Fludarabin Ebewe® 50mg/2mL koncentrat za rastvor za injekciju/infuziju
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Indikacija za RFZO
Smernice
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - Fludarabin 50mg/2mL
Lečenje B-ćelijske hronične limfocitne leukemije (engl. chronic lymphocytic leukaemia, HLL) kod pacijenata sa dovoljnim rezervama koštane srži.
Prva linija terapije fludarabinom treba da bude inicirana samo kod odraslih pacijenata sa uznapredovalom bolešću, Rai stadijumi III/IV (Binet stadijum C) ili Rai stadijumi I/II (Binet stadijum A/B) kada pacijenti imaju simptome povezane sa bolešću ili dokaze o progresiji bolesti.
Doziranje
Preporučena doza fludarabin-fosfata je 25 mg/m2 površine tela, i ona se daje jednom dnevno 5 dana uzastopno na svakih 28 dana intravenskim putem.
Potrebna doza (izračunata na osnovu površine tela pacijenta) rekonstituisanog rastvora se uvuče u špric.
Za intravensku bolus injekciju, ova doza se dalje razblaži sa 10 mL 0,9% natrijum-hlorida. Alternativno, za infuziju se potrebna doza može razblažiti sa 100 mL 0,9% natrijum-hlorida i primeniti u infuziji u trajanju od oko 30 minuta.
Trajanje terapije zavisi od ostvarenog uspeha terapije i podnošljivosti leka.
Preporučuje se da se kod HLL pacijenata fludarabine-fosfat daje dok se ne postigne odgovor (kompletna ili parcijalna remisija, obično 6 ciklusa), a onda primenu leka treba prekinuti.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega
Doze bi trebalo da budu prilagođene pacijentima sa smanjenom funkcijom bubrega. Ako je klirens kreatina između 30 mL/min i 70 mL/min, dozu treba smanjiti do 50% i treba vršiti neprekidan hematološki nadzor kako bi se procenila toksičnost (videti odeljak 4.4).
Lečenje fludarabinom je kontraindikovano ako je klirens kreatinina < 30mL/min (videti odeljak 4.3).
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre
Podaci vezani za upotrebu fludarabin-fosfata kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre nisu poznati. U ovoj grupi pacijenata, fludarabin-fosfat bi trebalo oprezno koristiti.
Pedijatrijska populacija
Bezbednost i efikasnost fludarabin-fosfata kod dece ispod 18 godina nije utvrđena. Stoga se kod dece ne preporučuje njegovo korišćenje.
Stariji pacijenti
S obzirom na to da su podaci o korišćenju fludarabin-fosfata kod starijih (> 75 godina) ograničeni, pri primeni fludarabin-fosfata ovim pacijentima treba biti pažljiv.
Kod pacijenata starijih od 65 godina, klirens kreatinina trebalo bi izmeriti (videti „Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega” i odeljak 4.4).
Način primene
Lek Fludarabin Ebewe treba davati pod nadzorom lekara specijaliste sa iskustvom u korišćenju antineoplastične terapije.
Jasno se preporučuje da se fludarabin-fosfat daje samo intravenski. Nisu zabeleženi slučajevi kod kojih je pri korišćenju fludarabin-fosfata paravenski došlo do teških lokalnih neželjenih reakcija. Međutim, nenamernu paravenska primenu, potrebno je izbegavati.
Mere opreza pri rukovanju lekom
Za uputstva o rukovanju i rekonstituciji leka pre primene, videti odeljak 6.6.
-
Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.
-
Oštećenje bubrega sa klirensom kreatinina < 30 mL/min.
-
Dekompenzovana hemolitička anemija.
-
Dojenje.
Mijelosupresija
Teška supresija koštane srži, posebno anemija, trombocitopenija i neutropenija, prijavljeni su kod pacijenata lečenih fludarabin-fosfatom. U fazi I studije intravenske primene, obavljenoj na odraslim pacijentima koji boluju od solidnog tumora, medijana vremena do najniže vrednosti bila je 13 dana (raspon 3-25 dana) za granulocite i 16 dana (raspon 2-32 dana) za trombocite. Većina pacijenata imala je hematološke poremećaje na početku studije ili kao posledicu same bolesti ili kao posledicu prethodne mijelosupresivne terapije.
Može se videti kumulativna mijelosupresija. Dok je mijelosupresija indukovana hemoterapijom često reverzibilna, primena fludarabin-fosfata zahteva pažljivo hematološko praćenje.
Fludarabin-fosfat je snažan antineoplastik sa potencijalno značajnim toksičnim neželjenim dejstvima. Pacijente koji su na terapiji ovim lekom treba pažljivo pratiti zbog hematološke i nehematološke toksičnosti. Preporučuje se periodična analiza periferne krvne slike radi otkrivanja razvoja anemije, neutropenije i trombocitopenije.
Nekoliko slučajeva trolinijske hipoplazije ili aplazije koštane srži koja je dovela do pancitopenije, ponekad sa smrtnim ishodom, prijavljena je kod odraslih pacijenata. Dužina trajanja klinički značajne citopenije u prijavljenim slučajevima kretala se u rasponu od oko 2 meseca do oko godinu dana. Ove epizode dešavale su se kod prethodno lečenih ili nelečenih pacijenata.
Kao i kod drugih citotoksičnih lekova, treba biti obazriv pri korišćenju fludarabin-fosfata, prilikom razmatranja budućih uzimanja uzoraka matičnih ćelija hematopoeze.
Poremećaji autoimunskog sistema
Bez obzira na eventualnu prethodnu istoriju autoimunskog procesa ili rezultate Coombs-ovog testa, autoimunski poremećaji koji mogu ugroziti život, a ponekad dovesti i do smrtnog ishoda (videti odeljak 4.8) opisani su tokom ili posle terapije fludarabin-fosfatom. Kod većine pacijenata koji su imali hemolitičku anemiju razvio se rekurentan hemolitički proces posle ponovnog lečenja fludarabin-fosfatom. Pacijenti lečeni fludarabin-fosfatom treba da budu pažljivo praćeni kako bi se uočili znaci hemolize.
U slučaju pojave hemolize, preporučuje se prekid terapije fludarabin-fosfatom. Transfuzija krvi (ozračene, videti u daljem tekstu) i adrenokortikoidni preparati su najčešće mere lečenja autoimunske hemolitičke anemije.
Neurotoksičnost
Dejstvo hronične primene fludarabin-fosfata na centralni nervni sistem nisu poznati. Međutim, pacijenti su dobro podnosili preporučene doze u nekim studijama u kojima je terapija relativno dugo sprovođena (do čak 26 terapijskihciklusa).
Pacijente treba pažljivo posmatrati u cilju uočavanja znakova neuroloških dejstava.
Kada se koristi u velikim dozama, u studijama sa povećanjem doze, kod pacijenata sa akutnom leukemijom, primena fludarabin-fosfata intravenskim putem bila je udružena sa teškim neurološkim dejstvima, uključujući slepilo, komu ili smrtni ishod. Simptomi su se pojavljivali u periodu od 21. do 60. dana od poslednje doze. Ova teška toksičnost centralnog nervnog sistema pojavila se kod 36% pacijenata lečenih sa intravenskim dozama oko četiri puta većim (96 mg/m2/dan tokom 5-7 dana) negó doze preporučene za lečenje HLL. Kod pacijenata koji su primali terapiju u dozama koje se proporučuju za HLL, do teške toksičnosti centralnog nervnog sistema dolazilo je retko (koma, konvulzije, uznemirenost) ili povremeno (konfuzija) (videti odeljak 4.8).
Prema postmarketinškom iskustvu prijavljeno je da se neurotoksičnost javlja ranije ili kasnije nego što je zabeleženo u kliničkim studijama.
Primena fludarabin-fosfata može se povezati sa leukoencefalopatijom (LE), akutnom toksičnom leukoencefalopatijom (ATL) ili sindromom reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (RPLS). One se mogu javiti:
-
pri preporučenoj dozi,
-
kada se fludarabin-fosfat primenjuje nakon ili u kombinaciji sa lekovima za koje se zna da su povezani sa LE, ATL ili RPLS,
-
ili kada se fludarabin-fosfat daje pacijentima sa drugim faktorima rizika kao što su kranijalno zračenje ili zračenje celog tela, transplantacija hematopoetskih ćelija, bolest
„reakcija odbacivanja transplantata”, oštećenje bubrega ili hepatička encefalopatija.
-
-
pri dozama većim od preporučene doze.
Simptomi LE, ATL ili RPLS mogu uključivati glavobolju, mučninu i povraćanje, konvulzije, poremećaje vida kao što su gubitak vida, izmenjena čula, kao i fokalni neurološki deficiti. Dodatna neželjena dejstva mogu uključivati optički neuritis i papilitis, stanje konfuzije, pospanost, uznemirenost, paraparezu/kvadriparezu, mišićne spazme i inkontinenciju.
LE/ATL/RPLS može biti ireverzibilno stanje, opasno po život ili smrtonosno.
Kad god se sumnja na LE, ATL ili RPLS, lečenje fludarabinom treba obustaviti. Pacijenti treba da budu praćeni uz odgovarajuće dijagnostičke metode (radiografisanja mozga, poželjno pomoću MR snimanja). Ako se dijagnoza potvrdi, lečenje fludarabin-fosfatom treba trajno prekinuti.
Sindrom lize tumora
Sindrom lize tumora prijavljen je kod pacijenata sa HLL sa velikim tumorskim opterećenjem S obzirom na to da fludarabin-fosfat može izazvati terapijski odgovor već u prvoj nedelji lečenja, treba preduzeti mere opreza kod pacijenata kod kojih postoji rizik od razvoja ove komplikacije, a za ove pacijente hospitalizacija može biti preporučena tokom prvog ciklusa lečenja.
Reakcija odbacivanja transplantata (reakcija organizma na graft) povezana sa transfuzijom (engl. graft- versus-host disease, GVHD)
Reakcija odbacivanja transplantata (reakcija organizma na graft) povezana sa transfuzijom - GVDH (reakcija domaćina na transfuziju imunski kompetentnih limfocita) primećena je posle transfuzije neozračenom krvi kod pacijenata koji su lečeni fludarabin-fosfatom. Smrtni ishod kao posledica ove reakcije zabeležen je u veoma velikom broju slučajeva. Stoga, da bi se rizik od reakcije odbacivanja transplantata povezane sa transfuzijom, sveo na najmanju moguću meru, pacijenti kojima je potrebna transfuzija krvi i koji primaju ili su primali terapiju fludarabin-fosfatom treba da primaju samo ozračenu krv.
Kancer kože
Pogoršanje ili razbuktavanje postojećih kožnih kancerskih lezija, kao i pojava novog kancera kože, prijavljeni su kod nekih pacijenata u toku terapije ili posle terapije fludarabin-fosfatom.
Poremećaj opšteg zdravstvenog stanja
Kod pacijenata čije je zdravstveno stanje narušeno, fludarabin-fosfat treba primenjivati oprezno i nakon pažljive procene odnosa rizika i koristi. Ovo se posebno odnosi na pacijente sa teškim poremećajima funkcije koštane srži (trombocitopenija, anemija i/ili granulocitopenija), imunodeficijencijom ili na one kod kojih postoje anamnestički podaci o oportunističkiminfekcijama.
Oštećenje funkcije bubrega
Ukupni telesni klirens osnovnog metabolita u plazmi 2-F-ara-A je u korelaciji sa klirensom kreatinina, čime se pokazuje značaj renalnog puta izlučivanja radi eliminacije jedinjenja . Kod pacijenata sa smanjenom funkcijom bubrega zabeležen je porast ukupne telesne izloženosti (PIK od 2F-ara-A). Dostupni klinički podaci o korišćenju leka kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega (klirens kreatinina < 70 mL/min) su ograničeni.
Fludarabin-fosfat se mora oprezno primenjivati kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom. Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina između 30 mL/min i 70 mL/min) dozu treba smanjiti do 50%, a pacijenta treba pažljivo pratiti (videti odeljak 4.2). Kada je vrednost klirensa kreatinina < 30 mL/min, kontraindikovana je primena fludarabin-fosfata (videti odeljak 4.3).
Stariji pacijenti
Zbog nepostojanja potpunih podataka o primeni fludarabin-fosfata kod starijih pacijenata (> 75 godina), treba biti posebno oprezan prilikom primene fludarabin-fosfata kod ove populacije pacijenata (videti takođe odeljak 4.2).
Kod pacijenata starosti 65 godina ili starijih, pre započinjanja terapije potrebno je izmeriti vrednosti klirensa kreatinina, videti „Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega” i odeljak 4.2.
Trudnoća
Pokazalo se da je fludarabin-fosfat genotoksičan. Takođe je kod kunića i pacova pokazana embriotoksičnost i fetotoksičnost fludarabin-fosfata (videti odeljak 5.3). Lek Fludarabin Ebewe može izazvati oštećenje fetusa kada se primenjuje kod trudnica. Zbog toga se lek Fludarabin Ebewe ne sme koristiti tokom trudnoće osim ukoliko potencijalna korist za majku prevazilazi potencijalne rizike za fetus.
Žene u reproduktivnom periodu koje primaju lek Fludarabin Ebewe treba savetovati da izbegavaju trudnoću i da odmah obaveste lekara ako se to dogodi (videti odeljke 4.6 i 5.3).
Kontracepcija kod muškaraca i žena
Zbog rizika usled genotoksičnosti fludarabin-fosfata, žene u reproduktivnom periodu moraju primenjivati efektivne mere kontracepcije tokom terapije, kao i najmanje 6 meseci posle završetka lečenja.
Pacijenti muškog pola moraju da koriste efektivne metode kontracepcije uz savetovanje da ne planiraju potomstvo dok primaju lek Fludarabin Ebewe, kao i najmanje 3 meseca nakon završetka lečenja (videti odeljak 4.6).
Vakcinacija
Tokom i posle završetka terapije fludarabin-fosfatom, treba izbegavati vakcinaciju sa živim vakcinama.
Terapijske mogućnosti posle inicijalne terapije fludarabin-fosfatom
Prelazak sa početne terapije fludarabin-fosfatom na hlorambucil kod pacijenata kod kojih nije došlo do terapijskog odgovora na fludarabin-fosfat treba izbegavati, s obzirom na to da je većina pacijenata koji su bili rezistentni na fludarabin-fosfat, pokazala rezistenciju i na hlorambucil.
Pomoćne supstance:
Jedna bočica leka Fludarabin Ebewe od 50 mg/2 mL, koncentrata za rastvor za injekciju/infuziju sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, odnosno suštinski je „bez natrijuma”.
U kliničkim ispitivanjima u kojima je korišćen fludarabin-fosfat intravenski u kombinaciji sa pentostatinom (deoksikoformicinom) za lečenje refraktorne hronične limfocitne leukemije (HLL), zabeležena je neprihvatljivo visoka učestalost smrtonosne plućne toksičnosti. Stoga se korišćenje fludarabin-fosfata u kombinaciji sa pentostatinom ne preporučuje.
Dipiridamol i ostali inhibitori preuzimanja adenozina mogu smanjiti terapijsku efikasnost fludarabin-fosfata.
Kliničke studije i in vitro eksperimenti pokazali su da su se tokom upotrebe fludarabin-fosfata u kombinaciji sa citarabinom intracelularna maksimalna koncentracija i intracelularna izloženost Ara-CTP (aktivni metabolit citarabina) povećali kod ćelija leukemije.
To nije uticalo na koncentracije Ara-C u plazmi niti na stopu eliminacije Ara-CTP.
Žene u reproduktivnom periodu/Kontracepcija kod muškaraca i žena
Žene u reproduktivnom periodu potrebno je obavestiti o potencijalnom riziku za fetus.
Zbog rizika usled genotoksičnosti fludarabin-fosfata, žene u reproduktivnom periodu moraju da primenjuju efektivne mere kontracepcije tokom lečenja, kao i najmanje 6 meseci nakon prestanka lečenja.
Pacijenti muškog pola moraju da koriste efektivne metode kontracepcije, uz savetovanje da ne planiraju potomstvo dok primaju lek Fludarabin Ebewe, kao i najmanje 3 meseca nakon završetka lečenja.
Trudnoća
Postoje ograničeni podaci o upotrebi fludarabin-fosfata kod trudnica. Pokazano je da je fludarabin-fosfat genotoksičan. Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Lek Fludarabin Ebewe može dovesti do oštećenja fetusu kada se primenjuje kod trudnica. Zbog toga se lek Fludarabin Ebewe ne sme koristiti tokom trudnoće, osim ukoliko potencijalna korist za majku prevazilazi potencijalne rizike za fetus.
Ženama u reproduktivnom periodu koje primaju lek Fludarabin Ebewe treba savetovati da izbegavaju trudnoću i da odmah obaveste lekara ako se to dogodi (videti odeljak 5.3).
Dojenje
Nije poznato da li se fludarabin-fosfat ili njegovi metaboliti izlučuju u majčino mleko.
Međutim, postoje dokazi iz pretkliničkih podataka da se fludarabin-fosfat i/ili metaboliti prenose iz krvi majke u mleko.
Zbog mogućih ozbiljnih neželjenih reakcija na lek Fludarabin Ebewe kod odojčadi, lek Fludarabin Ebewe je kontraindikovan tokom dojenja (videti odeljak 4.3).
Plodnost
Lek Fludarabin Ebewe utiče na plodnost i kod muškaraca i kod žena. Pre započinjanja lečenja lekom Fludarabin Ebewe, pacijentkinje koje planiraju trudnoću savetovati da potraže genetsko savetovanje.
Pre započinjanja lečenja lekom Fludarabin Ebewe, muške pacijente savetovati o opcijama za očuvanje plodnosti.
Uticaj leka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanjamašinama
Fludarabin-fosfat može smanjiti sposobnost upravljanja vozilom ili rukovanja mašinama, s obzirom na to da su primećeni npr. zamor, slabost, vizuelni poremećaji, konfuzija, agitacija i konvulzije.
Nismo uspeli da konvertujemo ovo poglavlje Sažetka karakteristika leka (SPC). Proverite PDF dokument.
Sažetak bezbednosnog profila
Na osnovu iskustva sa primenom fludarabin-fosfata, najčešći neželjeni događaji uključuju mijelosupresiju (neutropenija, trombocitopenija i anemija), infekcije uključujući pneumoniju, kašalj, groznicu, zamor, slabost, mučninu, povraćanje i dijareju. Ostali često prijavljeni neželjeni događaji uključuju jezu, edem, malaksalost, perifernu neuropatiju, vizuelne smetnje, anoreksiju, mukozitis, stomatitis i osip na koži.
Ozbiljne oportunističke infekcije javile su se kod pacijenata lečenih fludarabin-fosfatom. Zabeleženi su i smrtni ishodi usled ozbiljnih neželjenih događaja.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
U donjoj tabeli prikazani su neželjeni događaji po MedDRA klasama sistema organa (MedDRA system organ classes – MedDRA SOCs). Učestalost se zasniva na podacima iz kliničkih studija bez obzira na uzročno-posledičnu vezu sa fludarabin-fosfatom. Retke neželjene reakcije su uglavnom ustanovljene u periodu posle dobijanja dozvole za promet leka.
| Klasa sistema organa | Veoma često (≥1/10) | Često(≥1/100 do <1/10) | Povremeno (≥1/1000 do<1/100) | Retko (≥1/10000 do<1/1000) |
| Infekcije i | Infekcije/ | Limfo-proliferativni | ||
| infestacije | Oportunističkeinfekcije (kao što je | poremećaj (povezansa EBV) | ||
| latentna virusna | ||||
| reaktivacija, npr. | ||||
| progresivna | ||||
| multifokalna | ||||
| leukoencefalopatija | ||||
| , Herpes zoster | ||||
| virus, Epstein-Barr | ||||
| virus), pneumonija |
| Neoplazme - benigne, maligne i neodređene (uključujući ciste i polipe) | Mijelodisplastični sindrom i akutnamijeloidna leukemija (uglavnom povezana sa prethodnom, istovremenom ili narednom terapijom sa alkilirajućim agensima, inhibitorima topoizomeraze ili zračenjem) | |||
| Poremećaji krvi i limfnog sistema | Neutropenija,anemija, trombocitopenija | Mijelosupresija | ||
| Poremećajiimunskog sistema | Autoimunskiporemećaj (uključujući autoimunsku hemolitičku anemiju, Evansov sindrom, trombocitopenijsku purpuru, stečenu hemofiliju , pemfigus) | |||
| Poremećaji metabolizma i ishrane | Anoreksija | Sindrom lize tumora (uključujući insuficijenciju bubrega, metaboličku acidozu, hiperkalemiju, hipokalcemiju, hiperurikemiju, hematuriju, uratnu kristaluriju, hiperfosfatemiju) | ||
| Poremećaji nervnog sistema | Periferna neuropatija | Konfuzija | Koma, konvulzije,uznemirenost | |
| Poremećaji oka | Poremećaji vida | Slepilo, optički neuritis, optička neuropatija | ||
| Kardiološki poremećaji | Insuficijencija srca,aritmija |
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji | Kašalj | Plućna toksičnost (uključujući plućnu fibrozu, pneumonitis, dispneju) | ||
| Gastrointestinalni poremećaji | Povraćanje, dijareja, mučnina | Stomatitis | Gastrointestinalno krvarenje, izmenjene vrednosti enzima pankreasa | |
| Hepatobilijarni poremećaji | Izmenjene vrednosti enzima jetre | |||
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | Osip | Kancer kože, toksična epidermalna nekroliza (Lyell tipa), Stevens-Johnson-ov sindrom | ||
| Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene | Groznica, zamor, slabost | Edem, mukozitis, jeza, slabost |
Naveden je najprikladniji MedDRA termin kojim se opisuje određeni neželjeni događaj. Sinonimi ili srodna stanja nisu navedena, ali ih takođe treba uzeti u obzir. Termin korišćen za prikazana neželjena dejstva zasnovan je na MedDRA verziji 12.0.
U svakoj grupi učestalosti, neželjena dejstva su prikazana prema opadajućem stepenu ozbiljnosti.
Iskustva nakon stavljanja leka u promet sa nepoznatom učestalošću
-
poremećaji nervnog sistema
-
respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji
-
krvarenje u plućima
-
-
poremećaji bubrega i urinarnog sistema
-
hemoragijski cistitis.
-
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Velike doze fludarabin-fosfata povezuju se sa leukoencefalopatijom, akutnom toksičnom leukoencefalopatijom ili sindromom reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (RPLS). Simptomi mogu uključivati glavobolju, mučninu i povraćanje, konvulzije, poremećaje vida kao što su gubitak vida, izmenjena čula i fokalne neurološke deficite. Dodatna neželjena dejstva mogu uključivati optički neuritis i papilitis, konfuziju, pospanost, uznemirenost, paraparezu/kvadriparezu, mišićne spazme, inkontinenciju, ireverzibilnu toksičnost centralnog nervnog sistema koju karakteriše odloženo slepilo, koma i smrt. Velike doze takođe mogu dovesti do teške trombocitopenije i neutropenije usled supresije koštane srži.
Nije poznat specifičan antidot u slučaju predoziranja fludarabin-fosfatom. Terapija podrazumeva prekid terapije i potpornu terapiju.
Farmakološki podaci - Fludarabin 50mg/2mL
Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici; analozi purina
ATC šifra: L01BB05 Mehanizam dejstva
Lek Fludarabin Ebewe sadrži fludarabin-fosfat, hidrosolubilni fluorinisani nukleotidni analog antivirusnog leka vidarabina, 9-ẞ-D-arabinofuranoziladenin (ara-A) koji je relativno rezistentan na deaminaciju adenozin deaminazom.
Fludarabin-fosfat se brzo defosforiliše do 2F-ara-A, koji ćelije preuzimaju a zatim se intracelularno fosforiliše pomoću deoksicitidin kinaze u aktivni trifosfat, 2F-ara-ATP. Ovaj metabolit inhibira ribonukleotid reduktazu, DNK polimerazu α/δ i ε, DNK primazu i DNK ligazu i time sprečava sintezu DNK. Osim toga, dolazi do parcijalne inhibicije RNK polimeraze II i posledično smanjene sinteze proteina.
Iako su neki aspekti mehanizma dejstva 2F-ara-ATP i dalje nejasni, veruje se da dejstva na DNK, RNK i sintezu proteina doprinose inhibiciji rasta ćelije, pri čemu je inhibicija sinteze DNK dominantni faktor. Pored toga, in vitro studije su pokazale da izloženost HLL limfocita 2F-ara-A podstiče ekstenzivnu fragmentaciju DNK za ćelijsku smrt karakterističnu za apoptozu.
Klinička efikasnost i bezbednost
U fazi III studije u koju su bili uključeni pacijenti sa ranijom nelečenom B-hroničnom limfocitnom leukemijom, 195 pacijenata lečeno je fludarabin-fosfatom i 199 pacijenata sa hlorambucilom (40 mg/m², ponavljano na svake 4 nedelje) sa sledećim ishodom: statistički značajno viša stopa ukupnog odgovora i stopa kompletnog odgovora bila je nakon prve linije terapije sa fludarabinom u poređenju sa hlorambucilom (61,1% u odnosu 37,6%, odnosno 14,9% u odnosu 3,4%); statistički značajno duže trajanje odgovora (19 meseci u odnosu 12,2 meseca) i vreme do progresije (17 u odnosu 13,2 meseca) bilo je duže u grupi pacijenata na terapiji fludarabinom. Medijana vremena preživljavanja kod ove dve grupe pacijenata bila je 56,1 meseci sa fludarabin-fosfatom i 55,1 mesec sa hlorambucilom, a razlika statusa performansi takođe nije bila statistički značajna. Srazmeran deo pacijenata kod kojih je zabeležena toksičnost bio je komparabilan kod pacijenata koji su primali fludarabin (89,7% ) i pacijenata koji su primali hlorambucil (89,9%). Iako razlika u ukupnoj incidenci hematoloških toksičnosti nije bila značajna između ove dve
terapijske grupe, kod značajno većeg procenta pacijenata koji su primali fludarabin javila se toksičnost leukocita (p=0,0054) i limfocita (p=0,0240) nego kod pacijenata koji su primali hlorambucil. Proporcija pacijenata kod kojih su zabeleženi mučnina, povraćanje i dijareja bila je značajno manja kod grupe koja je primala fludarabin (p<0,0001, p<0,0001, odnosno p=0,0489), nego kod grupe pacijenata koja je primala hlorambucil. Takođe, zabeleženo je da se toksičnost za jetru javljala kod značajno (p=0,0487) manjeg broja pacijenata u grupi koja je primala fludarabin nego u grupi koja je primala hlorambucil.
Pacijenti koji su na početku reagovali na fludarabin-fosfat imaju dobru šansu da ponovo odgovore na monoterapiju ovim lekom.
Randomizovana ispitivanja fludarabina u odnosu na ciklofosfamid,adriamicin i prednizon (CAP) kod 208 pacijenata sa HLL (B ili C stadijum Binet) otkrila je sledeće rezultate u podgrupi od 103 prethodno lečena pacijenta: stopa ukupnog odgovora i stopa kompletnog odgovora bila je veća kod fludarabina u odnosu na CAP (45% u odnosu na 26% i 13% u odnosu na 6%); trajanje odgovora i sveukupno preživljavanje bilo je slično kod fludarabina i CAP. Tokom ugovorenog perioda lečenja od 6 meseci broj smrtnih ishoda bio je 9 (fludarabin) u odnosu na 4 (CAP).
Naknadne analize koje su koristile samo podatke do 6 meseci nakon početka lečenja pokazale su razlike u krivama preživljavanja kod fludarabina i CAP u korist CAP u podgrupi prethodno lečenih pacijenata u C stadijum Binet-a.
Farmakokinetika fludarabina u plazmi i u urinu (2F-ara-A)
Farmakokinetika fludarabina (2F-ara-A) ispitivana je posle intravenske primene brze bolus injekcije i kratkotrajne infuzije, kao i posle kontinuirane infuzije i posle oralne primene fludarabin-fosfata (2F-ara- AMP).
Nije uočena jasna koleracija između farmakokinetike 2F-ara-A i terapijske efikasnosti kod pacijenata sa kancerom.
Međutim, pojava neutropenije i promena hematokrita ukazivale su da citotoksičnost fludarabin-fosfata suprimira hematopoezu na dozno-zavisan način.
Distribucija i metabolizam
2F-ara-AMP je hidrosolubilan prekursor fludarabina (2F-ara-A), koji se brzo i kvantitativno defosforiliše u ljudskom organizmu do nukleozida fludarabina (2F-ara-A).
Drugi metabolit, 2F-ara-hipoksantin, koji je glavni metabolit kod pasa, uočen je kod ljudi samo u malim količinama.
Posle infuzije pojedinačne doze od 25 mg 2F-ara-AMP/m2 kod pacijenata sa HLL, posle 30 min 2F-ara-A je dostigao maksimalnu koncentraciju u plazmi od 3,5 – 3,7 mikroM na kraju infuzije. Odgovarajući nivoi 2F- ara-A posle pete doze pokazivali su umerenu akumulaciju sa srednjim maksimalnim nivoima od 4,4 – 4,8 mikroM na kraju infuzije. U toku petodnevnog terapijskog režima, najniži nivoi 2F-ara-A bili su povećani za faktor oko 2. Akumulacija 2F-ara-A u toku nekoliko terapijskih ciklusa se može isključiti. Nivoi posle maksimalnih su se snižavali u tri dispozicione faze sa inicijalnim poluvremenom eliminacije od oko 5 minuta, intermedijernim poluvremenom eliminacije od 1-2 sata i terminalnim poluvremenom od oko 20 sati.
Interstudijsko poređenje farmakokinetike 2F-ara-A između više studija pokazalo je srednji ukupni klirens iz plazme (CL) od 79 ± 40 mL/min/m² (2,2 ± 1,2 mL/min/kg) i srednji volumen distribucije (Vss) od 83 ± 55 L/m² (2,4 ± 1,6 L/kg). Podaci su pokazali velike interindividualne razlike. Posle intravenske i oralne primene fludarabin-fosfata, nivoi 2F-ara-A u plazmi i površine ispod krive (PIK) plazma vrednosti/vreme povećavali su se linearno sa dozom, dok su poluvremena eliminacije, klirensi iz plazme i volumeni distribucije ostajali konstantni, nezavisno od doze, ukazujući na dozno linearno ponašanje.
Eliminacija
Glavni put eliminacije 2F-ara-A odvija se putem bubrega. 40% do 60% doze primenjene intravenskim putem bilo je izlučeno putem urina. Ispitivanje masenog balansa kod laboratorijskih životinja pomoću 3H-2F-ara- AMP pokazalo je kompletni nalaz radioaktivno obeleženih supstanci u urinu.
Karakteristike kod pacijenata
Kod pojedinaca sa oštećenom funkcijom bubrega je pokazan smanjeni ukupni telesni klirens, ukazujući na potrebu za smanjenjem doze. U in vitro ispitivanjima sa proteinima humane plazme nisu ukazivala na izraženu tendencu 2F-ara-A za vezivanje za proteine.
Celularna farmakokinetika fludarabin-trifosfata
2F-ara-A se aktivno transportuje u leukemijske ćelije, gde se refosforiliše do monofosfata a kasnije i do di- i trifosfata. Trifosfat, 2F-ara-ATP, je glavni intracelularni metabolit i jedini za koji se zna da ima citotoksičnu aktivnost. Maksimalne vrednosti 2F-ara-ATP u leukemijskim limfocitima kod pacijenata sa HLL uočene su posle prosečno 4 sata nakon primene i pokazale su značajne varijacije medijane maksimalne koncentracije od oko 20 mikromolara. Vrednosti 2F-ara-ATP u leukemijskim ćelijama su uvek bile znatno veće od maksimalnih vrednosti 2F-ara-A u plazmi što ukazuje na akumulaciju u ciljnim ćelijama. In vitro inkubacija leukemijskih limfocita pokazala je linearni odnos između ekstracelularne izloženosti 2F-ara-A (proizvod koncentracije 2F-ara-A i trajanja inkubacije) i intracelularnog porasta 2F-ara-ATP. Eliminacija 2F-ara-ATP iz ciljnih ćelija imala je medijanu vrednosti poluvremena eliminacije od 15 do 23 sata.
Farmaceutski podaci - Fludarabin 50mg/2mL
Ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima, osim sa onima koji su navedeni u odeljku 6.6.
Rok upotrebe neotvorene bočice: 3 godine.
Rok upotrebe nakon razblaživanja:
Rok upotrebe nakon razblaživanja leka Fludarabine Ebewe, 50 mg/2 mL, koncentrat za rastvor za injekciju/infuziju, sa 0,9% rastvorom natrijum-hlorida i sa 5% glukozom do koncentracije 0,4 mg/mL i 0,5 mg/mL je 28 dana kada se čuva u frižideru (na temperaturi od 2 °C do 8 °C) zaštićeno od svetlosti i na sobnoj temperaturi (20 °C- 25 °C) sa ili bez zaštite od svetlosti.
Sa mikrobiološke tačke gledišta, proizvod se mora upotrebiti odmah. Ako se odmah ne upotrebi, vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe su odgovornost korisnika, i ne bi smeli biti duži od 24 sata na temperaturi od 2 °C do 8 °C, osim ako se razblaženje ne vrši u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.
Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2 °C 8 °C).
Za uslove čuvanja nakon razblaživanja leka, videti odeljak 6.3.
Unutrašnje pakovanje je bezbojna staklena bočica (staklo tip I), zapremine 5 mL, zatvorena gumenim (hlorbutil guma) čepom sive boje koji je obložen fluoropolimerom i aluminijumskom kapicom sa tamno plavim plastičnim (polipropilen) flip-off poklopcem, sa ili bez zaštitnog plastičnog omotača (Onco-safe).
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 staklena bočica sa 2 mL koncentrata za rastvor za injekciju/infuziju i Uputstvo za lek.
(i druga uputstva za rukovanje lekom)
Razblaživanje
Fludarabin-fosfat treba pripremiti za parenteralnu primenu dodavanjem vode za injekcije u aseptičnim uslovima.
Potrebna doza (izračunata na osnovu telesne površine tela pacijenta) se uvlači u špric. Za intravensku bolus injekciju, ova doza se dalje razblažuje sa 10 mL rastvora natrijum-
hlorida. Alternativno, za infuziju, neophodna doza se može razblažiti sa 100 mL rastvora
natrijum-hlorida i primeniti kao infuziju u roku od otprilike 30 minuta.
U kliničkim studijama, rastvor se razblažuje u 100 mL ili 125 mL 5% dekstroze ili 0,9% natrijum- hlorida.
Pre upotrebe
Pripremljeni rastvor je bistar i bezbojan. Pre upotrebe treba da se vizuelno pregleda.
Koristiti samo bistar i bezbojan rastvor bez čestica. Lek Fludarabin Ebewe se ne sme koristiti u slučaju oštećene ambalaže.
Rukovanje i odlaganje
Trudnice ne smeju rukovati lekom Fludarabin Ebewe.
Treba poštovati procedure za pravilno rukovanje u skladu sa važećim propisima za citotoksične lekove.
Potreban je oprez tokom rukovanja i pripreme rastvora leka Fludarabin Ebewe. Preporučuje se korišćenje lateks rukavica i zaštitnih naočara kako bi se izbegao kontakt sa lekom u slučaju lomljenja bočice ili nekog drugog slučajnog prosipanja. Ako rastvor dođe u kontakt sa kožom ili sluzokožom, zahvaćenu regiju treba temeljno isprati sapunom i vodom. U slučaju kontakta sa očima, isperite ih temeljno sa velikim količinama vode. Treba izbegavati izlaganje inhalacijom.
Ovaj lek je samo za jednokratnu upotrebu.
Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.