Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - Taglin 50mg
Vildagliptin je indikovan kao dodatak dijeti i fizičkoj aktivnosti radi poboljšanja kontrole glikemije kod odraslih pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2:
-
kao monoterapija kod pacijenata kod kojih se metformin ne može primeniti zbog kontraindikacija ili netolerancije;
-
u kombinaciji sa drugim lekovima za terapiju dijabetesa, uključujući i insulin, a kada se datim lekovima ne postiže odgovarajuća kontrola glikemije (videti odeljke 4.4, 4.5 i 5.1 za dostupne podatke prilikom upotrebe različitih kombinacija lekova).
Doziranje Odrasli
Kada se primenjuje kao monoterapija, u kombinaciji sa metforminom, u kombinaciji sa tiazolidindionom, u kombinaciji sa metforminom i derivatima sulfoniluree, ili u kombinaciji sa insulinom (sa ili bez metformina), preporučena dnevna doza vildagliptina je 100 mg, primenjena kao jedna doza od 50 mg ujutro i jedna doza od 50 mg uveče.
Kada se primenjuje u dvojnoj kombinaciji sa derivatima sulfoniluree, preporučena doza vildagliptina je 50 mg jednom dnevno koja se uzima ujutro. U ovoj grupi pacijenata, vildagliptin 100 mg dnevno nije imao bolji efekat od doze 50 mg vildagliptina jednom dnevno.
Kada se primenjuje u kombinaciji sa derivatima sulfoniluree, potrebno je razmotriti smanjenje doze derivata sulfoniluree kako bi se smanjio rizik od pojave hipoglikemije.
Ne preporučuju se doze veće od 100 mg.
Ako se propusti doza leka Taglin, treba je uzeti čim se pacijent seti. Ne treba se uzimati dupla doza u istom danu.
Bezbednost i efikasnost vildagliptina kao trojne oralne terapije u kombinaciji sa metforminom i tiazolidindionom nije utvrđena.
Dodatne informacije kod posebnih populacija
Starije osobe (≥ 65 godina)
Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata (videti odeljke 5.1 i 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina
≥50 mL/min). Kod pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega ili u terminalnom stadijumu bubrežne bolesti (engl. end-stage renal disease, ESRD), preporučena doza leka Taglin je 50 mg jednom dnevno (videti odeljke 4.4, 5.1. i 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Lek Taglin ne treba primenjivati kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre, uključujući pacijente koji su pre započinjanja terapije imali tri puta veće vrednosti alanin aminotransferaze (ALT) ili aspartat aminotransferaze (AST) od gornje granice normalnih vrednosti (videti odeljke 4.4 i 5.2).
Pedijatrijska populacija
Lek Taglin se ne preporučuje kod dece i adolescenata (<18 godina). Bezbednost i efikasnost leka Taglin kod dece i adolescenata (<18 godina) nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka (videti odeljak 5.1)
Način primene Oralna upotreba.
Lek Taglin se može uzimati sa hranom ili bez nje (videti takođe odeljak 5.2).
Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.
Opšta
Lek Taglin nije zamena za insulin kod pacijenata kojima je insulin neophodan. Lek Taglin ne treba primenjivati kod pacijenata sa dijabetesom tip 1 ili za terapiju dijabetesne ketoacidoze.
Oštećenje funkcije bubrega
Postoji ograničeno iskustvo kod pacijenata sa terminalnim stadijumom bubrežne bolesti (ESRD) koji su na hemodijalizi. Zbog toga se kod ovih pacijenata lek Taglin treba primenjivati sa oprezom (videti takođe odeljke 4.2, 5.1 i 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Lek Taglin ne treba upotrebljavati kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre, uključujući pacijente koji su pre započinjanja terapije imali vrednosti ALT ili AST 3 puta veće od gornje granice normalnih vrednosti (videti odeljke 4.2 i 5.2).
Praćenje enzima jetre
Prijavljeni su retki slučajevi poremećaja funkcije jetre (uključujući hepatitis). U ovim slučajevima, pacijenti su bili uglavnom bez simptoma i bez kliničkih sekvela, a rezultati ispitivanja funkcije jetre su se vratili na normalne vrednosti posle prekida terapije. Testove funkcije jetre treba sprovesti pre početka terapije lekom Taglin da bi se utvrdile početne vrednosti kod pacijenta. Testove funkcije jetre treba pratiti tokom terapije lekom Taglin u intervalu od 3 meseca tokom prve godine terapije, a nakon toga povremeno. Kod pacijenata kod kojih dođe do povećanja vrednosti transaminaza treba uraditi drugu procenu funkcije jetre, da bi se potvrdio nalaz, i nakon toga treba češće raditi testove funkcije jetre dok se vrednosti ne vrate u normalu. Ukoliko se povećanje vrednosti AST ili ALT koje je trostruko veće od normalnih vrednosti ili veći održava, preporučuje se obustava terapije lekom Taglin.
Pacijenti kod kojih se javi žutica ili drugi znaci koji ukazuju na poremećaja funkcije jetre treba da prekinu terapiju lekom Taglin.
Nakon obustavljanja terapije lekom Taglin i normalizacije testova funkcije jetre (engl. liver function tests-
LFT), terapiju lekom Taglin ne treba ponovo započinjati.
Insuficijencija srca
Klinička studija vildagliptina kod pacijenata sa NYHA (engl. New York Heart Association) funkcionalnom klasom I-III pokazalo je da lečenje vildagliptinom nije povezano sa promenom u funkciji leve komore ili pogoršanjem već postojeće kongestivne srčane insuficijencije u poređenju sa placebom. Klinička iskustva kod pacijenata sa NYHA funkcionalnom klasom III lečenih vildagliptinom još uvek su ograničena te se na temelju tih rezultata ne mogu donositi zaključci (videti odeljak 5.1).
Nema iskustva sa primenom vildagliptina u kliničkim studijama sa pacijentima NYHA funkcionalne klase IV i zbog toga se primena vildagliptina ne preporučuje kod ovih pacijenata.
Poremećaji kože
Lezije na koži, uključujući plikove i ulceracije, zabeležene na ekstremitetima majmuna, prijavljene su u pretkliničkim toksikološkim studijama (videti odeljak 5.3). Iako nisu primećene lezije na koži u povećanoj incidenci u kliničkim studijama, postoje ograničena iskustva kod pacijenata sa dijabetesom koji su imali komplikacije na koži. Dodatno, nakon stavljanja leka u promet prijavljeni su slučajevi buloznih i eksfolijativnih lezija na koži. Zbog toga, radi održavanja rutinske nege pacijenata sa dijabetesom, preporučuje se praćenje promena na koži, kao što su plikovi i ulceracije.
Akutni pankreatitis
Primena vildagliptina je bila povezana sa rizikom od pojave akutnog pankreatitisa. Pacijente treba obavestiti o karakterističnom simptomu akutnog pankreatitisa.
Ako se sumnja na pankreatitis, primenu vildagliptina treba obustaviti; ako je potvrđeno stanje akutnog pankreatitisa, ne treba započinjati sa ponovnom primenom vildagliptina. Potreban je oprez kod pacijenata koji su imali akutni pankreatitis u anamnezi.
Hipoglikemija
Poznato je da derivati sulfoniluree izazivaju hipoglikemiju. Pacijenti koji primaju vildagliptin u kombinaciji sa derivatima sulfoniluree mogu biti izloženi riziku od nastanka hipoglikemije. Zato, je potrebno razmotriti smanjenje doze derivata sulfonileree kako bi se smanjio rizik od nastanka hipoglikemije.
Pomoćne supstance
Taglin tablete sadrže laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozo-galaktoznom malapsorpcijom ne smeju da uzimaju ovaj lek.
Vildagliptin ima nizak potencijal za interakcije sa lekovima koji se istovremeno primenjuju. Pošto vildagliptin nije supstrat enzima citohrom P (CYP) 450 i nema inhibitorna niti induktivna dejstva na enzime
CYP 450, mala je verovatnoća interakcije sa aktivnim supstancama koje su supstrati, inhibitori ili induktori ovih enzima.
Kombinacija sa pioglitazonom, metforminom i gliburidom
Rezultati studija sprovedenih sa ovim oralnim antidijabeticima nisu pokazali klinički značajne farmakokinetičke interakcije.
Digoksin (Pgp supstrat), varfarin (CYP2C9 supstrat)
Kliničke studije sprovedene kod zdravih ispitanika nisu pokazale klinički značajne farmakokinetičke interakcije. Međutim, ovo nije potvrđeno u ciljnoj populaciji.
Kombinacija sa amlodipinom, ramiprilom, valsartanom ili simvastatinom
Studije interakcije sa drugim lekovima kod zdravih ispitanika su sprovedene sa amlodipinom, ramiprilom, valsartanom i simvastatinom. U ovim studijama, nisu zapažene klinički značajne farmakokinetičke interakcije nakon istovremene primene sa vildagliptinom.
Kombinacija sa ACE inhibitorima
Može postojati povećani rizik od nastanka angioedema kod pacijenata koji istovremeno uzimaju ACE inhibitore (videti odeljak 4.8).
Kao što je to slučaj sa ostalim antidijabeticima, hipoglikemijsko dejstvo vildagliptina može biti smanjeno određenim aktivnim supstancama, uključujući tiazide, kortikosteroide, lekove za lečenje bolesti štitaste žlezde i simpatomimetike.
Trudnoća
Nema odgovarajućih podataka o primeni vildagliptina kod trudnica. Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost pri velikim dozama (videti odeljak 5.3). Nije poznat potencijalni rizik za ljude. Zbog nedovoljno podataka o primeni leka kod ljudi, lek Taglin ne treba uzimati tokom trudnoće.
Dojenje
Nije poznato da li se vildagliptin izlučuje u majčino mleko. Studije na životinjama su pokazale da se vildagliptin izlučuje u mleko. Lek Taglin ne treba koristiti tokom dojenja.
Plodnost
Nisu sprovedene studije o uticaju leka Taglin na plodnost kod ljudi (videti odeljak 5.3).
Nisu sprovođene studije o uticaju vildagliptina na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Pacijenti kod kojih se javi vrtoglavica kao neželjena reakcija, treba da izbegavaju upravljanje vozilima ili rukovanje mašinama.
Podaci o bezbednosti dobijeni su od ukupno 5451 pacijenata koji su bili izloženi vildagliptinu u dnevnoj dozi od 100 mg (50 mg dva puta na dan) u randomizovanim dvostruko slepim placebom kontrolisanim ispitivanjima koja su trajala najmanje 12 nedelja. Od tih pacijenata njih je 4622 primalo vildagliptin kao monoterapiju, a 829 pacijenata je primalo placebo.
U ovim je ispitivanjima većina neželjenih dejstava bila blaga i prolazna te nije bilo potrebno prekidati lečenje. Nije utvrđena povezanost između neželjenih dejstava i životnog doba, etničke pripadnosti, trajanja izloženosti ili dnevne doze. Zabeležena je hipoglikemija kod pacijenata koji su primali vildagliptin
istovremeno sa derivatima sulfoniluree i insulinom. Zabeležen je rizik od razvoja akutnog pankreatitisa kod primene vildagliptina (videti odeljak 4.4).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Neželjene reakcije prijavljene kod pacijenata koji su koristili lek Taglin u dvostruko-slepim studijama kao monoterapiju i kao dodatnu terapiju navedene su u nastavku za svaku indikaciju prema klasi sistema organa i apsolutnoj učestalosti. Učestalosti su definisane kao: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1 000 do <1/100), retko (≥1/10000 do <1/1000), veoma retko (<1/10000), nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka). U svakoj grupi učestalosti, neželjene reakcije su prikazane prema opadajućoj ozbiljnosti.
Tabela 1 Neželjena dejstva zabeležena kod pacijenata koji su primali vildagliptin kao monoterapiju ili dodatnu terapiju u kontrolisanim kliničkim ispitivanjima i iz iskustva nakon stavljanja leka u promet
| Klasa sistema organa-neželjene reakcije | Učestalost |
| Infekcije i infestacije | |
| Nazofaringitis | Veoma često |
| Infekcija gornjih disajnih puteva | Često |
| Poremećaji metabolizma i ishrane | |
| Hipoglikemija | Povremeno |
| Poremećaji nervnog sistema | |
| Vrtoglavica | Često |
| Glavobolja | Često |
| Tremor | Često |
| Poremećaji oka | |
| Zamagljen vid | Često |
| Gastrointestinalni poremećaji | |
| Konstipacija | Često |
| Mučnina | Često |
| Gastroezofagealna refluksna bolest | Često |
| dijareja | Često |
| Bol u abdomenu, uključujući gornji deo | Često |
| Povraćanje | Često |
| Flatulencija | Povremeno |
| Pankreatitis | Retko |
| Hepatobilijarni poremećaji | |
| Hepatitis | Nepoznato* |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | |
| Hiperhidroza | Često |
| Osip | Često |
| Svrab | Često |
| Dermatitis | Često |
| Urtikarija | Povremeno |
| Eksfolijativne i bulozne lezije na koži, uključujući bulozni pemfigoid | Nepoznato* |
| Vaskulitis kutani | Nepoznato* |
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva | |
| Artralgija | Često |
| Mijalgija | Često |
| Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki | |
| Poremećaj erektilne funkcije | Povremeno |
| Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene | |
| Astenija | Često |
| Periferni edem | Često |
| Zamor | Povremeno |
| Jeza | Povremeno |
| Ispitivanja | |
| Poremećeni rezultati testova funkcije jetre | Povremeno |
| Povećanje telesne mase | Povremeno |
| * Na osnovu iskustva nakon stavljanja leka u promet. | |
Opis odabranih neželjenih dejstava
Oštećenje funkcije jetre
Zableženi su retki slučajevi poremećaja funkcije jetre (uključujući hepatitis). U tim slučajevima, pacijenti su generalno bili bez simptoma i kliničkih posledica, a funkcija jetre se vratila na normalu nakon prekida lečenja. U podacima iz kontrolisanih ispitivanja monoterapije i ispitivanja leka kao dodatne terapije u trajanju do 24 nedelje, incidenca povećanja vrednosti ALT-a ili AST-a ≥ 3x od gornje granice normalnih vrednosti (GGN) (klasifikovano kao prisutnost u najmanje 2 uzastopna merenja ili na završnoj poseti tokom lečenja) bila je 0,2 % za 50 mg vildagliptina jedanput dnevno, 0,3 % za 50 mg vildagliptina dva puta dnevno i 0,2 % za sve komparatore. Ova povećana vrednost transaminaza su generalno bila bez simptomata, neprogresivna i nisu bila povezana sa holestazom ili žuticom.
Angioedem
Kod pacijenata lečenih vildagliptinom zabeleženi su retki slučajevi angioedema sa sličnom stopom učestalosti kao u kontrolnim grupama. Veći udeo slučajeva je zabeležen kada se vildagliptin primenjivao u kombinaciji sa inhibitorom angiotenzin konvertirajućeg enzima (ACE inhibitor). Većina je događaja bila blagog intenziteta i povukla se tokom daljeg lečenja vildagliptinom.
Hipoglikemija
Učestalost hipoglikemije je bila povremene učestalosti kad se vildagliptin (0,4 %) koristio kao monoterapija u poredbenim kontrolisanim ispitivanjima monoterapije sa aktivnim komparatorom ili placebom (0,2 %). Nisu zabeleženi teški ili ozbiljni događaji hipoglikemije. Kad se koristio kao dodatak metforminu, hipoglikemija se pojavila kod 1 % pacijenata lečenih vildagliptinom i kod 0,4 % pacijenata lečenih placebom. Kad je dodat pioglitazon, hipoglikemija se pojavila kod 0,6 % pacijenata lečenih vildagliptinom i kod 1,9 % pacijenata lečenih placebom. Kad je dodata derivat sulfoniluree, hipoglikemija se pojavila kod 1,2 % pacijenata lečenih vildagliptinom i kod 0,6 % pacijenata lečenih placebom. Kad su dodati derivati sulfoniluree i metformin, hipoglikemija se pojavila kod 5,1 % pacijenata lečenih vildagliptinom i kod 1,9 % pacijenata lečenih placebom. Kod pacijenata koji su uzimali vildagliptin u kombinaciji sa insulinom, incidenca hipoglikemije je bila 14 % za vildagliptin i 16
% za placebo.
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu
Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Podaci koji se tiču predoziranja vildagliptinom su ograničeni.
Simptomi
Informacije o mogućim simptomima predoziranja su uzeti iz studije tolerancije rastućih doza sa zdravim ispitanicima koji su uzimali vilgadliptin tokom 10 dana. Sa dozama od 400 mg, prijavljena su tri slučaja bola u mišićima, i pojedinačni slučajevi blage i prolazne parestezije, povišene telesne temperature, edema i prolaznog povećanja vrednosti lipaza. Sa dozama vildagliptina od 600 mg, kod jednog ispitanika zabeležen je edem stopala i šaka, povećane vrednosti kreatinin fosfokinaze (engl. creatine phosphokinase, CPK), aspartat aminotransferaze (AST), C-reaktivnog proteina (CRP) i mioglobina. Tri ispitanika su prijavila edem stopala, pri čemu je i parestezija bila prisutna kod dva ispitanika. Svi simptomi i poremećaji laboratorijskih vrednosti su se normalizovali bez lečenja nakon prekida studije sa lekom.
Terapija
U slučaju predoziranja, preporučuje se suportivna terapija. Vildagliptin se ne može ukloniti dijalizom. Ipak, glavni hidrolitički metabolit (LAY 151) se može ukloniti hemodijalizom.
Farmakološki podaci - Taglin 50mg
Farmakoterapijska grupa: Lekovi koji se upotrebljavaju u dijabetesu (antidijabetici); inhibitori dipeptidil peptidaze 4 (DDP-4)
ATC šifra: A10BH02
Vildagliptin, pripadnik klase pojačavača Langerhansovih ostrvaca pankreasa je snažan i selekivan inhibitor DPP-4.
Mehanizam dejstva
Primena vildagliptina dovodi do brze i kompletne inhibicije aktivnosti DPP-4, dovodeći do
povećanja endogenih koncentracija inkretinskih hormona GLP-1 (peptid sličan glukagonu 1) i GIP (glukozo- zavisni insulinotropni polipeptid) našte i postprandijalno.
Farmakodinamsko dejstvo
Povećanjem endogenih koncentracija ovih inkretinskih hormona, vildagliptin pojačava osetljivost beta-ćelija na glukozu, dovodeći do poboljšane glukozo-zavisne sekrecije insulina. Terapija sa 50-100 mg vildagliptina dnevno kod pacijenata sa dijabetes melitus-om tipa 2, značajno je poboljšala funkciju markera beta-ćelija uključujući HOMA-beta (engl. Homeostasis Model Assessment-beta), odnos proinsulina prema insulinu i parametre odgovora beta-ćelija iz često uzorkovanog testa tolerancije obroka. Kod ispitanika koji nemaju dijabetes melitus tip 2 (normalna glikemija), vildagliptin ne stimuliše sekreciju insulina ili smanjivanje koncentracije glukoze.
Povećanjem koncentracija endogenog GLP-1, vildagliptin takođe pojačava osetljivost alfa-ćelija na glukozu, dovodeći do sekrecije glukagona koja je više glukozo-odgovarajuća.
Pojačano povećanje insulin/glukagon odnosa tokom hiperglikemije nastale zbog povećanih koncentracija inkretinskih hormona i smanjenja hepatičke produkcije glukoze našte ili postprandijalno, dovodi do smanjivanja glikemije.
Poznata dejstva povećanih vrednosti GLP-1 koji dovode do odlaganja pražnjenja želuca, nisu zabeleženi kod terapije vildagliptinom.
Klinička efikasnost i bezbednost
Više od 15000 pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 učestvovalo je u dvostruko-slepim placebo- ili aktivno kontrolisanim kliničkim studijama tokom više od 2 godine trajanja terapije. U ovim studijama, vildagliptin je uzimalo više od 9000 pacijenata sa dnevnom dozom od 50 mg jednom dnevno, 50 mg dva puta dnevno ili
100 mg jednom dnevno. Više od 5000 muškaraca i više od 4000 žena je dobilo 50 mg ili 100 mg vildagliptina dnevno. Više od 1900 pacijenata koji su uzimali 50 mg vildagliptina jednom dnevno ili 100 mg dnevno bili su životnog doba ≥ 65 godina. U ovim studijama, vildagliptin je primenjen kao monoterapija kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 koji nisu uzimali lekove ili je primenjen u kombinaciji kod pacijenata sa neodgovarajućom kontrolom ostvarenom drugim lekovima za terapiju diabetesa.
Sveukupno, vildagliptin poboljšava kontrolu glikemije kada se primenjuje kao monoterapija ili kada se koristi u kombinaciji sa metforminom, derivatima sulfoniluree i tiazolidindionom, mereno prema klinički značajnom smanjenju HbA1c od početnih vrednosti do parametara u studiji (videti Tabelu 2).
U kliničkim studijama, amplituda smanjenja HbA1c sa vildagliptinom bila je veća kod pacijenata sa većim početnim vrednostima HbA1c.
U 52-nedeljnoj dvostruko-slepoj kontrolisanoj studiji, vildagliptin (50 mg dvaput dnevno) je smanjio početne vrednosti HbA1c za -1% u odnosu na -1,6% sa metforminom (titrirano do 2 g/dnevno), statistička neinferiornost nije postignuta. Pacijenti na terapiji vildagliptinom prijavili su značajno manju incidencu gastrointestinalnih neželjenih reakcija nasuprot onih na terapiji metforminom.
U 24-nedeljnoj dvostruko-slepoj kontrolisanoj studiji, vildagliptin (50 mg dvaput dnevno) je upoređivan sa rosiglitazonom (8 mg jedanput dnevno). Prosečno smanjenje je bilo -1,20% sa vildagliptinom i -1,48% sa rosiglitazonom kod pacijenata sa prosečnim početnim vrednostima HbA1c od 8,7%. Pacijenti koji su uzimali rosiglitazon imali su prosečno povećanje telesne mase (+1,6 kg) dok oni koji su uzimali vildagliptin nisu imali povećanje telesne mase (-0,3 kg). Incidenca perifernog edema je bila manja u grupi sa vildagliptinom nego u grupi sa rosiglitazonom (2,1% nasuprot 4,1%).
U kliničkoj studiji koja je trajala 2 godine, vildagliptin (50 mg dvaput dnevno) je upoređivan sa gliklazidom (do 320 mg/dan). Posle dve godine, prosečno smanjenje HbA1c je bilo -0,5% za vildagliptin i -0,6% za gliklazid, od prosečnih početnih vrednosti HbA1c od 8,6%. Statistička neinferiornost nije postignuta. Vildagliptin je bio povezan sa manje hipoglikemijskih događaja (0,7%) nego gliklazid (1,7%).
U 24-nedeljnoj studiji, vildagliptin (50 mg dvaput dnevno) je upoređivan sa pioglitazonom (30 mg jedanput dnevno) kod pacijenata koji nisu postigli odgovarajuću kontrolu metforminom (prosečna dnevna doza: 2020 mg). Prosečna smanjenja od početnih vrednosti HbA1c od 8,4% su bila -0,9% za vildagliptin koji je dodat metforminu i -1,0% sa pioglitazonom koji je dodat metforminu. Prosečno povećanje telesne mase od +1,9 kg je zabeleženo kod pacijenata koji su uzimali pioglitazon koji je dodat metforminu, u odnosu na +0,3 kg kod onih koji su uzimali vildagliptin koji je dodat metforminu.
U kliničkoj studiji koja je trajala 2 godine, vildagliptin (50 mg dvaput dnevno) je upoređivan sa glimepiridom (do 6 mg/dan - prosečna doza za dve godine: 4,6 mg) kod pacijenata lečenih metforminom (prosečna dnevna doza: 1894 mg). Posle 1 godine prosečno smanjenje HbA1c je bilo -0,4% sa vildagliptinom koji je dodat metforminu i -0,5% sa glimepiridom koji je dodat metforminu, od početnih vrednosti HbA1c od 7,3%. Promena telesne mase sa vildagliptinom je bila -0,2 kg nasuprot +1,6 kg sa glimepiridom. Incidenca hipoglikemije je bila značajno niža u grupi sa vildagliptinom (1,7%) u odnosu na grupu sa glimepiridom (16,2%). Pri određivanju parametara praćenja ishoda studije (2 godine), HbA1c je bio sličan početnim vrednostima u obe terapijske grupe, a razlike u telesnoj masi i hipoglikemiji su se održavale.
U 52-nedeljnoj studiji, vildagliptin (50 mg dvaput dnevno) je upoređivan sa gliklazidom (prosečna dnevna doza: 229,5 mg) kod pacijenata koji nisu imali odgovarajuću kontrolu sa metforminom (doze metformina na početku 1982 mg/dan). Posle 1 godine, prosečno smanjenje HbA1c je bilo -0,81% sa vildagliptinom koji je dodat metforminu (prosečna početna vrednost HbA1c 8,4%) i -0,85% sa gliklazidom koji je dodat metforminu (prosečna početna vrednost HbA1c 8,5%); statistička neinferiornost je postignuta (95% CI -0,11
- 0,20). Promena telesne mase sa vildagliptinom je bila +0,1 kg u poređenju sa porastom telesne mase od
+1,4 kg sa gliklazidom.
U 24-nedeljnoj studiji, procenjivana je efikasnost fiksne dozne kombinacije vildagliptina i metformina (postepeno titrirano u dozama od 50 mg/500 mg dvaput dnevno ili 50 mg/1000 mg dvaput dnevno) kao inicijalne terapije kod pacijenata koji ranije nisu lečeni. Vildagliptin/metformin 50 mg/1000 mg dvaput dnevno smanjio je HbA1c za -1,82%, vildagliptin/metformin 50 mg/500 mg dvaput dnevno za -1,61%, metformin 1000 mg dvaput dnevno za -1,36% i vildagliptin 50 mg dvaput dnevno za -1,09% od početnih vrednosti HbA1c od 8,6%. Uočeno smanjivanje HbA1c je bilo veće kod pacijenata koji su imali početne vrednosti ≥10,0%.
24-nedeljna, multicentrična, randomizovana, dvostruko-slepa, placebom-kontrolisana studija je sprovedena kako bi se procenio efekat terapije vildagliptinom datim 50 mg jednom dnevno u poređenju sa placebom kod 515 pacijenata sa dijabetesom tip 2 ili umerenim oštećenjem funkcije bubrega (N=294) ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (N=221). 68,8% pacijenata sa umerenim i 80,5% pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega su lečeni insulinom (srednja dnevna doza od 56 odnosno 51,6 jedinica) na početku. Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega vildagliptin je značajno smanjio HbA1c u poređenju sa placebom (razlika od -0,53%) u odnosu na srednju početnu vrednost od 7,9%. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega, vildagliptin je značajno smanjio HbA1c u poređenju sa placebom (razlika od -0.56%) u odnosu na srednju početnu vrednost od 7,7%.
24-nedeljno, randomizovano, dvostruko slepo, placebom kontrolisano ispitivanje sprovedeno je kod 318 pacijenata kako bi se procenila efikasnost i bezbednost primene vildagliptina (50 mg dvaput dnevno) u kombinaciji sa metforminom (≥1500 mg jedanput dnevno) i glimepiridom (≥4 mg jedanput dnevno).
Vildagliptin u kombinaciji sa metforminom i glimepiridom značajno je smanjio HbA1C u poređenju sa placebom. Srednje smanjenje, prilagođeno s obzirom na placebo, u odnosu na srednju početnu vrednost HbA1C od 8,8% bilo je -0,76%.
24-nedeljno, randomizovano, dvostruko slepo, placebom kontrolisano ispitivanje sprovedeno je kod 449 pacijenata kako bi se ocenila efikasnost i bezbednost primene vildagliptina (primenjenog u dozi od 50 mg dvaput dnevno) u kombinaciji sa stabilnom dozom bazalnog ili premiksovanog insulina (srednja dnevna doza od 41 jedinice), uz istovremenu primenu metformina (N=276) ili bez istovremene primene metformina (N=173).
Vildagliptin u kombinaciji sa insulinom značajno smanjuje vrednosti HbA1c u poređenju sa placebom. U ukupnoj populaciji, srednje smanjenje, prilagođeno s obzirom na placebo, u odnosu na srednju početnu vrednost HbA1c 8,8% bilo je -0,72%. U podgrupama lečenim insulinom sa ili bez istovremene primene metformina prosečno smanjenje vrednosti HbA1C, u poređenju sa placebom, bilo je -0,63% odnosno - 0,84%. Incidenca hipoglikemije u ukupnoj populaciji bila je 8,4% u grupi lečenoj vildagliptinom, odnosno 7,2% u grupi lečenoj placebom. Kod pacijenata koji su primali vildagliptin nije došlo do povećanja telesne mase (+0,2 kg), dok je kod onih pacijenata koji su primali placebo došlo do smanjenja telesne mase (-0,7 kg).
U drugoj 24-nedeljnoj studiji pacijenata sa uznapredovalim dijabetesom tipa 2 kod kojih se kontrola dijabetesa ne postiže primenom insuloina (kratkog i dugog dejstva, prosečna doza insulina 80 i.j./dan), srednje smanjenje vrednosti HbA1c kada je vildagliptin (primenjenog u dozi od 50 mg dva puta dnevno) bio dodat insulinu bilo je statistički je bilo značajno veće nego kad je insulinu bio dodat placebo (0,5% u odnosu na 0,2%). Incidenca hipoglikemije bila je manja u grupi lečenoj vildagliptinom nego u grupi lečenoj placebom (22,9% u odnosu na 29,6%).
Multicentrično, randomizovano, dvostruko slepo ispitivanje u trajanju od 52 nedelje sprovedeno je kod pacijenata sa dijabetes melitus-om tip 2 i kongestivnom srčanom insuficijencijom (NYHA funkcionalna klasa I-III) da bi se ocenio uticaj vildagliptina 50 mg dvaput na dan (N=128) u poređenju sa placebom (N=126) na ejekcionu frakciju leve komore (eng. left-ventricular ejection fraction, LVEF). Vildagliptin nije bio povezan sa promenom u funkciji leve komore ili pogoršanjem već postojeće kongestivne srčane insuficijencije. Procenjeni kardiovaskularni događaji bili su uopšteno uravnoteženi. Bilo je više kardiovaskularnih događaja kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom NYHA klase III lečenih
vildagliptinom u poređenju sa placebom. Međutim, postojale su nejednakosti u početnom kardiovaskularnom riziku u korist placeba, a broj događaja bio je mali, što onemogućava donošenje čvrstih zaključaka. Vildagliptin je značajno smanjio vrednosti HbA1C u poređenju sa placebom (razlika 0,6%) od srednje početne vrednosti od 7,8% nakon 16 nedelja. U podgrupi sa NYHA klasom III, smanjenje vrednosti HbA1C u poređenju sa placebom bilo je manje (razlika 0,3%), ali taj je zaključak izveden na osnovu malog broja pacijenata (n=44). Incidenca hipoglikemije u celokupnoj populaciji bila je 4,7% u grupi koja je primala vildagliptin i 5,6% u grupi koja je primala placebo.
Petogodišnje, multicentrično, randomizovano duplo-slepo kliničko ispitivanje (VERIFY) je sprovedeno kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2, sa ciljem evaluacije efekta rane primene kombinovane terapije vildagliptina i metformina (N=998) u poređenju sa standardnom inicijalnom terapijom metforminom, praćenom kombinacijom sa vildagliptinom (sekvencijalna terapijska grupa) (N=1003) kod pacijenata sa novodijagnostikovanim dijebetes melitusom tip 2. Kombinovana terapija vildagliptina 50 mg dva puta dnevno i metformina doveli su do statistički i klinički značajne relativne redukcije stope rizika za pojavu ‘vremena do potvrđenog neuspeha inicijalne terapije’ (HbA1c > 7%), u poređenju sa terapijom metforminom kod pacijenata koji do sada nisu lečeni od dijabetes melitusa tip 2, tokom 5-godišnjeg trajanja studije (HR [95%CI]:0,51 [0,45; 0,58]; p<0,001). Incidenca inicijalnog neuspeha terapije (HbA1c > 7%), je bila 429 (43,6%) pacijenata u kombinovanoj terapiji i 614 (62,1%) pacijenata u sekvencijalnoj terapijskoj grupi.
Kardiovaskularni rizik
Sprovedena je meta-analiza, nezavisno i prospektivno utvrđenih kardiovaskularnih događaja, iz 37 kliničkih studija monoterapije i kombinovane terapije, faza III i IV trajanja do više od 2 godine (srednje vreme izloženosti bilo je 50 nedelja za vildagliptin i 49 nedelja za komparatore) i pokazala je da lečenje vildagliptinom nije bilo povezano sa povećanjem kardiovaskularnog rizika u poređenju sa komparatorima. Kompozitni ishod za utvrđene velikih kardiovaskularnih neželjenih događaja (engl. major adverse cardiovascular events, MACE), uključujući akutni infarkt miokarda, moždani udar ili kardiovaskularnu smrt, bio je sličan kod vildagliptina u poređenju sa kombinovanim komparatorima ili placebom [risk ratio po Mantel–Haenszelovoj metodi (M-H RR) 0,82 (95% CI 0,61-1,11)]. Veliki kardiovaskularni neželjeni događaji javili su se kod 83 od 9599 (0,86%) pacijenata lečenih vildagliptinom i kod 85 od 7102 (1,20%) kod pacijenata lečenih komparatorima. Procena svake pojedinačne komponente velikog kardiovaskularnog neželjenog događaja nije pokazala povećani rizik (sličan M-H OR). Potvrđeni događaji srčane insuficijencije (SI), definisani kao srčana insuficijencija koja zahteva hospitalizaciju ili novi slučajevi srčane insuficijencije, prijavljeni su kod 41 (0,43%) pacijenata lečenih vildagliptinom i kod 32 (0,45%) pacijenata lečenih komparatorima sa MH odnosom rizika 1,08 (95% CI 0,68-1,70).
Tabela 2 Ključni rezultati efikasnosti vildagliptina u placebom-kontrolisanim studijama monoterapije i u studijama dodatne kombinovane terapije (primarna efikasnost ITT populacije)
| Placebom-kontrolisane studije monoterapije | Prosečna početna vrednost HbA1c (%) | Prosečna promena od početnih vrednosti HbA1c (%) u 24.nedelji | Placebom-korigovana prosečna promena HbA1c (%) u 24.nedelji (95% CI) |
| Studija 2301:Vildagliptin 50 mg dvaput dnevno (N=90) | 8,6 | -0,8 | -0,5* (-0,8; -0,1) |
| Studija 2384:Vildagliptin 50 mg dvaput dnevno (N=79) | 8,4 | -0,7 | -0,7* (-1,1; -0,4) |
| *p<0,05 za poređenje nasuprot placebu | |||
| Dodatne/Kombinacija studije | |||
| Vildagliptin 50 mgdvaput dnevno + metformin (N=143) | 8,4 | -0,9 | -1,1* (-1,4; -0,8) |
| Vildagliptin 50 mg dnevno + glimepirid(N=132) | 8,5 | -0,6 | -0,6* (-0,9; -0,4) |
| Vildagliptin 50 mg dvaput dnevno + pioglitazon (N=136) | 8,7 | -1,0 | -0,7* (-0,9; -0,4) |
| Vildagliptin 50 mg dvaput dnevno +metformin + glimepirid (N=152) | 8,8 | -1,0 | -0,8* (-1,0; -0,5) |
| *p<0,05 za poređenje nasuprot placebo+komparator | |||
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za lekove izuzela je obavezu podnošenja rezultata studija sa vildagliptinom u svim podgrupama pedijatrijske populacije za dijabetes tipa 2 (videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatriji).
Resorpcija
Nakon oralne primene našte, vildagliptin se brzo resorbuje, sa maksimalnom koncentracijom u plazmi postignutom za 1,7 sati. Hrana neznatno odlaže vreme do postizanje maksimalne koncentracije u plazmi na 2,5 sata, ali nije promenila ukupnu izloženost (PIK). Uzimanje vildagliptina sa hranom dovelo je do smanjenja Cmax (19%). Međutim, amplituda promene nije klinički značajna, tako da se lek vildagliptin može uzimati sa hranom ili bez nje. Apsolutna bioraspoloživost je 85%.
Distribucija
Vezivanje vildagliptina za proteine plazme je malo (9,3%), a distribucija vildagliptina je podjednaka između plazme i eritrocita. Srednja vrednost volumena distribucije vildagliptina u stanju ravnoteže nakon intravenske primene (Vss) je 71 litar, što sugeriše ekstravaskularnu raspodelu.
Biotransformacija
Metabolizam je glavni put eliminacije vildagliptina kod ljudi, na koji odlazi 69% doze. Glavni metabolit (LAY151) je farmakološki neaktivan i produkt je hidrolize cijano grupe na koji odlazi 57% doze, koji je praćen glukuronidom (BQS867) i proizvodom amidne hidrolize (4% doze). In vitro podaci na mikrozomima bubrega kod ljudi ukazuju na to da bubreg može biti jedan od glavnih organa koji doprinosi hidrolizi vildagliptina do njegovog glavnog inaktivnog metabolita, LAY151. DPP-4 delimično doprinosi hidrolizi vildagliptina, na osnovu in vivo studije na DPP-4 deficijentnim pacovima. Vildagliptin se ne metaboliše enzimima CYP450 u merljivom rasponu. Prema tome, ne očekuje se da će na metabolički klirens vildagliptina imati uticaj istovremeno primenjeni lekovi koji su inhibitori i/ili induktori CYP450. In vitro studije su pokazale da vildagliptin ne inhibira/indukuje enzime citohroma CYP450. Zbog toga, nije verovatno da će vildagliptin uticati na metabolički klirens istovremeno primenjivanih lekova koji se metabolišu preko CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 ili CYP 3A4/5.
Eliminacija
Nakon oralne primene [14C] vildagliptina, približno 85% doze se izlučuje u urin, a 15% doze se nalazi u fecesu. Nakon oralne primene 23% doze vildagliptina se izlučuje u nepromenjenom obliku preko bubrega. Nakon intravenske primene kod zdrave osobe, ukupni plazma klirens vildagliptina je 41 L/h, a bubrežni klirens vildagliptina je 13 L/h. Prosečno poluvreme eliminacije posle intravenske primene je približno 2 sata. Poluvreme eliminacije nakon oralne primene je približno 3 sata.
Linearnost/nelinearnost
Vrednosti Cmax vildagliptina i PIK vildagliptina rastu na približno dozno proporcionalni način u okviru terapijskih raspona doze.
Karakteristike kod posebnih grupa pacijenata
Pol
Nisu zapažene klinički značajne razlike u farmakokinetici vildagliptina između zdravih žena i muškaraca u širokom rasponu godina starosti i indeksa telesne mase (engl. body mass index, BMI). Pol nema uticaja na inhibiciju DPP-4 vildagliptinom.
Starije osobe
Kod zdravih starijih ispitanika (≥ 70 godina), ukupna izloženost vildagliptinu (100 mg jednom dnevno) je bila povećana za 32%, sa povećanjem od 18% u maksimalnoj koncentraciji u plazmi u poređenju sa mlađim zdravim ispitanicima (18-40 godina). Ove promene se ipak ne smatraju klinički značajnim. Godine starosti ne utiču na inhibiciju DPP-4 vildagliptina.
Oštećenje funkcije jetre
Dejstvo oštećene funkcije jetre na farmakokinetiku vildagliptina ispitivano je kod pacijenata sa blagim, umerenim i teškim poremećajem funkcije jetre na osnovu Child-Pugh skora (u rasponu od 6 za blago do 12 za teško) u poređenju sa zdravim ispitanicima. Izloženost vildagliptinu posle pojedinačne doze kod pacijenata sa blagim i umerenim oštećenjem funkcije jetre bila je smanjena (20%, odnosno 8%), dok je izloženost vildagliptinu za pacijente sa teškim poremećajem bila povećana za 22%. Maksimalna promena (povećanje ili smanjenje) izloženosti vildagliptinu je ~30%, što se ne smatra klinički značajnim. Nije bilo korelacije između težine poremećaja funkcije jetre i promena u izloženosti vildagliptinu.
Oštećenje funkcije bubrega
Otvoreno ispitivanje sa višestrukim dozama bilo je sprovedeno kako bi se ocenila farmakokinetika manje terapijske doze vildagliptina (50 mg jednom dnevno) kod pacijenata sa različitim stepenima hroničnog oštećenja funkcije bubrega definisanog klirensom kreatinina (blago: 50 do <80 mL/min, umereno: 30 do <50 mL/min i teško: <30 mL/min) u poređenju sa normalnim zdravim ispitanicima u kontrolnoj grupi.
Vrednost PIK vildagliptina povećala se u proseku 1,4; 1,7 odnosno 2 puta kod pacijenata sa blagim, umerenim odnosno teškim oštećenjem funkcije bubrega, u poređenju sa normalno zdravim ispitanicima. Vrednost PIK metabolita LAY151 i BQS867 povećala se u proseku oko 1,5; 3 odnosno 7 puta kod pacijenata sa blagim, umerenim odnosno teškim oštećenjem funkcije bubrega. Ograničeni podaci dobijeni od pacijenata koji su u terminalnom stadijumu bubrežne bolesti (engl. end stage renal disease, ESRD) upućuju da je izloženost vildagliptinu slična onoj kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega. Koncentracije LAY151 bile su približno 2-3 puta veće nego kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega.
Vildagliptin je bio uklonjen hemodijalizom u ograničenoj meri (3% tokom hemodijalize u trajanju od 3-4 sata, a koja je počela 4 sata nakon doziranja).
Etnička grupa
Ograničeni podaci ukazuju da rasa nema veliki uticaj na farmakokinetiku vildagliptina.
Farmaceutski podaci - Taglin 50mg
Laktoza;
Celuloza, mikrokristalna; Natrijum-skrobglikolat (tip A); Magnezijum-stearat.
Taglin, 50 mg, tablete, (2x14):
Unutrašnje pakovanje je Alu/Alu blister (OPA/Al/PVC-Al blister) koji sadrži 14 tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 2 blistera (ukupno 28 tableta) i Uputstvo za lek.
Taglin, 50 mg, tablete, (4x14):
Unutrašnje pakovanje je Alu/Alu blister (OPA/Al/PVC-Al blister) koji sadrži 14 tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 4 blistera (ukupno 56 tableta) i Uputstvo za lek.