Meropenem Kabi 1000mg prašak za rastvor za injekciju/infuziju
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
RFZO napomena
Interakcije sa
Ograničenje upotrebe
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - Meropenem 1000mg
Lek Meropenem Kabi je indikovan kod odraslih i dece uzrasta od 3 meseca i starije, u terapiji sledećih infekcija (videti odeljke 4.4 i 5.1):
-
teška pneumonija, uključujući nozokomijalnu pneumoniju i pneumoniju povezanu sa mehaničkom ventilacijom,
-
bronhopulmonalne infekcije kod cistične fibroze,
-
komplikovane infekcije urinarnog trakta,
-
komplikovane intraabdominalne infekcije,
-
intra- i postpartalne infekcije,
-
komplikovane infekcije kože i mekih tkiva,
-
akutni bakterijski meningitis.
Lek Meropenem Kabi se može primenjivati u terapiji febrilnih pacijenata sa neutropenijom, za koju se sumnja da je uzrokovana bakterijskom infekcijom.
Lek Meropenem Kabi se primenjuje u terapiji pacijenata sa bakterijemijom koja je povezana, ili se sumnja da je povezana, sa bilo kojom od prethodno navedenih infekcija.
Treba uzeti u obzir važeće zvanične smernice za pravilnu primenu antibiotika.
Doziranje
U tabelama u nastavku prikazane su opšte preporuke za doziranje.
Pri određivanju doze meropenema koju treba primeniti i trajanja terapije, treba uzeti u obzir vrstu infekcije, uključujući težinu infekcije, i klinički odgovor pacijenta.
Doze do 2 g tri puta dnevno kod odraslih i adolescenata i doze do 40 mg/kg tri puta dnevno kod dece, mogu biti posebno odgovarajuće za lečenje nekih vrsta infekcija, kao što su infekcije izazvane manje osetljivim bakterijskim vrstama (npr. Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp.) ili za lečenje veoma teških infekcija.
Prilikom lečenja pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom potrebna su detaljnija razmatranja doze leka (videti tabelu u nastavku).
Odrasli i adolescenti
| Infekcija | Doza koju treba primeniti na svakih 8 sati |
| Teška pneumonija, uključujući nozokomijalnu pneumoniju i pneumoniju povezanu sa mehaničkom ventilacijom | 500 mg ili 1 g |
| Bronhopulmonalne infekcije kod cistične fibroze | 2 g |
| Komplikovane infekcije urinarnog trakta | 500 mg ili 1 g |
| Komplikovane intraabdominalne infekcije | 500 mg ili 1 g |
| Intra- i postpartalne infekcije | 500 mg ili 1 g |
| Komplikovane infekcije kože i mekih tkiva | 500 mg ili 1 g |
| Akutni bakterijski meningitis | 2 g |
| Lečenje febrilnih pacijenata sa neutropenijom | 1 g |
Meropenem se obično primenjuje putem intravenske infuzije u trajanju od 15 do 30 minuta (videti odeljke 6.2, 6.3 i 6.6).
Alternativno, doze do 1 g se mogu primeniti putem intravenske bolus injekcije u trajanju od približno 5 minuta. Podaci o bezbednosti primene 2 g meropenema putem intravenske bolus injekcije kod odraslih su ograničeni.
Oštećenje funkcije bubrega
Potrebno je prilagođavanje doze kod odraslih i adolescenata kod kojih je klirens kreatinina manji od 51 mL/min, na način prikazan u tabeli u nastavku. Podaci koji podržavaju primenu ovih prilagođenih doza za pojedinačnu dozu od 2 g, su ograničeni.
| Klirens kreatinina (mL/min) | Doza (na osnovu pojedinačnihdoza od 500 mg, 1 g ili 2 g, videti prethodnu tabelu) | Učestalost doziranja |
| 26 - 50 | Jedna pojedinačna doza | Svakih 12 sati |
| 10 - 25 | Polovina jedne pojedinačne doze | Svakih 12 sati |
| < 10 | Polovina jedne pojedinačne doze | Svaka 24 sata |
Meropenem se uklanja hemodijalizom i hemofiltracijom. Potrebnu dozu treba primeniti nakon završetka ciklusa hemodijalize.
Nema utvrđenih preporuka za doziranje kod pacijenata na peritonealnoj dijalizi.
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 4.4). Stariji pacijenti
Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega i onih čije su vrednosti klirensa kreatinina veće od 50 mL/min.
Pedijatrijska populacija
Deca uzrasta do 3 meseca
Bezbednost i efikasnost primene meropenema kao i optimalan režim doziranja kod dece uzrasta do 3 meseca nisu ustanovljeni. Međutim, ograničeni farmakokinetički podaci ukazuju na to da bi odgovarajući režim doziranja mogao biti 20 mg/kg na svakih 8 sati (videti odeljak 5.2).
Deca uzrasta od 3 meseca do 11 godina i telesne mase do 50 kg
Preporučeni režim doziranja je prikazan u sledećoj tabeli:
| Infekcija | Doza koju treba primeniti na svakih 8 sati |
| Teška pneumonija, uključujući nozokomijalnu pneumoniju i pneumoniju povezanu sa mehaničkom ventilacijom | 10 ili 20 mg/kg |
| Bronhopulmonalne infekcije kod cistične fibroze | 40 mg/kg |
| Komplikovane infekcije urinarnog trakta | 10 ili 20 mg/kg |
| Komplikovane intraabdominalne infekcije | 10 ili 20 mg/kg |
| Komplikovane infekcije kože i mekih tkiva | 10 ili 20 mg/kg |
| Akutni bakterijski meningitis | 40 mg/kg |
| Lečenje febrilnih pacijenata sa neutropenijom | 20 mg/kg |
Deca telesne mase preko 50 kg
Treba primenjivati dozu za odrasle.
Deca sa oštećenjem funkcije bubrega
Ne postoje iskustva o primeni leka kod dece sa oštećenjem funkcije bubrega. Način primene
Meropenem se obično primenjuje putem intravenske infuzije u trajanju od 15 do 30 minuta (videti odeljke 6.2, 6.3 i 6.6). Alternativno, doze meropenema do 20 mg/kg se mogu primeniti putem intravenske bolus injekcije u trajanju od 5 minuta. Podaci o bezbednosti primene od 40 mg/kg meropenema kod dece putem intravenske bolus injekcije su ograničeni.
Za uputstvo o rekonstituciji leka pre primene, videti odeljak 6.6.
Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. Preosetljivost na bilo koji drugi karbapenemski antibiotik.
Teška reakcija preosetljivosti (npr. anafilaktička reakcija, teška reakcija na koži) na bilo koji drugi beta- laktamski antibiotik (npr. penicilini ili cefalosporini).
Prilikom izbora meropenema u terapiji svakog pojedinačnog pacijenta, treba uzeti u obzir adekvatnost primene karbapenemskog antibiotika, a u zavisnosti od težine infekcije, mogućnosti pojave rezistencije na druge odgovarajuće antibiotike i rizika pogrešnog izbora za lečenje infekcije izazvane karbapenem- rezistentnom bakterijom.
Rezistencija sojeva Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa i Acinetobacter spp.
Rezistencija sojeva Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp. na antibiotike sa penemskom strukturom varira širom Evropske Unije. Lekarima koji propisuju lek savetuje se da uzmu u obzir lokalnu prevalencu rezistencije navedenih bakterija na antibiotike sa penemskom strukturom.
Reakcije preosetljivosti
Kao i kod primene drugih beta-laktamskih antibiotika, prijavljene su teške reakcije preosetljivosti, ponekad sa smrtnim ishodom (videti odeljke 4.3 i 4.8).
Pacijenti koji su imali reakcije preosetljivosti na karbapeneme, peniciline ili ostale beta-laktamske antibiotike mogu takođe biti preosetljivi i na meropenem. Pre započinjanja terapije meropenemom, neophodno je pažljivo ispitati prethodne pojave reakcija preosetljivosti na beta-laktamske antibiotike.
Ukoliko dođe do pojave teškog oblika alergijske reakcije, potrebno je prekinuti sa primenom leka i preduzeti odgovarajuće mere.
Teške neželjene reakcije na koži (engl. Severe Cutaneous Adverse Reactions, SCAR), kao što su Stevens- Johnson-ov sindrom (SJS), toksična epidermalna nekroliza (TEN), reakcija na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS), erythema multiforme (EM) i akutna generalizovana egzantematozna pustuloza (AGEP) prijavljene su kod pacijenata koji su primali meropenem (videti odeljak 4.8). Ukoliko se pojave znaci i simptomi koji ukazuju na ove reakcije, treba odmah obustaviti primenu meropenema i razmotriti drugu terapijsku opciju.
Kolitis povezan sa upotrebom antibiotika
Prilikom upotrebe skoro svih antibiotika, uključujući i meropenem prijavljeni su kolitis povezan sa upotrebom antibiotika i pseudomembranozni kolitis koji mogu varirati po težini od blage do životno ugrožavajuće forme. Zbog toga je važno uzeti u obzir ovu dijagnozu u slučaju pojave dijareje tokom ili nakon primene
meropenema (videti odeljak 4.8). Treba razmotriti prekid terapije meropenemom i primenu specifične terapije za Clostridium difficile. Ne treba davati lekove koji usporavaju peristaltiku creva.
Konvulzije
Konvulzije su retko prijavljivane tokom terapije karbapenemima, kao i meropenemom (videti odeljak 4.8)
Praćenje funkcije jetre
Tokom primene meropenema treba pažljivo pratiti funkciju jetre zbog rizika od hepatotoksičnosti (poremećaj funkcije jetre sa holestazom i citolizom) (videti odeljak 4.8).
Primena kod pacijenata sa oboljenjem jetre: kod pacijenata sa ranije postojećim oboljenjem jetre potrebno je pratiti funkciju jetre tokom terapije meropenemom. Nije neophodno prilagođavanje doze (videti odeljak 4.2).
Direktni antiglobulinski test (Coombs-ov test) serokonverzije
Tokom lečenja meropenemom može doći do pojave pozitivnog direktnog ili indirektnog Coombs-ovog testa.
Istovremena primena sa valproinskom kiselinom/natrijum-valproatom/valpromidom
Ne preporučuje se istovremena primena meropenema i valproinske kiseline/natrijum-valproata/valpromida (videti odeljak 4.5).
Lek Meropenem Kabi sadrži natrijum.
Meropenem Kabi, 500 mg, prašak za rastvor za injekciju/infuziju: Ovaj lek sadrži približno 2 mmol (45 mg) natrijuma u jednoj bočici što odgovara 2,25% maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrijuma, prema preporukama SZO, za odraslu osobu.
Meropenem Kabi, 1000 mg, prašak za rastvor za injekciju/infuziju: Ovaj lek sadrži približno 4 mmol (oko 90 mg) natrijuma u jednoj bočici što odgovara 4,50% maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrijuma, prema preporukama SZO, za odraslu osobu.
Nisu sprovedena specifična ispitivanja interakcija, osim sa probenecidom.
Probenecid stupa u kompeticiju sa meropenemom na nivou aktivne tubularne sekrecije i na taj način inhibira izlučivanje meropenema putem bubrega što utiče na produžavanje poluvremena eliminacije i povećanje koncentracije meropenema u plazmi. Potreban je oprez ukoliko se probenicid primenjuje u isto vreme sa meropenemom.
Potencijalno dejstvo meropenema na vezivanje drugih lekova za proteine plazme ili njihov metabolizam nije ispitivano. Međutim, vezivanje meropenema za proteine plazme je toliko malo da se ne očekuje bilo koja interakcija koja bi se objasnila ovim mehanizmom.
Smanjenje koncentracije valproinske kiseline u krvi je zabeleženo pri istovremenoj primeni sa karbapenemima što dovodi do 60-100% smanjenja koncentracije valproinske kiseline za oko dva dana. Usled brzog efekta i visokog stepena smanjenja koncentracije, istovremena primena valproinske kiseline/natrijum- valproata/valpromida i karbapenema nije pogodna i zbog toga je treba izbegavati (videti odeljak 4.4).
Oralni antikoagulansi
Istovremena primena antibiotika sa varfarinom može pojačati njegov antikoagulantni efekat. Postoji veliki broj prijava o povećanju antikoagulantnog efekta oralno primenjenih antikoagulanasa, uključujući varfarin, kod pacijenata koji su istovremeno na terapiji antibioticima.
Rizik može varirati u zavisnosti od postojeće infekcije, uzrasta i opšteg stanja pacijenta, pa je teško proceniti uticaj antibiotika na povećanje INR vrednosti (engl. international normalised ratio). Preporučuje se često praćenje vrednosti INR tokom i odmah pri započinjanju istovremene terapije antibioticima i oralnim antikoagulansima.
Pedijatrijska populacija
Ispitivanja interakcija sprovedena su samo kod odraslih.
Trudnoća
Podaci o primeni meropenema kod trudnica ne postoje ili su ograničeni.
Studije sprovedene na životinjama nisu pokazale direktno ili indirektno štetno dejstvo ovog leka u smislu reproduktivne toksičnosti (videti odeljak 5.3).
Kao mera predostrožnosti, preporučuje se da se primena meropenema izbegava za vreme trudnoće.
Dojenje
Zabeleženo je da se male količine meropenema izlučuju u majčino mleko kod ljudi. Meropenem ne treba koristiti kod žena koje doje, osim ukoliko potencijalna korist za majku opravdava potencijalni rizik za bebu.
Nisu sprovedena ispitivanja uticaja na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, sa aspekta upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama, treba uzeti u obzir da su glavobolja, parestezije i konvulzije prijavljeni pri primeni meropenema.
Sažetak bezbednosnog profila
Pregledom podataka dobijenih od 4872 pacijenta kod kojih je primenjeno 5026 terapijskih ciklusa meropenemom, najčešće su prijavljivane neželjene reakcije u vezi sa upotrebom meropenema: dijareja (2,3%), osip (1,4%), mučnina/povraćanje (1,4%) i zapaljenje na mestu primene injekcije (1,1%). Najčešće prijavljivani neželjeni događaji vezani za meropenem koji se odnose na laboratorijske analize su bili trombocitoza (1,6%) i povećanje vrednosti enzima jetre (1,5 - 4,3%).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Sve neželjene reakcije su prikazane u sledećoj tabeli i klasifikovane su po sistemu organa i učestalosti: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), retko (≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma retko (< 1/10000) i nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka). U okviru svake podele po učestalosti, neželjena dejstva su prikazana po opadajućoj ozbiljnosti.
Tabela 1.
| Klasa sistema organa | Učestalost | Neželjeno dejstvo |
| Infekcije i infestacije | Povremeno | Oralna i vaginalna kandidijaza |
| Poremećaji krvi i limfnog | Često | Trombocitemija |
| sistema | Povremeno | Agranulocitoza, hemolitička anemija, trombocitopenija neutropenija, leukopenija, eozinofilija |
| Poremećaji imunskog sistema | Povremeno | Anafilaksa (videtiodeljke 4.3 i 4.4), angioedem, |
| Poremećaji nervnog sistema | Često | Glavobolja, delirijum |
| Povremeno | Parestezije | |
| Retko | Konvulzije (videti odeljak 4.4) | |
| Gastrointestinalni poremećaji | Često | Dijareja, abdominalni bol, povraćanje, mučnina |
| Povremeno | Kolitis povezan sa upotrebomantibiotika (videti odeljak 4.4) | |
| Hepatobilijarni poremećaji | Često | Povećane vrednosti transaminaza, povećane vrednosti alkalne fosfataze u krvi, povećane vrednosti laktat dehidrogenaze u krvi |
| Povremeno | Povećane vrednosti bilirubina ukrvi | |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | Često | Osip, pruritus |
| Povremeno | Toksična epidermalna Nekroliza, Stevens-Johnson-ov sindrom, erythema multiforme (videti odeljak 4.4) urtikarija | |
| Nepoznato | Reakcija na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS), akutna generalizovana egzantematozna pustuloza (AGEP) (videti odeljak 4.4) | |
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema | Povremeno | Povećanje koncentracije kreatinina u krvi, povećanjekoncentracije uree u krvi |
| Opšti poremećaji i reakcije namestu primene | Često | Zapaljenje, bol |
| Povremeno | Tromboflebitis, bol na mestuprimene injekcije |
Pedijatrijska populacija
Lek Meropenem Kabi je odobren za upotrebu kod dece starije od 3 meseca. Na osnovu ograničenih dostupnih podataka nema dokaza o povećanom riziku od bilo kakve negativne reakcije na lek kod dece. Sve primljene prijave bile su u skladu sa događajima uočenim kod odraslih.
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije
Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Moguće je relativno predoziranje kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega ako doza nije prilagođena kao što je opisano u odeljku 4.2. Ograničeno postmarketinško iskustvo pokazuje da su neželjene reakcije koje se javljaju usled predoziranja u skladu sa opisanim profilom neželjenih reakcija u odeljku 4.8 i obično su blage i prestaju po prestanku primene leka ili sa smanjenjem doze. Treba uzeti u obzir simptomatsku terapiju.
Kod osoba sa normalnom funkcijom bubrega dolazi do brze eliminacije putem bubrega. Meropenem i njegovi metaboliti se eliminišu hemodijalizom.
Farmakološki podaci - Meropenem 1000mg
Farmakoterapijska grupa: Antibakterijski lekovi za sistemsku primenu, karbapenemi
ATC šifra: J01DH02 Mehanizam dejstva
Meropenem ispoljava svoju baktericidnu aktivnost inhibicijom sinteze bakterijskog ćelijskog zida kod Gram- pozitivnih i Gram-negativnih bakterija, vezivanjem za penicilin vezujuće proteine (engl. penicillin-binding proteins, PBPs).
Odnos farmakokinetike/farmakodinamike leka
Slično ostalim beta-laktamskim antibioticima, pokazano je da je dužina vremena tokom kojeg je koncentracija meropenema veća od minimalne inhibitorne koncentracije (T > MIK) u najboljoj korelaciji sa efikasnošću. Upretkliničkim modelima meropenem je ispoljio aktivnost kada su njegove koncentracije u plazmi bile veće od minimalne inhibitorne koncentracije za datog uzročnika tokom približno 40% intervala doziranja. U kliničkim uslovima ova ciljna vrednost nije potvrđena.
Mehanizam rezistencije
Bakterijska rezistencija na meropenem može biti rezultat: (1) smanjene propustljivosti spoljašnje membrane Gram-negativnih bakterija (zbog smanjenog stvaranja porina) (2) smanjenog afiniteta ciljnih penicilin vezujućih proteina (PBPs), (3) povećane ekspresije komponenti efluks pumpe i (4) proizvodnje beta- laktamaza koje mogu da hidrolizuju karbapeneme.
U Evropskoj Uniji su prijavljene lokalizovane grupe infekcija uzrokovane karbapenem-rezistentnim bakterijama.
Ne postoji ciljana ukrštena rezistencija između meropenema i lekova iz grupe hinolona, aminoglikozida, makrolida i tetraciklina. Međutim, bakterije mogu ispoljiti rezistenciju na više od jedne grupe antibiotika, ukoliko mehanizam rezistencije uključuje nepropustljivosti membrane i/ili efluks pumpu.
Granične vrednosti
Kliničke granične vrednosti minimalne inhibitorne koncentracije (MIK), koje je utvrdio Evropski komitet za ispitivanje antimikrobne osetljivosti (engl. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST) prikazane su u sledećoj tabeli.
EUCAST kliničke MIK granične vrednosti za meropenem (2013-02-11, v 3.1)
| Mikroorganizmi | Osetljiv (S)(mg/L) | Rezistentan (R)(mg/L) |
| Enterobacteriaceae | ≤ 2 | > 8 |
| Pseudomonas spp. | ≤ 2 | > 8 |
| Acinetobacter spp. | ≤ 2 | > 8 |
| Streptococcus grupe A, B, C, i G | videti napomenu broj 6 | videti napomenu broj 6 |
| Streptococcus pneumoniae1 | ≤ 2 | > 2 |
| Viridans grupa streptococci2 | ≤ 2 | > 2 |
| Enterococcus spp. | -- | -- |
| Staphylococcus spp. | videti napomenubroj 3 | videti napomenubroj 3 |
| Haemophilus influenzae1,2 i Moraxella catarrhalis2 | ≤ 2 | > 2 |
| Neisseria meningitidis2,4 | ≤ 0,25 | > 0,25 |
| Gram-pozitivni anaerobi, osim Clostridium difficile | ≤ 2 | > 8 |
| Gram-negativni anaerobi | ≤ 2 | > 8 |
| Listeria monocytogenes | ≤ 0,25 | > 0,25 |
| Granične vrednosti koje nisu vezane za određenesojeve5 | ≤ 2 | > 8 |
1 Granične vrednosti meropenema kod meningitisa izazvanog Streptococcus pneumoniae i Haemophilus influenzae su 0,25 mg/L (osetljiv) i 1 mg/L (rezistentan).
2 Izolati sa vrednostima MIK iznad graničnih vrednosti osetljivosti su veoma retki ili nisu prijavljeni. Testovi identifikacije i antimikrobne osetljivosti na bilo kom od tih izolata moraju se ponoviti i u slučaju potvrde rezultata, izolat se mora poslati u referentnu laboratoriju. Sve dok ne postoji dokaz kliničkog odgovora za potvrđene izolate sa MIK vrednostima iznad važeće prihvaćene granične vrednosti za rezistentne uzročnike, treba ih smatrati rezistentnim.
3 Osetljivost stafilokoka na karbapeneme zaključuje se na osnovu osetljivosti na cefoksitin.
4 Granične vrednosti se odnose samo na meningitis.
5 Granične vrednosti koje nisu vezane za određene sojeve su određene pomoću podataka o odnosu farmakokinetike/farmakodinamike leka i nezavisne su od MIK vrednosti specifičnih vrsta. Primenjuju se samo za mikroorganizme za koje nisu utvrđene specifične granične vrednosti. Granične vrednosti koje nisu vezane za određene sojeve su zasnovane sledećim dozama: granične vrednosti prema EUCAST koje se odnose se na primenu meropenema u dozi od 1000 mg, primenjen tri puta dnevno, intravenski tokom 30 minuta, kao najmanja doza. Primena 2 g tri puta dnevno je razmatrana kod teških infekcija i u određivanju I/R graničnih vrednosti.
6 Osetljivost streptokoka grupe A, B, C i G na beta-laktame zaključena je na osnovu osetljivosti na penicilin.
-- Test osetljivosti se ne preporučuje jer je bakterija slabo osetljiva na meropenem. Izolati se mogu označiti kao rezistentni (R) bez prethodnog testiranja.
Prevalenca stečene rezistencije može da varira geografski i sa vremenom za određene sojeve, pa su poželjne, naročito kod lečenja teških infekcija, lokalne informacije o rezistenciji za izolovane vrste. Po potrebi, treba tražiti mišljenje stručnjaka kad je lokalna prevalenca rezistencije takva da je korist od terapije lekom kod nekih tipova infekcije sporna.
Na osnovu kliničkog iskustva i terapijskih vodiča napravljena je sledeća lista patogena.
Uobičajeno osetljive vrste:
Gram-pozitivne aerobne bakterije:
Enterococcus faecalis$
Staphylococcus aureus (osetljiv na meticilin)£
Staphylococcus species (osetljiv na meticilin) uključujući Staphylococcus epidermidis Streptococcus agalactiae (grupa B)
Streptococcus milleri grupa (S. anginosus, S. constellatus i S. intermedius) Streptococcus pneumoniae
Streptococcus pyogenes (grupa A)
Gram-negativne aerobne bakterije:
Citrobacter freundii Citrobacter koseri Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Escherichia coli Haemophilus influenzae Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Morganella morganii Neisseria meningitidis Proteus mirabilis Proteus vulgaris Serratia marcescens
Gram-pozitivne anaerobne bakterije:
Clostridium perfringens Peptoniphilus asaccharolyticus
Peptostreptococcus species (uključujući P. micros, P. anaerobius, P. magnus)
Gram-negativne anaerobne bakterije:
Bacteroides caccae Bacteroides fragilis grupa Prevotella bivia Prevotella disiens
Vrste kod kojih stečena rezistencija može predstavljati problem: Gram-pozitivne aerobne bakterije:
Enterococcus faecium$ǂ
Gram-negativne aerobne bakterije:
Acinetobacter species Burkholderia cepacia Pseudomonas aeruginosa
Prirodno rezistentni mikroorganizmi: Gram-negativne aerobne bakterije:
Stenotrophomonas maltophilia
Legionella species
Drugi mikroorganizmi:
Chlamydophila pneumoniae Chlamydophila psittaci Coxiella burnetti Mycoplasma pneumoniae
$ Vrste koje pokazuju prirodnu srednju osetljivost
£ Svi meticilin rezistentni stafilokoki su rezistentni na meropenem
ǂ Stopa rezistencije ≥ 50% u jednoj ili više zemalja EU.
Sakagija i meloidoza: Primena meropenema kod ljudi bazira se na in vitro rezultatima osetljivosti B.mallei i
B. pseudomallei i na ograničenim podacima o primeni kod ljudi. Ordinirajući lekar treba da se osloni na nacionalne i/ili internacionalne smernice za lečenje sakagije i meloidoze.
Kod zdravih ispitanika srednje poluvreme eliminacije iz plazme iznosi približno 1 sat, srednja vrednost volumena distribucije je oko 0,25 L/kg (11-27 L), i srednji klirens je 287 mL/min pri dozi od 250 mg i smanjuje se do 205 mL/min pri primeni doze od 2 g. Doze od 500, 1000 i 2000 mg koje se primenjuju putem intravenske infuzije u trajanju od 30 minuta daju Cmax od približno 23, 49 i 115 mikrograma/mL, odgovarajuće PIK vrednosti su 39,3, 62,3 i 153 mikrogram.h/mL. Nakon primene doza od 500 i 1000 mg putem infuzije u trajanju od 5 minuta, vrednosti Cmax iznosile su 52 i 112 mikrograma/mL. Pri ponovljenom doziranju meropenema u vremenskim intervalima od po 8 sati, kod osoba sa očuvanom funkcijom bubrega ne dolazi do akumulacije leka u organizmu.
U studiji koja je sprovedena kod 12 pacijenata koji su postoperativno primali meropenem u dozi od 1000 mg na svakih 8 sati zbog intraabdominalnih infekcija, pokazano je da su postignute vrednosti Cmax i poluvremena eliminacije iz plazme koje su uporedive sa istim vrednostima kod zdravih ispitanika, ali da je volumen distribucije bio veći (27 L).
Distribucija
Prosečno vezivanje meropenema za proteine plazme je približno 2% i ne zavisi od koncentracije leka. Nakon brze primene (5 minuta ili manje) farmakokinetika je bieksponencijalna, ali ovo je mnogo manje izraženo nakon primene infuzije u trajanju od 30 minuta. Pokazano je da meropenem dobro prodire u većinu telesnih tečnosti i telesnih tkiva uključujući: pluća, bronhijalni secret, žuč, cerebrospinalnu tečnost, ginekološka tkiva, kožu, fascije, mišiće i peritonealni eksudat.
Biotransformacija
Meropenem se metaboliše hidrolizom beta-laktamskog prstena, prelazeći u mikrobiološki neaktivni metabolit. U in vitro uslovima meropenem pokazuje slabiju osetljivost na hidrolizu humanim dehidropeptidazama-I (DHP-I) u poređenju sa imipenemom, pa ne postoji potreba za istovremenom primenom inhibitora DHP-I.
Eliminacija
Meropenem se pretežno izlučuje nepromenjen preko bubrega; približno 70% (50-75%) doze se izluči u nepromenjenom obliku tokom 12 sati. Preostalih 28% se nalazi u obliku mikrobiološki neaktivnog metabolita. Putem fecesa eliminiše se samo oko 2% ukupne doze. Izmereni renalni klirens i efekat probenecida pokazuju da meropenem podleže i filtraciji i tubularnoj sekreciji.
Insuficijencija bubrega
Oštećenje funkcije bubrega dovodi do veće vrednosti PIK i dužeg poluvremena eliminacije meropenema. Vrednost PIK se povećava 2,4 puta kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (CrCL 33-74 mL/min), 5 puta kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (CrCL 4-23 mL/min) i 10 puta kod pacijenata na hemodijalizi (CrCL <2 mL/min) u poređenju sa zdravim osobama (CrCL > 80 mL/min).
Vrednost PIK mikrobiološki neaktivnog metabolita sa otvorenim prstenom se takođe značajno povećava kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega. Preporučuje se prilagođavanje doze kod pacijenata sa umerenim do teškim oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak 4.2).
Meropenem se eliminiše hemodijalizom, a klirens tokom hemodijalize je oko 4 puta veći nego kod pacijenata sa anurijom.
Insuficijencija jetre
Rezultati studije sprovedene kod pacijenata sa alkoholnom cirozom pokazali su da oboljenje jetre ne utiče na farmakokinetiku meropenema nakon primene ponovljenih doza.
Odrasli pacijenti
Farmakokinetička ispitivanja sprovedena kod pacijenata su pokazala da nema značajnih razlika farmakokinetičkih parametara u poređenju sa zdravim ispitanicima sa istom funkcijom bubrega. Populacioni model koji je razvijen iz podataka dobijenih od 79 pacijenata sa intraabdominalnom infekcijom ili pneumonijom pokazao je zavisnost centralnog volumena od telesne mase pacijenta i klirensa od klirensa kreatinina i životnog doba.
Pedijatrijska populacija
Ispitivanjem farmakokinetike kod odojčadi i dece sa infekcijom, pri primeni doza od 10, 20 i 40 mg/kg, pokazano je da su vrednosti Cmax odgovaraju dozama od 500 mg, 1000 mg i 2000 mg koje su primenjene kod odraslih. Poređenjem je pokazana konzistentna farmakokinetika između doza i poluvremena eliminacije slično onima zapaženim kod odraslih, izezev kod najmlađih ispitanika (kod dece mlađe od 6 meseci poluvreme eliminacije je 1,6 sati). Srednje vrednosti klirensa meropenema su bile 5,8 mL/min/kg (kod dece uzrasta 6-12 godina), 6,2 mL/min/kg (kod dece uzrasta 2-5 godina), 5,3 mL/min/kg (kod dece uzrasta 6-23 meseci) i 4,3 mL/min/kg (kod dece uzrasta 2-5 meseci). Približno 60% doze se izluči urinom tokom 12 sati u nepromenjenom obliku, a dodatnih 12% u obliku metabolita. Koncentracija meropenema u cerebrospinalnoj tečnosti kod dece sa meningitisom iznosi oko 20% koncentracije u plazmi, ali postoje značajne interindividualne razlike.
Ispitivanje farmakokinetike meropenema kod novorođenčadi kojima je potrebna antiinfektivna terapija pokazalo je veću vrednost klirensa kod novorođenčadi sa većom hronološkom ili gestacionom dobi, sa ukupnim prosečnim poluvremenom eliminacije od oko 2,9 sata. Monte Karlo simulacija zasnovana na populacionom farmakokinetičkom modelu je pokazala da se režimom doziranja od 20 mg/kg na svakih 8 sati postiže 60% T>MIK za Pseudomonas aeruginosa kod 95% prevremeno rođene dece i 91% novorođenčadi koja su rođena u terminu.
Stariji pacijenti
Rezultati farmakokinetičkih studija sprovedenih kod zdravih starijih ispitanika (starosti 65-80 godina) su pokazali da dolazi do smanjenja klirensa leka iz plazme, koji je u korelaciji sa smanjenjem klirensa kreatinina zavisnog od starosti, kao i manjeg smanjenja nebubrežnog klirensa. Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata, osim u slučajevima umerenog do teškog oštećenja funkcije bubrega (videti odeljak 4.2).
