopom 14C kod ljudi, zabeležena je radioaktivnost oko 35%/43% u urinu, a 58%/50% u fecesu.
Karakteristike posebnih populacija pacijenata
Kod starijih pacijenata sa hipertenzijom koncentracije losartana i njegovog aktivnog metabolita u plazmi ne razlikuje se značajno u odnosu na mlađe pacijente sa hipertenzijom.
Kod žena sa hipertenzijom koncentracije losartana u plazmi su bile i do dva puta veće nego kod muškaraca, dok se koncentracije aktivnog metabolita ne razlikuju.
Nakon oralne primene losartana kod pacijenata sa blagom do umerenom alkoholom izazvane ciroze jetre, koncentracije losartana i njegovog aktivnog metabolita u plazmi bile su 5 puta, odnosno 1,7 puta veće nego kod mladih dobrovoljaca muškog pola (videti odeljke 4.2 i 4.4).
Koncentracije losartana u plazmi se nisu menjale kod pacijenata sa klirensom kreatinina većim od
10 mL/min. U poređenju sa osobama sa normalnom bubrežnom funkcijom, vrednost PIK za losartan je oko 2 puta veća kod pacijenata na hemodijalizi.
Koncentracije aktivnog metabolita u plazmi nisu izmenjene kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega ili pacijenata na hemodijalizi.
Ni losartan ni njegovi aktivni metaboliti ne mogu se ukloniti hemodijalizom. Farmakokinetika kod pedijatrijskih pacijenata
Farmakokinetika losartana je ispitivana kod 50 pedijatrijskih pacijenata sa hipertenzijom uzrasta od 1 meseca
do 16 godina, nakon oralne primene, jednom dnevno, doze od približno 0,54 do 0,77 mg/kg losartana.
Rezultati su pokazali da se aktivni metabolit losartana formira u svim starosnim grupama. Rezultati su pokazali približno slične farmakokinetičke parametre losartana nakon oralne primene kod odojčadi i male dece, dece predškolskog i školskog uzrasta i adolescenata. Farmakokinetički parametri metabolita u većoj meri su se razlikovali između ovih starosnih grupa. Kada se uporede rezultati dece predškolskog uzrasta sa
rezultatima adolescenata, ove razlike postaju statistički značajne. Izloženost kod odojčadi/male dece bila je relativno visoka.
Farmaceutski podaci - Lorista 100mg
Jezgro tablete:
celaktoza (sadrži: alfa laktozu, monohidrat i celulozu, prašak) skrob, preželatinizovan
skrob, kukuruzni
celuloza, mikrokristalna (E460) silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni magnezijum-stearat (E572)
Film (obloga) tablete:
hipromeloza (E464) talk (E553b) propilenglikol (E1520) titan-dioksid (E171)
Unutrašnje pakovanje je blister (PVC/PVDC-Al) sa 14 film tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija sa 2 blistera od po 14 film tableta (ukupno 28 film tableta) i Uputstvom za lek.