Spiolto® Respimat® 2.5mcg/potisak+2.5mcg/potisak rastvor za inhalaciju

Farmakoterapijska grupa: Lekovi koji se primenjuju u opstruktivnim bolestima disajnih puteva.. Adrenergici u kombinaciju sa antiholinergicima, uključujući trojne kombinacije sa kortikosteroidima.

ATC šifra: R03AL06 Mehanizam dejstva

Spiolto Respimat

Lek Spiolto Respimat je rastvor za inhalaciju sa fiksnom kombinacijom koja sadrži antagonist muskarinskih receptora dugog dejstva (engl. long acting muscarinic receptor antagonist, LAMA), tiotropijum, i beta-2 adrenergički agonist dugog dejstva (engl. long acting beta-2 adrenergic agonist, LABA) olodaterol (LAMA/LABA), koji se oslobađa putem Spiolto Respimat inhalatora u obliku fine magle.

Dve aktivne supstance imaju aditivno bronhodilatatorno dejstvo zahvaljujući njihovom različitom načinu delovanja. S obzirom da su muskarinski receptori zastupljeniji u centralnom delu disajnih puteva, dok su beta-2 adrenergički receptori zastupljeniji u perifernim delovima disajnih puteva, kombinacija tiotropijuma i olodaterola pruža optimalnu bronhodilataciju u svim delovima pluća.

Tiotropijum

Tiotropijum-bromid je specifičan antagonist muskarinskih receptora dugog dejstva. Ima sličan afinitet prema različitim podtipovima muskarinskih receptora, M¹ do M⁵. U respiratornom sistemu se tiotropijum- bromid kompetitivno i reverzibilno vezuje za M³ receptore u glatkim mišićima bronhija antagonizirajući holinergičke (bronhokonstriktorne) efekte acetilholina, što dovodi do opuštanja glatkih mišića bronhija.

Efekat je zavisio od doze i trajao je duže od 24 sata. Kao N-kvaternerni antiholinergik, tiotropijum-bromid je lokalno (bronho-) selektivan kada se primenjuje inhalaciono, pokazujući prihvatljiv terapijski raspon pre nego što se mogu pojaviti sistemski antiholinergički efekti.

Olodaterol

Olodaterol ima veliki afinitet i visok stepen selektivnosti za beta-2 adrenergičke receptore kod ljudi.

In vitro ispitivanja su pokazala da olodaterol ima 241 put veću agonističku aktivnost na beta-2 adrenergičke receptore u poređenju sa beta-1 adrenergičkim receptorima i 2299 -puta veću agonističku aktivnost u poređenju sa beta-3 adrenergičkim receptorima.

Olodaterol ispoljava farmakološko dejstvo vezivanjem i aktivacijom beta-2 adrenergičkih receptora nakon lokalne inhalacione primene.

Aktivacija ovih receptora u disajnim putevima dovodi do stimulacije intracelularne adenil ciklaze, enzima koji posreduje u sintezi cikličnog-3’, 5’adenozin monofosfata (cAMP). Povišena vrednost cAMP-a indukuje bronhodilataciju relaksacijom ćelija glatkih mišića disajnih puteva.

Olodaterol ima pretklinički profil selektivnog agoniste beta-2 adrenergičkih receptora dugog dejstva (LABA) sa brzim početkom dejstva i koje traje najmanje 24 sata.

Beta-adrenergički receptori su podeljeni u tri podtipa; beta-1 adrenergički receptori koji su pretežno zastupljeni u srčanom mišiću, beta-2 adrenergički receptori pretežno zastupljeni na ćelijama glatkih mišića disajnih puteva i beta-3 adrenergički receptori pretežno zastupljeni u masnom tkivu. Beta-2 agonisti izazivaju bronhodilataciju. Iako su beta-2 adrenergički receptori najzastupljeniji na ćelijama glatkih mišića disajnih puteva, takođe su prisutni na površini niza drugih ćelija, uključujući epitelne i endotelne ćelije pluća i srca. Tačna funkcija beta-2 receptora u srcu nije poznata, ali njihova prisutnost povećava mogućnost delovanja čak i visokoselektivnih beta-2 adrenergičkih agonista na srce.

Efekti na elektrofiziologiju srca

Tiotropijum

U ispitivanju vezanom za QT interval, koje je uključivalo 53 zdrava dobrovoljca, primena tiotropijuma u

obliku praška za inhalaciju u dozi od 18 mikrograma i 54 mikrograma (tj. tri puta veća doza od terapijske) tokom 12 dana nije dovela do značajnog produženja QT intervala u EKG-u.

Olodaterol

Dejstvo olodaterola na QT/QTc interval u EKG-u ispitivano je kod 24 zdrava dobrovoljca muškog i ženskog pola u dvostruko-slepom, randomizovanom, placebom i aktivno (moksifloksacin) kontrolisanom ispitivanju. Olodaterol je, pri jednokratnim dozama od 10, 20, 30 i 50 mikrograma, pokazao da su se, u poređenju sa placebom, prosečne promene u odnosu na početne vrednosti QT intervala, tokom 20 minuta do 2 sata nakon doziranja, povećavale zavisno od doze, od 1,6 (10 mikrograma olodaterola) do 6,5 ms (50 mikrograma olodaterola), pri čemu je gornja granica dvostranih 90%-nih intervala pouzdanosti iznosila manje od 10 ms pri svim dozama za individualno korigovani QT (QTcI).

Efekat 5 mikrograma i 10 mikrograma olodaterola na srčanu frekvenciju i ritam ispitivan je pomoću 24- satnog praćenja EKG-a (Holter monitoring) u podgrupi od 772 pacijenata u placebom kontrolisanim ispitivanjima faze 3 u trajanju od 48 nedelja. Nisu primećeni trendovi ili obrasci povezani sa dozom ili vremenom za magnitude prosečnih promena u srčanoj frekvenciji ili ekstrasistolama. Promene u ekstrasistolama u odnosu na početnu vrednost do kraja lečenja nisu ukazivale na značajne razlike između olodaterola 5 mikrograma, 10 mikrograma i placeba.

Spiolto Respimat

Dva randomizovana, dvostruko-slepa ispitivanja u trajanju od 52 nedelje uz primenu leka Spiolto Respimat uključivala su 5162 pacijenata sa HOBP. U zbirnoj analizi broj ispitanika sa promenama koje su korigovane u odnosu na početnu vrednost u QTcF (korekcija po Fridericiju) intervalu od > 30 msec za 40 minuta nakon doziranja 85, 169. i 365. dana, varirajući od 3,1%, 4,7% i 3,6% za grupu koja je primala lek Spiolto Respimat u poređenju sa 4,1%, 4,4% i 3,6% za grupu koja je primala olodaterol d 5 mikrograma i za grupu koja je primala tiotropijum u dozi od 5 mikrograma 3,4%, 2,3% i 4,6%.

Klinička efikasnost i bezbednost

Klinički razvojni program faze III za lek Spiolto Respimat uključivao je tri randomizovana, dvostruko-slepa ispitivanja:

1. dva ponovljena ispitivanja na paralelnim grupama u trajanju od 52 nedelje koja su poredila lek Spiolto Respimat sa tiotropijumom dozi od 5 mikrograma i olodaterolom u dozi od 5 mikrograma (1029 pacijenata je primalo lek Spiolto Respimat) [Ispitivanja 1 i 2]

2. jedno ukršteno ispitivanje u trajanju od 6 nedelja koje je upoređivalo lek Spiolto Respimat sa tiotropijumom u dozi od 5 mikrograma i olodaterolom u dozi od 5 mikrograma i sa placebom (139 pacijenata je primalo lek Spiolto Respimat) [Ispitivanje 3]

   U spomenutim ispitivanjima, komparatorski lekovi, tiotropijum u dozi od 5 mikrograma, olodaterol u dozi od 5 mikrograma i placebo primenjivani su putem Respimat inhalatora.

   Karakteristike pacijenata

   Većina od 5162 pacijenata uključenih u globalna ispitivanja u trajanju od 52 nedelje [Ispitivanja 1 i 2] bili su muškarci (73%), belci (71%) ili azijske rase (25%), u prosečne starosti 64,0 godina. Prosečni post- bronhodilatatorski FEV¹ bio je 1,37 L (GOLD 2 [50%], GOLD 3 [39%], GOLD 4 [11%]). Prosečni odgovor na β-2 agonist bio je 16,6% od početne vrednosti (0,171 L). Pulmološki lekovi dozvoljeni za istovremeno lečenje obuhvatali su inhalacione steroide [47%] i ksantine [10%].

   Ispitivanje u trajanju od 6 nedelja [Ispitivanje 3] sprovedeno je u Evropi i Severnoj Americi. Većina od 219 uključenih pacijenata bili su muškarci (59%) i belci (99%), prosečne starosti 61,1 godine. Prosečni post- bronhodilatatorski FEV¹ bio je 1,55 L (GOLD 2 [64%], GOLD 3 [34%], GOLD 4 [2%]). Prosečni odgovor na β-2 agonist bio je 15,9% od početne vrednosti (0,193 L). Pulmološki lekovi dozvoljeni za istovremeno lečenje obuhvatali su inhalacione steroide [41%] i ksantine [4%].

   Efekti na funkciju pluća

   U ispitivanjima u trajanju od 52 nedelje, lek Spiolto Respimat primenjivan jednom dnevno, u jutarnjim satima, omogućio je jasno poboljšanje funkcije pluća u roku od 5 minuta nakon prve doze u poređenju sa tiotropijumom u dozi od 5 mikrograma (prosečno povećanje FEV¹ od 0,137 L za lek Spiolto Respimat u odnosu na 0,058 L za tiotropijum u dozi od 5 mikrograma [p < 0,0001] i 0,125 L za olodaterol u dozi od 5 mikrograma [p = 0,16]).

   U oba ispitivanja, primećena su značajna poboljšanja u FEV¹ PIK^0-3h odgovoru i FEV¹ odgovoru pri najmanjoj koncentraciji leka tokom doznog intervala nakon 24 nedelje (primarni ishodi merenja plućne funkcije) za lek Spiolto Respimat u poređenju sa tiotropijumom u dozi od 5 mikrograma i olodaterolom u dozi od 5 mikrograma (Tabela 1).

   Tabela 1 Razlika u FEV¹ PIK ^0-3h i FEV¹ odgovoru pri najmanjoj koncentraciji leka tokom doznog intervala za lek Spiolto Respimat u poređenju sa tiotropijumom u dozi od 5 mikrograma, olodaterolom u dozi od 5 mikrograma nakon 24 nedelja (Ispitivanja 1 i 2)

   	FEV1 PIK 0-3h odgovor				FEV1 odgovor pri najmanjoj koncentraciji leka tokom doznog intervala
   	Ispitivanje 1		Ispitivanje 2		Ispitivanje 1		Ispitivanje 2
   	n	Srednja vrednost	n	Srednja vrednost	n	Srednja vrednost	n	Srednja vrednost
   Lek Spiolto Respimat u odnosu na	522	--	502	--	521	--	497	--
   Tiotropijum u dozi od5 mikrograma	526	0,117 L	500	0,103 L	520	0,071 L	498	0,050 L
   Olodaterol u dozi od 5mikrograma	525	0,123 L	507	0,132 L	519	0,082 L	503	0,088 L

   početna vrednost FEV¹ pre lečenja: Ispitivanje 1 = 1,16 L; Ispitivanje 2 = 1,15 L p ≤ 0,0001 za sva poređenja

   n = broj pacijenata

   Pacijenti sa većim stepenom reverzibiliteta na početku su generalno pokazali bolji bronhodilatatorski odgovor na lek Spiolto Respimat nego pacijenti sa manjim stepenom reverzibiliteta na početku.

   Povećani bronhodilatatorski efekti leka Spiolto Respimat u poređenju sa tiotropijumom u dozi od 5 mikrograma i olodaterolom u dozi od 5 mikrograma održani su tokom perioda lečenja od 52 nedelje. Lek Spiolto Respimat je takođe poboljšao jutarnji i večernji PEFR (stopa vršnog ekspiratornog protoka) u poređenju sa tiotropijumom u dozi od 5 mikrograma i olodaterolom u dozi od 5 mikrograma, izračunato prema dnevnim merenjima pacijenata.

   U ispitivanju koje je trajalo 6 nedelja lek Spiolto Respimat je pokazao značajno veći FEV¹ odgovor u poređenju sa tiotropijumom u dozi od 5 mikrograma, olodaterolom u dozi od 5 mikrograma i placebom (p < 0,0001) tokom punog intervala doziranja od 24 sata (Tabela 2).

   Tabela 2 Prosečna razlika u FEV¹ (L) tokom 3 sata, 12 sati i 24 sata, i razlika u FEV¹ (L) pri najmanjoj koncentraciji leka tokom doznog intervala za lek Spiolto Respimat u poređenju sa tiotropijumom u dozi od 5 mikrograma, olodaterolom u dozi od 5 mikrograma i placebom nakon 6 nedelja (Ispitivanje 3)

   	n	Prosečna vrednost tokom3 sata	n	Prosečna vrednost tokom12 sati	Prosečna vrednost tokom24 sata1	Na kraju doznog intervala
   Lek Spiolto Respimat u odnosu na	138		138
   Tiotropijum u doziod 5 mikrograma	137	0,109	135	0,119	0,110	0,079
   Olodaterol u dozi od 5 mikrograma	138	0,109	136	0,126	0,115	0,092
   Placebo	135	0,325	132	0,319	0,280	0,207

   početna vrednost FEV¹ pre lečenja = 1,30 L

   1 primarna mera ishoda

   p < 0,0001 za sva poređenja n = broj pacijenata

   Dispneja

   Nakon 24 nedelje (Ispitivanja 1 i 2), srednja vrednost TDI (engl. Transitional Dyspnoea Index) fokalnog skora iznosila je 1,98 jedinica za lek Spiolto Respimat, sa značajnim poboljšanjem u poređenju sa tiotropijumom u dozi od 5 mikrograma (srednja vrednost razlike 0,36, p = 0,008) i olodaterolom u dozi od 5 mikrograma (srednja vrednost razlike 0,42, p = 0,002).

   Više pacijenata lečenih lekom Spiolto Respimat imalo je klinički značajno poboljšanje TDI fokalnog skora (MCID (engl. Minimum Clinically Important Difference), definisan kao vrednost od najmanje 1 jedinice) u poređenju sa tiotropijumom u dozi od 5 mikrograma (54,9% u odnosu na. 50,6%, p = 0,0546) i olodaterolom u dozi od 5 mikrograma (54,9% u odnosu na. 48,2%, p = 0,0026).

   Primena lekova za hitno uklanjanje simptoma (Rescue Medication Use)

   Pacijenti lečeni lekom Spiolto Respimat primenjivali su manje salbutamola danju i noću za hitno uklanjanje simptoma u poređenju sa pacijentima lečnim tiotropijumom u dozi od 5 mikrograma i olodaterolom u dozi od 5 mikrograma (prosečna primena salbutamola danju za hitno olakšavanje simptoma: 0,76 slučajeva/dan za lek Spiolto Respimat u poređenju sa 0,97 slučajeva/dan za tiotropijum u dozi od 5 mikrograma i 0,87 slučajeva/dan za olodaterol u dozi od 5 mikrograma, p < 0,0001; prosečna primena salbutamola noću za hitno uklanjanje simptoma: 1,24 slučaja/dan za lek Spiolto Respimat u poređenju sa 1,69 slučajeva/dan za tiotropijum u dozi od 5 mikrograma i 1,52 slučaja/dan za olodaterol u dozi od 5 mikrograma, p < 0,0001, Ispitivanja 1 i 2).

   Globalna ocena pacijenta (engl. Patient Global Rating, PGR)

   Pacijenti lečeni lekom Spiolto Respimat izrazili su veće poboljšanje svog respiratornog statusa u poređenju sa tiotropijumom u dozi od 5 mikrograma i olodaterolom u dozi od 5 mikrograma, mereno prema lestvici Globalne ocene pacijenta (PGR) (Ispitivanja 1 i 2).

   Egzacerbacije

   Tiotropijum u dozi od 5 mikrograma je prethodno pokazao statistički značajno smanjenje rizika od egzacerbacija HOBP u poređenju sa placebom. Egzacerbacije HOBP su bile uključene kao dodatni ishod merenja u pivotalnim ispitivanjima u trajanju od 52 nedelje (Ispitivanja 1 i 2). U kombinovanoj grupi podataka, procenat pacijenata koji su imali najmanje jednu umerenu/tešku egzacerbaciju HOBP bio je 27,7% za lek Spiolto Respimat, a 28,8% za tiotropijum u dozi od 5 mikrograma (p = 0,39). Ova ispitivanja nisu bila posebno dizajnirana za ocenu efekta lečenja na egzacerbacije HOBP.

   U jednom jednogodišnjem randomizovanom, dvostruko slepom, aktivno kontrolisanom paralelnom kliničkom ispitivanju (Ispitivanje 9), lek Spiolto Respimat je upoređen sa tiotropijumom u dozi od 5 mikrograma kod egzacerbacija HOBP-a. Svi respiratorni lekovi osim antiholinergika, dugodelujućih beta- agonista kao i njihovih kombinacija su bili dozvoljeni kao uporedna terapija tj. brzodelujući beta-agonisti,

   inhalacioni kortikosteroidi i ksantini. Primarni parametar praćenja efikasnosti je bila godišnja stopa umerenih do teških egzarcebacija HOBP-a (3939 pacijenata je primalo lek Spiolto Respimat, a 3941 pacijent je primao tiotropijum u dozi od 5 mikrograma).

   Većina pacijenata su bili muškarci (71,4 %) i bele rase (79,3%). Srednja starost je bila 66,4 godine, srednja vrednost FEV¹ nakon primene bronhodilatatora je bila 1,187 L (SD 0,381), a 29,4 % pacijenata su imali u anamnezi klinički značajnu kardiovaskularnu bolest.

   Umerene do teške egzacerbacije HOBP-a su definisane kao „kompleks događaja/simptoma u donjem respiratornom traktu (povećanje ili novo pojavljivanje) povezanih sa osnovnim HOBP-om, u trajanju od 3 dana ili više, koji zahtevaju propisivanje antibiotika i/ ili sistemskih steroida i/ ili hospitalizaciju”.

   Terapija lekom Spiolto Respimat je rezultirala smanjenjem godišnje stope umerenih do teških egzacerbacija HOBP-a za 7% u poređenju sa tiotropijumom u dozi od 5 mikrograma (rate ratio (RR) 0,93, 99% interval pouzdanosti (CI), 0,85-1,02, p= 0,0498). Ispitivanje nije dostiglo unapred određen nivo značajnosti studije od p < 0,01.

   Kvalitet života povezan sa zdravljem

   Primena leka Spiolto Respimat je dovela do poboljšanja kvaliteta života povezanog sa zdravljem, utvrđeno smanjenjem ukupnog rezultata u upitniku St. George Respiratory Questionnaire (SGRQ). Nakon 24 nedelje (Ispitivanja 1 i 2), došlo je do statistički značajnog poboljšanja prema prosečnom ukupnom rezultatu SGRQ upitnika za lek Spiolto Respimat u poređenju sa tiotropijumom u dozi od 5 mikrograma i olodaterolom u dozi od 5 mikrograma (Tabela 3); poboljšanja su bila uočena u svim domenima SGRQ. Više pacijenata lečenih lekom Spiolto Respimat imalo je klinički značajno poboljšanje prema ukupnom rezultatu SGRQ (MCID, definisan kao smanjenje od najmanje 4 jedinice od početne vrednosti) u poređenju sa tiotropijumom u dozi od 5 mikrograma (57,5% u odnosu na 48,7%, p = 0,0001) i olodaterolom u dozi od 5 mikrograma (57,5% u odnosu na 44,8%, p < 0,0001).

   Tabela 3: SGRQ ukupni rezultat nakon 24 nedelje lečenja(Ispitivanja 1 i 2)

   		n	Prosek lečenja (promena od početka)	Razlika prema leku Spiolto Respimat
   				Srednja vrednost (p-vrednost)
   Ukupnirezultat	Početak		43,5
   	Spiolto Respimat	979	36,7 (-6,8)
   	Tiotropijum u doziod 5 mikrograma	954	37,9 (-5,6)	-1,23 (p = 0,025)
   	Olodaterol u doziod 5 mikrograma	954	38,4 (-5,1)	-1,69 (p = 0,002)

   n = broj pacijenta

   U dva dodatna 12-nedeljna, placebo-kontrolisana klinička ispitivanja (Ispitivanja 7 i 8), ukupni rezultat SGRQ tokom 12 nedelja je takođe bio uključen kao primarni parametar praćenja efikasnosti, kao mera kvaliteta života povezanog sa zdravljem.

   U 12-nedeljnom ispitivanju, lek Spiolto Respimat je pokazao poboljšanje u poređenju sa placebom u 12. nedelji u prosečnom ukupnom rezultatu SGRQ (primarni parametar praćenja efikasnosti) od -4,9 (95 % CI:

   -6,9, -2,9; p<0,0001) i -4,6 (95% CI: -6,5, -2,6; p<0,0001). U zbirnoj suportivnoj analizi 12-nedeljnog ispitivanja, procenat pacijenata sa klinički značajnim opadanjem u ukupnom rezultatu SGRQ (definisano kao opadanje najmanje 4 jedinice od početne vrednosti) u 12. nedelji je bio veći za lek Spiolto Respimat (52% [206/393]) u poređenju sa 5 mikrograma tiotropijuma (41% [159/384]; odnos izgleda: 1,56 (95 % CI: 1,17,

   2,07), p = 0,0022) i placebom (32% [118/370]; odnos izgleda 2,35 (95% CI: 1,75, 3,16), p < 0,0001).

   Inspiratorni kapacitet, nelagodnost pri disanju i izdržljivost prilikom vežbanja

   Efekat leka Spiolto Respimat na inspiratorni kapacitet, osećaj nelagodnosti pri disanju i izdržljivost prilikom vežbanja koja je ograničena simptomima, ispitivan je u tri randomizovana, dvostruko-slepa ispitivanja na pacijentima sa HOBP:

   1. dva ponovljena, ukrštena ispitivanja u trajanju od 6 nedelja koja su poredila lek Spiolto Respimat sa tiotropijumom u dozi od 5 mikrograma, olodaterolom u dozi od 5 mikrograma i placebom tokom stalne aktivne vožnje bicikla (450 ispitanika je uzimalo lek Spiolto Respimat) [Ispitivanja 4 i 5]

   2. jedno ispitivanje na paralelnim grupama u trajanju od 12 nedelja koje je poredilo lek Spiolto Respimat sa placebom tokom stalne aktivne vožnje bicikla (139 ispitanika je uzimalo lek Spiolto Respimat) i stalnog brzog hodanja (podgrupa pacijenata) [Ispitivanje 6]

   Lek Spiolto Respimat je značajno poboljšao inspiratorni kapacitet pri odmoru dva sata nakon doziranja u poređenju sa tiotropijumom u dozi od 5 mikrograma (0,114 L, p < 0,0001, Ispitivanje 4; 0,088 L, p = 0,0005, Ispitivanje 5), olodaterolom u dozi od 5 mikrograma (0,119 L, p < 0,0001, Ispitivanje 4; 0,080 L, p = 0,0015,

   Ispitivanje 5) i placebom (0,244 L, p < 0,0001, Ispitivanje 4; 0,265 L, p < 0,0001, Ispitivanje 5) nakon 6 nedelja.

   U ispitivanjima 4 i 5, lek Spiolto Respimat je značajno poboljšao vreme izdržljivosti tokom kontinuirane aktivne vožnje bicikla u poređenju sa placebom nakon 6 nedelja (Ispitivanje 4: geometrijska srednja vrednost vremena izdržljivosti iznosi 454 sekunde za lek Spiolto Respimat u poređenju sa 375 sekundi za placebo (poboljšanje od 20,9 %, p < 0,0001); Ispitivanje 5: geometrijska srednja vrednost vremena izdržljivosti od 466 sekundi za lek Spiolto Respimat u poređenju sa 411 sekundi za placebo (poboljšanje od 13,4%, p < 0,0001).

   U ispitivanju 6, lek Spiolto Respimat je značajno poboljšao vreme izdržljivosti tokom kontinuirane aktivne vožnje bicikla u poređenju sa placebom nakon 12 nedelja (geometrijsko vreme izdržljivosti od 528 sekundi za lek Spiolto Respimat u poređenju sa 464 sekunde za placebo (poboljšanje od 13,8%, p = 0,021).

   Pedijatrijska populacija

   Evropska agencija za lekove je izuzela obavezu podnošenja rezultata ispitivanja leka Spiolto Respimat u svim podgrupama pedijatrijske populacije za hroničnu opstruktivnu bolest pluća (HOBP) u skladu sa odlukom o izuzecima (videti odeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primeni).

1. Opšti uvod

   Kada su tiotropijum i olodaterol primenjivani u kombinaciji, inhalacionim putem, farmakokinetički parametri za svaku supstancu su bili slični onim koji su primećeni pri monoterapiji.

   Tiotropijum i olodaterol pokazuju linearnu farmakokinetiku u terapijskom rasponu. Uz primenu inhalacijom jednom dnevno, ravnotežno stanje tiotropijuma se postiže do 7. dana. Ravnotežno stanje olodaterola se postiže nakon inhalacije jednom dnevno tokom 8 dana, a akumulacija je do 1,8 puta veća u poređenju sa jednokratnom dozom.

2. Opšta svojstva aktivne supstance nakon primene leka

   Resorpcija

   Tiotropijum: Podaci o urinarnoj ekskreciji ukazuju da kod mladih zdravih dobrovoljaca oko 33% inhalirane doze putem RESPIMAT inhalatora dolazi u sistemsku cirkulaciju. Apsolutna bioraspoloživost iz oralno primenjenih rastvora je bila 2-3%. Maksimalne koncentracije tiotropijuma u plazmi primećene su 5-7 minuta nakon inhalacije putem RESPIMAT inhalatora.

   Olodaterol: Kod zdravih dobrovoljaca apsolutna bioraspoloživost olodaterola nakon inhalacije je procenjena na oko 30%, dok je apsolutna bioraspoloživost bila ispod 1% kada je primenjivana u obliku rastvora za

   oralnu primenu. Maksimalne koncentracije olodaterola u plazmi se generalno postižu u roku od 10 do 20 minuta nakon inhalacije leka putem RESPIMAT inhalatora.

   Distribucija

   72% tiotropijuma se vezuje za proteine plazme, a volumen distribucije iznosi 32 L/kg. Ispitivanja na pacovima pokazuju da tiotropijum ne prolazi kroz krvno-moždanu barijeru u značajnoj meri.

   Približno 60% olodaterola se vezuje za proteine plazme u oko, a volumen distribucije iznosi 1110 L. Olodaterol je supstrat za P-gp, OAT1, OAT3 i OCT1 transportere. Olodaterol nije supstrat za sledeće transportere: BCRP, MRP, OATP2, OATP8, OATP-B, OCT2 i OCT3.

   Biotransformacija

   Tiotropijum: stepen metabolizma je mali. To potvrđuje nalaz da se 74 % intravenski primenjene doze izlučuje urinom u nepromenjenom obliku. Estar tiotropijuma neenzimski se cepa u alkoholni (N-metilskopin) i kiselinski deo (ditienilglikolna kiselina) koji se ne vezuju za muskarinske receptore. In vitro testovi sa mikrozomima jetre i hepatocitima kod ljudi pokazuju da se jedan deo leka (< 20% intravenski primenjene doze) metaboliše oksidacijom koja zavisi od citohroma P450 (CYP) 2D6 i 3A4 i kasnije glutationskom konjugacijom nastaje niz metabolita II faze.

   Olodaterol se u značajnoj meri metaboliše direktnom glukuronidacijom i O-demetilacijom u metoksi delu nakon čega sledi konjugacija. Od šest identifikovanih metabolita, samo se nekonjugovani proizvod demetilacije vezuje za beta -2 receptore; međutim, taj metabolit se ne može otkriti u plazmi nakon hronične inhalacije preporučene terapijske doze ili doza koje su do 4 puta veće. Citohromski P450 izozimi CYP2C9 i CYP2C8 su, uz zanemarljivi udeo CYP3A4, uključeni u O-demetilaciju olodaterola, dok je pokazano da su izoforme uridin difosfat glikozil transferaze, UGT2B7, UGT1A1, 1A7 i 1A9, uključene u stvaranje olodaterol glukuronida.

   Eliminacija

   Tiotropijum:Ukupni klirens kod zdravih dobrovoljaca je 880 mL/min. Nakon intravenske primene tiotropijum se uglavnom izlučuje nepromenjen u urinu (74 %). Nakon inhalacije od strane pacijenata sa HOBP pa do postizanja ravnotežnog stanja, urinom se izlučuje 18,6 % doze, a ostatak koji je uglavnom u obliku neresorbovanog leka u crevima, iz tela se izlučuje fecesom. Renalni klirens tiotropijuma prelazi stopu glomerularne filtracije, ukazujući na aktivnu sekreciju u urinu. Efektivno poluvreme eliminacije tiotropijuma nakon inhalacije varira između 27 i 45 sati kod pacijenata sa HOBP.

   Olodaterol: Ukupni klirens olodaterola kod zdravih dobrovoljaca iznosi 872 mL/min, a renalni klirens 173 mL/min. Nakon intravenske primene olodaterola označenog sa [¹⁴C], 38% radioaktivne doze se pojavilo u urinu, a 53% u fecesu. Količina nepromenjenog olodaterola prisutnog u urinu nakon intravenske primene iznosila je 19%. Nakon oralne primene, samo 9% radioaktivnosti (0,7% nepromenjenog olodaterola) detektovano je u urinu, dok se najveći deo pojavio u fecesu (84%). Više od 90% doze izlučeno je u roku od 6 dana nakon intravenske primene, a 5 dana nakon oralne primene. Nakon inhalacije, izlučivanje olodaterola u nepromenjenom obliku u urinu unutar intervala doziranja kod zdravih dobrovoljaca pri stanju dinamičke ravnoteže iznosilo je 5-7% doze. Koncentracije olodaterola u plazmi nakon inhalacije padale su na multifazni način s terminalnim poluvremenom eliminacije od oko 45 sati.

3. Karakteristike pacijenata

Tiotropijum: Kao što se očekuje za sve lekove koji se uglavnom izlučuju putem bubrega, bubrežni klirens tiotropijuma se smanjuje sa povećanjem starosne dobi, od 347 mL/min kod pacijenata sa HOBP mlađih od 65 godina do 275 mL/min kod pacijenata sa HOBP starosti od 65 godina i starijih. Ovo nije rezultiralo odgovarajućim povećanjem vrednosti PIK^0-6,ss ili C^max,.ss.

Olodaterol: Farmakokinetička metaanaliza koja koristi podatke iz dva kontrolisana klinička ispitivanja koja su uključivala 405 pacijenata sa HOBP i 296 pacijenata sa astmom je pokazala da prilagođavanje doze nije potrebno usled uticaja starosti, pola i telesne mase na sistemsku izloženost olodaterolu.

Rasa

Olodaterol: Poređenjem farmakokinetičkih podataka unutar i među ispitivanjima sa olodaterolom je otkriven trend ka većoj sistemskoj izloženosti kod Japanaca i drugih pripadnika azijske rase nego kod belaca.

Nije bilo bezbednosnih pitanja u kliničkim ispitivanjima sa olodaterolom kod belaca i azijske rase u trajanju do jedne godine sa olodaterol Respimatom pri dozama dvostruko većim od preporučene terapijske doze.

Insuficijencija bubrega

Tiotropijum: Nakon primene tiotropijuma jednom dnevno inhalacionim putem do postizanja ravnotežnog stanja kod pacijenata sa HOBP, pri blagom oštećenju funkcije bubrega (CL^CR 50 - 80 mL/min) došlo je do neznatno veće vrednosti PIK^0-6,ss (između 1,8 i 30% veći) i sličnih vrednosti C^max,ss u poređenju sa pacijentima sa očuvanom funkcijom bubrega (CL^CR > 80 mL/min). Kod pacijenata koji imaju umereno do teško oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina < 50 mL/min), koncentracije tiotropijuma u plazmi nakon intravenske primene dovele su do dvostruko veće ukupne izloženosti (82 % povećanje vrednosti PIK^0-4h i 52 % povećanje vrednosti C^max), u poređenju sa pacijentima sa očuvanom funkcijom bubrega, što je potvrđeno zapažanjima nakon inhalacije suvog praška.

Olodaterol: Nije primećeno kliničko značajno povećanje sistemske izloženosti kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega.

Insuficijencija jetre

Tiotropijum: Ne očekuje se da će insuficijencija jetre imati značajniji uticaj na farmakokinetiku tiotropijuma. Tiotropijum se većinom eliminiše putem bubrega (74 % kod zdravih mladih dobrovoljaca) i jednostavnim neenzimskim cepanjem estra u farmakološki neaktivne proizvode.

Olodaterol: Nisu dokazane razlike u eliminaciji olodaterola, niti se vezivanje za proteine razlikovalo između grupe ispitanika sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije jetre i kontrolne grupe sa zdravim ispitanicima. Nije sprovedeno ispitivanje osoba sa teškim oštećenjem funkcije jetre.

benzalkonijum-hlorid, dinatrijum-edetat, voda, prečišćena,

hlorovodonična kiselina 1M (za podešavanje pH)

Nije relevantno.

Rok upotrebe pre prvog otvaranja: 3 godine. Rok upotrebe nakon prvog otvaranja: 3 meseca.

Ne zamrzavati.

Unutrašnje pakovanje je uložak koji se sastoji od plastičnog kontejnera (polietilen/polipropilen) zapremine 4,5 mL, koji je zatvoren sa polipropilenskom kapicom sa integrisanim silikonskim prstenom za zaptivanje, u aluminijumskom cilindru. Jedan uložak sadrži 4 mL rastvora za inhalaciju.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedan uložak sa rastvorom za inhalaciju, jedan Respimat inhalator koji obezbeđuje 60 potisaka (30 terapijskih doza) i Uputstvo za lek.

(i druga uputstva za rukovanje lekom)

Neupotrebljeni lek se uništava u skladu sa važećim propisima.