ONDASAN® 8mg film tableta
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Indikacija za RFZO
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - ONDASAN 8mg
Odrasli :
Lek ONDASAN film tablete je indikovan za suzbijanje mučnine i povraćanja izazvanih citotoksičnom hemioterapijom i radioterapijom.
Lek ONDASAN film tablete je indikovan za prevenciju postoperativne mučnine i povraćanja.
Pedijatrijska populacija :
Lek ONDASAN je indikovan za suzbijanje mučnine i povraćanja izazvanih citotoksičnom hemioterapijom kod dece uzrasta od 6 meseci do 17 godina.
Primena leka u obliku tableta nije preporučljiva kod dece uzrasta mlađi od 6 godina.
Nisu sprovedena ispitivanja oralno primenjenog ondansetrona u prevenciji ili lečenju postoperativne mučnine i povraćanja; u tom slučaju preporučuje se primena intravenske injekcije.
Lek je takođe dostupan za parenteralnu upotrebu kako bi se omogućila fleksibilnost u primeni i doziranju.
HEMIO- I RADIOTERAPIJOM INDUKOVANA NAUZEJA (MUČNINA) I POVRAĆANJE (HINP i RINP)
Emetogeni potencijal terapije malignih oboljenja varira u odnosu na dozni režim i kombinaciju primenjenih terapijskih šema hemioterapije i radioterapije. Izbor režima doziranja zavisi od jačine emetogene terapije.
HINP i RINP kod odraslih:
Preporučena oralna doza je 8 mg, uzeta 1-2 sata pre hemioterapije ili radioterapije, a nakon toga 8 mg oralno na svakih 12 sati, tokom maksimalno 5 dana.
Izrazito emetogena hemioterapija:
Za pacijente koji primaju visoko ematogenu hemioterapiju preporučena pojedinačna oralna doza je do 24 mg ondansetrona u kombinaciji sa oralno primenjenim deksametazon natrijum-fosfatom u dozi od 12 mg uzeta oralno, 1-2 sata pre terapije citostaticima.
U prvih 24 sata, lek se primenjuje oralno u trajanju od 5 dana posle primenjene hemioterapije. Preporučena doza za oralnu upotrebu je 8 mg dva puta dnevno.
Pedijatrijska populacija
HINP kod dece i adolescenata (uzrasta od 6 meseci do 17 godina):
Doza ondansetrona za HINP se može izračunati na osnovu površine tela (BSA, od eng. body surface area) ili na osnovu telesne mase (videte u daljem tekstu). Ukupne dnevne doze ondansetrona izračunate na osnovu telesne mase su veće u odnosu na ukupne dnevne doze izračunate na osnovu površine tela (BSA) (videti odeljak 4.4 i 5.1).
Ne postoje podaci iz kontrolisanih kliničkih ispitivanja o primeni ondansetrona u prevenciji odložene ili produžene mučnine i povraćanja uzrokovanih hemioterapijom. Ne postoje podaci iz kontrolisanih kliničkih ispitivanja o primeni ondansetrona kod mučnine i povraćanja uzrokovane radioterapijom kod dece.
U pedijatrijskim kliničkim studijama ondansetron se primenjivao razređen u 25 do 50 mL fiziološkom rastvoru ili u drugom kompatibilnom infuzionom rastvoru (videti deo 6.6) i primenjen u obliku intravenske infuzije u trajanju od najmanje 15 minuta.
Doziranje prema površini tela (BSA)
ONDASAN treba primeniti neposredno pre hemioterapije kao pojedinačnu intravensku dozu od 5 mg/m². Pojedinačna intravenska doza ne sme biti veća od 8 mg.
Oralna primena se može započeti 12 sati kasnije i nastaviti do najduže 5 dana (Tabela 1.).
Ukupna dnevna doza (podeljena u pojedinačne doze) ne sme biti veća od ukupne dnevne doze za odrasle od 32 mg.
Tabela 1: Doziranje na osnovu površine tela za HINP (deca uzrasta od 6 meseci do 17 godina)
| Površina tela | 1. dan (a,b) | od 2. do 6. dana(b) |
| < 0,6 m2 | 5 mg/m2 i.v. plus 2 mg oralnog oblika leka nakon 12 sati | 2 mg oralnog oblika leka svakih 12 sati |
| > 0,6 m2 | 5 mg/m2 i.v. plus 4 mg oralnog oblika leka nakon 12 sati | 4 mg oralnog oblika lekasvakih 12 sati |
-
intravenska doza ne sme biti veća od 8 mg
-
ukupna dnevna doza (24 sata) ne sme biti veća od ukupne dnevne doze za odrasle od 32 mg
Doziranje prema telesnoj masi
Ukupne dnevne doze izračunate na osnovu telesne mase su veće u odnosu na doze izračunate na osnovu površine tela (BSA) (videti odeljke 4.4 i 5.1).
Lek ondansetron treba primeniti neposredno pre hemioterapije, kao pojedinačnu intravensku dozu od 0,15 mg/kg. Pojedinačna intravenska doza ne sme biti veća od 8 mg.
Prvog dana, dve sledeće intravenske doze mogu se dati u razmacima od 4 sata. Oralna primena može započeti 12 sati nakon intravenske primene ondansetrona i može trajati do najduže 5 dana (Tabela 2).
Ukupna dnevna doza (podeljena u pojedinačne doze) ne sme biti veća od ukupne dnevne doze za odrasle (32 mg).
Tabela 2: Doziranje na osnovu telesne mase kod hemioterapije kod dece i adolescenata (uzrasta od 6 meseci do 17 godina)
| Telesna masa | 1. dan (a,b) | od 2. do 6. dana(b) |
| ≤ 10 kg | Do 3 doze od 0,15 mg / kg i.v. svaka 4 sata | 2 mg oralnog oblika leka svakih 12 sati |
| > 10 kg | Do 3 doze od 0,15 mg / kg i.v. svaka 4 sata | 4 mg oralnog oblika leka svakih 12 sati |
-
intravenska doza ne sme biti veća od 8 mg
-
ukupna dnevna doza (24 sata) ne sme biti veća od ukupne dnevne doze za odrasle od 32 mg
Mučnina i povraćanje (HINP i RINP) uzrokovani hemioterapijom kod starijih pacijenata
Lek ONDASAN se dobro podnosi kod pacijenata preko 65 godina starosti. Nije potrebna korekcija doze ili učestalosti doziranja.
POSTOPERATIVNA MUČNINA I POVRAĆANJE
Odrasli:
Prevencija postoperativne mučnine i povraćanja: preporučena oralna doza je 16 mg 1 sat pre anestezije. Za terapiju postoperativne mučnine i povraćanja: preporučuje se intravenska primena leka Ondasan.
Pedijatrijski populacija
Postoperativna mučnina i povraćanje (PONP) kod dece i adolescenata (uzrasta od 1 mesec do 17 godina): Nisu sprovedene studije o primeni oralnih preparata ondansetrona u ciju prevencije i lečenja postoperativne mučnine i povraćanja; u tu svrhu preporučuje se upotreba spore intravenske injekcije (u trajanju od najmanje 30 sekundi).
Ne postoje podaci o primeni ondansetrona u lečenju postoperativne mučnine i povraćanja kod dece uzrasta ispod 2 godine.
Stariji pacijenti:
Iskustvo u primeni leka ONDASAN u prevenciji i terapiji postoperativne mučnine i povraćanja kod starijih pacijenata je ograničeno, ali se dobro podnosi kod pacijenata preko 65 godina starosti koji primaju hemioterapiju.
Pacijenti sa oboljenjem bubrega:
Nije potrebna korekcija doze, frekventnost doziranja kao i načina primene terapije.
Pacijenti sa oboljenjem jetre:
Klirens leka ONDASAN se znatno smanjuje, a poluvreme eliminacije je značajno produženo kod pacijenata sa umerenim ili teškim oboljenjem jetre. Kod takvih pacijenata se ne sme prekoračiti ukupna dnevna doza od 8 mg, pa je zbog toga preporučena parenteralna ili oralna primena.
Pacijenti sa usporenim spartein/debrisokvin metabolizmom:
Poluvreme eliminacije ondansetrona se ne menja kod pacijenata sa usporenim metabolizmom sparteina i debrisokvina. Ponavljanje doze kod ovih pacijenata neće dovesti do promena u izloženosti leku u odnosu na pacijenate koji nemaju poremećaj metabolizma. Nije potrebna korekcija dnevne doze ili frekventnosti doziranja.
Kontraindikovana je istovremena primena apomorfina na osnovu prijava izrazite hipotenzije i gubitka svesti kada se ondansetron primenjivao sa apomorfin-hidrohloridom.
Preosetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih materija (videti tačku 6.).
Prijavljene su reakcije preosetljivosti pri primeni ondansetrona kod pacijenata koji su već ispoljili preosetljivost na druge selektivne antagoniste 5HT3 receptora. Respiratorne događaje treba lečiti simptomatski, a lekari treba posebno da ih prate kao predskazatelje hipersenzitivnih reakcija.
Ondansetron dovodi do dozno-zavisnog produženja QT intervala (videti odeljak 5.1). Dodatno, tokom post-marketinškog praćenja zabeleženi su slučajevi pojave „Torsade de Pointes“kod pacijenata koji su koristili ondansetron. Primenu ondansetrona treba izbegavati kod pacijenata sa kongenitalnim sindromom produženog QT intervala. Potreban je oprez kada se ondansetron primenjuje kod pacijenata koji imaju ili mogu da razviju produženje QT intervala, uključujući i pacijente sa poremećajem elektrolita, pacijente sa kongestivnim srčanim oboljenjima, pacijente sa bradiaritmijama ili pacijente koji upotrebljavaju lekove (antiaritmike ili beta-blokatore) koji mogu dovesti do produženja QT intervala ili lekove koji mogu dovesti do poremećaja elektrolita.
Prijavljeni su slučajevi ishemije miokarda kod pacijenata lečenih ondansetronom. Kod nekih pacijenata, posebno nakon intravenske primene, simptomi su se pojavili odmah nakon primene ondansetrona. Pacijente treba upozoriti na znake i simptome ishemije miokarda.
Pre primene ondansetrona, neophodno je korigovati hipokalemiju i hipomagnezijemiju.
U postmarketinškim izveštajima opisani su pacijenti sa serotoninskim sindromom (uključujući poremećen mentalni status, nestabilnost autonomnog nervnog sistema i neuromišićne abnormalnosti) koji je pratio istovremenu upotrebu ondansetrona sa drugim serotonergičnim lekovima (uključujući selektivne inhibitore ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI) i inhibitore ponovnog preuzimanja serotonin noradrenalina (SNRIs). Ukoliko je istovremena primena ondansetrona i drugih serotonergičnih lekova klinički odobrena, savetuje se odgovarajuća opservacija pacijenata.
Poznato je da ondansetron usporava peristaltiku creva, pacijenate sa znacima subakutne intestinalne opstrukcije treba pažljivo pratiti posle primene leka.
Kod pacijenata sa adenotonzilarnom operacijom, prevencija mučnine i povraćanja ondansentronom može zamaskirati okultno krvarenje, pa je takve pacijente potrebno pažljivo pratiti nakon primene ondansetrona.
Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno- galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.
Pedijatrijska populacija
Kod pedijatrijskih pacijenata koji primaju ondansetron uz hepatotoksičnu hemioterapiju, treba pratiti oštećenje funkcije jetre.
Mučnina i povraćanje uzrokovani hemioterapijom
Kada se doza određuje na osnovu telesne mase (mg/kg) i primjenjuje u tri doze uz četvorosatne intervale, ukupna dnevna doza će biti veća nego kada bi se dala pojedinačna doza od 5 mg/m² uz jednu oralnu dozu nakon toga. U kliničkim ispitavanjima nije upoređivana delotvornost ovakva dva različita načina doziranja. Upoređivanje putem unakrsnog ispitivanja ukazuje na sličnu delotvornost oba načina doziranja (deo 5.1).
Ne postoje dokazi da ondansetron indukuje ili inhibira metabolizam drugih lekova koji se istovremeno primenjuju. Posebna ispitivanja su pokazala da ne postoje farmakokinetičke interakcije prilikom istovremene primene ondansetrona i alkohola, temazepama, furosemida, alfentanila, tramadola, morfina, lidokaina, tiopentala ili propofola.
Ondansetron se metaboliše u jetri putem više jetrenih citohroma P450 enzima: CYP3A4, CYP2D6 i CYP1A2. Zbog više enzima koji mogu da metabolišu ondansetron, inhibicija ili smanjena aktivnost jednog enzima (npr. genetski deficit CYP2D6) može biti kompenzovana drugim enzimima, tako da to dovodi do manjih ili ne tako značajnih promena u ukupnom klirensu ondansetrona, pa ne mora biti promena u preporučenim dozama.
Potreban je oprez prilikom istovremene primene ondansetrona i lekova koji produžavaju QT interval (uključujući neke citotoksine) i/ili dovode do poremećaja elektrolita (vidjeti odeljak 4.4.).
Istovremena primena ondansetrona sa lekovima koji produžavaju QT interval može rezultirati dodatnim produženjem QT intervala. Istovremena primena ondansetrona i kardiotoksičnih lekova (npr. antraciklini kao što su doksorubicin, daunorubicin ili trastuzumab), antibiotici (npr. eritromicin ili ketokonazol), antiaritmici (kao što je amiodaron) i beta blokatori (atenolol ili timolol), može povećati rizik od nastanka aritmija (videti odeljak 4.4).
Serotonergični lekovi (SSRIs i SNRIs)
U postmarketinškim izveštajima opisani su pacijenti sa serotoninskim sindromom (uključujući poremećen mentalni status, nestabilnost autonomnog nervnog sistema i neuromišićne abnormalnosti) koji je pratio istovremenu upotrebu ondansetrona sa drugim serotonergičnim lekovima (uključujući selektivne inhibitore ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI) i inhibitore ponovnog preuzimanja serotonin noradrenalina (SNRIs) (videti odeljak 4.4).
Apomorfin
Kontraindikovana je istovremena primena apomorfina na osnovu prijava izrazite hipotenzije i gubitka svesti kada se ondansetron primenjivao sa apomorfin hidrohloridom.
Fenitoin, karbamazepin i rifampicin
Kod pacijenata lečenih potentnim induktorima enzima CYP3A4 (npr. fenitoin, karbamazepin, rifampicin) klirens nakon oralne primene ondansetrona bio je povećan, a koncentracije ondansetrona u krvi su se smanjile.
Tramadol
Podaci iz malih studija ukazuju da ondansetron može da umanji analgetičku efikasnost tramadola.
Žene u reproduktivnom periodu
Žene u reproduktivnom periodu treba da razmotre upotrebu kontracepcije.
Trudnoća
Prema iskustvu iz humanih epidemioloških studija, pretpostavlja se da ondansetron može da prouzrokuje orofacijalne malformacije kada se primenjuje tokom prvog trimestra trudnoće. U jednoj kohortnoj studiji koja uključuje 1,8 miliona trudnoća, upotreba ondansetrona tokom prvog trimestra bila je povezana sa povećanim rizikom od oralnih rascepa (3 dodatna slučaja na 10.000 lečenih žena; prilagođen relativni rizik 1,24 (95% CI 1,03-1,48)).
Dostupne epidemiološke studije povezane sa pojavom srčanih malformacija pokazuju oprečne rezultate. Studije na životinjama ne ukazuju na direktne ili indirektne štetne efekte u pogledu reproduktivne toksičnosti. Ondansetron ne treba koristiti tokom prvog trimestra trudnoće.
Test za utvrđivanje trudnoće
Status trudnoće treba proveriti kod žena u reproduktivnom periodu pre početka primene terapije lekom ONDASAN.
Dojenje
Nema dovoljno informacija o izlučivanju ondasetrona/metabolita u majčino mleko ili efektima leka ONDASAN na dojenje. Dostupni farmakodinamički/toksikološki podaci kod životinja su pokazali izlučivanje ondansetrona/metabolita u mleko (za detalje videti 5.3). Ne može se isključiti rizik za novorođenčad/odojčad.
Lek ONDASAN ne treba koristiti u periodu dojenja.
Plodnost
Nema podataka o uticaju ondansetrona na plodnost kod ljudi.
U psihomotornim testiranjima ondansetron nema uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja vozilima i rukovanja mašinama, niti dovodi do sedacije. Takođe se ne može predvideti da takvi štetni efekti potiču na osnovu farmakološkog dejstva ondansetrona.
Neželjena dejstva su klasifikovana prema sistemima organa gde su se ispoljile i prema učestalosti ispoljavanja. Učestalost ispoljavanja neželjenih dejstava su definisana na sledeći način: veoma često ( 1/10), često (1/100 do <1/10), povremeno (1/1.000 do <1/100), retko (1/10.000 i <1/1.000) i veoma retko (<1/10.000). Veoma često, često i povremeno neželjena dejstva su zabeležena u kliničkim ispitivanjima. Podaci o ispoljavanju u placebo kontrolnim grupama je uzeto u obzir. Retka i veoma retka neželjena dejstva su uglavnom zabeležena iz spontanih prijava u post-markentiškom periodu.
Učestalost ispoljavanja je procenjena pri primeni preporučenih doza ondansetrona za određenu indikaciju i formulaciju leka. Profil neželjenih dejstava kod dece i adolescenata je uporediv sa profilom neželjenih dejstava kod odraslih.
Imunski poremećaji
Retko: reakcija preosetljivosti, nekad ozbiljna, uključujući anafilaksu.
Poremećaji nervnog sistema:
Veoma često: glavobolja.
Povremeno: konvulzije, nevoljni pokreti uključujući ekstrapiramidalne reakcije(kao što su distoničke reakcije, okulogirozne krize i diskinezija)(1)
Retko: vrtoglavica tokom brze i.v.primene.
Poremećaji oka:
Retko: prolazni poremećaji vida (npr. zamućen vid) prevashodno tokom brze i.v.primene. Veoma retko: prolazni gubitak vida, prevashodno tokom i.v.primene.(2)
Kardiološki poremećaji:
Povremeno: aritmije, bol u grudima sa ili bez depresije ST segmenta, bradikardija. Retko: produženje QT intervala (ukčljučujući Torsade de Pointes) Nepoznato:ishemija miokarda (videti odeljak 4.4)
Vaskularni poremećaji:
Često: Osećaj toplote i crvenilo lica. Povremeno: hipotenzija.
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji:
Povremeno: štucanje.
Gastrointestinalni poremećaji:
Često: konstipacija.
Hepatobilijarni poremećaji:
Povremeno: asimtomatsko povećanje funkcionalnih testova jetre.(3)
Poremećaji kože i potkožnog tkiva:
Veoma retko: Toksična erupcija kože, uključujući toksičnu epidermalnu nekrolizu.
Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene:
Često: Lokalna reakcija na mestu intravenske primene leka.
1) Primećeni su bez dokaza o kliničkim posledicama.
(2) U većini slučajeva gubitak vida prolazi u roku od 20 minuta. Mnogi pacijenti primaju hemioterapeutike, uključujući cisplatin. Neki prijavljeni slučajevi prolaznog gubitka vida bili su kortikalnog porekla.
(3) Ovi neželjeni efekti su primećeni često kod pacijenata koji su na hemioterapiji cisplatinom.
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu
Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd, Republika Srbija fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Simptomi i znaci
Iskustvo o predoziranju ondansetronom je ograničeno. Kod većine pacijenata, simptomi su bili slični onima koji su već navedeni kod pacijenata koji su primali preporučene doze (videti odeljak 4.8.). Simptomi koji su prijavljeni uključuju: prolazni poremećaj vida, ozbiljnu konstipaciju, hipotenziju i vazovagalne epizode s prolaznim AV blokom II stepena.
Produženje QT intervala ondansetronom zavisi od doze. U slučaju predoziranja preporučuje se praćenje EKG-a.
Pedijatrijska populacija
Pedijatriski slučajevi koji su u skladu sa serotoninskim sindromom bili su prijavljeni nakon slučajnog oralnog predoziranja ondansetronom (prekoračen procenjen unos od 4 mg/kg) kod odojčadi i dece uzrasta od 12 meseci do 2 godine.
Lečenje
Ne postoji specifičan antidot za ondansetron, pa je u slučaju sumnje na predoziranje, potrebno primeniti odgovarajuću simptomatsku i suporativnu terapiju.
Dalji nastavak lečenja treba da bude prema kliničkim indikacijama ili preporučen od strane Nacionalnog centra za otrove, gde je to moguće.
Upotreba ipekakuane u terapiji predoziranja ondansetronom se ne preporučuje, s obzirom da nije verovatno da će pacijenti odreagovati zbog antiemetičkog dejstva samog leka ondansetron.
Farmakološki podaci - ONDASAN 8mg
Farmakoterapijska grupa: antiemetici i sredstva protiv nauzeje; antagonisti serotonina (5HT3).
ATC šifra: A04AA01
Ondansetron je jak, visoko selektivan antagonist 5-HT3 receptora. Tačan mehanizam delovanja ondansetrona u kontroli mučnine i povraćanja nije poznat.
Hemioterapijski agensi i radioterapija mogu prouzrokovati oslobađanje serotonina (5-HT-3) u tankom crevu, koji aktivira aferentna vlakna vagusa posredstvom 5-HT3 receptora, izazivajući refleks povraćanja. Ondansetron blokira inicijalne korake ovog refleksa.
Aktiviranje aferentnog vagusa takođe dovodi do oslobađanja serotonina u area postrema, koja se nalazi na dnu četvrte moždane komore velikog mozga, što takođe može izazvati povraćanje preko centralnog mehanizma. Delovanje ondansetrona u kontroli mučnine i povraćanja izazvanih citotoksičnom hemioterapijom i radioterapijom rezultat je antagonizma 5-HT3 receptora na neuronima perifernog i centralnog nervnog sistema.
Mehanizam dejstva ondansetrona u prevenciji i terapiji postoperativne mučnine i povraćanja nije poznat, ali su verovatno slični putevima delovanja leka u kontroli mučnine i povraćanja izazvanih citotoksičnom hemioterapijom i radioterapijom.
Ondansetron ne utiče na koncentraciju prolaktina u plazmi.
Produženje QT intervala
Efekat ondansetrona na QTc interval procenjen je u dvostruko slepom, nasumičnom, placebo i pozitivno (moksifloksacin) kontrolisanom, unakrsnom ispitivanju kod 58 zdravih odraslih muškaraca i žena. Primenjivane su doze ondansetrona od 8 mg i 32 mg intravenski tokom 15 minuta. Pri najvišoj ispitivanoj dozi od 32 mg maksimalna srednja (gornji limit od 90% CI) razlika QTcF u odnosu na placebo, nakon korekcije početne vrednosti, iznosila je 19,6 (21,5) milisekundi. Pri nižoj ispitivanoj dozi od 8 mg najveća srednja (gornji limit 90% CI) razlika QTcF u odnosu na placebo, nakon korekcije početne vrednosti, iznosila je 5,8 (7,8) milisekundi. U ovom ispitivanju nije bilo izmerenih vrednosti QTcF većih od 480 milisekundi niti produženja QTcF za više od 60 milisekundi. Nisu uočene značajne razlike u merenim elektrokardiografskim PR i QRS intervalima.
Pedijatrijska populacija
Mučnina i povraćanje uzrokovani hemioterapijom
Delotvornost ondansetrona, u kontroli mučnine i povraćanja uzrokovanih hemioterapijom u lečenju karcinoma, utvrđena je u dvostruko-slepom, nasumičnom ispitivanju kod 415 pacijenata uzrasta od 1 do 18 godina (S3AB3006).
U danima sa hemioterapijom, pacijenati su primali ili ondansetron 5 mg/m² intravenski + ondansetron 4 mg oralno nakon 8-12 sati, ili ondansetron 0,45 mg/ kg intravenski + placebo oralno nakon 8-12 sati. Nakon ciklusa hemioterapije obe grupe su uzimale 4 mg ondansetrona oralno, dva puta dnevno kroz 3 dana.
Potpuna kontrola povraćanja najtežeg dana hemioterapije je bila 49% (5 mg/m² intravenski+ ondansetron 4 mg) i 41% (0,45 mg/kg intravenski + placebo oralno). Nije bilo razlike u ukupnoj incidenci ili karakteru neželjenih reakcija između dve terapijske grupe.
Dvostruko - slepo, nasumično, placebo-kontrolisano ispitivanje (S3AB4003) kod 438 pacijenata uzrasta od 1 do 17 godina pokazalo je potpunu kontrolu povraćanja najtežeg dana hemioterapije u:
-
73% pacijenata kada se ondansetron primenio intravenski u dozi od 5 mg/m² zajedno s 2-4 mg deksametazona oralno
-
71% pacijenata kada se primenio ondansetron sirup u dozi od 8 mg + 2-4 mg deksametazona oralno u danima hemioterapije.
Nakon ciklusa hemioterapije obe grupe su primale 4 mg ondansentrona oralno dva puta dnevno tokom 2 dana. Nije bilo razlike u ukupnoj incidenci ili karakteru neželjenih reakcija između dve terapijske grupe.
Delotvornost ondansetrona ispitivana je u otvorenom, nekomparativnom ispitivanju (S3A40320) sa jednom grupom ispitanika (75 dece), uzrasta 6 do 48 meseci. Sva deca su primila tri doze od 0,15 mg/kg ondansetrona intravenski, i to 30 min pre početka hemioterapije 4 i 8 sati nakon prve doze. Potpuna kontrola povraćanja postignuta je kod 56% pacijenata.
Drugo, otvoreno, nekomparativno ispitivanje (S3A239) sa jednom grupom ispitanika, ocenjivalo je delotvornost jedne intravenske doze ondansetrona od 0,15 mg/kg uz dve doze ondansetrona od 4 mg oralno za decu < 12 godina i 8 mg za decu ≥12 godina (ukupni broj dece n=28). Potpuna kontrola povraćanja postignuta je kod 42% pacijenata.
Postoperativna mučnina i povraćanje
Delotvornost pojedinačne doze ondansetrona u prevenciji postoperativne mučnine i povraćanja ispitivana je u nasumičnom, dvostruko-slepom, placebo kontrolisanom ispitivanju kod 670 dece uzrasta od 1 do 24 meseca (post-koncepcijska uzrasta ≥ 44 nedelje, težina ≥ 3 kg). Uključeni ispitanici su imali zakazane elektivne hiruške zahvate u opšoj anesteziji i ASA status ≤ III. Jedna doza ondansetrona od 0,1 mg/kg je primenjena u vremenu od 5 minuta nakon indukcije anestezije. Proporcija ispitanika koji su imali barem jednu epizodu povraćanja tokom 24-satnog perioda praćenja (ITT) je bila veća kod onih koji su primali placebo u odnosu na one koji su primali ondansetron (28% naspram 11%, p<0,0001).
Četiri dvostruko-slepa, placebo-kontrolisana ispitivanja uključila su 1469 pacijenata oba pola (od 2 do 12 godina) koji su bili pod opšom anestezijom. Pacijenti su randomizirani tako da su primili ili pojedinačnu dozu ondansetrona intravenski (0,1 mg/kg za pedijatrijske pacijente težine 40 kg ili manje, 4 mg za pedijatrijske pacijente teške više od 40 kg, broj pacijenata n=735) ili placebo (broj pacijenata n=734). Ispitivani lek se primenjivao tokom najmanje 30 sekundi, neposredno pre ili nakon indukcije anestezije. Ondansetron je bio značajno delotvorniji od placeba u prevenciji mučnine i povraćanja. Rezultati ovog ispitivanja prikazani su u Tabeli 3.
Tabela 3. Prevencija i lečenje postoperativne mučnine i povraćanja kod pedijatrijskih pacijenata-terapijski odgovor tokom 24 sata
| Ispitivanje | Ishod | Ondansetron % | Placebo % | P vrednost |
| S3A380 | CR | 68 | 39 | ≤ 0.001 |
| S3GT09 | CR | 61 | 35 | ≤ 0.001 |
| S3A381 | CR | 53 | 17 | ≤ 0.001 |
| S3GT11 | bez mučnine | 64 | 51 | 0.004 |
| S3GT11 | bez povraćanja | 60 | 47 | 0.004 |
CR= bez epizoda mučnine, terapije “spašavanja” ili povlačenja iz ispitivanja
Posle oralne primene ondansetron se pasivno i potpuno resorbuje iz gastrointestinalnog trakta i metaboliše se prvim prolazom kroz jetru. Maksimalnu koncentraciju postiže za 1,5 h nakon primene. Pri dozama višim od 8 mg, porast sistemske izloženosti ondansetronu je veći od proporcionalnog, što može ukazivati na redukciju metabolizma prvog prolaza pri višim oralnim dozama.
Srednja bioraspoloživost kod zdravih muškaraca posle oralne primene jedne tablete od 8 mg je približno 55-60%.
U prisutvu hrane bioraspoloživost je nakon oralne primene blago povećana, ali nije podložna uticaju antacida. Raspoloživost nakon oralno, intramuskularno ili intravenski primenjenog ondansetrona kod odraslih je slična, sa prosečnim poluvremenom od oko 3 sata i volumenom distribucije u stanju dinamičke ravnoteže od oko 140L. Ondansetron se ne vezuje u visokom procentu za proteine (70-76%). Najvećim delom izlučuje se iz sistemske cirkulacije putem jetre preko više enzimatskih puteva. Manje od 5% apsorbovane doze izlučuje se nepromenjeno urinom. Odsutnost CYP2D6 enzima (debrisokvinski polimorfizam) ne utiče na farmakokinetiku ondansetrona. Farmakokinetička svojstva ondansetrona ne menjaju se prilikom ponovljenog doziranja. Studije na zdravim starijim dobrovoljcima pokazali su blago, ali klinički beznačajno, povećanje (vezano za starostno doba) biološke raspoloživosti (65%) i poluvremena eliminacije ondansetrona (5 h).
Razlike u raspoloživosti ondansetrona odnose se na pol pacijenta, tako da je kod žena veći udeo i opseg apsorpcije prilikom oralnog doziranja i smanjen sistemski klirens i volumen raspodele (u skladu sa telesnom masom).
Pedijatrijska populacija:
Kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 1 do 4 meseca (n=19) koji su imali hirušku intervenciju, klirens usklađen sa težinom bio je približno 30% sporiji nego kod pacijenata uzrasta od 5 do 24 meseca (n=22), ali uporediv sa klirensom kod pacijenata uzrasta od 3 do 12 godina. Poluvreme kod pacijenata uzrasta od 1 do 4 meseca je prosečno bilo 6,7 sati u poređenju sa 2,9 sati kod pacijenata uzrasta od 5 do 24 meseca i 3 do 12 godina. Razlike u farmakokinetičkim parametrima kod pacijenata uzrasta od 1 do 4 meseca mogu se delimično objasniti većim udelom ukupne telesne vode kod novorođenčadi i odojčadi i većim volumenom distribucije lekova rastvorljivih u vodi kao što je ondansetron.
Kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 3 do 12 godina, kod kojih se obavljaju elektivne hiruške intervencije pod opštom anestezijom, apsolutne vrednosti i za klirens i za volumen distribucije ondansetrona su smanjene u odnosu na vrednosti kod odraslih pacijenata. Oba parametra rastu linearno sa telesnom masom i kod uzrasta od 12 godina približavaju se vrednostima koje imaju mlađe odrasle osobe. Kada se klirens i vrednosti volumena distribucije normalizuju sa telesnom masom, vrednosti ovih parametara su uporedive između različitih uzrastnih grupa. Doziranje na osnovu telesne mase kompezuje razlike vezane za uzrast i efikasano je u normalizovanju sistemske izloženosti kod pedijatrijskih pacijenata.
Populacijska farmakokinetička analiza sprovedena je nakon intravenske primene ondansetrona na 428 ispitanika (pacijenti sa karcinomom, hirurški pacijenti i zdravi dobrovoljci) uzrasta od 1 meseca do 44 godine. Na osnovu ove analize, sistemska izloženost (AUC) ondansetronu nakon oralnog ili iv. doziranja kod dece i adolescenata bila je uporediva sa odraslima, uz izuzetak odjčadi od 1 do 4 meseca. Volumen je bio povezan sa uzrastom i bio je niži kod odraslih nego kod odojčadi i dece. Klirens je bio povezan sa težinom, ali ne sa uzrastom uz izuzetak odojčadi starosti od 1 do 4 meseca. Teško je zaključiti da li je dodatno smanjenje klirensa povezano sa uzrastom odojčadi od 1 do 4 meseca ili se jednostavno radi o inherentnoj varijabilnosti zbog malog broja ispitanika uključenih u ovu uzrastnu grupu. S obzirom da će pacijenti mlađi od 6 meseci primiti samo jednu dozu kod postoperativne mučnine i povraćanja, pretpostavlja se da smanjen klirens ne bi trebao da je klinički značajan.
Stariji pacijenti
U ranoj fazi I ispitivanja na zdravim odraslim dobrovoljcima primećeno je neznatno smanjnje klirensa koje je u vezi sa starošću, kao i povećanje poluvremena eliminacije ondansetrona. Međutim, šira varijabilnost među ispitanicima rezultovala je značajnim odstupanjima u farmakokinetičkim parametrima između mladih (< 65godina starosti) i starijih ispitanika (≥ 65 godina), a nisu uopšte primećene razlike u bezbednosti ili efikasnosti između mladih i starijih pacijenata obolelih od kancera sa mučninom i povraćanjem izazvanim hemioterapijom, a koji su bili uključeni u kliničko ispitivanje radi podrške različitim preporukama za doziranje kod starijih.
Na osnovu nedavnog istraživanja odnosa ondansetron koncentracija u plazmi i odnosa izloženosti leku i odgovora na lek, predviđen je veći efekat na QT interval kod pacijenata starijih od 75 godina u poređenju sa mlađim odraslim osobama.
Pacijenti sa oboljenjem bubrega
Kod pacijenata sa oštećenjem bubrega (klirens kreatinina 15-60 mL/min) vrednosti sistemskog klirensa i volumena distribucije su nakon intravenske primene smanjene, a posledica toga je blagi, ali klinički neznatan porast poluvremena eliminacije (5,4 h). Studija sprovedena kod pacijenata sa ozbiljnim oštećenjem bubrega koja zahteva hemodijalizu (ispitivanja su se obavljala između dijaliza) je pokazala da su farmakokinetički parametari ondansetrona uglavnom nepromenjeni nakon intravenske primene.
Pacijenti sa oboljenjem jetre
Kod pacijenata sa teškim oboljenjem jetre, sistemski klirens ondansetrona znatno se smanjuje sa produženim poluvremenom eliminacije (15-32 sata), a peroralna bioraspoloživost dostiže 100% vrednosti zbog smanjenja presistemskog metabolizma.
Farmaceutski podaci - ONDASAN 8mg
Sastav jezgra tablete:
laktoza, monohidrat; skrob, kukuruzni;
silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; magnezijum-stearat;
Sastav filma:
hipromeloza;
titan-dioksid (C.I. 77891); gvožđe-oksid, žuti (C.I. 77492).
Četiri (4) godine od datuma proizvodnje. Lek ne koristiti po isteku roka upotrebe označenog na pakovanju.
Čuvati na temperaturi do 25 ºC, u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti. Lek čuvati van domašaja dece.
ONDASAN 4mg, film tablete i ONDASAN 8mg, film tablete:
Unutrašnje pakovanje: PVC/Aluminijumski blister sa 10 film tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 blister (ukupno 10 film tableta) i Uputstvo za lek.