Seebri® Breezhaler ® 44mcg prašak za inhalaciju, tvrda kapsula
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Indikacija za RFZO
Smernice
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - Seebri 44mcg
Lek Seebri Breezhaler je indikovan kao terapija održavanja bronhodilatatorima radi olakšavanja simptoma hronične opstruktivne bolesti pluća (HOBP) kod odraslih pacijenata.
Doziranje
Preporučena doza je inhalacija sadržaja jedne kapsule jednom dnevno korišćenjem Seebri Breezhaler inhalatora.
Preporučuje se da se lek Seebri Breezhaler primenjuje svakog dana u isto vreme. Ako se doza propusti, sledeću dozu treba uzeti što pre. Pacijentima treba dati uputstva da ne primenjuju više od jedne doze dnevno.
Posebne populacije
Stariji pacijenti
Lek Seebri Breezhaler se može upotrebljavati u preporučenoj dozi kod starijih pacijenata (75 godina starosti i starijih) (videti odeljak 4.8).
Oštećenje funkcije bubrega
Lek Seebri Breezhaler se može upotrebljavati u preporučenoj dozi kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega ili sa oboljenjem
bubrega u terminalnoj fazi koje zahteva dijalizu, lek Seebri Breezhaler se može upotrebljavati samo ako očekivana korist prevazilazi potencijalni rizik s obzirom na to da sistemska izloženost glikopironijumu može da bude povećana u ovoj populaciji (videti odeljke 4.4 i 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Nisu sprovedena ispitivanja kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre. Glikopironijum se prvenstveno izlučuje putem bubrega i zbog toga se ne očekuje veliko povećanje izloženosti leku kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre. Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre.
Pedijatrijska populacija
Primena leka Seebri Breezhaler nije relevantna u pedijatrijskoj populaciji (uzrast ispod 18 godina starosti) u indikaciji HOBP.
Način primene
Samo za inhalacionu upotrebu.
Kapsule leka Seebri Breezhaler se moraju upotrebljavati isključivo sa Seebri Breezhaler inhalatorom (videti odeljak 6.6).
Kapsule se moraju izvaditi iz blistera jedino neposredno pre primene leka. Kapsule se ne smeju gutati.
Pacijentima treba dati uputstva kako da ispravno primenjuju lek. Pacijente kod kojih ne dođe do poboljšanja u disanju treba pitati da li gutaju kapsule umesto da ih koriste za inhalaciju.
Za uputstva o upotrebi ovog leka pre primene, videti odeljak 6.6.
Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.
Nije za akutnu primenu
Lek Seebri Breezhaler je namenjen za jednodnevnu, dugotrajnu terapiju održavanja i nije namenjen za početno lečenje akutnih epizoda bronhospazma, tj. kao urgentna terapija.
Preosetljivost
Nakon primene leka Seebri Breezhaler zabeležene su rane reakcije preosetljivosti. Ako se jave znaci koji ukazuju na pojavu alergijske reakcije, posebno, angioedem (uključujući otežano disanje ili gutanje, oticanje jezika, usana i lica), urtikarija ili osip na koži, treba odmah prekinuti lečenje i započeti sa alternativnom terapijom.
Paradoksalni bronhospazam
U kliničkim ispitivanjima sa lekom Seebri Breezhaler nije uočen paradoksalni bronhospazam. Međutim, paradoksalni bronhospazam je uočen pri primeni druge inhalacione terapije i može da bude životno ugrožavajući. Ako se ovo javi, lečenje treba odmah obustaviti i započeti sa alternativnom terapijom.
Antiholinergičko dejstvo
Lek Seebri Breezhaler treba oprezno upotrebljavati kod pacijenata sa glaukomom uskog ugla ili retencijom urina.
Pacijenti treba da budu informisani o znacima i simptomima akutnog glaukoma uskog ugla i da, ukoliko se jave neki od ovih znakova i simptoma, prestanu sa upotrebom leka Seebri Breezhaler i da se odmah obrate svom lekaru.
Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije bubrega
Zabeležen je umeren srednji porast vrednosti ukupne sistemske izloženosti (PIKlast) do 1,4 puta kod ispitanika sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega i do 2,2 puta kod ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije bubrega i oboljenjem bubrega u terminalnoj fazi. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (procenjena brzina glomerularne filtracije ispod 30 mL/min/1,73 m2), uključujući i one sa oboljenjem bubrega u terminalnoj fazi koje zahteva dijalizu, lek Seebri Breezhaler treba da se upotrebljava samo ako očekivana korist prevazilazi potencijalni rizik (videti odeljak 5.2). Ove pacijente treba pažljivo pratiti zbog mogućih neželjenih dejstava.
Pacijenti sa kardiovaskularnim oboljenjem u anamnezi
Pacijenti sa nestabilnom ishemijskom bolešću srca, insuficijencijom leve komore, infarktom miokarda u anamnezi, aritmijom (isključujući hroničnu stabilnu atrijalnu fibrilaciju), sindromom produženog QTc u anamnezi ili oni čiji je QTc (Fridericia metod) bio produžen (>450 milisekundi za muškarce i >470 milisekundi za žene) bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja, zbog čega je iskustvo kod ove grupe pacijenata ograničeno. Pacijenti iz ove grupe treba oprezno da upotrebljavaju lek Seebri Breezhaler.
Pomoćne supstance
Pacijenti sa retkim naslednim poremećajima intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno- galaktoznom malapsorpcijom ne smeju da koriste ovaj lek.
Istovremena primena leka Seebri Breezhaler sa drugim lekovima koji sadrže antiholinergike nije ispitivana i zbog toga se ne preporučuje.
Iako nisu sprovedena formalna ispitivanja interakcija lekova, lek Seebri Breezhaler je istovremeno primenjivan sa drugim lekovima koji se često primenjuju u lečenju HOBP bez kliničkog dokaza o interakcijama lekova. Ovo uključuje simpatomimetičke bronhodilatatore, metilksantine i oralne i inhalacione steroide.
U kliničkim ispitivanjima kod zdravih dobrovoljaca, cimetidin, inhibitor transporta organskih katjona, za koga se smatra da doprinosi izlučivanju glikopironijuma putem bubrega, povećao je ukupnu izloženost (PIK) glikopironijumu za 22% i smanjio bubrežni klirens za 23%. Na osnovu obima ovih promena, ne očekuju se klinički značajne interakcije kada se glikopironijum istovremeno primenjuje sa cimetidinom ili drugim inhibitorima transporta organskih katjona.
Istovremena primena glikopironijuma i oralno inhaliranog indakaterola, beta-2 adrenergičkog agoniste, u stanju ravnoteže obe aktivne supstance, ne utiče na farmakokinetiku navedenih lekova.
Trudnoća
Nema podataka o primeni leka Seebri Breezhaler kod trudnica. Studije na životinjama ne ukazuju na direktna ili indirektna štetna dejstva u pogledu reproduktivne toksičnosti (videti odeljak 5.3). Glikopironijum se sme primenjivati tokom trudnoće samo ako očekivana korist za pacijentkinju prevazilazi potencijalni rizik za fetus.
Dojenje
Nije poznato da li se glikopironijum-bromid izlučuje u majčino mleko. Međutim, glikopironijum-bromid (uključujući i njegove metabolite) se izlučuje u mleko ženki pacova koje doje (videti odeljak 5.3). Primenu glikopironijuma kod dojilja treba razmotriti samo ako je očekivana korist za dojilju veća od bilo kog potencijalnog rizika po odojče (videti odeljak 5.3).
Plodnost
Ispitivanja reprodukcije i drugi podaci kod životinja ne ukazuju na štetna dejstva na plodnost ni kod muškaraca, niti kod žena (videti odeljak 5.3).
Glikopironijum nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.
Sažetak bezbednosnog profila
Najčešće antiholinergičko neželjeno dejstvo bilo je suvoća usta (2,4%). Za većinu prijavljenih slučajeva suvoće usta, sumnjalo se da su bili povezani sa lekom i bili su blagi, a nijedan nije bio težak.
Bezbednosni profil dalje karakterišu ostali simptomi koji su povezani sa antiholinergičkim dejstvima, uključujući i znakove retencije urina, koji su bili sa povremenom učestalošću. Takođe su uočena gastrointestinalna dejstva, uključujući gastroenteritis i dispepsiju. Neželjena dejstva koja se odnose na lokalnu podnošljivost su uključivala nadražaj grla, nazofaringitis, rinitis i sinuzitis.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Neželjene reakcije zabeležene tokom prvih 6 meseci dva objedinjena pivotalna ispitivanja faze III, koja su trajala 6 i 12 meseci, navedena su prema MedDRA klasama sistema organa (Tabela 1). U svakoj klasi sistema organa, neželjene reakcije su razvrstane prema učestalosti, pri čemu su najučestalije navedene prve. Unutar svake kategorije učestalosti, neželjene reakcije su navedene prema redosledu opadajuće ozbiljnosti.
Dodatno, odgovarajuće kategorije učestalosti za svaku neželjenu reakciju se zasnivaju na sledećoj
konvenciji: veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1000 do <1/100), retko (≥1/10000 do <1/1000), veoma retko (<1/10000), nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).
Tabela 1 Neželjene reakcije
| Neželjene reakcije | Kategorija učestalosti |
| Infekcije i infestacije | Često |
| Nazofaringitis 1) | |
| Rinitis | Povremeno |
| Cistitis | Povremeno |
| Poremećaji imunskog sistema | |
| Preosetljivost | Povremeno |
| Angioedem2) | Povremeno |
| Poremećaji metabolizma i ishrane | |
| Hiperglikemija | Povremeno |
| Psihijatrijski poremećaji | |
| Insomnija | Često |
| Poremećaji nervnog sistema | |
| Glavobolja 3) | Često |
| Hipoestezija | Povremeno |
| Kardiološki poremećaji | |
| Atrijalna fibrilacija | Povremeno |
| Palpitacije | Povremeno |
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji | |
| Kongestija sinusa | Povremeno |
Produktivni kašalj Povremeno
Iritacija grla Povremeno
Epistaksa Povremeno
Disfonija2) Povremeno
Paradoksalni bronhospazam2) Nepoznato
Gastrointestinalni poremećaji
Suvoća usta Često
Gastroenteritis Često
Mučnina2) Povremeno
Povraćanje1)2) Povremeno
Dispepsija Povremeno
Zubni karijes Povremeno
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Osip Povremeno
Pruritus2) Povremeno
Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva
Mišićno-koštani bol1)2) Često
Bol u ekstremitetima Povremeno
Mišićno-koštani bol u grudima Povremeno
Poremećaji bubrega i urinarnog sistema
Infekcije urinarnog trakta3) Često
Dizurija Povremeno
Retencija urina Povremeno
Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene
Umor Povremeno
Astenija Povremeno
-
Češće za glikopironijum nego za placebo samo u 12-mesečnoj bazi podataka
-
Izveštaji koji su prijavljivani iz postmarketinškog iskustva povezani sa primenom leka Seebri Breezhaler. Ovo je dobrovoljno prijavljivano iz populacije nepoznate veličine, i zbog toga nije uvek moguće pouzdano proceniti učestalost ili utvrditi uzročnu povezanost sa izloženošću leku. Zbog toga je učestalost određena iz kliničkih studija.
-
Češće su zabeležene za glikopironijum nego za placebo samo kod starijih >75 godina
Opis odabranih neželjenih reakcija
U objedinjenoj 6-mesečnoj bazi podataka učestalost suvoće usta je bila 2,2%, insomnije 1,0%, gastroenteritisa 1,4% za lek Seebri Breezhaler, u odnosu na učestalost suvoće usta 1,1%, nesanice 0,8% i gastroenteritisa 0,9% za placebo.
Suvoća usta je zabeležena uglavnom tokom prve 4 nedelje terapije, sa medijanom trajanja od 4 nedelje kod većine pacijenata. Međutim, kod 40% pacijenata simptomi su se nastavili tokom celog perioda od 6 meseci. Nije bilo novih zabeleženih slučajeva suvoće usta u periodu od 7 do 12 meseci.
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu
Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Visoke doze glikopironijuma mogu dovesti do antiholinergičkih znakova i simptoma, za koje može biti indikovano simptomatsko lečenje.
Akutna intoksikacija pri nenamernom oralnom unosu kapsula leka Seebri Breezhaler je malo verovatna zbog niske oralne bioraspoloživosti (oko 5%).
Maksimalne vrednosti u plazmi i ukupna sistemska izloženost kod zdravih dobrovoljaca nakon intravenske primene 150 mikrograma glikopironijum-bromida (što odgovara 120 mikrograma glikopironijuma) su bile oko 50, odnosno 6 puta veće od maksimalnih vrednosti i ukupne izloženosti u stanju ravnoteže koje se postiglo sa preporučenim dozama (44 mikrograma jednom dnevno) leka Seebri Breezhaler i dobro su se podnosile.
Farmakološki podaci - Seebri 44mcg
Farmakoterapijska grupa: Lekovi koji se primenjuju u opstruktivnim bolestima disajnih puteva; antiholinergici
ATC šifra: R03BB06 Mehanizam dejstva
Glikopironijum je inhalacioni dugodelujući antagonista muskarinskih receptora (antiholinergik) za
održavanje bronhodilatatorne terapije HOBP, koji se primenjuje jednom dnevno. Parasimpatički nervi su glavni bronhokonstriktorni neuralni put u disajnim putevima, a holinergički tonus je ključna reverzibilna komponenta opstrukcije disajnih puteva u HOBP. Glikopironijum deluje tako što blokira bronhokonstriktorno dejstvo acetilholina na ćelije glatkih mišića disajnih puteva, na taj način šireći disajne puteve.
Glikopironijum-bromid je antagonista sa visokim afinitetom za muskarinske receptore. U ispitivanju sa vezujućim radioligandom, pokazalo se da je više nego 4 puta selektivniji za humane M3 receptore u odnosu na M2 receptore. Ima brz početak delovanja što je dokazano uočenim kinetičkim parametrima asocijacije/disocijacije za receptor i početkom delovanja nakon inhaliranja u kliničkim ispitivanjima.
Dugotrajno delovanje se može delimično pripisati stalnim koncentracijama aktivne supstance u plućima što se odražava produženim poluvremenom eliminacije glikopironijuma nakon inhalacije uz korišćenje Seebri Breezhaler inhalatora u odnosu na poluvreme eliminacije nakon intravenske primene (videti odeljak 5.2).
Farmakodinamska dejstva
Klinička faza III razvojnog programa uključila je dva ispitivanja faze III: 6-mesečno placebo kontrolisano ispitivanje i 12-mesečno placebo i aktivno-kontrolisano (otvoreno, tiotropijum 18 mikrograma jednom dnevno) ispitivanje, oba kod pacijenata sa kliničkom dijagnozom umerene do teške HOBP.
Dejstva na funkciju pluća
Lek Seebri Breezhaler, primenjen jednom dnevno u dozi od 44 mikrograma pokazao je konzistentno, statistički značajno poboljšanje funkcije pluća (forsirani ekspiratorni volumen u prvoj sekundi - FEV1, forsirani vitalni kapacitet - FVC i inspiratorni kapacitet - IC) u brojnim kliničkim ispitivanjima. U ispitivanjima faze III, bronhodilatatorno dejstvo je uočeno unutar 5 minuta od prve doze i održano je tokom 24 sata doznog intervala od prve doze. Nije bilo slabljenja bronhodilatatornog dejstva tokom vremena u
6-mesečnim i 12-mesečnim ispitivanjima. Obim dejstva je zavisio je od stepena reverzibilnosti ograničenja protoka vazduha na početku (testirano primenom kratkodelujućeg bronhodilatatora, muskarinskog antagoniste): pacijenti sa najnižim stepenom reverzibilnosti na početku (<5%), generalno su pokazali slabiji bronhodilatatorni odgovor, nego pacijenti sa većim stepenom reverzibilnosti na početku (≥5%). U 12. nedelji (primarni parametar praćenja efikasnosti) u poređenju sa placebom, lek Seebri Breezhaler je povećao najniži FEV1 za 72 mL kod pacijenata sa najnižim stepenom reverzibilnosti (<5%) i za 113 mL kod pacijenata sa većim stepenom reverzibilnosti na početku (≥5%) u odnosu na placebo (oba p<0,05).
U 6-mesečnom ispitivanju, lek Seebri Breezhaler je povećao FEV1 nakon prve doze sa poboljšanjem od
93 mL unutar 5 minuta i 144 mL unutar 15 minuta od doziranja, u poređenju sa placebom (oba p<0,001). U 12-mesečnom ispitivanju, poboljšanje je bilo 87 mL za 5 minuta i 143 mL za 15 minuta (oba p<0,001). U
12-mesečnom ispitivanju, lek Seebri Breezhaler je doveo do statistički značajnih poboljšanja u FEV1 u poređenju sa tiotropijumom tokom prva 4 sata nakon doziranja, na dan 1 i u 26. nedelji, kao i numerički većih vrednosti za FEV1 tokom prva 4 sata nakon doziranja, nego tiotropijum, u 12. nedelji i 52. nedelji.
Vrednosti za FEV1 na kraju doznog intervala (24 sata posle doze) su bile slične između prve doze i onih zabeleženih nakon 1 godine doziranja. U 12. nedelji (primarni parametar praćenja efikasnosti) lek Seebri Breezhaler je povećao najniži FEV1 za 108 mL u 6-mesečnom ispitivanju i za 97 mL u 12-mesečnom ispitivanju u poređenju sa placebom (oba p<0,001). U 12-mesečnom ispitivanju, poboljšanje u odnosu na placebo za tiotropijum je bilo 83 mL (p<0,001).
Simptomatski ishodi
Lek Seebri Breezhaler primenjen u dozi od 44 mikrograma jednom dnevno je statistički značajno smanjio period gubitka daha, što se procenjivalo Indeksom prolazne dispneje (engl. Transitional Dyspnoea Index - TDI). U objedinjenoj analizi 6-mesečnih i 12-mesečnih pivotalnih ispitivanja, statistički značajniji veći procenat pacijenata koji su primali lek Seebri Breezhaler odgovorio je poboljšanjem od 1 boda ili većim u TDI srednjem rezultatu u 26. nedelji u poređenju sa placebom (58,4 % i 46,4 %, p<0,001). Ovi nalazi su bili slični onima koji su zabeleženi kod pacijenata koji su dobijali tiotropijum, 53,4 % od onih koji su odgovorili poboljšanjem od 1 boda ili većim (p=0,009 u poređenju sa placebom).
Lek Seebri Breezhaler primenjen jednom dnevno je takođe pokazao statistički značajano dejstvo na kvalitet života povezan sa zdravljem mereno upotrebom St.George's Respiratory Questionnaire (SGRQ). U objedinjenoj analizi 6-mesečnih i 12-mesečnih pivotalnih ispitivanja, statistički značajniji veći procenat pacijenata koji su primali lek Seebri Breezhaler odgovorio je poboljšanjem od 4 boda ili većim u SGRQ-u u
26. nedelji u poređenju sa placebom (57,8% i 47,6%, p<0,001). Za pacijente koji su dobijali tiotropijum, 61,0% je odgovorilo poboljšanjem od 4 boda ili većim u SGRQ-u (p=0,004 u poređenju sa placebom).
Redukcija egzacerbacija HOBP
Podaci o egzacerbaciji HOBP-a prikupljeni su iz jednog 6-mesečnog i jednog 12- mesečnog pivotalnog ispitivanja. U oba ispitivanja, procenat pacijenata koji su imali umerenu ili tešku egzacerbaciju (definisanu kao potreba za lečenjem sistemskim kortikosteroidima i/ili antibioticima ili hospitalizacijom) je bio smanjen. U 6-mesečnom ispitivanju, procenat pacijenata koji su imali umerenu ili tešku egzacerbaciju bio je 17,5% za lek Seebri Breezhaler, a 24,2% za placebo (odnos rizika: 0,69, p=0,023), a u 12-mesečnom ispitivanju bio je 32,8% za lek Seebri Breezhaler, a 40,2% za placebo (odnos rizika: 0,66, p=0,001). U objedinjenoj analizi prvih 6 meseci lečenja u 6-mesečnom i 12-mesečnom ispitivanju u poređenju sa placebom, lek Seebri Breezhaler primenjen jednom dnevno, statistički značajno je produžio vreme do prvih umerenih ili teških egzacerbacija i smanjio je njihovu stopu (0,53 egzacerbacije/godina u poređenju sa 0,77 egzacerbacije/godina, p<0,001). Objedinjena analiza takođe je pokazala da je manji broj pacijenata lečenih lekom Seebri Breezhaler, nego placebom, imao egzacerbaciju koja je zahtevala hospitalizaciju (1,7% u odnosu na 4,2%, p=0,003).
Ostala dejstva
Lek Seebri Breezhaler primenjen jednom dnevno je statistički značajno smanjio upotrebu urgentne terapije (salbutamol) za 0,46 inhalacija po danu (p=0,005) nakon 26 nedelja, a za 0,37 inhalacija po danu (p=0,039) tokom 52 nedelje, u poređenju sa placebom, u 6-mesečnom i 12-mesečnom ispitivanju.
U studiji koja je trajala 3 nedelje u kojoj se ispitivala tolerancija na vežbanje (fizički napor) sa bicikl ergometrom u submaksimalnom (80%) opterećenju (submaksimalni test tolerancije na fizički napor), lek Seebri Breezhaler, doziran ujutro, smanjio je dinamičku hiperinflaciju i poboljšao je dužinu trajanja vremena vežbanja (fizičkog napora) koja bi se mogla održati od prve doze pa nadalje. Od prvog dana lečenja inspiratorni kapacitet prilikom vežbanja se poboljšao za 230 mL, a vreme izdržljivosti fizičkog napora se poboljšalo za 43 sekunde (porast od 10%) u poređenju sa placebom. Nakon tri nedelje lečenja, poboljšanje inspiratornog kapaciteta sa lekom Seebri Breezhaler je bilo slično kao i prvog dana (200 mL) u poređenju sa placebom, dok je vreme izdržljivosti fizičkog napora bilo poboljšano za 89 sekundi (porast od 21%) u poređenju sa placebom. Pokazalo se da lek Seebri Breezhaler smanjuje dispneju i neprijatnost u nogama prilikom vežbanja, što se merilo upotrebom Borg-ove skale. Lek Seebri Breezhaler takođe smanjuje dispneju u miru, što se merilo upotrebom TDI.
Sekundarna farmakodinamska dejstva
Nisu uočene promene srednje srčane frekvencije ili QTc intervala u dozama do 176 mikrograma kod pacijenata sa HOBP. U temeljnoj QT studiji kod 73 zdrava dobrovoljca, pojedinačna inhalatorna doza glikopironijuma od 352 mikrograma (8 puta veća od terapijske doze) nije produžila QTc interval i blago je smanjila srčanu frekvenciju (maksimalno dejstvo -5,9 otkucaja/min; prosečno dejstvo nakon 24 sata -2,8 otkucaja/min) u poređenju sa placebom. Kod mladih, zdravih osoba, ispitivano je dejstvo na srčanu frekvenciju i QTc interval intravenski primenjenih 150 mikrograma glikopironijum-bromida (što odgovara 120 mikrograma glikopironijuma). Maksimalna izloženost (Cmax) se postigla sa 50 puta višim dozama nego posle inhalacije 44 mikrograma glikopironijuma u stanju ravnoteže i nije rezultirala tahikardijom ili produženjem QTc intervala. Uočeno je blago smanjenje srčane frekvencije (srednja razlika tokom 24 sata - 2 otkucaja/min u poređenju sa placebom), što je poznato dejstvo pri niskoj izloženosti antiholinergičkim jedinjenjima kod mladih, zdravih osoba.
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za lekove odložila je obavezu podnošenja rezultata ispitivanja leka Seebri Breezhaler kod svih podgrupa pedijatrijske populacije sa HOBP (videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).
Resorpcija
Nakon oralne inhalacije uz korišćenje Seebri Breezhaler inhalatora, glikopironijum se brzo resorbuje i dostiže maksimalne koncentracije u plazmi 5 minuta nakon primenjene doze.
Apsolutna bioraspoloživost glikopironijuma inhaliranog putem leka Seebri Breezhaler procenjena je na oko 45% isporučene doze. Oko 90% sistemske izloženosti nakon inhalacije uzrokovano je resorpcijom u plućima, a 10% je uzrokovano gastrointestinalnom resorpcijom.
Kod pacijenata sa HOBP, farmakokinetičko stanje ravnoteže glikopironijuma se postiže unutar jedne nedelje od početka lečenja. Srednje maksimalne i minimalne koncentracije glikopironijuma u plazmi u stanju ravnoteže pri režimu doziranja od 44 mikrograma jednom dnevno, bile su 166 pikograma/mL i
8 pikograma/mL. Izloženost glikopironijumu u stanju ravnoteže (PIK nakon 24-satnog doznog intervala) je bila oko 1,4 do 1,7 puta veća nego nakon prve doze.
Distribucija
Nakon intravenske primene, volumen distribucije glikopironijuma u stanju ravnoteže je bio 83 litra, a volumen distribucije u završnoj fazi je bio 376 litara. Prividni volumen distribucije u završnoj fazi nakon inhaliranja je bio gotovo 20 puta veći, što ukazuju na mnogo sporiju eliminaciju nakon inhaliranja. In vitro vezivanje glikopironijuma za proteine humane plazme je bilo 38 % do 41 % pri koncentracijama od 1 do 10 nanograma/mL.
Biotransfomacija
In vitro ispitivanja biotransfomacije su pokazala konzistentne metaboličke puteve glikopironijum-bromida između životinja i ljudi. Zabeležena je hidroksilacija koja dovodi do različitih mono- i bis-hidroksiliranih metabolita i direktna hidroliza koja dovodi do stvaranja derivata karboksilne kiseline (M9). In vivo, M9 se stvara od frakcije progutane doze inhaliranog glikopironijum-bromida. Glukuronid i/ili sulfatni konjugati glikopironijuma su pronađeni u urinu ljudi nakon ponavljanih inhalacija, što čini oko 3% doze.
Mnogobrojni CYP izoenzimi doprinose oksidativnom metabolizmu glikopironijuma. Malo je verovatno da će inhibicija ili indukcija metabolizma glikopironijuma dovesti do značajnih promena u sistemskoj izloženosti aktivnoj supstanci.
In vitro, ispitivanja inhibicije su pokazala da glikopironijum-bromid nema značajan kapacitet za inhibiciju CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ili CYP3A4/5, efluksnih
transportera MDR1, MRP2 ili MXR i transportera preuzimanja OCT1 ili OCT2. In vitro ispitivanja indukcije enzima nisu ukazala da glikopironijum-bromid klinički značajno indukuje citohrom P450 izoenzime, ili UGT1A1 i transportere MDR1 i MRP2.
Eliminacija
Nakon intravenske primene [3H]-obeleženog glikopironijum-bromida kod ljudi, srednja vrednost izlučivanja radioaktivnosti putem urina u periodu od 48 sati iznosila je 85% doze. Dodatnih 5% doze je pronađeno u žuči.
Izlučivanje glavne aktivne supstance putem bubrega obuhvata oko 60% do 70% ukupnog klirensa sistemski dostupnog glikopironijuma, gde na procese nebubrežnog klirensa otpada oko 30% do 40%. Bilijarni klirens doprinosi nebubrežnom klirensu, ali se smatra da se većina nebubrežnog klirensa vrši putem metabolizma.
Srednja vrednost bubrežnog klirensa glikopironijuma nakon inhalacije je bio u rasponu od 17,4 i 24,4 L/sat. Aktivna tubularna sekrecija doprinosi izlučivanju glikopironijuma putem bubrega. Do 23% od isporučene doze se nalazi u urinu u obliku neizmenjene aktivne supstance.
Koncentracija glikopironijuma u plazmi opada na multifazni način. Srednje terminalno poluvreme eliminacije je mnogo duže nakon inhaliranja (33 do 57 sati), nego nakon intravenske (6,2 sata) ili oralne (2,8 sati) primene. Obrazac izlučivanja ukazuje na održivu resorpciju u plućima i/ili prelazak glikopironijuma u sistemsku cirkulaciju za 24 sata od inhaliranja i nakon toga.
Linearnost/nelinearnost
Kod pacijenata sa HOBP i sistemsko izlaganje i ukupno urinarno izlučivanje glikopironijuma u farmakokinetičkom stanju ravnoteže se dozno-proporcionalno povećavaju iznad raspona doza od 44 mikrograma do 176 mikrograma.
Posebne populacije
Populaciona farmakokinetička analiza podataka kod pacijenata sa HOBP otkrila je da su telesna masa i starosna dob faktori koji doprinose varijabilnosti među pacijentima pri sistemskoj izloženosti. Lek Seebri Breezhaler, jačine 44 mikrograma, primenjen jednom dnevno može se bezbedno upotrebljavati u svim starosnim grupama, kao i u svim grupama prema telesnoj masi pacijenata.
Pol, pušački status i početni FEV1 nemaju vidljivo dejstvo na sistemsku izloženost.
Ne postoje velike razlike u ukupnoj sistemskoj izloženosti (PIK) između Japanaca i belaca nakon inhaliranja glikopironijum-bromida. Nema dostupnih farmakokinetičkih podataka za druge etničke grupe ili rase.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre
Nisu sprovedene kliničke studije kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre. Glikopironijum se iz sistemske cirkulacije izlučuje predominantno putem bubrega. Smatra sa da oštećenje hepatičkog metabolizma glikopironijuma ne dovodi do klinički značajnih povećanja sistemske izloženosti.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega
Oštećenje funkcije bubrega ima uticaj na sistemsku izloženost glikopironijum-bromidu. Umereno srednje povećanje ukupne sistemske izloženosti (PIKlast) do 1,4 puta, uočeno je kod ispitanika sa blagim i umerenim oštećenjem funkcije bubrega i do 2,2 puta kod osoba sa teškim oštećenjem funkcije bubrega i oboljenjem bubrega u terminalnoj fazi. Kod pacijenata sa HOBP i sa blagim i umerenim oštećenjem funkcije bubrega (procenjena brzina glomerularne filtracije, eGFR ≥30 mL/min/1,73 m2) lek Seebri Breezhaler se može upotrebljavati u preporučenim dozama. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR <30 mL/min/1,73 m2), uključujući i one sa oboljenjem bubrega u terminalnoj fazi koje zahteva dijalizu, lek Seebri Breezhaler se može upotrebljavati samo ako očekivana korist prevazilazi mogući rizik (videti odeljak 4.4).
Farmaceutski podaci - Seebri 44mcg
Čuvati na temperaturi do 25°C.
Kapsule se moraju uvek čuvati u originalnom blisteru radi zaštite od vlage. Kapsule se moraju uzeti iz blistera samo neposredno pre upotrebe.
Seebri Breezhaler je jednodozni inhalalator. Telo i poklopac inhalatora napravljeni su od akrilonitril butadien stirena, tipke su napravljene od metil metakrilat akrilonitril butadien stirena.
Igle i opruge su napravljene od nerđajućeg čelika.
Unutrašnje pakovanje je PA/Al/PVC- aluminijumski perforirani blister, koji sadrži 10 tvrdih kapsula.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera sa po 10 tvrdih kapsula (ukupno 30 tvrdih kapsula), jedan inhalator i Uputstvo za lek.
Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.
Uputstvo za rukovanje i upotrebu Seebri Breezhaler inhalatora
Skinite poklopac. Otvorite inhalator:
Čvrsto držite donji deo inhalatora i otvorite
nastavak za usta. Tako se otvara inhalator.
Pripremite kapsulu:
Odvojite pojedinačni blister sa jednom kapsulom od table blistera, cepajući ga po isprekidanom (perforiranom) delu. Odlepite zaštitni deo da bi se oslobodila kapsula.
Ne gurajte kapsulu kroz foliju.
Uzmite kapsulu:
Kapsule treba uvek čuvati u blisteru i treba ih uzeti samo neposredno pre upotrebe. Suvim rukama uzmite kapsulu iz blistera.
Ne smete gutati kapsulu.
Ubacite kapsulu:
Stavite kapsulu u ležište za kapsulu.
Nikada nemojte stavljati kapsulu direktno u nastavak za usta.
Zatvorite inhalator:
Zatvorite inhalator tako da čujete "klik".
Probušite kapsulu:
-
Držite inhalator uspravno tako da je nastavak za usta orijentisan prema gore.
-
Probušite kapsulu čvrstim pritiskom na bočnu dugmad s obe strane istovremeno.
To uradite samo jednom.
-
Treba da čujete "klik" kada se probuši kapsula.
Potpuno otpustite bočnu dugmad.
Izdahnite:
Pre nego što stavite nastavak u usta, potpuno izdahnite.
Nemojte duvati u nastavak za usta.
Udahnite lek:
Kako biste udahnuli lek duboko u disajne puteve:
-
Držite inhalator kao što je pokazano na
slici. Bočna dugmad treba da su orijentisana levo i desno. Nemojte pritiskati bočnu dugmad.
-
Stavite nastavak u usta i usnama ga čvrsto obuhvatite.
-
Udahnite brzo, ali staloženo i što dublje možete.
Nemojte pritiskati bočnu dugmad.
Napomena:
Kako dišete kroz inhalator, kapsula se okreće u ležištu, pa treba da čujete zujanje. Osetićete sladak ukus dok Vam lek ulazi u pluća.
Ako ne čujete zujanje:
Kapsula se možda zaglavila u svom ležištu. Ako se to dogodi:
-
Otvorite inhalator i oprezno oslobodite kapsulu laganim udaranjem donjeg dela inhalatora.
Nemojte pritiskati bočnu dugmad.
-
Ponovo udahnite lek ponavljajući 9. i
10. korak.
Zadržite dah:
Nakon što ste udahnuli lek:
-
Zadržite dah najmanje 5-10 sekundi ili
koliko dugo možete dok vadite inhalator iz usta.
-
Zatim izdahnite.
-
Otvorite inhalator da vidite da li je ostalo praška u kapsuli.
Ako je ostalo praška u kapsuli:
-
Zatvorite inhalator.
-
Ponovite korake 9-12.
Većina ljudi može da isprazni kapsulu sa jednim ili dva udisaja.
Dodatne informacije
Neki ljudi mogu povremeno da kašlju ubrzo nakon udisanja leka. Nemojte brinuti ukoliko kašljete. Dokle god je kapsula prazna, primili ste dovoljno svog leka.
Kada završite uzimanje Vaše dnevne doze leka Seebri Breezhaler:
-
Ponovo otvorite nastavak za usta i lakim udarcem odstranite praznu kapsulu iz ležišta za kapsulu.
Bacite praznu kapsulu u svoj kućni otpad.
-
-
Zatvorite inhalator i vratite poklopac nazad.
Nemojte ostavljati kapsule u Seebri Breezhaler inhalatoru.
-
-