Actilyse® 50mg/50mL prašak i rastvarač za rastvor za injekciju/infuziju
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Smernice
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - Actilyse 50mg/50mL
Trombolitička terapija akutnog infarkta miokarda
-
90-minutni (ubrzani) režim doziranja (videti odeljak 4.2):
za pacijente kod kojih je moguće započeti terapiju u roku od 6 sati od početka simptoma
-
3-satni režim doziranja (videti odeljak 4.2):
za pacijente kod kojih je moguće započeti terapiju između 6-12 sati posle početka simptoma, pri čemu je dijagnoza jasno potvrđena.
Dokazano je da lek Actilyse smanjuje 30-dnevni mortalitet kod pacijenata sa akutnim infarktom miokarda. Trombolitička terapija kod akutne masivne plućne embolije sa hemodinamskom nestabilnošću
Dijagnoza treba da se potvrdi kad god je moguće objektivnim dijagnostičkim metodama kao što je
pulmonalna angiografija ili neinvazivnim metodama kao što je CT pluća. Pozitivni efekti na mortailitet i kasni morbiditet kod embolije pluća nisu dokazani.
Fibrinolitička terapija akutnog ishemijskog moždanog udara
Terapija se mora započeti što je ranije moguće u roku od 4,5 sata posle početka simptoma moždanog udara i nakon što se isključi intrakranijalno krvarenje pomoću odgovarajućih „imaging” tehnika (tehnika vizuelizacije) kao što je kranijalna kompjuterizovana tomografija ili druge dijagnostičke „imaging” metode
senzitivne da prikažu prisustvo hemoragije). Terapijski efekat je vremenski zavisan; zbog toga ranija terapija povećava mogućnost povoljnog ishoda.
Lek Actilyse treba da se primeni što je pre moguće nakon pojave simptoma. Primenjuju se sledeće smernice za doziranje.
Akutni infarkt miokarda
Doziranje
-
90-minutni (ubrzani) režim doziranja za pacijente sa akutnim infarktom miokarda, kod kojih lečenje može da počne u roku od 6 sati od pojave simptoma:
Kod pacijenata sa telesnom masom ≥ 65 kg:
Zapremina koja se primenjuje premakoncentraciji alteplaze 1 mg/mL 2 mg/mL 15 mg kao intravenski bolus, iza čega odmah sledi 15 mL 7,5 mL 50 mg kao intravenska infuzija konstantne brzine u toku prvih30 minuta, iza čega odmah sledi 50 mL 25 mL 35 mg kao intravenska infuzija konstantne brzine u toku 60minuta do maksimalne ukupne doze od 100 mg 35 mL 17,5 mL Kod pacijenata čija je telesna masa < 65 kg, ukupna doza treba da se uskladi prema telesnoj masi kao što stoji u sledećoj tabeli:
Zapremina koja se daje premakoncentraciji alteplaze 1 mg/mL 2 mg/mL 15 mg kao intravenski bolus, iza čega odmahsledi 15 mL 7,5 mL 0,75 mg/kg telesne mase (TM) kao intravenska infuzija konstantne brzine tokom prvih 30 minutaiza čega odmah sledi 0,75 mL/kg TM 0,375 mL/kg TM 0,5 mg/kg (TM) kao intravenska infuzijakonstantne brzine tokom 60 minuta 0,5 mL/kg TM 0,25 mL/kg TM -
3-satni režim doziranja za pacijente sa akutnim infarktom miokarda kod kojih lečenje može da počne u roku od 6 do 12 sati nakon pojave prvih simptoma:
Kod pacijenata sa telesnom masom ≥ 65 kg:
| Zapremina koja se primenjuje prema koncentraciji alteplaze | ||
| 1 mg/mL | 2 mg/mL | |
| 10 mg kao intravenski bolus, iza čega odmah sledi | 10 mL | 5 mL |
| 50 mg kao intravenska infuzija konstantne brzine utoku prvog sata, iza čega odmah sledi | 50 mL | 25 mL |
| 40 mg kao intravenska infuzija konstantne brzine u trajanju od 2 sata do maksimalne ukupne doze od100 mg | 40 mL | 20 mL |
Kod pacijenata čija je telesna masa < 65 kg:
| Zapremina koja se primenjuje premakoncentraciji alteplaze | ||
| 1 mg/mL | 2 mg/mL | |
| 10 mg kao intravenski bolus, iza čega odmahsledi | 10 mL | 5 mL |
| intravenska infuzija konstantne brzine tokom 3 sata do maksimalne ukupne doze od 1,5 mg/kg(TM) | 1,5 mL/kg TM | 0,75 mL/kg TM |
Dodatna terapija:
Preporučuje se dodatna trombolitička terapija u skladu sa postojećim međunarodnim smernicama za terapiju pacijenata sa infarktom miokarda sa ST-elevacijom.
Način primene
Rekonstituisani rastvor treba primeniti intravenski i on je za trenutnu upotrebu. Za uputstvo pre rekonstitucije/primene, videti odeljak 6.6.
Akutna masivna embolija pluća
Doziranje
Kod pacijenata sa telesnom masom ≥ 65 kg:
Ukupna doza od 100 mg treba da se primeni u toku 2 sata. Najviše iskustva postoji sa sledećim režimom doziranja:
| Zapremina koja se primenjuje premakoncentraciji alteplaze | ||
| 1 mg/mL | 2 mg/mL | |
| 10 mg kao intravenski bolus u toku 1- 2minuta, iza čega odmah sledi | 10 mL | 5 mL |
| 90 mg kao intravenska infuzija konstantnebrzine u toku 2 sata do maksimalne ukupne | 90 mL | 45 mL |
| doze od 100 mg |
Kod pacijenata sa telesnom masom < 65 kg:
| Zapremina koja se primenjuje premakoncentraciji alteplaze | ||
| 1 mg/mL | 2 mg/mL | |
| 10 mg kao intravenski bolus u toku 1- 2 minuta, iza čega odmah sledi | 10 mL | 5 mL |
| intravenska infuzija konstantne brzine utoku 2 sata do maksimalne ukupne doze od 1,5 mg /kg TM | 1,5 mL/kg TM | 0,75 mL/kg TM |
Dodatna terapija:
Nakon terapije lekom Actilyse treba početi (ili nastaviti) sa heparinskom terapijom kada su aPTT vrednosti manje od dvostruke gornje granice normalne vrednosti. Infuziju treba prilagoditi tako da se održava aPTT između 50-70 sekundi (1,5 do 2,5 puta u odnosu na kontrolnu vrednost).
Način primene
Rekonstituisani rastvor treba primeniti intravenski i on je za trenutnu upotrebu. Za uputstvo pre rekonstitucije/primene, videti odeljak 6.6.
Akutni ishemijski moždani udar
Terapiju mora da primenjuje samo lekar specijalista za neurološko lečenje, videti odeljak 4.3 i 4.4.
Terapija lekom Actilyse se mora započeti što je ranije moguće, u roku od 4,5 sata posle pojave simptoma (videti odeljak 4.4). Ukoliko prođe više od 4,5 sata od pojave simptoma moždanog udara, nastaje negativan odnos koristi i rizika koji se dovodi u vezu sa davanjem leka Actilyse, tako da lek ne treba primeniti (videti odeljak 5.1).
Doziranje
Preporučena ukupna doza je 0,9 mg alteplaze/kg telesne mase (maksimum 90 mg) pri čemu se 10% ukupne doze primenjuje na početku kao intravenski bolus, iza čega odmah sledi ostatak ukupne doze koja se unosi intravenskom infuzijom u toku 60 minuta.
| TABELA DOZIRANJA ZA AKUTNI ISHEMIJSKI MOŽDANI UDAR | |||
| Primenom preporučene standardne koncentracije od 1 mg/mL zapremina (mL) koja se primenjuje jednaka je preporučenoj doznoj vrednosti (mg) | |||
| Telesna masa (kg) | Ukupna doza (mg) | Bolus doza (mg) | Infuziona doza* (mg) |
| 40 | 36,0 | 3,6 | 32,4 |
| 42 | 37,8 | 3,8 | 34,0 |
| 44 | 39,6 | 4,0 | 35,6 |
| 46 | 41,4 | 4,1 | 37,3 |
| 48 | 43,2 | 4,3 | 38,9 |
| 50 | 45,0 | 4,5 | 40,5 |
| 52 | 46,8 | 4,7 | 42,1 |
| 54 | 48,6 | 4,9 | 43,7 |
| 56 | 50,4 | 5,0 | 45,4 |
| 58 | 52,2 | 5,2 | 47,0 |
| 60 | 54,0 | 5,4 | 48,6 |
| 62 | 55,8 | 5,6 | 50,2 |
| 64 | 57,6 | 5,8 | 51,8 |
| 66 | 59,4 | 5,9 | 53,5 |
| 68 | 61,2 | 6,1 | 55,1 |
| 70 | 63,0 | 6,3 | 56,7 |
| 72 | 64,8 | 6,5 | 58,3 |
| 74 | 66,6 | 6,7 | 59,9 |
| 76 | 68,4 | 6,8 | 61,6 |
| 78 | 70,2 | 7,0 | 63,2 |
| 80 | 72,0 | 7,2 | 64,8 |
| 82 | 73,8 | 7,4 | 66,4 |
| 84 | 75,6 | 7,6 | 68,0 |
| 86 | 77,4 | 7,7 | 69,7 |
| 88 | 79,2 | 7,9 | 71,3 |
| 90 | 81,0 | 8,1 | 72,9 |
| 92 | 82,8 | 8,3 | 74,5 |
| 94 | 84,6 | 8,5 | 76,1 |
| 96 | 86,4 | 8,6 | 77,8 |
| 98 | 88,2 | 8,8 | 79,4 |
| 100+ | 90,0 | 9,0 | 81,0 |
* primenjena u koncentraciji od 1 mg/mL tokom 60 min kao infuzija konstantne brzine.
Dodatna terapija:
Bezbednost i efikasnost ovog režima uz istovremenu primenu heparina ili inhibitora agregacije trombocita kao što je acetilsalicilna kiselina u toku prvih 24 sata od pojave simptoma još nije dovoljno ispitana.
Zato u prvih 24 sata nakon terapije lekom Actilyse treba izbegavati primenu intravenskih heparina ili inhibitora agregacije trombocita kao što je acetilsalicilna kiselina zbog.povećanog rizika od krvarenja. Ako je potreban heparin za druge indikacije (npr. prevencija duboke venske tromboze), doza ne treba da prelazi 10000 i.j. na dan, subkutanom primenom.
Način primene
Rekonstituisani rastvor treba primeniti intravenski i on je za trenutnu primenu. Za uputstvo pre rekonstitucije/primene, videti odeljak 6.6.
Pedijatrijska populacija
Postoji ograničeno iskustvo o primeni leka Actilyse kod dece i adolescenata. Lek Actilyse je kontraindikovan u terapiji akutnog moždanog udara kod dece i adolescenata mlađih od 16 godina (videti odeljak 4.3). Doza za adolescente od 16 do 17 godina je ista kao kod odraslih (videti odeljak 4.4 za preporuke o tehnikama snimanja koje prethodno treba uraditi).
Preosetljivost na aktivnu supstancu, ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.
Kontraindikacije kod akutnog infarkta miokarda, akutne masivne embolije pluća i akutnog ishemijskog moždanog udara:
Lek Actilyse je kontraindikovan u slučajevima kada postoji visok rizik od hemoragije, kao što su:
-
značajan poremećaj krvarenja trenutno ili tokom poslednjih 6 meseci
-
poznata hemoragijska dijateza
-
pacijenti koji primaju efektivnu oralnu antikoagulantnu terapiju, (npr. varfarin-natrijum sa INR > 1,3) (videtiodeljak 4.4)
-
manifestno ili skorašnje teško ili opasno krvarenje
-
anamnestički podaci ili sumnja na intrakranijalnu hemoragiju
-
suspektna subarahnoidalna hemoragija ili stanje nakon subarahnoidalne hemoragije nastale zbog aneurizme
-
anamneza oštećenja centralnog nervnog sistema (tj. neoplazma, aneurizma, intrakranijalni ili spinalni hirurški zahvati)
-
skorašnja (unutar manje od 10 dana) traumatska eksterna masaža srca, porođaj uz asistenciju akušera, nedavna punkcija nekompresibilnog krvnog suda (npr. punkcija vene subklavije ili jugularne vene)
-
teška nekontrolisana arterijska hipertenzija
-
bakterijski endokarditis, perikarditis
-
akutni pankreatitis
-
dokumentovana ulkusna gastrointestinalna bolest tokom poslednja 3 meseca, varikoziteti jednjaka, arterijska aneurizma, arterijsko-venske malformacije
-
neoplazma sa povećanim rizikom od krvarenja
-
teška bolest jetre uključujući insuficijenciju jetre, cirozu, portalnu hipertenziju (varikoziteti jednjaka) i aktivni hepatitis
-
velika hirurška intervencija ili značajna trauma u poslednja 3 meseca
Dodatne kontraindikacije kod akutnog infarkta miokarda su:
-
svaka poznata anamneza hemoragijskog moždanog udara ili moždanog udara nepoznatog porekla
-
poznata anamneza ishemijskog moždanog udara ili tranzitorni ishemijski atak (TIA) u poslednjih 6 meseci, izuzev postojećeg ishemijskog moždanog udara unutar poslednja 4,5 sata.
Dodatne kontraindikacije kod akutne masivne embolije pluća su:
-
svaka poznata anamneza hemoragijskog moždanog udara ili moždanog udara nepoznatog porekla
-
poznata anamneza ishemijskog moždanog udara ili tranzitorni ishemijski atak (TIA) u poslednjih 6 meseci, izuzev postojećeg ishemijskog moždanog udara unutar poslednja 4,5 sata.
Dodatne kontraindikacije kod akutnog ishemijskog moždanog udara su:
-
simptomi ishemijskog moždanog udara koji su počeli više od 4,5 sata pre početka primene infuzije ili simptomi čije vreme nastanka nije poznato i za koje postoji mogućnost da su počeli pre više od 4,5 sata (videti odeljak 5.1)
-
manji neurološki deficit ili simptomi koji su se brzo poboljšavali pre započinjanja infuzije
-
težak moždani udar na osnovu kliničke procene (npr. NIHSS >25) i/ili na osnovu odgovarajućih
„imaging” tehnika
-
epileptični napad na početku moždanog udara
-
dokaz o postojanju intrakranijalne hemoragije (IKH) na CT snimku
-
simptomi moguće subarahnoidalne hemoragije, čak i ukoliko je CT nalaz normalan
-
primena heparina 48 sati pre nastanka udara uz aktivirano parcijalno tromboplastinsko vreme (aPTT) iznad gornje granice normalne vrednosti
-
anamnestički podaci o prethodnom moždanom udaru i istovremenim diabetes mellitus-om
-
prethodni moždani udar u poslednja 3 meseca
-
broj trombocita manji od 100000/mm³
-
sistolni krvni pritisak > 185 mmHg ili dijastolni krvni pritisak > 110 mmHg, ili agresivna intravenska terapija potrebna za snižavanje krvnog pritiska na svoje granične vrednosti
-
koncentracija glukoze u krvi < 50 mg/dL ili > 400 mg/dL (< 2,8 mmol/L ili > 22,2 mmol/L).
Primena kod dece i adolescenata
Lek Actilyse nije indikovana za terapiju akutnog moždanog udara kod pedijatrijskih pacijenata mlađih od 16 godina (za adolescente uzrasta ≥ 16 godina videti odeljak 4.4).
Sledljivost
Kako bi se poboljšala sledljivost bioloških lekova, zaštičeno ime i broj serije primenjenog leka treba da budu jasno evidentirani u kartonu pacijenta.
Odgovarajuću dozu alteplaze treba pažljivo odabrati i u skladu sa nameravanom primenom. Lek Alteplaza, 2 mg nije indikovana za primenu kod akutnog infarkta miokarda, akutne embolije pluća ili akutnog ishemijskog moždanog udara (zbog opasnosti od teškog subdoziranja). U ovim indikacijama preporučuje se jedino primena alteplaze 10 mg, 20 mg ili 50 mg.
Trombolitička/fibrinolitička terapija zahteva odgovarajuće praćenje. Lek Actilyse treba da primenjuju samo lekari koji su obučeni i imaju iskustva u primeni trombolitičke terapije, i koji imaju na raspolaganju odgovarajuću opremu kako bi mogli da prate primenu leka. Kada se primenjuje lek Actilyse, preporučuje se da standardna oprema za reanimaciju i farmakoterapiju bude na raspolaganju u svim prilikama.
Preosetljivost
Imunološki posredovane reakcije preosetljivosti povezane sa primenom leka Actilyse mogu da budu izazvane aktivnom supstancom alteplazom ili nekom od pomoćnih supstanci. Zadržano stvaranje antitela na molekul tkivnog aktivatora plazminogena humanog porekla koji je dobijen rekombinatnom tehnikom nije primećeno nakon terapije. Ne postoji sistemsko iskustvo sa ponovnom primenom leka Actilyse.
Takođe postoji rizik od reakcija preosetljivosti posredovanih neimunološkim mehanizmom.
Angioedem predstavlja najčešću reakciju preosetljivosti prijavljivanu sa primenom leka Actilyse. Ovaj rizik može biti povećan u indikaciji akutnog ishemijskog moždanog udara i/ili kod istovremene terapije sa ACE inhibitorima (videti odeljak 4.5). Pacijente lečene zbog bilo koje odobrene indikacije potrebno je pratiti zbog mogućeg razvoja angioedema i do 24 sata nakon infuzije.
Ako dođe do teške reakcije preosetljivosti (npr. angioedema), mora se prekinuti primena infuzije i odmah uvesti odgovarajuća terapija. Ovo može uključiti intubaciju.
Hemoragija
Najčešča komplikacija koja se javlja tokom terapije lekom Actilyse je krvarenje. Istovremena primena drugih aktivnih supstanci koje utiču na koagulaciju ili funkciju trombocita može doprineti krvarenju. S obzirom da se fibrin lizira tokom terapije lekom Actilyse, može doći do krvarenja iz nedavnih mesta punkcije. Zbog toga, trombolitička terapija zahteva pažljivo praćenje svih mogućih mesta krvarenja (uključujući ona nakon postavljanja katetera, mesta punktiranja arterije ili vene i mesta uboda iglom). Tokom terapije lekom Actilyse treba izbegavati upotrebu krutih katetera, intramuskularnih injekcija i pomeranje pacijenta koje nije neophodno.
Ukoliko se pojavi potencijalno opasno krvarenje, posebno kod cerebralne hemoragije, mora se prekinuti sa fibrinolitičkom terapijom i odmah obustaviti istovremenu primenu heparina. Međutim, u principu nije potrebna zamena koagulacionih faktora pošto im je poluvreme eliminacije kratko, pa je time njihov uticaj na sistemske faktore koagulacije minimalan. Kod većine pacijenata koji imaju krvarenje potreban je prekid trombolitičke i antikoagulantne terapije, nadoknada tečnosti i manuelni pritisak na krvni sud koji krvari.
Treba razmotriti primenu protamina ukoliko je heparin dat u toku 4 sata od nastanka krvarenja. Kod manjeg broja pacijenata kod kojih ove konzervativne mere ne daju rezultat, može biti opravdano davanje preparata za transfuziju. Potrebno je razmotriti primenu transfuzije krioprecipitatom, sveže smrznutom plazmom i trombocitima na osnovu kliničkih i laboratorijskih parametara nakon svake primene. Pri infuziji krioprecipitata ciljana koncentracija fibrinogena je 1 g/L.
Antifibrinolitički agensi predstavljaju poslednju opciju.
Rizik od nastanka intrakranijalne hemoragije se povećava kod starijih pacijenata, zato kod tih pacijenata treba pažljivo napraviti procenu rizika u odnosu na korist.
Kao i kod svih trombolitičkih agenasa, očekivana terapijska korist treba da se odmeri sa posebnom pažnjom u pogledu svih mogućih rizika, naročito kod pacijenata sa:
-
malim skorašnjim traumama, kao što su biopsije, punkcija velikih krvnih sudova, intramuskularne injekcije, masaža srca radi reanimacije
-
stanjima sa povećanim rizikom od hemoragije koja nisu navedena u odeljku 4.3.
Pacijenti koji primaju oralnu antikoagulantnu terapiju:
Primena leka Actilyse se može razmatrati kada doziranje ili vreme od poslednjeg uzimanja antikoagulantne terapije čini rezidualnu efikasnost malo verovatnom, što se potvrđuje odgovarajućim testom/testovima antikoagulantne aktivnosti leka/lekova o kojima se radi, koji pokazuju da nema klinički značajne aktivnosti na koagulacioni sistem (npr. INR≤ 1,3 za antagoniste vitamina K ili drugim odgovarajućim testom/testovima za druge oralne antikoagulanse koji moraju da budu unutar gornje granice normalnih vrednosti).
Pedijatrijska populacija
Do sada postoji samo ograničeno iskustvo sa primenim leka Actilyse kod dece i adolescenata.
Kada se razmatra primena leka Actilyse u terapiji akutnog ishemijskog moždanog udara kod pažljivo odabranih adolescenata ≥ 16 godina, potrebno je pažljivo razmotriti odnos koristi i rizika u svakom pojedinačnom slučaju i po potrebi razgovarati sa pacijentom i roditeljima/staraocima. Adolescente uzrasta ≥
16 godina treba lečiti prema instrukcijama datim u uputstvu za odraslu populaciju, nakon snimanja odgovarajućim tehnikama za isključivanje lažnog moždanog udara (stroke mimics) i potvrđivanja okluzije arterije koja odgovara neurološkom deficitu (videti odeljak 5.1).
Dodatna posebna upozorenja i mere opreza kod akutnog infarkta miokarda i akutne masivne embolije pluća: Ne smeju se primenjivati doze veće od 100 mg alteplaze jer je to povezano sa povećanjem rizika od intrakranijalnog krvarenja. Zato se posebno mora voditi računa da doza alteplaze primenjena infuzijom bude upravo kao što je opisano u odeljku 4.2.
Očekivana terapijska korist treba da se odmeri sa posebnom pažnjom u pogledu svih mogućih rizika, naročito kod pacijenata sa sistolnim krvnim pritiskom >160 mm Hg (videti odeljak 4.3) i kod pacijenata starije životne dobi se može povećati rizik od intracerebralnog krvarenja. Pošto je terapijska korist takođe pozitivna kod starijih pacijenata, potrebno je pažljivo sprovesti procenu rizika i koristi.
Gliko-Protein (GP) IIb/IIIa antagonisti:
Istovremena primena GPIIb/IIIa antagonista povećava rizik od krvarenja. Dodatna posebna upozorenja i mere opreza kod akutnog infarkta miokarda
Aritmije:
Koronarna tromboliza može dovesti do aritmije povezane sa reperfuzijom.
Reperfuzione aritmije mogu dovesti do zastoja srca, mogu biti opasne po život i mogu zahtevati upotrebu konvencionalnih antiaritmičkih terapija.
Tromboembolija:
Upotreba trombolitika može povećati rizik od tromboembolijskih događaja kod pacijenata sa trombom u levoj polovini srca, kao što su mitralna stenoza ili atrijalna fibrilacija.
Dodatna posebna upozorenja i mere opreza kod akutnog ishemijskog moždanog udara:
Posebna upozorenja kod upotrebe leka:
Terapiju mora da primenjuje samo lekar koji je edukovan i ima iskustva u oblasti neurološkog lečenja. U cilju potvrde terapijske indikacije može se razmotriti primena odgovarajućih dijagnostičkih „imaging“ tehnika (videti odeljak 4.1).
Posebna upozorenja/stanja sa smanjenom koristi u odnosu na rizik:
Intracerebralno krvarenje predstavlja glavnu neželjenu reakciju u lečenju akutnog ishemijskog moždanog udara (do 15% pacijenata bez povećanja ukupne smrtnosti i bez relevantnog povećanja ukupne smrtnosti i teške invalidnosti kombinovano, tj. modifikovani Rankin skor [mRS] 5 i 6).
U poređenju sa drugim indikacijama, pacijenti sa akutnim ishemijskim moždanim udarom koji primaju lek Actilyse kao terapiju imaju značajno povećan rizik od intrakranijalne hemoragije, pošto do krvarenja dolazi prevashodno u infarktnim zonama. To se odnosi naročito na sledeće slučajeve:
-
sve situacije navedene u odeljku 4.3 i uopšte sve situacije sa velikim rizikom od hemoragije;
-
ako je od pojave simptoma moždanog udara do početka lečenja proteklo više vremena, ukupan klinički ishod je manje povoljan. Zbog toga ne treba odlagati primenu leka Actilyse;
-
pacijenti koji su prethodno koristili terapiju acetilsalicilnom kiselinom (ASK) mogu biti izloženi većem riziku od intracerebralne hemoragije, naročito ako je terapija lekom Actilyse zakasnela;
-
u poređenju sa mlađim pacijentima, pacijenti starije životne dobi (preko 80 godina) mogu imati lošiji ishod lečenja nezavisno od terapije. Oni su skloniji pojavi teških moždanih udara koji su povezani sa većim apsolutnim rizikom od intracerebralnog krvarenja nakon trombolize u poređenju sa blažim moždanim udarima nakon trombolize ili kod pacijenata koji nisu bili na trombolizi. Iako dostupni podaci ukazuju da je neto korist od leka Actilyse kod pacijenata starijih od 80 godina manja u
poređenju sa mlađim pacijentima, lek Actilyse se može primeniti kod pacijenata starijih od 80 godina na osnovu individualne procene rizika i koristi (videti odeljak 5.1). Pacijente starijeg životnog doba treba pažljivo odabrati uzimajući u obzir i opšte zdravstveno stanje i neurološki status;
-
terapijska korist je manja kod pacijenata koji su prethodno imali moždani udar (videti odeljak 4.3) ili kod osoba sa poznatim nekontrolisanim dijabetesom, tako da se odnos koristi i rizika smatra manje povoljnim, ali još uvek pozitivnim kod ovih pacijenata;
-
kod pacijenata sa veoma blagim moždanim udarom rizici prevazilaze očekivanu korist (videti odeljak 4.3);
-
pacijenti sa veoma teškim moždanim udarom imaju veći rizik intracerebralnog krvarenja i smrti i ove pacijente ne treba lečiti alteplazom (videti deo 4.3.);
-
pacijenti sa ekstenzivnim infarktima imaju povećan rizik lošeg ishoda, uključujući teško krvarenje i smrt. Kod ovih pacijenata je potrebno pažljivo razmotriti odnos koristi i rizika;
-
kod pacijenata sa moždanim udarom verovatnoća dobrog ishoda se smanjuje ukoliko je od nastanka simptoma do terapije prošlo više vremena, ukoliko je pacijent starijeg životnog doba, ima teži moždani udar i povećane koncentracije glukoze u krvi prilikom prijema, dok se verovatnoća teške nesposobnosti i smrti ili simptomatskih intrakranijalnih krvarenja povećava, nezavisno od terapije.
Terapija se ne sme započeti kasnije od 4,5 sata nakon pojave simptoma zbog nepovoljnog odnosa koristi i rizika koji se uglavnom zasniva na sledećem:
-
sa vremenom se smanjuje se očekivana terapijska korist od terapije
-
stopa smrtnosti se povećava posebno kod pacijenata koji su prethodno primali ASK
-
povećan je rizik od simptomatskog krvarenja
-
Kontrola krvnog pritiska
Sasvim je opravdana kontrola krvnog pritiska (KP) dok se primenjuje terapija i do 24 sata. Osim toga, preporučuje se intravenska antihipertenzivna terapija ukoliko je sistolni KP >180 mm Hg ili dijastolni KP
>105 mm Hg.
Ostala posebna upozorenja:
Reperfuzija ishemijskog područja može da izazove cerebralni edem u infarktnoj zoni. Zbog povećanog hemoragijskog rizika, ne treba počinjati terapiju sa inhibitorima agregacije trombocita u toku prvih 24 sata posle trombolize alteplazom.
Kod pacijenata sa akutnim infarktom miokarda nisu vršena zvanična ispitivanja interakcije leka Actilyse i drugih lekova koji se obično primenjuju.
Lekovi koji utiču na koagulaciju/funkciju trombocita
Rizik od hemoragije se povećava uz primenu derivata kumarina, oralnih antikoagulansa, inhibitora agregacije trombocita, nefrakcionisanih heparina ili niskomolekularnih heparina (engl. low molecular weight heparin, LMWH) ili aktivne supstance koje utiču na koagulaciju (pre, za vreme ili u toku prvih 24 sata posle terapije lekom Actilyse) (videti odeljke 4.2 i 4.3).
ACE inhibitori
Istovremena primena sa ACE inhibitorima može da poveća rizik od nastanka reakcije preosetljivosti (videti odeljak 4.4).
Istovremeno primena GPIIb/IIIa antagonista povećava rizik od krvarenja.
Trudnoća
Podaci o primeni alteplaze tokom trudnoće su ograničene. Pretklinička ispitivanja sa alteplazom u dozama većim od preporučenih za ljude pokazala su fetalnu nezrelost i/ili embriotoksičnost koja je sekundarna u odnosu na poznata farmakološka svojstva leka. Alteplaza se ne smatra teratogenom (videti odeljak 5.3).
U slučaju akutnog oboljenja koje ugrožava život, treba dobro proceniti korist u odnosu na potencijalni rizik. Dojenje
Nije poznato da li se alteplaza izlučuje u majčino mleko i ne postoji dovoljno informacija o izlučivanju leka alteplaza u mleko životinja.
Treba preduzeti mere opreza kada se lek Actilyse primenjuje kod žena koje doje i mora se doneti odluka da li se dojenje prekida na prva 24 sata nakon promene leka Actilyse.
Plodnost
Klinički podaci o uticaju lek Actilyse na plodnost nisu dostupni. Pretkliničke studije sa altepazom nisu pokazale neželjeno dejstvo na fertilitet (videti odeljak 5.3).
Najčešča neželjena reakcija povezana sa primenom leka Actilsye je krvarenje u različitim oblicima ispoljavanja, što ima za posledicu smanjenje koncentracije hematokrita i/ili hemoglobina.
Navedene neželjene reakcije su klasifikovane prema učestalosti ispoljavanja i klasama sistema organa. Učestalosti ispoljavanja su definisane prema sledećoj konvenciji: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do
<1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), retko (≥1/10000 do <1/1000), veoma retko (<1/10000), nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).
Osim intracerebralne/intrakranijalne hemoragije kao neželjene reakcije kod indikacije moždanog udara, kao i reperfuzione aritmije kod indikacije akutnog infarkta miokarda, nema medicinskog razloga da se pretpostavi da su neželjene reakcije leka Actilyse u kvalitativnom i kvantitativnom smislu u indikaciji akutne masivne embolije pluća i akutnog ishemijskog moždanog udara drugačija od onih koja nastaju u indikaciji akutnog infarkta miokarda.
Tabela 1: Neželjene reakcije kod akutnog infarkta miokarda, akutne masivne embolije pluća i akutnog ishemijskog moždanog udara
| Klase sistema organa | Neželjena reakcija |
| Hemoragija | |
| veoma često | intracerebralna hemoragija predstavlja značajnu neželjenu reakciju u terapiji |
| akutnog ishemijskog moždanog udarasve hemoragije, uključujući one u ovoj tabeli, npr. IKH i krvarenja koja nisu IKH | |
| često | intracerebralna hemoragija (kao što je cerebralna hemoragija, hematom mozga, hemoragijski moždani udar, hemoragijska transformacija moždanog udara, intrakranijalni hematom, subarahnoidalna hemoragija) u terapiji akutnog infarkta miokarda i akutne masivne embolije plućafaringealna hemoragijagastrointestinalna hemoragija (kao što je gastrična hemoragija, ulkus želuca koji krvari, rektalna hemoragija, hematemeza, melena, krvarenje u ustima, krvarenje gingive)ekhimozeurogenitalna hemoragija (kao što je hematurija, hemoragija urinarnog trakta)hemoragija na mestu injekcije (obično iz punktiranih mesta, hematom na mestu ulaska katetera, hemoragija na mestu ulaska katetera) |
| povremeno | hemoragija pluća (kao što je hemoptizija, hemotoraks, hemoragija respiratornog trakta)epistaksa hemoragija uha |
| retko | hemoragija oka perikardijalna hemoragijaretroperitonealno krvarenje (kao što je retroperitonealni hematom) |
| nepoznato*** | krvarenje u parenhimatoznim organima (kao što je hepatična hemoragija) |
| Poremećaji imunskog sistema* | |
| retko | reakcije hipersenzitivnosti (npr. osip, urtikarija, bronhospazam, angioedem,hipotenzija, šok)* |
| veoma retko | ozbiljna anafilaksa |
| Poremećaji nervnog sistema | |
| veoma retko | događaji vezani za nervni sistem (npr. epileptični napad, konvulzija, afazija, poremećaj govora, delirijum, akutni moždani sindrom, agitacija, konfuzija, depresija, psihoza) često povezani sa istovremenim ishemijskim ilihemoragijskim cerebrovaskularnim događajima |
| Kardiološki poremećaji** | |
| veoma često | rekurentna ishemija/angina pektoris, hipotenzija i srčana insuficijencija/edem |
| pluća | |
| često | kardiogeni šok, srčani zastoj i ponovni infarkt miokarda |
| povremeno | reperfuzione aritmije (kao što je aritmija, ekstrasistole, AV blok prvog stepena do kompletnog AV bloka, atrijalna fibrilacija/flater, bradikardija, tahikardija, ventrikularna aritmija, ventrikularna tahikardija/fibrilacija, elektromehanička disocijacija [EMD])mitralna regurgitacija, embolija pluća, druga sistemska embolija/cerebralna embolija, ventrikularni septalni defekt |
| Vaskularni poremećaji | |
| retko | embolizam (trombotička embolizacija), što može da vodi do odgovarajućih posledica u zahvaćenim organima |
| Gastrointestinalni poremećaji | |
| retko | muka |
| nepoznato*** | povraćanje |
| Ispitivanja | |
| povremeno | snižen krvni pritisak |
| nepoznato*** | povišena telesna temperatura |
| Povrede, trovanja i proceduralne komplikacije | |
| nepoznato*** | masna embolija (embolizacija holesterolskim kristalima) koja može da vodido odgovarajućih posledica u zahvaćenim organima |
| Hirurške i medicinske procedure | |
| nepoznato*** | transfuzije krvi (potrebno) |
** Kardiološki poremećaji
Kao i kod primene drugih trombolitičkih agenasa, poremećaji prethodno opisani u odgovarajućim delovima su primećeni kao posledica infarkta miokarda i/ili trombolitičke terapije. Ovi srčani poremećaji mogu biti opasni po život i dovesti do smrtnog ishoda.
***Izračunavanje frekvenci učestalsti
Ovo neželjeno dejstvo je primećeno u post-marketinškom iskustvu. Sa 95 % sigurnosti se može reći da učestalost ove kategorije nije više od „retko”, ali može biti i manja. Precizna procena učestalosti nije moguća, jer se ova neželjena reakcija nije pojavila u bazi podataka kliničkog ispitivanja sprovedenog na 8299 pacijenata.
Smrtni ishod i trajna onesposobljenost su primećeni kod pacijenta koji su imali moždani udar (uključujući intrakranijalno krvarenje) i druge ozbiljne epizode krvarenja.
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu
Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Simptomi
Ukoliko se prekorači maksimalna preporučena dozai, povećava se rizik od intrakranijalnog krvarenja. Uprkos relativnoj specifičnosti za fibrin, nakon predoziranja, može doći do klinički značajnog smanjenja fibrinogena i drugih komponenti koagulacije krvi.
Terapija
U većini slučajeva, dovoljno je sačekati da se ovi faktori fiziološki regenerišu pošto se prekine sa terapijom lekom Actilyse. Ako ipak dođe do ozbiljnog krvarenja, preporučuje se infuzija sveže zamrznute plazme ili sveže krvi i, ako je potrebno, mogu se dati sintetski antifibrinolitici.
Farmakološki podaci - Actilyse 50mg/50mL
Mehanizam dejstva
Aktivna supstanca leka Actilyse je alteplaza, rekombinantni tkivni aktivator plazminogena, glikoprotein, koji aktivira plazminogen direktno u plazmin. Kada se primenjuje intravenski, alteplaza ostaje relativno neaktivna u cirkulaciji. Kada se veže za fibrin, aktivira se, izazivajući konverziju plazminogena u plazmin, što dovodi do rastvaranja fibrinskog ugruška.
Farmakodinamska dejstva
Zahvaljujući svojoj relativnoj specifičnosti za fibrin alteplaza u dozi od 100 mg dovodi do umerenog smanjenja vrednosti fibrinogena u cirkulaciji na približno 60% nakon 4 sata, pri čemu se generalno povratak na 80% postiže posle 24 časa. Plazminogen i alfa-2-antiplazmin se smanjuju do otprilike 20%, odnosno 35% nakon 4 sata, a povratak na 80% se postiže posle 24 sata. Značajano i produženo smanjenje vrednosti fibrinogena u cirkulaciji primećeno je samo kod nekoliko pacijenata.
Klinička efikasnost i bezbednost
U studiji koja je uključivala više od 40000 pacijenata sa akutnim infarktom miokarda (GUSTO), primena 100 mg alteplaze tokom 90 minuta, uz uporednu intavensku infuziju heparina je dovela do manje stope smrtnosti u prvih 30 dana (6,3%) u poređenju sa primenom streptokinaze, 1,5 milion jedinica tokom 60 minuta, uz supkutani ili intravenski heparin (7,3%). Pacijenti lečeni lekom Actilyse su pokazali veći stepen prohodnosti arterije povezane sa infarktom nakon 60 i 90 minuta od trombolize, nego pacijenti lečeni streptokinazom. Nije primećena razlika u stopi prohodnosti arterije nakon 180 minuta ili kasnije.
Smrtnost u prvih 30 dana je smanjena u poređenju sa pacijentima koji nisu primali trombolitičku terapiju.
Smanjeno je oslobađanje alfa-hidroksibutiratne-dehidrogenaze (HBDH). Ukupna ventrikularna funkcija kao i pokretljivost regionalnog zida je manje oštećena u poređenju sa pacijentima koji nisu primali trombolitičku terapiju.
Akutni infarkt miokarda
Placebo kontrolisano ispitivanje sa 100 mg alteplaze tokom 3 sata (LATE) je pokazalo smanjenje 30- dnevnog smrtnosti u poređenju sa placebom kod pacijenata koji su primali terapiju 6-12 sati nakon pojave simptoma. U slučajevima gde su prisutni jasni znaci infarkta miokarda, terapija započeta do 24 sata posle pojave simptoma može još uvek biti od koristi.
Akutna masivna embolija pluća
Kod pacijenata sa akutnom masivnom embolijom pluća uz hemodinamisku nestabilnost, trombolitička terapija lekom Actilyse vodi bržoj redukciji veličine tromba i redukciji plućnog arterijskog pritiska. Podacima o smrtnosti nisu dostupni.
Akutni ishemijski moždani udar
U dve američke studije (NINDS, A/B) značajno veći procenat pacijenata je imao povoljan ishod (nikakvu ili minimalnu nesposobnost) u poređenju sa placebom. Ovi nalazi su potvrđeni u ECASS III kliničkoj studiji (videti u nastavku teksta), dok u međuvremenu dve evropske studije i jedna dodatna američka studija, sprovedene u uslovima koji nisu bili u saglasnosti sa postojećim informacijama o ovom leku u Evropskoj uniji, nisu dokazale odgovarajuću terapijsu korist.
ECASS III studija je bila placebo kontrolisana, dvostruko slepa, klinička studija sprovedena u Evropi na pacijentima koji su imali akutni moždani udar unutar vremenskog intervala od 3 - 4,5 sata.
Primena terapije u ECASS III studiji je bila u skladu sa smernicama evropskog SmPC za lek Actilyse u indikaciji moždanog udara, osim gornje vremenske granice za započinjenje terapije, tj. 4,5 sati..
Primarni cilj studije je bilo ispitivanje onesposobljenosti pacijenata nakon 90 dana, dihotomno grupisane na onu sa povoljnim (modifikovana Rankin skala) (mRS 0 ili 1) ili nepovoljnim ishodom (mRS 2-6). Ukupno je randomizovano 821 pacijenata (418 alteplaza/403 placebo). Kod većeg broja pacijenata zabeležen je pozitivan ishod sa alteplazom (52,4%) u odnosu na placebo (45,2%; odnos šansi [OR] 1,34; 95% CI 1,02 – 1,76; P=0,038). Incidenca bilo koje IKH/simptomatske IKH (SIKH) je bila veća sa alteplazom u odnosu na placebo (27,0% naspram 17,6%, p=0,0012; SIKH po ECASS III definiciji 2,4% naspram 0,2 %, p = 0,008). Smrtnost je bila mala i nije se značajno razlikovala između alteplaze (7,7%) i placeba (8,4%; P=0,681).
Rezultati podgrupa u okviru ECASS III studije potvrđuju da je duži vremenski period od započinjanja terapije povezan sa povećanim rizikom za pojavu smrtnosti i simptomatske intrakranijalne hemoragije. Rezultati ECASS III studije pokazuju da je ukupan klinički ishod pozitivan ako se lek Actilyse primeni u vremenskom intervalu od 3 do 4,5 sata, dok objedinjeni podaci posle isteka vremenskog perioda od 4,5 sata od primene alteplaze ukazuju da ukupni klinički ishod više nije povoljan.
Bezbednost i efikasnost leka Actilyse za lečenje akutnog ishemijskog moždanog udara, kada od nastanka moždanog udara do započinjanja lečenja nije prošlo više od 4,5 sata, ispitivana je pomoću važećeg Registra (SITS-ISTR: Bezbedna primena trombolize u Registru moždanog udara). U ovoj opservacionoj studiji upoređivani su rezultati 21566 pacijenata koji su lek primili tokom prva 3 sata posle akutnog moždanog udara u odnosu na 2376 pacijenata koji su lek primili posle 3-4,5 sata. Incidenca simptomatske intrakranijalne hemoragije (prema SITS-MOST definiciji) je bila veća u grupi koja je lek primila 3-4,5 sata posle (2,2%) u poređenju sa grupom koja je lek primila u toku prva 3 sata (1,7%). Stopa smrtnosti posle 3 meseca u grupi 3-4,5 sata (12,0%) je bila slična onoj u grupi 0-3 sata (12,3%), sa nemodifikovanim odnosom šansi od 0,97 (95% CI: 0,84-1,13, p=0,70), odnosno modifikovanim odnosom šansi od 1,26 (95% CI: 1,07- 1,49, p=0,005). SITS opservacioni podaci potvrđuju nalaz kliničke studije da je vreme proteklo od nastanka moždanog udara do momenta započinjanja terapije sa alteplazom važan indikator ishoda lečenja akutnog moždanog udara.
Starije osobe (>80 godina)
Za procenu odnosa koristi i rizika alteplaze kod pacijenata > 80 godina korišćene su meta-analize na 6756 pacijenata u devet randomizovanih ispitivanja, prilagođene prema podacima o pojedinačnim pacijentima,
uključujući i one starije od 80 godina, a upoređivale su alteplazu sa placebom ili otvorenom kontrolom. Verovatnoća dobrog ishoda moždanog udara (mRS 0-1 u 90/180 dana) bila je povećana i povezana sa većom koristi za sve starosne grupe kada je terapija započeta ranije (p-vrednost za interakciju od 0,0203), nezavisno od životnog doba.
Efekat terapije alteplazom bio je sličan kod pacijenata starih 80 godina ili mlađih [prosečno vreme kasnijeg početka terapije 4,1 sati: 990/2512 (39%) lečenih naspram 853/2515 (34%) kojima je dodeljena kontrolna terapija i koji su postigli dobar ishod moždanog udara na dan 90/180; OR 1,25, 95% CI 1,10-1,42], kao i kod starijih od 80 godina [prosečni kasniji početak terapije 3,7 sati: 155/879 (18%) lečenih alteplazom postiglo dobar ishod moždanog udara naspram 112/850 (13%) kojima je dodeljena kontrolna terapija [OR 1,56; 95% CI 1,17-2,08].
Kod pacijenata starijih od 80 godina koji su lečeni alteplazom unutar 3 sata dobijen je dobar ishod moždanog udara kod 55/302 (18,2%) naspram 30/264 (11,4%) kojima je dodeljena kontrolna terapija (OR 1,86; 95% CI 1,11-3,13) i kod onih lečenih alteplazom 3-4,5 sati 58/342 (17,0%) postignut je dobar ishod moždanog udara u odnosu na 50/364 (13,7%) kojima je dodeljena kontrolna terapija (OR 1,36; 95% CI 0,87-2,14).
Od 3391 pacijenata koji su dobijali alteplazu, kod 231 (6,8%) pacijenata pojavila su se parenhimska krvarenja tip 2 u roku od 7 dana, u odnosu na 44 (1.3%) od 3365 pacijenata kojima je dodeljena kontrolna terapija (OR 5,55; 95% CI 4,01-7,70). U roku od 7 dana dogodila su se kod 91 (2,7%) pacijenta koji su primali alteplazu fatalna parenhimska krvarenja tip 2 u odnosu na 13 (0,4%) kojima je dodeljena kontrolna terapija (OR 7,14; 95% CI 3,98-12,79).
Kod pacijenata starijih od 80 godina koji su lečeni alteplazom, u roku od 7 dana zabeležena su intrakranijalna krvarenja sa smrtnim ishodom kod 32/879 (3,6%) naspram 4/850 (0,5%) kojima je dodeljena kontrolna terapija (OR 7,95; 95% CI 2,79-22,60).
Od ukupno 8658 pacijenata > 80 godina lečenih < 4,5 sata od pojave moždanog udara u SITS-ISTR-u, podaci 2157 pacijenata lečenih 3 do 4,5 sata nakon pojave moždanog udara upoređeni su sa onima od 6501 pacijenata lečenih < 3 sata.
Tromesečna funkcionalna nezavisnost (mRS 0 - 2) bila je 36% u odnosu na 37% (prilagođen OR 0,79; 95%
CI 0,68- 0,92,), smrtnost je bila 29,0% u odnosu na 29,6% (prilagođen OR 1,10; 95% CI 0,95-1,28), a sICH
/ (po SITS-MOST definiciji) je bio 2,7% u odnosu na 1,6% (prilagođen OR 1,62; 95% CI 1,12-2,34).
Pedijatrijska populacija
Opservacioni nerandomizovani i nekomparativni podaci o pacijentima uzrasta od 16 do 17 godina sa potvrđenim lečenjem alteplazom dobijeni su iz SITS-ISTR-a (Sigurna implementacija lečenja moždanog udara - International Thrombolysis Register, nezavisni, međunarodni registar). U razdoblju od 2003. do kraja 2017. godine u SITS registru prikupljeno je ukupno 25 pedijatrijskih pacijenata sa potvrđenim korišćenjem alteplaze u uzrasnoj grupi od 16 do 17 godina. Medijana doze alteplaze primenjene u ovoj uzrasnoj grupi bila je 0,9 mg/kg (raspon: 0,83 - 0,99mg / kg). Kod 23 od 25 pacijenata terapija je započeta unutar 4,5sati nakon početka simptoma moždanog udara (19 za 3h sata, 4 za 3-4,5 sati, 1 za 5-5,5 sati; 1 slučaj nije prijavljen).
Telesna masa se kretala od 56 do 90 kg. Većina pacijenata imala je umeren ili umereno težak moždani udar sa medijanom NIHSS od 9,0 (raspon od 1 do 30) kao početnom vrednošću.
Dana 90 mRS rezultati su bili dostupni za 21/25 pacijenata. U 90. danu, 14/21 pacijenata imalo je rezultat mRS = 0-1 (bez simptoma ili bez značajne onesposobljenosti), a 5 dodatnih pacijenata imalo je mRS = 2 (slaba onesposobljenost). To znači da 19/21 (više od 90%) pacijenata ima pozitivan ishod na dan 90 prema mRS. Za preostala 2 pacijenta bio je prijavljen ishod umereno teške onesposobljenosti (mRS = 4, n = 1) ili smrt (mRS = 6) u roku od 7 dana (n = 1).
Za četiri pacijenta nema rezultata mRS na dan 90. Poslednje raspoložive informacije pokazale su da su 2/4 pacijenta imali mRS =2 7. dana, a 2/4 pacijenta zabeležili su jasan opšti napredak 7. dana.
Bezbednosni podaci o štetnim događajima vezanim za krvarenje i edem takođe su bili dostupni u registru. Od 25 pacijenata u uzrasnoj grupi od 16 do 17 godina, niko nije imao simptomatsko intracerebralno krvarenje (sICH, ICH krvarenje tip PH2). Kod 5 slučajeva došlo je do nastanka moždanog edema nakon lečenja alteplazom. 4/5 pacijenata sa cerebralnim edemom imali su 90. dana prijavljeni mRS između 0 i 2 ili su pokazali opšte poboljšanje na 7. dana nakon terapije. Jedan pacijent imao je mRS = 4 (umereno teška onesposobljenost) koja je zabeležena 90. dana. Nijedan od slučajeva nije imao smrtni ishod.
Ukratko, bilo je 25 izveštaja iz SITS registra o pacijenatima uzrasta od 16 do 17 godina sa akutnim ishemijskim moždanim udarom koji su lečeni alteplazom prema preporukama za lečenje odraslih alteplazom. Mada mala veličina uzorka isključuje statističku analizu, ukupni rezultati pokazuju pozitivan trend sa odgovarajućom dozom za odrasle koja se upotrebljavala kod ovih pacijenata. Čini se da podaci ne pokazuju povećani rizik od simptomatskog intracerebralnog krvarenja ili edema u odnosu na odrasle.
Lek Actilyse se izbacuje brzo iz krvi i pretežno se metaboliše u jetri (klirens plazme je 550-680 mL/min.). U fiziološkim uslovima, najveći deo alteplaze u cirkulaciji je vezan za inhibitor. Hepatički klirens alteplaze nije ometan prisustvom drugim proteina uključujući inhibitore alteplaze. Kompleski alteplaze i inhibitora alteplaze se eliminišu kao altepaza u slobodnom obliku.
Relevantno poluvreme eliminacije t1/2 alfa u plazmi je 4-5 minuta. To znači da je posle 20 minuta manje od 10% inicijalne vrednosti prisutno u plazmi. Za rezidualnu količinu koja preostaje u dubini, izmereno je da je beta-poluvreme eliminacije oko 40 minuta.
Farmaceutski podaci - Actilyse 50mg/50mL
Prašak:
-Arginin;
-Fosforna kiselina (za podešavanje pH);
-Olisorbat 80.
Rastvarač:
-Voda za injekcije.
Rekonstituisani rastvor se može dodatno razblažiti sterilnim fiziološkim slanim rastvorom (0,9%) do minimalne koncentracije od 0,2 mg alteplaze na mL.
Dodatno razblaživanje sterilnom vodom za injekcije ili upotreba ugljenohidratnih infuzionih rastvora, npr. dekstroze, nije preporučljiva zbog povećanog stvaranja zamućenosti rekonstituisanog rastvora.
Lek Actilyse ne treba mešati sa drugim lekovima, niti u istoj infuzionoj bočici niti u istoj venskoj liniji (čak ni sa heparinom).
Zatvorene bočice 3 godine.
Rekonstituisani rastvor
Rekonstituisani rastvor je pokazao stabilnost tokom 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C, i 8 sati na 25°C.
Sa mikrobiološke tačke gledišta, lek treba upotrebiti odmah nakon rekonstitucije. Ako se ne upotrebi odmah, korisnik je odgovoran za vreme i uslove čuvanja pre upotrebe i pod normalnim okolnostima ne trebal da bude duže od 24 sata na 2°C do 8°C.
Čuvati na temperaturi do 25°C.
Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti.
Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije leka, videti odeljak 6.3.
Unutrašnje pakovanje leka:
-
prašak za rastvor za injekciju/infuziju:
50 mL staklena bočica, zatvorena sterilnim silikonizovanim sivim čepom od butil gume i aluminijumsko/plastičnim flip-off zatvaračem,
-
rastvarač za injekciju/infuziju:
50 mL vode za injekciju u staklenoj bočici, zatvorena gumenim čepom i aluminijumsko/plastičnim
flip-off zatvaračem.
U pakovanju se nalazi kanila za prenos rastvarača.
Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 bočica sa 2333 mg praška za rastvor za injekciju/infuziju, 1 bočica sa 50 mL vode za injekciju, 1 kanila za prenos rastvarača i Uputstvo za lek.
(i druga uputstva za rukovanje lekom)
Za rekonstituciju rastvora do konačne koncentracije od 1 mg alteplaze/mL, celokupni sadržaj rastvarača treba preneti u bočicu koja sadrži Actilyse prašak. Za ovu svrhu treba upotrebiti kanilu.
Za rekonstituciju rastvora do konačne koncentracije od 2 mg alteplaze/mL treba upotrebiti samo polovinu rastvarača (kako je navedeno u tabeli u nastavku). U ovim slučajevima treba uvek koristiti špric da bi se potrebna količina rastvarača prenela u bočicu koja sadrži prašak.
Pod aseptičnim uslovima, sadržaj bočice sa praškom leka Actilyse 50 mg se rastvara sa vodom za injekcije prema priloženoj tabeli da bi se dobila konačna koncentracija od 1 mg alteplaze/mL ili 2 mg alteplaze/mL:
| Bočica sa praškom leka Actilyse | 50 mg |
| (a) Zapremina sterilne vode za injekcije koju treba dodati u bočicu sa praškom | 50 mL |
| Konačna koncentracija | 1 mg altplaze/mL |
| (b) Zapremina sterilne vode za injekcije koju treba dodati u bočicu sa praškom | 25 mL |
| Konačna koncentracija | 2 mg altplaze/mL |
Rekonstituisani rastvor treba potom primeniti intravenski. Rekonstituisani rastvor 1 mg/mL se može dodatno razblažiti sterilnim rastvorom natrijum-hlorida 9 mg/mL (0,9%) do minimalne koncentracije od 0,2 mg alteplaze na mL jer se ne može isključiti pojava zamućenosti rekonstituisanog rastvora. Dodatno razblaživanje rekonstituisanog rastvora 1 mg/mL sterilnom vodom za injekcije ili upotreba ugljenohidratnih infuzionih rastvora, npr. dekstroze, nije preporučljiva zbog povećanja formiranja zamućenosti rekonstituisanog rastvora.
Lek Actilyse ne treba mešati sa drugim lekovima, niti u istoj infuzionoj bočici niti u istoj venskoj liniji (čak ni sa heparinom).
Za inkompatibilnosti, videti odeljak 6.2.
Rekonstituisani rastvor je samo za jednokratnu upotrebu. Svu neupotrebljenu količinu leka ili otpadnog materijala treba odbaciti u skladu sa važećim lokalnim propisima.
Uputstva za rekonstituciju leka Actilyse
| 1 | Rekonstituisati neposredno pred upotrebu. |
| 2 | Uklonite zaštitni zatvarač sa bočice sa sterilnom vodom i bočice sa praškom leka Actilyse tako što ćete zatvarač odgurnuti palcem. | |
| 3 | Obrišite gumeni vrh svake bočice alkoholnom krpicom. | |
| 4 | Izvadite prenosnu kanilu* iz njenog omotača. Nemojte dezinfikovati niti sterilisati prenosnu kanilu; ona je sterilna. Skinite jednu kapicu. |
| 5 | Postavite bočicu sa sterilnom vodom uspravno na čvrstu podlogu. Direktno odozgo, prenosnom kanilom, lagano, ali čvrsto i bez okretanja, ubodite u vertikalnom smeru u centar gumenog čepa. | |
| 6 | Držite bočicu sa sterilnom vodom i prenosnom kanilom čvrsto u jednoj ruci koristeći produžetak sa obe strane.Skinite preostalu kapicu sa vrha prenosne kanile. |
| 7 | Držite bočicu sa sterilnom vodom i prenosnom kanilom čvrsto u jednoj ruci koristeći produžetak sa obe strane.Držite bočicu sa praškom leka Actilyse vertikalno iznad prenosne kanile tako da postavite vrh prenosne kanile tačno u centar čepa.Okrenite bočicu sa praškom nadole na prenosnu kanilu i direktno odozgo probijte gumeni čep u vertikalnom smeru i lagano, ali čvrsto i bez okretanja. |
| 8 | Okrenite obe bočice tako da voda može u potpunosti da istekne u bočicu sa praškom. | |
| 9 | Uklonite praznu bočicu od vode i prenosnu kanilu.One se mogu odložiti. |
| 10 | Uzmite bočicu sa rekonstituisanim lekom Actilyse i nežno protresite da bi se rastvorio sav preostali prašak, ali izbegavajte snažnu manipulaciju jer će to dovesti do formiranja pene.Ako se pojave mehurići, odložite rastvor i ne dirajte ga nekoliko minuta kako bi mehurići nestali. | |
| 11 | Rekonstituisani rastvor se sastoji od 1 mg/mL alteplaze. On mora biti bistar i bezbojan do bledo žute boje i ne sme sadržavati čestice. | |
| 12 | Uzmite potrebnu količinu samo koristeći iglu i špric.Nemojte koristiti mesto proboda prenosne kanile kako biste izbegli curenje. | |
| 13 | Upotrebite odmah.Odložite svu neiskorišćenu količinu rastvora. | |
(*ako se prenosna kanila nalazi u pakovanju. Rekonsitutcija se takođe može uraditi uz pomoć šprica ili igle.)