Rimpax® 13.3mg/24h transdermalni flaster

Simptomatska terapija blage do umereno teške Alchajmerove demencije.

Terapiju treba da uvodi i nadzire lekar sa iskustvom u dijagnostikovanju i terapiji Alchajmerove demencije. Dijagnozu treba postavljati u skladu sa važećim smernicama. Kao i kod započinjanja svake terapije kod pacijenata sa demencijom, terapiju rivastigminom treba započeti samo ako staratelj koji brine o pacijentu može redovno da daje lek pacijentu i da prati terapiju.

Doziranje

Početna doza

Terapiju treba započeti dozom od 4,6 mg/24 h.

Doza održavanja

Nakon najmanje 4 nedelje terapije i ako lekar proceni da se lek dobro podnosi, dozu od 4,6 mg/24 h treba povećati na 9,5 mg/24 h, što je preporučena dnevna efektivna doza, koja može da se nastavi sve dok pacijent od toga ima terapijsku korist.

Povećanje doze

Preporučena efektivna dnevna doza je 9,5 mg/24 h i treba da se nastavi sve dok pacijent nastavlja da pokazuje terapijsku korist. Ako se dobro podnosi i tek nakon šest meseci lečenja dozom od 9,5 mg/24 h, lekar može uzeti u obzir povećanje doze na 13,3 mg/24 h kod pacijenata koji pokazuju značajno kognitivno pogoršanje (npr. smanjenje u MMSE) i/ili funkcionalni pad (zasnovan na mišljenju lekara) dok je preporučena efektivna dnevna doza 9,5 mg/24 h (videti odeljak 5.1).

Treba redovno vršiti procenu kliničke koristi rivastigmina. Isto tako treba razmotriti i prekid terapije kada više nema dokaza o terapijskom dejstvu pri optimalnoj dozi.

Terapiju treba privremeno prekinuti, ukoliko se pojave gastrointestinalne neželjene reakcije, sve dok overeakcije ne prestanu. Terapija transdermalnim flasterom može biti nastavljena sa istom dozom ako prekidterapije nije trajao duže od tri dana. U suprotnom, terapiju treba ponovo započeti dozom od 4,6 mg/24 h.

Prevođenje sa kapsula ili oralnog rastvora na transdermalni flaster

Prema poređenju izloženosti između oralno i transdermalno primenjenog rivastigmina (videti odeljak 5.2), pacijenti koji su lečeni lekom rivastigmin, kapsulama ili oralnim rastvorom, mogu se prevesti na lek Rimpax, transdermalni flaster prema sledećem:

• Pacijent koji prima dozu od 3 mg/dnevno rivastigmina oralnim putem može se prevesti na 4,6 mg/24 h transdermalni flaster.

• Pacijent koji prima dozu od 6 mg/dnevno rivastigmina oralnim putem se može prevesti na 4,6 mg/24 h transdermalni flaster.

• Pacijent na stabilnoj i dobro tolerisanoj dozi od 9 mg/dnevno rivastigmina datog oralnim putem može se prevesti na 9,5 mg/24 h transdermalni flaster. Ako oralna doza od 9 mg/dnevno nije stabilna i dobro tolerisana, preporučuje se prevođenje na 4,6 mg/24 h transdermalni flaster.

• Pacijent koji prima dozu od 12 mg/dnevno rivastigmina oralnim putem može se prevesti na 9,5 mg/24 h transdermalni flaster.

  Nakon prelaska na 4,6 mg/24 h transdermalne flastere, pod uslovom da se dobro podnose najmanje 4 nedelje terapije, doza od 4,6 mg/24 h bi trebalo da se poveća na 9,5 mg/24 h, što je i preporučena efektivna doza.

  Preporučuje se da stavljanje prvog transdermalnog flastera bude dan nakon poslednje oralne doze.

  Posebne populacije

• Pedijatrijska populacija: Ne postoji opravdan razlog upotrebe leka Rimpax kod pedijatrijske populacije u terapiji Alchajmerove bolesti.

• Pacijenti sa telesnom masom manjom od 50 kg: Posebno treba biti oprezan kod pacijenata koji imaju telesnu masu manju od 50 kg kod prilagođavanja doze iznad preporučene efektivne doze od 9,5 mg/24 h

  (videti odeljak 4.4). Kod ovih pacijenata može doći do pojave više neželjenih reakcija i postoji veća verovatnoća da će doći do prekida terapije usled pojave neželjenih reakcija.

• Oštećenje funkcije jetre: Zbog povećane izloženosti leku kod blagog do umerenog oštećenja funkcije jetre, što je bilo primećeno kod primene farmaceutskih oblika za oralnu primenu, preporučuje se prilagođavanje doze prema individualnoj podnošljivosti, koju treba pažljivo pratiti. Kod pacijenata sa klinički značajnim oštećenjem funkcije jetre može se javiti više neželjenih reakcija zavisno od doze. Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije jetre nisu ispitivani. Poseban oprez je potreban u titriranju doze kod ovih pacijenata (videti odeljke 4.4 i 5.2).

• Oštećenje funkcije bubrega: Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak 5.2).

  Način primene

  Lek Rimpax je za transdermalnu upotrebu.

  Transdermalne flastere treba primeniti jednom dnevno na čistu, suvu, intaktnu zdravu kožu, bez malja, na gornji ili donji deo leđa, na nadlakticu ili grudi, na mesto na kome odeća neće trljati flaster. Ne preporučuje se stavljanje transdermalnog flastera na bedra ili stomak zbog smanjene bioraspoloživosti rivastigmina koja je primećena kada je transdermalni flaster primenjivan na ove delove tela.

  Transdermalni flaster ne treba stavljati na kožu koja je crvena, iritirana ili sa posekotinom. Ponovno stavljanje flastera na tačno isto mesto na koži u toku 14 dana treba izbegavati da bi se smanjio potencijalni rizik od iritacije.

  Pacijente i njihove staratelje treba uputiti na važna uputstva za primenu:

• Transdermalni flaster od prethodnog dana mora biti uklonjen pre primene novog flastera svakog dana (videti odeljak 4.9).

• Transdermalni flaster treba zameniti novim nakon 24 sata. Može se nositi samo jedan transdermalni flaster (videti odeljak 4.9).

• Transdermalni flaster treba čvrsto pritisnuti dlanom ruke nadole najmanje 30 sekundi dok se ivice dobro ne zalepe.

• Ako se transdermalni flaster odlepi, potrebno je staviti novi do kraja dana, zatim ga treba zameniti u uobičajeno vreme narednog dana.

• Transdermalni flaster se može koristiti u svakodnevnim situacijama, uključujući kupanje i za vreme toplog vremena.

• Transdermalni flaster ne treba izlagati bilo kakvim izvorima toplote (npr. prekomernoj sunčevoj toploti, saunama, solarijumu) tokom dužeg vremenskog perioda.

• Transdermalni flaster ne treba seći na delove.

Preosetljivost na aktivnu supstancu rivastigmin, druge derivate karbamata ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Prethodna anamneza o reakcijama na mestu primene, koja ukazuje na alergijski kontaktni dermatitis na flaster rivastigmina (videti odeljak 4.4).

Incidenca i težina neželjenih reakcija po pravilu raste sa povećanjem doze, posebno kod promena doza. Ako se terapija prekine na više od tri dana, treba je ponovo započeti dozom od 4,6 mg/24 h.

Neodgovarajuća primena leka i greške u doziranju koje dovode do predoziranja

Neodgovarajuća primena leka i greške u doziranju leka Rimpax, transdermalnih flastera su dovodili do ozbiljnih neželjenih reakcija; neki slučajevi su zahtevali hospitalizaciju, i retko su se završavali smrtnim ishodom (videti odeljak 4.9). Većina slučajeva neodgovarajuće primene i grešaka pri doziranju su uključivali neuklanjanje starog flastera prilikom stavljanja novog i upotrebu više flastera u isto vreme. Pacijenti i njihovi staratelji moraju da budu obučeni o pravilnoj primeni leka Rimpax, transdermalnog flastera (videti odeljak 4.2).

Gastrointestinalni poremećaji

Gastrointestinalni poremećaji kao što su mučnina, povraćanje i dijareja su povezani sa dozom i mogu da se jave pri započinjanju terapije i/ili povećavanju doze (videti odeljak 4.8). Ove neželjene reakcije se češće javljaju kod žena. Pacijenti koji pokazuju znake ili simptome dehidratacije nastale zbog dugotrajnog povraćanja ili dijareje mogu se lečiti intravenskom infuzijom i smanjenjem doze ili obustavom terapije, ako je dehidratacija odmah prepoznata i odgovarajuće lečena. Dehidratacija može biti povezana sa ozbiljnim ishodima.

Gubitak telesne mase

Pacijenti sa Alchajmerovom bolešću mogu izgubiti na telesnoj masi za vreme uzimanja inhibitora holinesteraze, uključujući i rivastigmin. Treba pratiti telesnu masu pacijenta za vreme terapije lekom Rimpax, transdermalnim flasterom.

Bradikardija

Kod pacijenata koji se leče određenim inhibitorima holinesteraze, uključujući rivastigmin, može doći do produženja QT intervala na elektrokardiogramu. Rivastigmin može da dovede do bradikardije koja predstavlja faktor rizika za pojavu torsade de pointes, naročito kod pacijenata sa faktorima rizika. Savetuje se oprez kod pacijenata sa već postojećim ili produženjem QT interavala u anamnezi ili sa velikim rizikom od razvoja torsade de pointes; na primer, pacijenti sa dekompenzovanom srčanom insuficijencijom, nedavnim infarktom miokarda, bradiaritmijama, predispozicijom za hipokalemiju ili hipomagnezemiju ili koji istovremeno koriste lekove za koje je poznato da indukuju produženje QT-intervala i/ili torsades de pointes (videti odeljke 4.5 i 4.8).

Ostale neželjene reakcije

Treba biti oprezan kod propisivanja leka Rimpax, transdermalnih flastera:

• kod pacijenata sa sindromom bolesnog sinusa ili poremećajima sprovodljivosti (sino-atrijalni blok, atrio-ventrikularni blok) (videti odeljak 4.8);

• kod pacijenata sa aktivnim ulkusom na želucu ili dvanaestopalačnom crevu ili kod pacijenata predisponiranih za ova stanja, jer rivastigmin može da pojača sekreciju želudačne kiseline (videti odeljak 4.8);

• kod pacijenata predisponiranih za urinarnu opstrukciju ili epileptične napade, jer holinomimetici mogu da izazovu ili pogoršaju ove bolesti;

• kod pacijenata sa anamnestičkim podacima o astmi ili opstruktivnim plućnim bolestima.

  Reakcije kože na mestu primene

  Primena rivastigmin transdermalnih flastera može da dovede do reakcija kože na mestu primene, koje su obično blagog ili umerenog intenziteta. Pacijentima i njihovim starateljima je potrebno dati odgovarajuća uputstva u skladu sa tim.

  Ove reakcije nisu same po sebi indikacija senzibilizacije. Ipak, primena flastera rivastigmina može da dovede do alergijskog kontaktnog dermatitisa.

  Na alergijski kontaktni dermatitis treba posumnjati ako se reakcija sa mesta primene proširi izvan površine koju pokriva veličina flastera, ako postoje dokazi o intenzivnijoj lokalnoj reakciji (npr. rastući eritem, edem, papule, vezikule) i ako se simptomi značajno ne smanjuju u toku 48 sati nakon uklanjanja flastera. U ovim slučajevima, terapiju treba prekinuti (videti odeljak 4.3).

  Pacijente kod kojih se jave reakcije na mestu primene, koje ukazuju na alergijski kontaktni dermatitis na

  flaster rivastigmina i kod kojih je još uvek neophodna terapija rivastigminom, treba prevesti na rivastigmin za oralnu primenu nakon negativnih alergijskih testova i pod strogim medicinskim nadzorom. Postoji mogućnost da neki pacijenti senzibilisani na rivastigmin, nakon izlaganja flasteru rivastigmina, možda neće moći da uzimaju rivastigmin u bilo kom farmaceutskom obliku.

  Postoje retki postmarketinški izveštaji o pacijentima koji su imali alergijski dermatitis (diseminovani) kada je rivastigmin primenjivan bez obzira na način primene (oralno, transdermalno). U ovim slučajevima, terapija treba da se obustavi (videti odeljak 4.3).

  Ostala upozorenja i mere opreza

  Rivastigmin može da pogorša ili izazove ekstrapiramidalne simptome.

  Izbegavajte kontakt sa očima nakon rukovanja sa lekom Rimpax, transdermalnim flasterima (videti odeljak 5.3). Potrebno je oprati ruke sapunom i vodom nakon skidanja flastera. U slučaju kontakta sa očima ili pojave crvenila očiju nakon upotrebe flastera, potrebno ih je odmah isprati sa dosta vode i potražiti lekarsku pomoć ako se simptomi ne povuku.

  Posebne populacije

• Pacijenti čija je telesna masa manja od 50 kg mogu imati više neželjenih reakcija i i zbog njih češće da obustavljaju terapiju (videti odeljak 4.2). Potrebno je pažljivo titrirati i pratiti ove pacijente zbog pojave neželjenih reakcija (npr. izrazita mučnina ili povraćanje) i razmotriti smanjivanje doze održavanja na 4,6 mg/24 h transdermalnog flastera, ako se razviju ove neželjene reakcije.

• Oštećenje funkcije jetre: Pacijenti sa klinički značajnim oštećenjem funkcije jetre mogu da imaju više neželjenih reakcija. Preporuke za titriranje doze prema individualnom tolerisanju moraju da se pažljivo prate. Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije jetre nisu ispitivani. Poseban oprez je neophodan kod titriranja ovih pacijenata (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Sa lekom Rimpax, transdermalnim flasterima nisu sprovedena specifična ispitivanja interakcije.

Kao inhibitor holinesteraze, rivastigmin može prekomerno da pojača dejstvo mišićnih relaksanasa tipa sukcinilholina tokom anestezije. Pri odabiru anestetika preporučuje se oprez. Po potrebi, može da se razmotri prilagođavanje doze ili privremena obustava terapije.

Sa aspekta njegovog farmakodinamskog dejstva i mogućih aditivnih dejstava, rivastigmin ne sme da se primenjuje istovremeno sa drugim holinomimeticima. Rivastigmin može da utiče na aktivnost antiholinergičkih lekova (npr. oksibutinin, tolterodin).

Aditivna dejstva koja dovode do bradikardije (koja može dovesti do sinkope) su prijavljivana kod kombinovane primene različitih beta-blokatora (uključujući atenolol) i rivastigmina. Očekuje se da su kardiovaskularni beta blokatori povezani sa povećanim rizikom, ali prijave su dobijane i od pacijenata koji su primenjivali druge beta- blokatore. Zbog toga je potreban oprez kada se rivastigmin koristi u kombinaciji sa beta blokatorima i drugim lekovima koji dovode do bradikardije (npr. III klasa antiaritmika, antagonisti kalcijumskih kanala, glikozidi digitalisa, pilokarpin).

S obzirom na to da bradikardija predstavlja faktor rizika za pojavu torsades de pointes, kombinaciju rivastigmina sa lekovima koji izazivaju torsades de pointes kao što su antipsihotici npr. neki fenotiazini (hlorpromazin, levomepromazin), benzamidi (sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, veraliprid), pimozid, haloperidol, droperidol, cisaprid, citalopram, difemanil, eritromicin IV, halofantrin, mizolastin, metadon, pentamidin i moksifloksacin treba oprezno pratiti i možda će biti neophodno i kliničko praćenje (EKG).

U ispitivanjima sa zdravim dobrovoljcima nije zabeležena farmakokinetička interakcija između rivastigmina primenjenog oralno i digoksina, varfarina, diazepama ili fluoksetina. Na produženje protrombinskog vremena izazvanog varfarinom, nije uticao oralno primenjen rivastigmin. Nisu zabeležena neželjena dejstva na sprovodljivost srca pri istovremenoj primeni digoksina i rivastigmina primenjenog oralno.

Istovremena primena rivastigmina sa lekovima koji se često propisuju kao što su antacidi, antiemetici, antidijabetici, antihipertenzivi sa centralnim dejstvom, blokatori kalcijumskih kanala, inotropni lekovi, lekovi za lečenje angine pektoris, nesteroidni antiniflamatorni lekovi, estrogeni, analgetici, benzodiazepini i antihistaminici nije povezana sa izmenjenom kinetikom rivastigmina ili sa povećanim rizikom od klinički značajnih neželjenih dejstava.

Zbog metabolizma ovog leka, metaboličke interakcije sa drugim lekovima su malo verovatne, iako rivastigmin može da inhibira metabolizam drugih lekova koji se odvija preko butirilholinesteraze.

Trudnoća

Rivastigmin i/ili metaboliti prolaze placentu kod gravidnih životinja. Nije poznato da li se to dešava kod ljudi. Nema kliničkih podataka o primeni rivastigmina kod trudnica. U peri/postnatalnim ispitivanjima kod pacova zabeleženo je produženo vreme gestacije. Rivastigmin se ne treba koristiti u trudnoći, osim ukoliko je to zaista neophodno.

Dojenje

Kod životinja, rivastigmin se izlučuje u mleko. Nije poznato da li se rivastigmin izlučuje u majčino mleko. Prema tome, žene koje primenjuju rivastigmin ne treba da doje.

Plodnost

Kod pacova nisu zabeležena neželjena dejstva na plodnost i reproduktivnu sposobnost (videti odeljak 5.3). Nisu poznata dejstva rivastigmina na plodnost kod ljudi.

Alchajmerova bolest može da izazove postepeno slabljenje sposobnosti za upravljanje vozilom i rukovanje mašinama. Štaviše, rivastigmin može da izazove sinkopu ili delirijum. Posledično, rivastigmin ima minimalno ili umereno dejstvo na sposobnost upravljanja vozilom i rukovanje mašinama. Prema tome, kod pacijenata sa demencijom koji su na terapiji rivastigminom, sposobnost da nastave da upravljaju vozilom ili rukuju mašinama, treba rutinski da kontroliše ordinirajući lekar.

Sažetak bezbednosnog profila

Reakcije kože na mestu primene (obično blagi do umereni eritem na mestu primene), su najčešće zabeležene neželjene reakcije kod primene rivastigmin transdermalnog flastera. Sledeće najčešće neželjene reakcije su gastrointestinalne prirode, uključujući mučninu i povraćanje.

Neželjene reakcije prikazane u Tabeli 1 navedene su u skladu sa klasifikacijom MedDRA prema klasi sistema organa i kategoriji učestalosti. Kategorije učestalosti su definisane na sledeći način: veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100); retko (≥ 1/10000 do < 1/1000); veoma retko (< 1/10000), nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

U Tabeli 1 su prikazane neželjene reakcije prijavljene kod 1670 pacijenata sa Alchajmerovom demencijom, lečenih u randomizovanoj, dvostruko slepoj, placebom i aktivno kontrolisanom kliničkom ispitivanju sa rivastigmin transdermalnim flasterima u trajanju od 24 do 48 nedelja i iz postmarketinških podataka.

Tabela 1

*U 24-nedeljnom kontrolisanom ispitivanju kod pacijenata japanskog porekla, zabeleženi su kao „veoma česti“ eritem na mestu primene, edem na mestu primene i pruritus na mestu primene

Opis odabranih neželjenih reakcija

Kada su korišćene doze veće od 13,3 mg/24 h u gorepomenutom placebo kontrolisanom ispitivanju, nesanica i srčana insuficijencija su se javljale češće nego sa dozom od 13,3mg/24 h ili placebom, što ukazuje na dozno efektivnu povezanost. Međutim, ovi događaji se nisu javljali sa većom učestalošću kod primene rivastigmin 13,3 mg/24 h, transdermalnih flastera u odnosu na placebo.

Sledeće neželjene reakcije su zabeležene jedino prilikom primene rivastigmina u obliku kapsula i oralnog rastvora, a ne u kliničkim ispitivanjima sa rivastigmin, transdermalnim flasterima: osećaj slabosti, konfuzija, pojačano znojenje (često); ulkus na dvanaestopalačnom crevu, angina pektoris (retko); gastrointestinalna hemoragija (veoma retko); i pojedini slučajevi teškog povraćanja povezanog sa rupturom jednjaka (nepoznato).

Iritacija kože

U dvostruko slepim kontrolisanim kliničkim ispitivanjima, reakcije na mestu primene su bile uglavnom blage do umerene težine. Incidenca reakcija kože na mestu primene koje su dovele do obustave terapije je bila ≤ 2,3% kod pacijenata na terapiji rivastigmin, transdermalnim flasterima. Incidenca reakcija kože na mestu primene koje su dovele do obustave terapije bila je viša u azijskoj populaciji sa 4,9% u kineskoj i 8,4% japanskoj populaciji.

U dva 24-nedeljna dvostruko slepa, placebom kontrolisana klinička ispitivanja, reakcije kože su procenjivane pri svakoj poseti, korišćenjem skale za iritaciju kože. Kada je bila zapažena kod pacijenata na terapiji rivastigmin transdermalnim flasterima, iritacija kože je uglavnom bila neznatna ili blaga po težini. Bila je procenjena kao teška kod ≤ 2,2% pacijenata u ovim ispitivanjima i kod ≤ 3,7% pacijenata na terapiji rivastigmin transdermalnim flasterima u ispitivanju na Japancima.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Simptomi

Većina slučajeva nehotičnog predoziranja oralno uzetim rivastigminom nije bila povezana ni sa kakvim kliničkim znacima ili simptomima i skoro svi ovi pacijenti su nastavili terapiju rivastigminom 24 sata nakon predoziranja.

Holinergička toksičnost je prijavljivana sa muskarinskim simptomima, koji su uočeni kod umerenog trovanja kao što su mioza, crvenilo, poremećaji gastrointestinalnog sistema uključujući abdominalni bol, mučninu, povraćanje i dijareju, bradikardija, bronhospazam i povećana bronhijalna sekrecija, hiperhidroza, nevoljno mokrenje i/ili defekacija, suzenje očiju, hipotenzija i hipersekrecija pljuvačke.

U težim slučajevima mogu se razviti i nikotinska dejstva kao što su slabost mišića, fascikulacije, epileptični napadi i respiratorni arest sa mogućim smrtnim ishodom.

Dodatno, postojali su i postmarketinški slučajevi vrtoglavice, tremora, glavobolje, somnolencije, stanja konfuzije, hipertenzije, halucinacija i premora. Predoziranje rivastigmin transdermalnim flasterom nastalo zbog pogrešne primene/doziranja (primene više flastera istovremeno) je prijavljivano u postmarketinškom ispitivanju

i retko u kliničkim ispitivanjima. Terapija

Budući da rivastigmin ima poluvreme eliminacije u plazmi otprilike 3,4 sata, a da je trajanje inhibicije acetiholinesteraze otprilike 9 sati, preporučuje se da se u slučaju asimptomatskog predoziranja lekom Rimpax, transdermalni flasteri odmah svi uklone i da se ne smeju stavljati u naredna 24 sata. Kada je predoziranje praćeno teškom mučninom i povraćanjem, treba razmotriti primenu antiemetika. Ako je neophodno, treba dati i simptomatsku terapiju za druge neželjene reakcije.

Kod masivnog predoziranja može se koristiti atropin. Preporučuje se početna doza od 0,03 mg/kg intravenskog atropin-sulfata, a potom davati dodatne doze na osnovu kliničkog odgovora. Ne preporučuje se primena skopolamina kao antidota.