Kalydeco® 75mg granule

Farmakoterapijska grupa: Ostali lekovi za lečenje bolesti respiratornog sistema

ATC šifra: R07AX02 Mehanizam dejstva

Ivakaftor kao monoterapija

Ivakaftor je potencijator CFTR proteina, tj. in vitro ivakaftor povećava otvaranje (gating) CFTR kanala da bi poboljšao transport hlorida u određenim gating mutacijama (kao što je navedeno u odeljku 4.1) sa smanjenom verovatnoćom otvaranja kanala u poređenju sa normalnim CFTR. Ivakaftor je takođe potencirao verovatnoću otvaranja kanala za R117H-CFTR koji ima i nisku verovatnoću otvaranja kanala (gating) i smanjenu amplitudu struje kroz kanal (provodljivost).

Mutacija G970R uzrokuje defekt spajanja što dovodi do minimalnog prisustva ili do odsustva CFTR proteina na površini ćelije što može objasniti rezultate uočene kod ispitanika sa ovom mutacijom u studiji 770-111 (videti Farmakodinamski efekti i podatke o Kliničkoj efikasnosti i bezbednosti).

In vitro odgovori uočeni u jednokanalnim patch clamp eksperimentima sa korišćenjem delića membrane ćelija glodara koja eksprimiraju mutirane oblike CFTR ne moraju nužno odgovarati in vivo farmakodinamskom odgovoru (npr. hloridima u znoju) ili kliničkoj koristi. Tačan mehanizam koji dovodi do toga da ivakaftor potencira aktivnost otvaranja kanala (gating) normalnih i nekih mutiranih CFTR formi u ovom sistemu nije u potpunosti razjašnjen.

Ivakaftor u kombinovanom režimu sa ivakaftorom/tezakaftorom/eleksakaftorom

Eleksakaftor i tezakaftor su CFTR korektori koji se vezuju za različita mesta na CFTR proteinu i imaju aditivni efekat u olakšavanju ćelijske obrade i transporta CFTR kako bi se povećala količina CFTR proteina isporučenog na površinu ćelije u poređenju sa bilo kojim molekulom pojedinačno. Kada se ivakaftor primenjuje u kombinaciji sa ivakaftorom/tezakaftorom/eleksakaftorom, kombinovani efekat je povećana količina i funkcija CFTR na površini ćelije, što vodi do povećane aktivnosti CFTR mereno CFTR posredovanim transportom hlorida.

Test transporta hlorida CFTR u ćelijama štitne žlezde pacova (FRT) koje eksprimiraju mutirani CFTR

Reakcija transporta hlorida mutiranog CFTR proteina na ivakaftor/tezakaftor/eleksakaftor određena je u studijama elektrofiziologije Ussing komore korišćenjem panela FRT ćelijskih linija transfektovanih pojedinačnim CFTR mutacijama. Ivakaftor/tezakaftor/eleksakaftor su povećali transport hlorida u FRT ćelijama koje eksprimiraju odabrane CFTR mutacije.

Prag odgovora CFTR transporta hlorida in vitro je određen kao neto povećanje od najmanje 10% normale u odnosu na početnu vrednost, jer je prediktivan ili se razumno očekuje da predvidi klinički odgovor. Za pojedinačne mutacije, veličina neto promene u odnosu na početnu vrednost u CFTR posredovanom transportu hlorida in vitro nije u korelaciji sa veličinom kliničkog odgovora.

Kod cistične fibroze, prisustvo jedne CFTR mutacije koja reaguje na ivakaftor/tezakaftor/eleksakaftor na osnovu in vitro podataka u FRT ćelijama, verovatno će rezultovati kliničkim odgovorom.

Tabela 6 navodi CFTR mutacije koje reaguju na ivakaftor/tezakaftor/eleksakaftor. Pojavu CFTR mutacija navedenih u ovoj tabeli ne treba koristiti umesto dijagnoze cistične fibroze, niti kao jedini faktor za propisivanje.

Tabela 6: CFTR mutacije identifikovane kao osetljive na ivakaftor/tezakaftor/eleksakaftor na osnovu kliničkih i/ili in vitro podataka

Farmakodinamski efekti

Ivakaftor kao monoterapija

U studijama 770-102 i 770-103 kod pacijenata sa mutacijom G551D u jednom alelu CFTR gena, ivakaftor je doveo do brze (15 dana), značajne (srednja vrednost promene koncentracije hlorida u znoju od početne vrednosti do 24. nedelje bila je -48 mmol/L [95% CI -51, -45] i -54 mmol/L [95% CI -62, -47], respektivno) i kontinuirane (do 48. nedelje) redukcije koncentracije hlorida u znoju.

U studiji 770-111, delu 1 kod pacijenata koji su imali ne-G551D gating mutaciju u CFTR genu, terapija ivakaftorom je dovela do brze (15 dana) i značajne promene srednje vrednosti u odnosu na početnu vrednost koncentracije hlorida u znoju od -49 mmol/L (95% CI: -57, -41) do 8.

nedelje terapije. Međutim, kod pacijenata sa mutacijom G970R-CFTR, srednja (SD) apsolutna promena koncentracije hlorida u znoju u 8. nedelji bila je -6,25 (6,55) mmol/L. Slični rezultati kao u delu 1 viđeni su u delu 2 studije. Prilikom kontrolne posete posle 4 nedelje (4 nedelje nakon završetka doziranja ivakaftorom), srednje vrednosti koncentracije hlorida u znoju za svaku grupu bile su u trendu ka nivoima pre terapije.

U studiji 770-110 kod pacijenata starijih od 6 godina sa CF koji su imali mutaciju R117H u CFTR

genu, terapijska razlika u promeni srednje vrednosti hlorida u znoju u odnosu na početnu vrednost do

24. nedelje terapije bila je -24 mmol/L (95% CI: -28, -20). U analizama podgrupa prema starosti,

terapijska razlika bila je -21,87 mmol/L (95% CI: -26,46, -17,28) kod pacijenata starosti 18 godina ili

starijih i -27,63 mmol/L (95% CI: -37,16, 18,10) kod pacijenata uzrasta 6 do 11 godina. Dva pacijenta uzrasta od 12 do 17 godina bila su uključena u ovu studiju.

U studiji 770-108 kod pacijenata uzrasta od 2 do manje od 6 godina sa gating mutacijom na najmanje jednom alelu CFTR gena kojima je davano 50 mg ili 75 mg ivakaftora dva puta dnevno, srednja apsolutna promena u odnosu na početnu vrednost hlorida u znoju bila je -47 mmol/L (95%

CI: -58, -36) u 24. nedelji.

U studiji 770-124 kod pacijenata sa CF uzrasta od 1 meseca do manje od 24 meseca, srednja apsolutna promena u odnosu na početnu vrednost hlorida u znoju bila je -62,0 mmol/L (95%

CI: -74,1, -56,0) u 24. nedelji. Rezultati su bili konzistentni u uzrasnim kohortama od 12 meseci do manje od 24 meseca, od 6 meseci do manje od 12 meseci i od 4 meseca do manje od 6 meseci.

Ivakaftor u kombinovanom režimu sa ivakaftorom/tezakaftorom/eleksakaftorom

U studiji 445-111 kod pacijenata uzrasta od 2 do manje od 6 godina koji su homozigotni za mutaciju F508del ili heterozigotni za mutaciju F508del i sa mutacijom minimalne funkcije, srednja apsolutna promena hlorida u znoju od početne vrednosti do 24. nedelje bila je -57,9 mmol /L (95%

CI: -61,3, -54,6).

U studiji 445-124 (pacijenti uzrasta od 6 godina i više sa kvalifikujućom CFTR mutacijom koja nije F508del i reaguje na ivakaftor/tezakaftor/eleksakaftor), srednja vrednost apsolutne promene koncentracije hlorida u znoju od početka do 24. sedmice u poređenju sa placebom bila je -28,3 mmol/L (95% CI: -32,1, -24,5 mmol/L; P < 0,0001).

Klinička efikasnost i bezbednost

Ivakaftor kao monoterapija

Studije 770-102 i 770-103: studije na pacijentima sa CF sa G551D gating mutacijama

Efikasnost ivakaftora je procenjena u dve randomizovane, dvostruko slepe, placebom kontrolisane, multicentrične studije faze 3 klinički stabilnih pacijenata sa CF koji su imali mutaciju G551D u CFTR genu na najmanje jednom alelu i imali FEV¹ ≥40% predviđenog.

Pacijenti u obe studije bili su randomizovani u odnosu 1:1 da primaju 150 mg ivakaftora ili placebo svakih 12 časova sa hranom koja sadrži masti tokom 48 nedelja pored njihovih propisanih terapija za CF (npr. tobramicin, dornaza alfa). Upotreba inhalacije hipertoničnog rastvora natrijum hlorida nije bila dozvoljena.

U studiji 770-102 procenjivan je 161 pacijent uzrasta 12 godina ili stariji; 122 (75,8%) pacijenata imalo je mutaciju F508del u drugom alelu. Na početku studije, pacijenti u placebo grupi koristili su neke lekove češće od pacijenata u grupi sa ivakaftorom. Ovi lekovi su uključivali dornazu alfa (73,1% naspram 65,1%), salbutamol (53,8% naspram 42,2%), tobramicin (44,9% naspram 33,7%) i salmeterol/flutikazon (41,0% naspram 27,7%). Na početku, srednji predviđeni FEV¹ bio je 63,6% (opseg: 31,6% do 98,2%), a srednja vrednost starosti je bila 26 godina (opseg: 12 do 53 godine).

U studiji 770-103 procenjivana su 52 pacijenta uzrasta od 6 do 11 godina na skriningu; srednja vrednost(SD) telesne mase bila je 30,9 (8,63) kg; 42 (80,8%) pacijenta imalo je mutaciju F508del u drugom alelu. Na početku, srednji predviđeni FEV¹ bio je 84,2% (opseg: 44,0% do 133,8%), a srednja starost je bila 9 godina (opseg: 6 do 12 godina); 8 (30,8%) pacijenata u placebo grupi i 4 (15,4%) pacijenta u grupi sa ivakaftorom imalo je FEV¹ manji od 70% predviđenog na početku.

Primarni parametar praćenja za ocenu efikasnosti u obe studije bila je srednja vrednost apsolutne promene apsolutna promena u odnosu na početnu vrednost u procentima predviđenog FEV¹ do

24. nedelje terapije.

Terapijska razlika između ivakaftora i placeba za srednju apsolutnu promenu (95% CI) u procentima predviđenog FEV¹ od početne vrednosti do 24. nedelje bila je 10,6 procentnih poena (8,6, 12,6) u studiji 770-102 i 12,5 procentnih poena (6,6, 18,3) u studiji 770-103. Terapijska razlika između

ivakaftora i placeba za srednju relativnu promenu (95% CI) u procentima predviđenog FEV¹ od početne vrednosti do nedelje 24 bila je 17,1% (13,9, 20,2) u studiji 770-102 i 15,8% (8,4, 23,2) u studiji 770-103. Prosečna promena od početne vrednosti do 24. nedelje u FEV¹ (L) bila je 0,37 L u grupi koja je primala ivakaftor i 0,01 L u placebo grupi u studiji 770-102 i 0,30 L u grupi koja je primala ivakaftor i 0,07 L u placebo grupi u studiji 770-103. U obe studije, poboljšanja FEV¹ bila su brza na početku (dan 15) i trajala su do 48. nedelje.

Terapijska razlika između ivakaftora i placeba za srednju apsolutnu promenu (95% CI) u procentima predviđenog FEV¹ od početne vrednosti do 24. nedelje kod pacijenata uzrasta od 12 do 17 godina u studiji 770-102 bila je 11,9 procentnih poena (5,9, 17,9). Terapijska razlika između ivakaftora i placeba za srednju vrednost apsolutne promene (95% CI) u procentima predviđenog FEV¹ od početne vrednosti do 24. nedelje kod pacijenata sa početnim predviđenim FEV¹ većim od 90% u studiji 770-103 bila je 6,9 procentnih poena (-3,8, 17,6).

Rezultati za klinički relevantne sekundarne parametre praćenja prikazani su u Tabeli 7.

Tabela 7: Efekat ivakaftora na druge parametre praćenja za ocenu efikasnosti u studijama 770-102 i 770-103

CI: Interval poverenja; NA: nije analizirano zbog niske incidence događaja

a Terapijska razlika = efekt ivakaftora – efekt placeba

b CFQ-R: Upitnik za cističnu fibrozu-revidirani je merilo kvaliteta života povezanog s zdravstvenim stanjem za CF specifično za oboljenje.

c Podaci iz Studije 770-102 objedinjeni su iz CFQ-R za odrasle/adolescente i CFQ-R za decu uzrasta od 12 do 13 godina; Podaci iz Studije 770-103 dobijeni su iz CFQ-R za decu uzrasta od 6 do 11 godina.

d Odnos rizika za vreme do prve plućne egzacerbacije

e Kod ispitanika ispod 20 godina starosti (grafikoni rasta CDC)

Studija 770-111: studija na pacijentima sa CF sa ne-G551D gating mutacijama

Studija 770-111 je bila dvodelna, randomizovana, dvostruko slepa, placebom kontrolisana studija sa prelaskom ispitanika (deo 1) faze 3 praćena otvorenim produženim periodom od 16 nedelja (deo 2) radi procene efikasnosti i bezbednosti ivakaftora kod pacijenata sa CF uzrasta 6 godina i starijih koji imaju G970R ili ne-G551D gating mutaciju na CFTR genu (G178R, S549N, S549R, G551S, G1244E, S1251N, S1255P ili G1349D).

U delu 1, pacijenti su bili randomizovani u odnosu 1:1 da primaju 150 mg ivakaftora ili placebo svakih 12 časova sa hranom koja sadrži masti tokom 8 nedelja pored svojih propisanih terapija za CF i prešli su na drugu terapiju tokom drugih 8 nedelja nakon 4-nedeljnog do 8-nedeljnog perioda odstranjivanje lekova iz organizma. Upotreba inhalacije hipertoničnog fiziološkog rastvora nije bila dozvoljena. U delu 2, svi pacijenti su primali ivakaftor kao što je navedeno u delu 1 tokom dodatnih 16 nedelja. Trajanje kontinuirane terapije ivakaftorom bilo je 24 nedelje za pacijente randomizovane na terapijske sekvence placebom/ivakaftorom u delu 1 i 16 nedelja za pacijente randomizovane na terapijske sekvence ivakaftorom/placebom u delu 1.

Bilo je uključeno trideset devet pacijenata (srednje starosti 23 godine) sa početnim FEV¹ ≥40% predviđenog (srednji FEV¹ 78% predviđenog [opseg: 43% do 119%]). Šezdeset dva procenta (24/39) njih je nosilo mutaciju F508del-CFTR u drugom alelu. Ukupno 36 pacijenata je nastavilo sa delom 2 (18 po terapijskoj sekvenci).

U delu 1 studije 770-111, srednja vrednost procenata predviđenog FEV¹ na početku kod pacijenata koji su primali placebo iznosio je 79,3%, dok je kod pacijenata lečenih ivakaftorom ova vrednost bila 76,4%. Prosečna ukupna vrednost posle početne vrednosti bila je 76,0% i 83,7%, respektivno. Srednja vrednost apsolutne promene od početne vrednosti do 8. nedelje u procentima predviđenog FEV¹ (primarni parametar praćenja za ocenu efikasnosti) bila je 7,5% u periodu ivakaftora i -3,2% u periodu placeba. Uočena terapijska razlika (95% CI) između ivakaftora i placeba bila je 10,7% (7,3, 14,1) (P<0,0001).

Efekat ivakaftora na ukupnu populaciju studije 770-111 (uključujući sekundarne parametre praćenja parametre praćenja apsolutne promene BMI posle 8. nedelje terapije i apsolutnu promenu u skoru respiratornog domena CFQ-R nakon 8. nedelje terapije) i prema individualnoj mutaciji (apsolutna promena u koncentraciji hlorida u znoju i u procentima predviđenog FEV1 u 8. nedelji ) prikazan je u Tabeli 8. Na osnovu kliničkog (procenat predviđenog FEV¹) i farmakodinamskog (hloridi u znoju) odgovora na ivakaftor, efikasnost kod pacijenata sa mutacijom G970R nije mogla biti utvrđena.

Tabela 8: Efekat ivakaftora na varijable za ocenu efikasnosti u ukupnoj populaciji i za specifične CFTR mutacije

* Statističko testiranje nije bilo obavljeno zbog malog broja pojedinačnih mutacija.

^† Oslikava rezultate od jednog pacijenta sa mutacijom G551S sa podacima u vremenskoj tački u 8. nedelji.

†† n=3 za analizu apsolutne promene u koncentraciji hlorida u znoju.

# Izaziva defekt spajanja što dovodi do male količine ili odsustva CFTR proteina na površini ćelije

U delu 2 studije 770-111, srednja vrednost (SD) apsolutne promene procenta predviđenog FEV¹ nakon 16 nedelja (pacijenata randomizovanih na terapijsku sekvencu ivakaftorom/placebom u delu 1) kontinuiranog lečenja ivakaftorom iznosila je 10,4% (13,2%). Prilikom kontrolne posete, 4 nedelje nakon završetka doziranja ivakaftora, srednja vrednost (SD) apsolutne promene u procentima predviđenog FEV¹ iz dela 2 16. nedelje bila je -5,9% (9,4%). Za pacijente koji su randomizovani na terapiju placebom/ivakaftorom u delu 1, došlo je do dalje srednje (SD) promene od 3,3% (9,3%) u procentima predviđenog FEV¹ nakon dodatnih 16 nedelja lečenja ivakaftorom. Prilikom kontrolne posete, 4 nedelje nakon završetka doziranja ivakaftora, srednja vrednost (SD) apsolutne promene u procentima predviđenog FEV¹ iz dela 2, 16. nedelje bila je -7,4% (5,5%).

Studija 770-104: studija na pacijentima sa CF sa mutacijom F508del u CFTR genu

Studija 770-104 (deo A) je bila 16-nedeljna, randomizovana u odnosu 4:1, dvostruko slepa, placebom kontrolisana studija faze 2 sa paralelnim grupama ivakaftora (150 mg svakih 12 časova) na

140 pacijenata sa CF uzrasta 12 godina i starijih koji su bili homozigoti za mutaciju F508del u CFTR

genu i koji su imali FEV¹ ≥40% predviđenog.

Srednja vrednost apsolutne promene od početka do nedelje 16 u procentima predviđenog

FEV¹ (primarni parametar praćenja za ocenu efikasnosti) bila je 1,5 procentnih poena u grupi koja je primala ivakaftor i -0,2 procentna poena u grupi koja je primala placebo. Procenjena terapijska razlika za ivakaftor u odnosu na placebo bila je 1,7 procentnih poena (95% CI: -0,6, 4,1); ova razlika nije bila statistički značajna (P=0,15).

Studija 770-105: otvorena studija produžetka

U studiji 770-105, pacijenti koji su završili terapiju u studijama 770-102 i 770-103 sa placebom prebačeni su na ivakaftor, dok su pacijenti na ivakaftoru nastavili da ga primaju najmanje 96 nedelja, tj. dužina terapije ivakaftorom bila je najmanje 96 nedelja za pacijente u grupi sa placebom/ivakaftorom i najmanje 144 nedelje za pacijente u grupi sa ivakaftorom/ivakaftorom.

Sto četrdeset četiri (144) pacijenata iz studije 770-102 prebačeno je u studiju 770-105, 67 u grupi koja je primala placebo/ivakaftor i 77 u grupi koja je primala ivakaftor/ivakaftor. Četrdeset osam (48) pacijenata iz studije 770-103 prebačeno je u studiju 770-105, 22 u grupu koja je primala placebo/ivakaftor i 26 u grupu koja je primala ivakaftor/ivakaftor.

Tabela 9 prikazuje rezultate srednje vrednosti (SD) apsolutne promene u procentima predviđenog FEV¹ za obe grupe pacijenata. Za pacijente u grupi koja je primala placebo/ivakaftor, početni procenat predviđenog FEV1 je onaj iz studije 770-105, dok je za pacijente u grupi ivakaftor/ivakaftor početna vrednost ona iz studija 770-102 i 770-103.

Tabela 9: Efekat ivakaftora na procenat predviđenog FEV¹ u studiji 770-105

* Terapija je obavljena tokom slepe, kontrolisane, 48-nedeljne studije faze 3.

† Promena u odnosu na početnu vrednost prethodne studije posle 48 nedelja terapije placebom.

Kada se srednja vrednost (SD) apsolutne promene u procentima predviđenog FEV¹ uporedi sa početnom u studiji 770-105 za pacijente u grupi ivakaftor/ivakaftor (n=72) koji su prešli iz studije 770-102, srednja vrednost(SD) apsolutne promene u procentima predviđenog FEV¹ bila je 0,0% (9,05), dok je za pacijente u grupi ivakaftor/ivakaftor (n=25) koji su prešli iz studije 770-103 ova brojka iznosila 0,6% (9,1). Ovo pokazuje da su pacijenti u grupi ivakaftor/ivakaftor zadržali poboljšanje primećeno u 48. nedelji početne studije (od 0. dana do 48. nedelje) u procentima predviđenog FEV¹ do nedelje 144. Nije bilo dodatnih poboljšanja u studiji 770-105 (od 48. nedelje do 144. nedelje).

Za pacijente u placebo/ivakaftor grupi iz studije 770-102, anualizovana stopa plućnih egzacerbacija bila je veća u početnoj studiji kada su pacijenti bili na placebu (1,34 događaja godišnje) nego tokom sledeće studije 770-105 kada su pacijenti prešli na ivakaftor (0,48 događaja godišnje od 1. dana do 48. nedelje i 0,67 događaja godišnje od 48. nedelje do 96. nedelje). Za pacijente u grupi ivakaftor/ivakaftor iz studije 770-102, anualizovana stopa plućnih egzacerbacija bila je 0,57 događaja godišnje od 1. dana do 48. nedelje kada su pacijenti bili na ivakaftoru. Kada su prešli na studiju 770-105, stopa anualizovanih egzacerbacija pluća bila je 0,91 događaja godišnje od 1. dana do 48. nedelje i 0,77 događaja godišnje od 48. nedelje do 96. nedelje.

Za pacijente koji su prešli iz studije 770-103, broj događaja je načelno bio nizak.

Studija 770-110: studija na pacijentima sa CF sa mutacijom R117H u CFTR genu

U studiji 770-110 procenjivano je 69 pacijenata uzrasta 6 godina ili starijih; 53 (76,8%) pacijenata imalo je mutaciju F508del u drugom alelu. Potvrđena R117H poli-T varijanta bila je 5T kod

38 pacijenata a 7T kod 16 pacijenata. Na početku, srednji predviđeni FEV¹ bio je 73% (opseg: 32,5% do 105,5%), a srednja starost je bila 31 godina (opseg: 6 do 68 godina). Srednja vrednost apsolutne promene od početne vrednosti do 24. nedelje u procentima predviđenog FEV¹ (primarni parametar praćenja za ocenu efikasnosti) bila je 2,57 procentnih poena u grupi koja je primala ivakaftor i 0,46 procentna poena u grupi koja je primala placebo. Procenjena terapijska razlika za ivakaftor u odnosu na placebo bila je 2,1 procentnih poena (95% CI: -1,1, 5,4).

Unapred planirana analiza podgrupe je sprovedena kod pacijenata starosti 18 godina i starijih (26 pacijenata na placebu i 24 pacijenta na ivakaftoru). Terapija ivakaftorom dovela je srednje vrednosti apsolutne promene procenta predviđenog FEV¹ do 24. nedelje za 4,5 procentnih poena u grupi koja je primala ivakaftor naspram -0,46 procentnih poena u grupi koja je primala placebo. Procenjena terapijska razlika za ivakaftor u odnosu na placebo bila je 5,0 procentnih poena (95% CI: 1,1, 8,8).

U analizi podgrupe kod pacijenata sa potvrđenom genetskom varijantom R117H-5T, razlika u srednjoj vrednosti apsolutne promene vrednosti apsolutne promene od početne vrednosti do 24. nedelje u procentima predviđenog FEV¹ između ivakaftora i placeba bila je 5,3% (95% CI 1,3, 9,3). Kod pacijenata sa potvrđenom genetskom varijantom R117H-7T, terapijska razlika između ivakaftora i placeba bila je 0,2% (95% CI: -8,1, 8,5).

Za sekundarne varijable za ocenu efikasnosti, nisu primećene terapijske razlike za ivakaftor u odnosu na placebo u apsolutnoj promeni u odnosu na početnu vrednost BMI u 24. nedelji ili u vremenu do prve plućne egzacerbacije. Uočene su terapijske razlike u apsolutnoj promeni skora respiratornog domena CFQ-R do 24. nedelje (terapijska razlika ivakaftora u odnosu na placebo bila je 8,4 [95% CI: 2,2, 14,6] poena) i za srednju promenu u odnosu na početnu vrednost hlorida u znoju (videti Farmakodinamski efekti).

Studija 770-108: studija na pedijatrijskim pacijentima sa CF uzrasta od 2 do manje od 6 godina sa G551D ili drugom gating mutacijom

Farmakokinetički profil, bezbednost i efikasnost ivakaftora kod 34 pacijenata uzrasta od 2 do manje od 6 godina sa CF koji su imali G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N

ili S549R mutaciju CFTR gena procenjivani su u 24-nedeljnoj nekontrolisanoj studiji sa ivakaftorom (pacijenti sa telesnom masom manjom od 14 kg primali su ivakaftor od 50 mg, a pacijenti sa telesnom masom od 14 kg ili više primali su ivakaftor od 75 mg). Ivakaftor je primenjivan oralno svakih

12 časova sa hranom koja je sadržala masti kao dodatak njihovim propisanim terapijama za CF.

Pacijenti u studiji 770-108 bili su uzrasta od 2 do manje od 6 godina (srednja vrednost uzrasta je bila 3 godine). Dvadeset šest pacijenata od uključena 34 (76,5%) imalo je CFTR genotip G551D/F508del sa samo 2 pacijenta sa ne-G551D mutacijom (S549N). Srednja vrednost (SD) koncentracije hlorida u znoju na početku (n=25) bila je 97,88 mmol/L (1400). Srednja vrednost (SD) koncentracije fekalne elastaze-1 na početku (n=27) bila je 28 mikrograma/g (95).

Primarni parametar praćenja za ocenu bezbednosti je procenjena do 24. nedelje (videti odeljak 4.8). Sekundarni i eksplorativni parametri praćenja za ocenu efikasnosti koje su procenjivane bile su apsolutna promena koncentracije hlorida u znoju u odnosu na početnu vrednost do 24. nedelje terapije, apsolutna promena u telesnoj masi, u odnosu na početnu vrednost indeksu telesne mase (BMI) i razvijenosti (podržano telesnom masom, BMI i z-ocenama razvijenosti) u 24. nedelji terapije, i merila funkcije pankreasa kao što je fekalna elastaza-1. Podaci o procentu predviđenog FEV¹

(eksplorativni parametar praćenja ) bili su dostupni za 3 pacijenta u grupi koja je primala ivakaftor od 50 mg i 17 pacijenata u grupi koja je primala dozu od 75 mg.

Srednja vrednost (SD) ukupne (obe dozne grupe ivakaftora kombinovano) apsolutne promene u odnosu na početnu vrednost BMI u 24. nedelji bila je 0,32 kg/m² (0,54), a srednja vrednost (SD) ukupne promene u z-skoru BMI-za-uzrast bila je 0,37 (0,42). Srednja vrednost (SD) ukupne promene u z-oceni razvijenosti za uzrast bila je -0,01 (0,33). Srednja vrednost (SD) ukupne promene u odnosu na početnu vrednost fekalne elastaze-1 (n=27) bila je 99,8 mikrograma/g (138,4). Šest pacijenata sa početnim koncentracijama ispod 200 mikrograma/g postiglo je u 24. nedelji koncentraciju

≥200 mikrograma/g. Srednja vrednost (SD) ukupne promene u procentima predviđenog FEV¹ u odnosu na početnu vrednost u 24. nedelji (eksplorativni parametar praćenja) bila je 1,8 (17,81).

Studija 770-124: studija na pedijatrijskim pacijentima sa CF uzrasta mlađeg od 24 meseca

Farmakokinetika i bezbednost ivakaftora kod pacijenata sa CF uzrasta od 1 meseca do manje od 24 meseca procenjeni su u toku 24-nedeljne (samo deo B), otvorene studije sa jednom grupom pri čemu je 19 pacijenata uzrasta od 12 meseci do manje od 24 meseca (srednja vrednost uzrasta 15,2 meseca na početku), 11 pacijenata uzrasta od 6 meseci do manje od 12 meseci, 6 pacijenata

uzrasta od 4 meseca do manje od 6 meseci i 7 pacijenata (deo A/B) uzrasta od 1 meseca do manje od 4 meseca učestvovalo u lečenju ivakaftorom u skladu sa njihovom starošću i telesnom masom.

Srednja vrednost uzrasta na početku svake grupe bila je 15,2 meseca, 9,0 meseci, 4,5 meseci i 1,9 meseci.

Primarni parametar praćenja u delu B i delu A/B bio je bezbednost tokom 24. nedelje. Sekundarni parametri praćenja bili su farmakokinetika i apsolutna promena vrednosti koncentracije hlorida u znoju tokom 24 nedelje (videti odeljak Farmakodinamski efekti). Tercijarni parametri praćenja uključivali su merila efikasnosti kao što su fekalna elastaza-1 i parametri rasta.

Za pacijente uzrasta od 1 meseca do manje od 24 meseca, sa dostupnim vrednostima za početnu vrednost i za vrednost u 24. nedelji, srednje vrednosti (SD) z-ocene za telesnu masu-za-uzrast, telesnu visinu-za uzrast i telesnu masu-za-telesnu visinu dati su u Tabeli 10.

Tabela 10: Efekat ivakaftora na parametre rasta kod pacijenata uzrasta od 1 meseca do manje od 24 meseca sa početnim i vrednostima u 24. nedelji

Kod pacijenata uzrasta od 1 meseca do manje od 24 meseca, od 24 ispitanika koji su imali insuficijenciju pankreasa na početku (definisanu kaovrednost fekalne elastaze-1 <200 mikrograma/g), 14 je imalo vrednost fekalne elastaze-1 veću od 200 mikrograma/g u 24. nedelji. U ukupnoj populaciji dela B i dela A/B, srednja (minimalna, maksimalna) vrednost fekalne elastaze-1 (mikrograma/g) bila je 55,5 (7,5, 500,0) na početku. Medijana (minimalna, maksimalna) apsolutne promene vrednosti fekalne elastaze-1 od početka (n = 40) do 24. nedelje (n = 33) bila je 126,0 (-23,0, 423,5).

Ivakaftor u kombinovanom režimu sa ivakaftorom/tezakaftorom/eleksakaftorom

Efikasnost i bezbednost ivakaftora u kombinovanom režimu sa ivakaftor/tezakaftor/ eleksakaftor tabletama kod pacijenata starosti 12 godina i starijih demonstrirana je u tri randomizovane, dvostruko slepe, placebom kontrolisane studije (pacijenti su bili heterozigoti za mutaciju F508del i mutaciju sa minimalnom funkcijom na drugom alelu, n=403) i aktivno kontrolisane (pacijenti su bili homozigoti za mutaciju F508del, n=107, ili heterozigoti za mutaciju F508del i gating mutaciju ili rezidualne CFTR aktivnosti na drugom alelu, n=258) studije faze 3 u trajanju od 24 (studija 445-102), 4 (studija 445-103) i 8 nedelja (studija 445-104), respektivno. Pacijenti iz svih studija su bili podobni da uđu u dugotrajne otvorene produžetke studija sa prelaskom ispitanika (engl.rollover) (studija 445-105 ili studija 445-110).

Efikasnost i bezbednost ivakaftora u kombinovanom režimu sa ivakaftor/tezakaftor/eleksakaftor tabletama kod pacijenata uzrasta 6 godina i starijih sa CFTR mutacijama koje ne reaguju na F508del ivakaftor/tezakaftor/eleksakaftor, demonstrirana je u randomizovanoj, dvostruko slepoj, placebo kontrolisanoj studiji faze 3 (n = 307) i opservacionoj retrospektivnoj studiji (CFD-016; n = 422) kliničkih ishoda iz stvarnog sveta.

Za dodatne podatke, pročitajte Sažetak karakteristika leka za ivakaftor / tezakaftor / eleksakaftor. Pedijatrijska populacija

Ivakaftor u kombinovanom režimu sa ivakaftorom/tezakaftorom/eleksakaftorom

Farmakokinetika i bezbednost kod pacijenata uzrasta od 6 do manje od 12 godina (n=66) i kod onih uzrasta od 2 do manje od 6 godina (n=75) koji imaju najmanje jednu mutaciju F508del bili su procenjeni su u dve otvorene 24-nedeljne studije (studija 445-106 i studija 445-111). Za dodatne podatke, pročitajte Sažetak karakteristika leka za ivakaftor/tezakaftor/eleksakaftor.

Evropska agencija za lekove je odložila obavezu podnošenja rezultata ispitivanja leka Kalydeco u jednoj ili više podgrupa pedijatrijskih populacija kod cistične fibroze (videti odeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primeni).

Farmakokinetika ivakaftora je slična između zdravih odraslih dobrovoljaca i pacijenata sa CF.

Nakon oralne primene jedne doze od 150 mg na zdravim dobrovoljcima koji su bili u sitom stanju, srednja vrednost (±SD) za PIK i C^max bili su 10,60 (5,26) µg∙h/mL i 0,768 (0,233) µg/mL. Posle svakog 12-časovnog doziranja, koncentracije ivakaftora u plazmi u ravnotežnom stanju dostignute su za 3 do 5 dana, sa odnosom akumulacije u rasponu od 2,2 do 2,9.

Resorpcija

Nakon višestrukih primena oralnih doza ivakaftora, izloženost ivakaftoru se načelno povećavala sa dozom od 25 mg svakih 12 časova na 450 mg svakih 12 časova. Kada se daje sa hranom koja sadrži masti izloženost ivakaftoru se povećavala približno 2,5 do 4 puta. Kada se istovremeno primenjuje sa tezakaftorom i eleksakaftorom, povećanje PIK bilo je slično (približno 3 puta i 2,5 do 4 puta, respektivno). Stoga, ivakaftor primenjen u monoterapiji ili u kombinovanom režimu sa ivakaftorom / tezakaftorom / eleksakaftorom treba primenjivati sa hranom koja sadrži masti. Medijana (opseg) t^max je približno 4,0 (3,0; 6,0) časa u stanju sitosti.

Ivakaftor granule (kesice od 2 × 75 mg) imale su sličnu bioraspoloživost kao tablete od 150 mg kada su date zdravim odraslim ispitanicima sa hranom koja sadrži masti. Srednji geometrijski odnos najmanjih kvadrata (90% CI) za granule u odnosu na tablete bio je 0,951 (0,839, 1,08) za PIK^0-∞ i

0,918 (0,750, 1,12) za C^max. Efekat hrane na resorpciju ivakaftora je sličan za obe formulacije, odnosno tablete i granule.

Distribucija

Ivakaftor je približno 99% vezan za proteine plazme, prvenstveno za alfa 1-kiseli glikoprotein i albumin. Ivakaftor se ne vezuje za ljudske eritrocite. Posle oralne primene ivakaftora od 150 mg svakih 12 časova tokom 7 dana kod zdravih dobrovoljaca koji su bili u stanju sitosti, srednji (±SD) prividni volumen distribucije bio je 353 l (122).

Biotransformacija

Ivakaftor se kod ljudi u velikoj meri metaboliše. Podaci in vitro i in vivo ukazuju na to da se ivakaftor primarno metaboliše dejstvom CYP3A. M1 i M6 su dva glavna metabolita ivakaftora kod ljudi. M1 ima približno jednu šestinu jačine ivakaftora i smatra se farmakološki aktivnim. M6 ima manje od jedne pedesetine jačine ivakaftora i ne smatra se farmakološki aktivnim.

Efekat heterozigotnog genotipa CYP3A4*22 na izloženost ivakaftoru, tezakaftoru i eleksakaftoru je u skladu sa efektom istovremene primene slabog inhibitora CYP3A4, što nije klinički relevantno. Ne smatra se potrebnim prilagođavanje doze ivakaftora, tezakaftora ili eleksakaftora. Očekuje se da će efekat kod pacijenata sa homozigotnim genotipom CYP3A4*22 biti jači. Međutim, za takve pacijente nema podataka.

Eliminacija

Nakon oralne primene kod zdravih dobrovoljaca, veći deo ivakaftora (87,8%) eliminiše se fecesom nakon metaboličke konverzije. Glavni metaboliti M1 i M6 predstavljali su približno 65% ukupne eliminisane doze, pri čemu 22% kao M1 i 43% kao M6. Zanemarljivo je izlučivanje ivakaftora urinom kao nepromenjenog početnog jedinjenja. Prividno terminalno poluvreme eliminacije bilo je približno 12 časova nakon jedne doze u stanju sitosti. Prividni klirens (CL/F) ivakaftora bio je sličan kod zdravih ispitanika i pacijenata sa CF. Prosečna (±SD) CL/F za jednu dozu od 150 mg bila je 17,3 (8,4) L/h kod zdravih ispitanika.

Linearnost/nelinearnost

Farmakokinetika ivakaftora je načelno linearna u odnosu na vreme ili dozu u rasponu od 25 mg do 250 mg.

Posebne populacije pacijenata

Oštećenje funkcije jetre

Nakon pojedinačne doze od 150 mg ivakaftora, odrasli ispitanici sa umereno oštećenom funkcijom jetre (Child-Pugh klasa B, ocena 7 do 9) imali su sličnu C^max ivakaftora (srednja vrednost [±SD] od 0,735 [0,331] mikrograma /mL), ali približno dva puta povećanje PIK^0-∞ ivakaftora (srednja vrednost [±SD] od 16,80 [6,14] mikrograma ∙h /mL) u poređenju sa zdravim ispitanicima sa odgovarajućim demografskim podacima. Simulacije za predviđanje izloženosti ivakaftoru u ravnotežnom stanju su pokazale da bi smanjenjem doze sa 150 mg svakih 12 h na 150 mg jednom dnevno, odrasli sa umerenim oštećenjem jetre imali slične vrednosti C^min u ravnotežnom stanju kao one dobijene sa dozom od 150 mg svakih 12 h kod odraslih bez oštećenje funkcije jetre.

Kod ispitanika sa umereno oštećenom funkcijom jetre (Child-Pugh klasa B, ocena od 7 do 9), PIK ivakaftora se povećala približno 50% nakon višestrukih doza tokom 10 dana ivakaftora, tezakaftora i eleksakaftora.

Uticaj teškog oštećenja funkcije jetre (Child-Pugh klasa C, ocena 10 do 15) na farmakokinetiku ivakaftora ili u kombinovanom režimu sa ivakaftorom/tezakaftorom/eleksakaftorom nije proučavan. Obim povećanja izloženosti kod ovih pacijenata nije poznat, ali se očekuje da će biti veći od onog koji je primećen kod pacijenata sa umerenim oštećenjem jetre.

Za smernice o odgovarajućoj primeni i modifikacijama doze videti Tabelu 3 u odeljku 4.2.

Oštećenje funkcije bubrega

Farmakokinetičke studije nisu sprovedene sa ivakaftorom kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega. U farmakokinetičkoj studiji na ljudima došlo je do minimalne eliminacije ivakaftora i njegovih metabolita u urinu (samo 6,6% ukupne radioaktivnosti otkriveno je u urinu). Izlučivanje ivakaftora urinom u nepromenjenom obliku bilo je zanemarljivo (manje od 0,01% nakon jedne oralne doze od 500 mg).

Ne preporučuje se prilagođavanje doze za blago i umereno oštećenje funkcije bubrega. Međutim, preporučuje se oprez kada se ivakaftor primenjuje kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina manji ili jednak 30 mL/min) ili terminalnim stadijumom bubrežne bolesti (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Rasa

Rasa nije imala klinički značajan efekat na farmakokinetiku (FK) ivakaftora kod pacijenata bele rase (n=379) i pacijenata koji nisu bele rase (n=29) na osnovu populacione FK analize.

Pol

Farmakokinetički parametri ivakaftora su slični kod osoba muškog i ženskog pola.

Starije osobe

Kliničke studije ivakaftora nisu obuhvatile dovoljan broj pacijenata starosti 65 godina i starijih da bi se utvrdilo da li su farmakokinetički parametri slični onima kod mlađih odraslih osoba ili ne.

Pedijatrijska populacija

Predviđena izloženost ivakaftoru zasnovana na uočenim koncentracijama ivakaftora u studijama faze 2 i 3 utvrđena korišćenjem kompartmentalne analize predstavljena je prema starosnoj grupi u Tabeli 11.

Tabela 11: Srednja vrednost(SD) izloženosti ivakaftoru po starosnoj grupi

^* Pacijenti uzrasta od 1 meseca do manje od 6 meseci imali su gestacijsku starost ≥37 nedelja.

† Izloženost za uzrast od 1 meseca do manje od 4 meseca je predviđanje zasnovano na simulacijama iz fiziološki zasnovanog FK modela koji uključuje podatke iz date starosne grupe.

‡ Vrednosti su zasnovane na podacima od jednog pacijenta; standardna devijacija nije prijavljena.

§ Izloženost kod pacijenata uzrasta 6 do 11 godina predstavlja predviđanja zasnovana na simulacijama iz modela populacione FK korišćenjem podataka za ovu starosnu grupu.

Silicijum-dioksid, koloidni, anhidrovani Kroskarmeloza-natrijum Hipromelozaacetatsukcinat

Laktoza, monohidrat Magnezijum-stearat Manitol

Sukraloza

Natrijum-laurilsulfat (E487)

Nije primenjivo.

4 godine.

Kada se pomeša sa hranom, pokazalo se da je mešavina stabilna tokom jednog sata.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Kesica od biaksijalno orijentisanog polietilentereftalata/polietilena/folije/polietilena (BOPET/PE/folije/PE).

Kalydeco, 59,5 mg, granule u kesici, Kalydeco, 75 mg, granule u kesici

Sekundarno pakovanje: Složiva kartonska kutija sadrži 28 kesica (4 kartonska omota oblika novčanika, od kojih svaki sadrži 7 kesica).

Sve veličine pakovanja se ne moraju nalaziti u prometu.

(i druga uputstva za rukovanje lekom)

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.