Oktreotid Actavis 20mg prašak i rastvarač za suspenziju za injekciju sa produženim oslobađanjem
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Indikacija za RFZO
Smernice
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - Oktreotid 20mg
Terapija pacijenata sa akromegalijom koji nisu pogodni za hiruršku intervenciju ili kod kojih hirurška intervencija nije efikasna ili u periodu dok radioterapija ne postane u potpunosti efikasna (videti odeljak 4.2).
Terapija pacijenata sa simptomima udruženim sa funkcionalnim gastroenteropankreasnim endokrinim tumorima, na primer karcinoidnim tumorima sa karakteristikama karcinoidnog sindroma (videti odeljak 5.1).
Terapija pacijenata sa uznapredovalim neuroendokrinim tumorima srednjeg dela intestinalnog trakta ili nepoznatog primarnog porekla, kada su kao mesta porekla isključena mesta izvan srednjeg dela intestinalnog trakta.
Lečenje adenoma hipofize koji luče TSH:
-
kada se sekrecija nije normalizovala nakon operacije i/ili radioterapije;
-
kod pacijenata kod kojih operacija nije odgovarajuća;
-
kod pacijenata koji su zračeni, dok radioterapija ne postane efikasna.
Doziranje
Akromegalija
Preporučuje se da se terapija započne primenom 20 mg leka Oktreotid Actavis u intervalima od 4 nedelje tokom 3 meseca. Pacijenti koji se leče oktreotidom, supkutano primenjenim, mogu da započnu terapiju lekom Oktreotid Actavis dan nakon poslednje doze oktreotida, supkutano primenjenog. Naknadno prilagođavanje doze treba da se zasniva na koncentracijama hormona rasta (GH) i faktora rasta- l/somatomedin C (IGF-l) sličnog insulinu u serumu i kliničkim simptomima.
Kod pacijenata kod kojih, tokom tog 3-mesečnog perioda, klinički simptomi i biohemijski parametri (GH; IGF-l) nisu potpuno kontrolisani (koncentracije GH su još uvek iznad 2,5 mikrogram/L), doza se može povećati na 30 mg na svake 4 nedelje. Ako nakon 3 meseca, GH, IGF-1, i/ili simptomi nisu odgovarajuće kontrolisani pri primeni doze od 30 mg, doza se može povećati na 40 mg svake 4 nedelje.
Kod pacijenata čije su koncentracije GH stalno ispod 1 mikrogram/L, koncentracije IGF-1 u serumu normalizovane i kod kojih je većina reverzibilnih znakova/simptoma akromegalije nestala nakon tromesečne terapije dozom od 20 mg, može se primenjivati doza od 10 mg leka Oktreotid Actavis svake 4 nedelje. Međutim, posebno u ovoj grupi pacijenata, preporučuje se pažljivo praćenje adekvatne kontrole koncentracije GH i IGF-1 u serumu, kao i kliničkih znakova/simptoma pri toj nižoj dozi leka Oktreotid Actavis.
Kod pacijenata na stabilnoj dozi leka Oktreotid Actavis potrebno je proveravati GH i IGF-1 svakih 6 meseci.
Gastroenteropankreasni endokrini tumori
Lečenje pacijenata sa simptomima udruženim sa funkcionalnim gastroenteropankreasnim neuroendokrinim tumorima
Preporučuje se da se terapija započne primenom 20 mg leka Oktreotid Actavis u intervalima od 4 nedelje. Pacijenti koji se leče oktreotidom, supkutano treba da nastave terapiju prethodno efikasnom dozom tokom prve 2 nedelje nakon prve injekcije leka Oktreotid Actavis.
Kod pacijenata čiji su simptomi i biološki markeri dobro kontrolisani nakon 3 meseca terapije, doza se može smanjiti na 10 mg leka Oktreotid Actavis svake 4 nedelje.
Kod pacijenata čiji su simptomi nakon 3 meseca terapije samo delimično kontrolisani, doza se može povećati na 30 mg leka Oktreotid Actavis svake 4 nedelje.
U danima kada se tokom terapije lekom Oktreotid Actavis eventualno pojačaju simptomi udruženi sa gastroenteropankreasnim tumorima, preporučuje se dodatna primena oktreotida supkutano u dozama koje su propisane pre terapije lekom Oktreotid Actavis. To se može dogoditi uglavnom tokom prva 2 meseca terapije dok se ne postignu terapijske koncentracije oktreotida.
Lečenje pacijenata sa uznapredovalim neuroendokrinim tumorima srednjeg dela intestinalnog trakta ili nepoznatog primarnog porekla kada su kao mesta porekla isključena mesta izvan srednjeg dela intestinalnog trakta
Preporučena doza leka Oktreotid Actavis iznosi 30 mg primenjena svake 4 nedelje (videti odeljak 5.1). Terapiju lekom Oktreotid Actavis za kontrolisanje tumora treba nastaviti ukoliko nema progresije tumora.
Lečenje adenoma koji luče TSH
Terapiju lekom Oktreotid Actavis treba započeti dozom od 20 mg u intervalima od 4 nedelje tokom 3 meseca pre razmatranja prilagođavanja doze. Doza se zatim prilagođava na osnovu odgovora TSH i tiroidnih hormona.
Primena kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega
Oštećena funkcija bubrega ne utiče na ukupnu izloženost (PIK) oktreotidu primenjenom supkutano. Stoga nije potrebno prilagođavanje doze leka Oktreotid Actavis.
Primena kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre
U jednoj studiji sa oktreotidom koji je primenjivan supkutano i intravenski, pokazano je da kapacitet eliminacije može biti smanjen kod pacijenata sa cirozom jetre, ali ne i kod pacijenata sa masnom jetrom. U određenim slučajevima kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre može biti potrebno prilagođavanje doze.
Primena kod starijih osoba
U jednoj studiji sa oktreotidom primenjivanim supkutano kod ispitanika ≥ 65 godina nije bilo potrebno prilagođavanje doze. Stoga kod ove grupe pacijenata nije potrebno prilagođavanje doze leka Oktreotid Actavis.
Upotreba kod dece
Postoji ograničeno iskustvo sa primenom leka Oktreotid Actavis kod dece.
Način primene
Lek Oktreotid Actavis se može primenjivati samo dubokom intramuskularnom injekcijom. Svaku sledeću intramuskularnu injekcije treba naizmenično primenjivati u levi odnosno desni glutealni mišić (videti odeljak 6.6.).
Preosetljivost na aktivnu supstancu ili neku od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.
Opšte
S obzirom da se tumori hipofize koji izlučuju GH ponekad mogu proširiti i tako izazvati ozbiljne komplikacije (npr. oštećenja vidnog polja), veoma je važno da svi pacijenti budu pažljivo praćeni. Ako se dokaže širenje tumora, pacijentu se mogu preporučiti drugi terapijski postupci.
Kod pacijentkinja sa akromegalijom terapijska korist od smanjenja koncentracije hormona rasta (GH) i normalizacije koncentracije insulinu sličnog faktora rasta 1 (IGF-1) može da podrazumeva potencijalno obnavljanje plodnosti. Pacijentkinjama u reproduktivnom dobu treba savetovati da koriste odgovarajuću kontracepciju ukoliko je neophodno tokom terapije oktreotidom (videti odeljak 4.6.).
Kod pacijenata koji se dugotrajno leče oktreotidom treba pratiti funkciju štitaste žlezde. Tokom terapije oktreotidom treba pratiti funkciju jetre.
Kardiovaskularni događaji
Prijavljeni su česti slučajevi bradikardije. Može biti potrebno prilagođavanje doze lekova kao što su beta- blokatori, blokatori kalcijumskih kanala ili preparata koji kontrolišu balans tečnosti i elektrolita (videti odeljak 4.5).
Prijavljeni su slučajevi atrioventrikularnih blokova (uključujući potpuni atrioventrikularni blok) kod pacijenata koji su primali visoke doze kontinuiranom infuzijom (100 mikrograma/sat) i kod pacijenata koji su primali bolus oktreotida intravenski (50 mikrograma bolus injekcije i nakon toga kontinuiranu infuziju od 50 mikrograma/sat). Maksimalna doza od 50 mikrograma/sat se ne sme prekoračiti (videti odeljak 4.2). Pacijenti koji primaju visoke doze oktreotida intravenski treba da budu pod odgovarajućim kardiološkim praćenjem.
Poremećaji žuči i povezani događaji
Holelitijaza je veoma česta tokom terapije oktreotidom i može biti povezana sa holecistitisom i dilatacijom bilijarnog trakta (videti odeljak 4.8). Dodatno, u postmarketinškom periodu su registrovani slučajevi holangitisa kao komplikacije holelitijaze kod pacijenata koji su primali oktreotid u obliku injekcije sa produženim
oslobađanjem.
Preporučuje se ultrazvučni pregled žučne kese pre i u 6-omesečnim intervalima tokom terapije oktreotidom u obliku injekcije sa produženim oslobađanjem.
Metabolizam glukoze
Lek Oktreotid Actavis može uticati na regulaciju glukoze zbog svog inhibitornog delovanja na hormon rasta, glukagon i oslobađanje insulina. Postprandijalna tolerancija glukoze može biti smanjena. Kako je prijavljeno kod pacijenata lečenih oktreotidom supkutano, u nekim slučajevima se kao rezultat hronične primene može javiti stanje perzistentne hiperglikemije. Takođe je prijavljena i hipoglikemija.
Kod pacijenata koji istovremeno imaju dijabetes melitus tip I, lek Oktreotid Actavis može uticati na regulaciju glukoze, pa potrebe za insulinom mogu biti smanjene. Kod osoba koje ne boluju od dijabetes melitusa, kao i kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip II sa delimično očuvanim rezervama insulina, primena oktreotida supkutano može dovesti do postprandijalnog povećanja glikemije. Zato se preporučuje praćenje tolerancije glukoze i antidijabetesne terapije.
Kod pacijenata sa insulinomima, oktreotid može, zbog svog relativno jačeg inhibitornog dejstva na izlučivanje GH i glukagona nego insulina, kao i zbog kraćeg trajanja njegovog inhibitornog dejstva na insulin, produbiti i podužiti hipoglikemiju. Potrebno je pažljivo pratiti ove pacijente.
Funkcija pankreasa
Insuficijencija egzokrine funkcije pankreasa (engl. pancreatic exocrine insufficiency, PEI) je primećena kod nekih pacijenata sa gastroenteropankreasnim neuroendokrinim tumorima koji su primali oktreotid. Simptomi PEI mogu uključivati steatoreju, retku stolicu, nadimanje stomaka i gubitak telesne mase. Kod simptomatskih pacijenata je potrebno razmotriti praćenje i primenu odgovarajuće terapije PEI prema kliničkim vodičima.
Ishrana
Oktreotid može kod nekih pacijenata da promeni resorpciju masnoća iz hrane.
Kod nekih pacijenata koji su primali terapiju oktreotidom zabeležene su snižene vrednosti vitamina B12 i izmenjen nalaz Schilling-ovog testa. Tokom terapije lekom Oktreotid Actavis preporučuje se praćenje vrednosti vitamina B12 kod pacijenata kod kojih je ranije zabeležen nedostatak vitamina B12.
Sadržaj natrijuma
Lek Oktreotid Actavis sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, odnosno suštinski je “bez natrijuma”.
Može biti potrebno prilagođavanje doze lekova kao što su beta-blokatori, blokatori kalcijumskih kanala ili supstance koje kontrolišu balans tečnosti i elektrolita, kada se istovremeno primenjuju sa lekom Oktreotid Actavis (videti odeljak 4.4.).
Može biti potrebno prilagođavanje doze insulina i antidijabetesne terapije kada se istovremeno primenjuje i lek Oktreotid Actavis (videti odeljak 4.4.).
Utvrđeno je da oktreotid smanjuje intestinalnu resorpciju ciklosporina i odlaže resorpciju cimetidina. Istovremena primena oktreotida i bromokriptina povećava bioraspoloživost bromokriptina.
Ograničeni objavljeni podaci ukazuju na to da analozi somatostatina mogu smanjiti metabolički klirens jedinjenja za koja je poznato da se metabolišu putem enzima citohroma P450, što može biti posledica supresije hormona rasta. S obzirom na to da se ne može isključiti mogućnost ovakvog dejstva oktreotida, potreban je oprez pri primeni lekova koji se uglavnom metabolišu putem CYP3A4 i imaju nizak terapijski indeks (npr. hinidin, terfenadin).
Trudnoća
Podaci o primeni oktreotida kod trudnica su ograničeni (manje od 300 ishoda trudnoća), a kod otprilike jedne trećine slučajeva ishodi trudnoće su nepoznati. Većina izveštaja je dobijena tokom postmarketinške upotrebe oktreotida, a više od 50% izloženih trudnoća je prijavljeno kod pacijentkinja sa akromegalijom. Većina žena je bila izložena oktreotidu tokom prvog tromesečja trudnoće u dozama od 100-1200 mikrograma/dan oktreotida ili od 10-40 mg/mesec u vidu oktreotid supkutanih injekcija sa produženim dejstvom. Kongenitalne anomalije su prijavljene kod otprilike 4% slučajeva trudnoća sa poznatim ishodom. U tim slučajevima se nije sumnjalo na uzročnu povezanost sa oktreotidom.
Studije na životinjama ne ukazuju na direktna ili indirektna štetna dejstva vezana za reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3).
Kao mera predostrožnosti, preporučuje se izbegavanje primene leka Oktreotid Actavis tokom trudnoće (videti odeljak 4.4).
Dojenje
Nije poznato da li se oktreotid izlučuje u humano mleko. Studije na životinjama pokazuju da se oktreotid izlučuje u majčino mleko. Pacijentkinje ne treba da doje tokom terapije lekom Oktreotid Actavis.
Plodnost
Nije poznato da li oktreotid utiče na plodnost kod ljudi. Kod muških mladunaca ženki koje su tretirane tokom trudnoće i dojenja otkriveno je kasno spuštanje testisa. Oktreotid, međutim, nije uticao na plodnost kod muških i ženskih pacova pri dozama do 1 mg/kg telesne mase na dan (videti odeljak 5.3.).
Lek Oktreotid Actavis ne utiče ili zanemarivo utiče na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Pacijentima treba savetovati oprez ako prilikom upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama osete vrtoglavicu, asteniju/umor, ili glavobolju tokom terapije lekom Oktreotid Actavis.
Sažetak bezbednosnog profila
Najčešće prijavljene neželjene reakcije tokom terapije oktreotidom uključuju gastrointestinalne poremećaje, poremećaje nervnog sistema, hepatobilijarne poremećaje, kao i poremećaje metabolizma i ishrane.
Najčešće prijavljivane neželjene reakcije u kliničkim studijama u kojima je bio primenjivan oktreotid su bile dijareja, bol u abdomenu, mučnina, flatulencija, glavobolja, holelitijaza, hiperglikemija i konstipacija. Ostale često prijavljivane neželjene reakcije su bile vrtoglavica, lokalizovan bol, mulj u žuči, poremećaj funkcije štitaste žlezde (npr. snižen tireotropin [TSH], snižen ukupni T4 kao i snižen slobodni T4), retke stolice, poremećaj tolerancije glukoze, povraćanje, astenija i hipoglikemija.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Sledeće neželjene reakcije na lek, navedene u Tabeli 1, prikupljene su tokom kliničkih studija sa oktreotidom:
Neželjene reakcije na lek (Tabela 1) su navedene prema učestalosti, počevši od najčešćih prema sledećim definicijama: veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100); retko (≥ 1/10000 do < 1/1000); veoma retko (< 1/10000), uključujući izolovane izveštaje. Unutar svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su navedene od ozbiljnih ka manje ozbiljnim.
Tabela 1: Neželjene reakcije na lek prijavljene u kliničkim studijama
| Gastrointestinalni poremećaji | |
| Veoma često: | Dijareja, bol u abdomenu, mučnina, konstipacija, flatulencija. |
| Često: | Dispepsija, povraćanje, nadimanje abdomena, steatoreja, meke stolice, promena boje stolice. |
| Poremećaji nervnog sistema | |
| Veoma često: Gl | avobolja. |
| Često: Vr | toglavica. |
| Endokrini poremećaji | |
| Često: Hivr | potireoidizam, tiroidna disfunkcija (npr. snižena vrednost TSH, snižena ednost ukupnog T4 i snižena vrednost slobodnog T4). |
| Hepatobilijarni poremećaji | |
| Veoma često: Ho | lelitijaza. |
| Često: Ho | lecistitis, žučni mulj, hiperbilirubinemija. |
| Poremećaji metabolizma i ishrane | |
| Veoma često: Hi | perglikemija. |
| Često: Hi | poglikemija, poremećaj tolerancije glukoze, anoreksija. |
| Povremeno: De | hidratacija. |
| Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene | |
| Veoma često: | Reakcije na mestu primene injekcije. |
| Često: | Astenija. |
| Ispitivanja: | |
| Često: | Povećane vrednosti transaminaza. |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | |
| Često: | Svrab, osip, alopecija. |
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji | |
| Često: | Dispneja. |
| Kardiološki poremećaji | |
| Često: | Bradikardija. |
| Povremeno: | Tahikardija. |
Postmarketinško iskustvo
Spontano prijavljene neželjene reakcije prikazane u Tabeli 2 su prijavljene dobrovoljno i nije uvek moguće pouzdano odrediti učestalost ili uzročnu povezanost sa izloženošću leku.
Tabela 2: Neželjene reakcije na lek izvedene iz spontanih izveštaja
| Poremećaji krvi i limfnog sistema |
| Trombocitopenija. |
| Poremećaji imunskog sistema |
| Anafilaksa, alergijske reakcije/reakcije preosetljivosti. |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
| Urtikarija. |
| Hepatobilijarni poremećaji |
| Akutni pankreatitis, akutni hepatitis bez holestaze, holestatski hepatitis, holestaza, žutica, holestatska žutica. |
| Kardiološki poremećaji |
| Aritmije. |
| Ispitivanja |
| Povećane vrednosti alkalne fosfataze, povećana vrednost gama glutamil transferaze. |
Opis odabranih neželjenih reakcija
Žučna kesa i povezani poremećaji
Pokazano je da analozi somatostatina inhibiraju kontraktilnost žučne kese i smanjuju sekreciju žuči, što može dovesti do poremećaja žučne kese ili pojave mulja. U 15 do 30% slučajeva kod pacijenata na dugotrajnoj
terapiji oktreotidom, supktano primenjenim, je prijavljena pojava žučnih kamenaca. Učestalost u opštoj populaciji (starosti 40 do 60 godina) iznosi 5 do 20%. Kod pacijenata sa akromegalijom ili gastro-entero- pankreasnim tumorima dugotrajna izloženost oktreotid injekcijama sa produženim oslobađanjem ukazuje da terapija oktreotidom u obliku injekcija sa produženim oslobađanjem ne povećava učestalost formiranja žučnih kamenaca u poređenju sa oktreotidom, supkutano primenjenim. Ako dođe do formiranja žučnog kamenca, pojava je obično asimptomatska; simptome žučnog kamenca treba tretirati terapijom rastvaranja kamenca pomoću žučnih kiselina ili hirurškom intervencijom.
Gastrointestinalni poremećaji
U retkim slučajevima, gastrointestinalna neželjena dejstva mogu da liče na akutnu intestinalnu opstrukciju sa progresivnom distenzijom abdomena, teškim epigastričnim bolom, pojačanom osetljivošću i spazmom mišića abdomena. Poznato je da se učestalost gastrointestinalnih neželjenih događaja tokom kontinuiranog lečenja s vremenom smanjuje.
Preosetljivost i anafilaktičke reakcije
Preosetljivost i alergijske reakcije su registrovani tokom postmarketinškog praćenja. Kada se pojave, najviše se javljaju na koži, retko u ustima i disajnim putevima. Prijavljeni su izolovani slučajevi anafilaktičkog šoka.
Reakcije na mestu primene injekcije
Reakcije na mestu primene injekcije, uključujući bol, crvenilo, krvarenje, svrab, oticanje ili induracije su često prijavljivane kod pacijenata koji primaju oktreotid injekcije sa produženim oslobađanjem; međutim, te reakcije u većini slučajeva nisu zahtevale nikakve kliničke intervencije.
Poremećaji metabolizma i ishrane
Iako se izmerena fekalna ekskrecija masnoće može povećati, do danas nema dokaza da dugotrajna terapija oktreotidom dovodi do nutritivnih nedostataka zbog malapsorpcije.
Enzimi pankreasa
U veoma retkim slučajevima zabeležen je akutni pankreatitis tokom prvih sati ili dana terapije oktreotidom, supkutano, koji se povlačio nakon prestanka primene leka. Osim toga, kod pacijenata dugotrajno lečenih oktreotidom supkutano bio je zabeležen pankreatitis izazvan holelitijazom.
Kardiološki poremećaji
Bradikardija je česta neželjena reakcija analoga somatostatina. I kod pacijenata sa akromegalijom i kod pacijenata sa karcinoidnim sindromom, zabeležene su EKG promene kao što je produženje QT intervala, pomeranje električne osovine srca, rana repolarizacija, niska voltaža, poremećaj odnosa R/S zubaca, rana progresija R zupca kao i nespecifične promene ST-T segmenta. Povezanost ovih događaja sa oktreotid- acetatom nije utvrđena, zato što većina ovih pacijenata već ima bolesti srca (videti odeljak 4.4)
Trombocitopenija
Iz postmarketinških iskustava postoje izveštaji o pojavi trombocitopenije, posebno tokom terapije oktreotid injekcijama primenjenim intravenski kod pacijenata sa cirozom jetre i tokom terapije oktreotid injekcijama sa produženim oslobađanjem. Ovo je reverzibilna reakcija i povlači se nakon prekida terapije.
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Prijavljen je ograničen broj slučajnih predoziranja oktreotid injekcijama sa produženim oslobađanjem. Doze su se kretale u rasponu od 100 mg do 163 mg/mesec oktreotid injekcija sa produženim oslobađanjem. Jedini prijavljeni neželjeni događaji bili su napadi crvenila praćeni vrućinom.
Zabeležena je primena oktreotid injekcija sa produženim oslobađanjem u dozi od 60 mg/mesec i do 90 mg/2 nedelje kod pacijenata sa karcinomom. Te doze su se generalno dobro podnosile; međutim, zabeleženi su sledeći neželjeni događaji: učestalo mokrenje, umor, depresija, anksioznost i nedostatak koncentracije.
Prijavljeni su slučajevi atrioventrikularnih blokova (uključujući potpuni atrioventrikularni blok) kod pacijenata koji su primali 100 mikrograma/sat oktreotida kontinuiranom infuzijom i/ili bolus oktreotida intravenski (50 mikrograma bolus injekcije i nakon toga kontinuiranu infuziju od 50 mikrograma/sat).
Predoziranje se leči simptomatski.
Farmakološki podaci - Oktreotid 20mg
Farmakoterapijska grupa: hormoni hipofize i hipotalamusa i analozi; somatostatin i analozi
ATC šifra: H01CB02
Mehanizam dejstva
Oktreotid je sintetički oktapeptidni derivat prirodnog somatostatina sa sličnim farmakološkim dejstvima, ali sa značajno dužim delovanjem. On inhibira patološki povećanu sekreciju hormona rasta (GH), kao i peptida i serotonina koji se proizvode u GEP endokrinom sistemu.
Kod životinja je oktreotid potentniji inhibitor oslobađanja GH, glukagona i insulina nego somatostatin, sa većom selektivnošću za supresiju GH i glukagona.
Kod zdravih ispitanika se pokazalo da oktreotid, poput somatostatina, inhibira:
-
oslobađanje GH stimulisano argininom, fizičkom aktivnošću i insulinom izazvanom hipoglikemijom,
-
postprandijalno oslobađanje insulina, glukagona, gastrina, drugih peptida GEP endokrinog sistema i argininom stimulisano oslobađanje insulina i glukagona,
-
oslobađanje tireostimulišućeg hormona (TSH) stimulisano hormonom koji oslobađa tireotropin (TRH).
Za razliku od somatostatina, oktreotid inhibira prevashodno sekreciju GH u odnosu na insulin i njegova primena nije praćena ponovnom („rebound") hipersekrecijom hormona (tj. GH kod pacijenata sa akromegalijom).
Kod pacijenata sa akromegalijom, lek Oktreotid Actavis, galenska formulacija oktreotida pogodna za ponovnu primenu u intervalima od 4 nedelje, oslobađa ujednačene i terapijske koncentracije oktreotida u serumu, čime ujednačeno smanjuje koncentraciju GH i normalizuje koncentraciju IGF-1 u serumu kod većine pacijenata. Kod većine pacijenata, oktreotid injekcije sa produženim oslobađanjem značajno smanjuju kliničke simptome bolesti, kao što su glavobolja, hiperhidroza, parestezije, umor, osteoartralgija i sindrom karpalnog tunela. Kod prethodno nelečenih pacijenata sa akromegalijom i adenomom hipofize koji luči GH terapija oktreotid injekcijama sa produženim oslobađanjem dovela je do smanjenja volumena tumora za > 20% kod značajnog broja (50%) pacijenata.
Kod pojedinih pacijenata sa adenomom hipofize koji luči GH prijavljeno je da su oktreotid injekcije sa produženim oslobađanjem dovele do smanjenja tumorske mase (pre hirurškog zahvata). Međutim, hirurški
zahvat ne treba odlagati.
Kod pacijenata sa funkcionalnim tumorima gastroenteropankreasnog endokrinog sistema terapija lekom Oktreotid Actavis obezbeđuje kontinuiranu kontrolu simptoma povezanih sa osnovnom bolešću. Dejstva oktreotida kod različitih vrsta gastroenteropankreasnih tumora su sledeća:
Karcinoidni tumori
Primena oktreotida može da dovede do poboljšanja simptoma, posebno crvenila praćenog vrućinom i dijareje. U mnogim slučajevima, to je praćeno i smanjenjem vrednosti serotonina u plazmi i smanjenom urinarnom sekrecijom 5-hidroksi indol sirćetne kiseline.
VIPomi
Biohemijska karakteristika ovih tumora je hiperprodukcija vazoaktivnog intestinalnog peptida (VIP). U većini slučajeva, primena oktreotida dovodi do ublažavanja teške sekretorne dijareje karakteristične za ovo stanje, sa posledičnim poboljšanjem kvaliteta života. Ovo je udruženo sa poboljšanjem stanja elektrolitnog disbalansa, npr. hipokalemije, čime se obezbeđuje ukidanje enteralne i parenteralne nadoknade tečnosti i elektrolita. Kod nekih pacijenata kompjuterizovana tomografija ukazuje na usporavanje ili zaustavljanje progresije tumora, ili čak i smanjivanje tumora, naročito metastaza u jetri. Kliničko poboljšanje obično prati sniženje vrednosti VIP u plazmi, koji mogu opasti do normalnih referentih vrednosti.
Glukagonomi
Primena oktreotida u većini slučajeva dovodi do znatnog poboljšanja nekrolitičkog, migrirajućeg osipa karakterističnog za ovo stanje. Dejstvo oktreotida na blag oblik dijabetes melitusa, koji se često javlja kod ovih pacijenata, nije izraženo i generalno ne dovodi do smanjenja potrebe za insulinom ili oralnim hipoglikemicima. Oktreotid dovodi do poboljšanja dijareje i posledično i do povećanja telesne mase pacijenata koji su patili od dijareje. Iako primena oktreotida često dovodi do momentalnog smanjenja koncentracije glukagona u plazmi, ovo smanjenje se generalno ne održava tokom dugotrajne primene, uprkos kontinuiranom simptomatskom poboljšanju.
Gastrinomi/Zollinger-Ellison-ov sindrom
Terapija inhibitorima protonske pumpe ili blokatorima H2 receptora generalno kontroliše hipersekreciju želudačane kiseline. Međutim, inhibitori protonske pumpe ili blokatori H2 receptora možda neće adekvatno ublažiti dijareju koja je takođe izraženi simptom. Lek Oktreotid Actavis može pomoći u dodatnom smanjivanju hipersekrecije želudačne kiseline i ublažiti simptome, uključujući dijareju, budući da omogućava supresiju povećanih koncentracija gastrina kod nekih pacijenata.
Insulinomi
Primena oktreotida izaziva smanjenje koncentracije cirkulišućeg imunoreaktivnog insulina. Kod pacijenata sa operabilnim tumorima oktreotid može pomoći u preoperativnom obnavljanju i održavanju normoglikemije. Kod pacijenata sa inoperabilnim benignim ili malignim tumorima, glikemijska kontrola može da se poboljša bez istovremeno održive redukcije koncentracije cirkulišućeg insulina.
Uznapredovali neuroendokrini tumori srednjeg dela intestinalnog trakta ili nepoznatog primarnog porekla kada su kao mesta porekla isključena mesta izvan srednjeg dela intestinalnog trakta
Jedna randomizovana, dvostruko slepa, placebom kontrolisana studija faze III (PROMID) pokazala je da oktreotid injekcije sa produženim oslobađanjem inhibiraju rast tumora kod pacijenata sa uznapredovalim neuroendokrinim tumorima srednjeg dela intestinalnog trakta. Ukupno 85 pacijenata bilo je randomizovano u grupu koja je dobijala oktreotid injekcije sa produženim oslobađanjem 30 mg svake 4 nedelje (n=42) ili placebo (n=43) tokom 18 meseci, ili do progresije tumora ili smrti.
Glavni kriterijumi za uključivanje su bili: izostanak prethodnog lečenja; histološki potvrđeni, lokalno inoperabilni ili metastatski dobro diferencirani; funkcionalno aktivni ili inaktivni neuroendokrini tumori/karcinomi sa primarnim tumorom lociranim u srednjem delu intestinalnog trakta ili tumorom nepoznatog primarnog porekla za koji se veruje da potiče iz srednjeg dela intestinalnog trakta, ukoliko je primarno poreklo unutar pankreasa, grudnog koša ili nekog drugog mesta bilo isključeno.
Primarni parametar praćenja bilo je vreme do progresije tumora ili smrti povezane sa tumorom (engl. time to
progression, TTP).
U analizi ITT populacije (predviđene za lečenje) (svi randomizovani pacijenti), zabeleženo je 26 slučajeva progresije ili smrti povezane sa tumorom u grupi koja je primala oktreotid injekcije sa produženim oslobađanjem, odnosno 41 slučaj u grupi koja je primala placebo (HR = 0,32; 95% CI; 0,19 do 0,55; p- vrednost =0,000015).
U populaciji za konzervativnu ITT analizu (cITT) u kojoj je 3 pacijenata bilo isključeno pri randomizaciji, zabeleženo je 26 odnosno 40 progresija bolesti ili smrti povezanih sa tumorom u grupama koje su primale oktreotid injekcije sa produženim oslobađanjem odnosno placebo (HR=0,34; 95% CI, 0,20 do 0,59; p- vrednost =0,000072; Slika 1). Medijana vremena do progresije tumora bila je 14,3 meseci (95% CI; 11,0 do 28,8 meseci) u grupi koja je primala oktreotid injekcije sa produženim oslobađanjem odnosno 6,0 meseci (95% CI; 3,7 do 9,4 meseca) u grupi koja je primala placebo.
U populaciji za analizu prema protokolu (PP) u kojoj su dodatni pacijenti bili cenzurisani na kraju ispitivane terapije, progresija tumora ili smrt povezana sa tumorom bila je zabeležena kod 19 pacijenata koji su primali oktreotid injekcije sa produženim oslobađanjem odnosno kod 38 pacijenata koji su primali placebo (HR = 0,24; 95% CI; 0,13 do 0,45; p-vrednost =0,0000036).
Slika 1 Kaplan-Meier-ove procene vremena do progresije (TTP) pri poređenju oktreotid injekcija sa produženim oslobađanjem i placeba (populacija analizirana konzervativnom ITT analizom)
Tabela 3: Rezultati koji se odnose na vreme do progresije (TTP) prema analizi populacija
| TTP događaji | Medijana TTP u mesecima [95% C.I.] | HR [95% C.I.]p-vrednost* | |||
| Oktreotid injekcijesa produženim oslobađanjem | Placebo | Oktreotid injekcije saproduženim oslobađanjem | Placebo | ||
| ITT | 26 | 41 | NP | NP | 0,32[95% CI; 0,19 do0,55] P=0,000015 |
| cITT | 26 | 40 | 14,3[95% CI; 11,0 do28,8] | 6,0[95% CI; 3,7 do9,4] | 0,34[95% CI; 0,20 do0,59] P=0,000072 |
| PP | 19 | 38 | NP | NP | 0,24[95% CI; 0,13 do0,45] P=0,0000036 |
| NP = nije prijavljeno; HR=hazard ratio; TTP = vreme do progresije tumora; ITT = predviđeno lečenje; cITT = konzervativna ITT; PP = prema protokolu*Log-rank test stratifikovan prema funkcionalnoj aktivnosti | |||||
Efekat terapije bio je sličan kod pacijenata sa funkcionalno aktivnim (HR = 0,23; 95% CI; 0,09 do 0,57) i inaktivnim tumorima (HR = 0,25; 95% CI; 0,10 do 0,59).
Nakon 6 meseci terapije, stabilna bolest je bila zabeležena kod 67% pacijenata lečenih oktreotid injekcijama sa produženim oslobađanjem kao i kod 37% pacijenata u grupi koja je primala placebo.
Na osnovu značajne kliničke koristi postignute oktreotid injekcijama sa produženim oslobađanjem, uočene u unapred planiranoj privremenoj analizi, dalje uključivanje pacijenata bilo je prekinuto.
Bezbednost primene oktreotid injekcija sa produženim oslobađanjem u ovoj studiji je u skladu sa utvrđenim bezbednosnim profilom.
Terapija adenoma hipofize koji luče TSH
Pokazalo se da oktreotid injekcije sa produženim oslobađanjem, jedna intramuskularna injekcija primenjena na svake 4 nedelje, suprimiraju povišene koncentracije tiroidnih hormona, kako bi se normalizovao TSH i ublažili klinički znaci i simptomi hipertireoidizma kod pacijenata sa adenomima koji luče TSH. Terapijsko dejstvo oktreotid injekcija sa produženim oslobađanjem dostigao je statističku značajnost u poređenju sa početnim vrednostima nakon 28 dana, a terapijske koristi trajale su do 6 meseci.
Resorpcija
Nakon jednokratne intramuskularne injekcije oktreotida sa produženim oslobađanjem, koncentracija oktreotida u serumu dostiže prolaznu maksimalnu početnu vrednost u roku od 1 sat nakon primene, a zatim tokom 24 sata koncentracija oktreotida progresivno opada na niske vrednosti koje se ne mogu detektovati. Nakon te početne maksimalne vrednosti prvoga dana, kod većine pacijenata oktreotid ostaje sledećih 7 dana na subterapijskim koncentracijama. Nakon toga, koncentracije oktreotida se opet povećavaju, a plato koncentracije postiže se oko 14. dana i ostaju relativno konstantne tokom sledeće 3-4 nedelje. Maksimalna koncentracija tokom prvog dana niža je od koncentracije tokom plato faze i tokom prvog dana se ne oslobađa više od 0,5% od ukupne količine leka. Približno nakon 42. dana, koncentracija oktreotida se polako smanjuje, istovremeno sa završnom fazom razgradnje polimernog matriksa ovog oblika doziranja.
Kod pacijenata sa akromegalijom plato koncentracije oktreotida nakon jednokratnih doza od 10 mg, 20 mg i 30 mg primenjenih u vidu oktreotid injekcija sa produženim oslobađanjem iznose 358 nanograma/L, 926 nanograma/L, odnosno 1710 nanograma/L. Koncentracije oktreotida u serumu u stanju ravnoteže, dostignute nakon 3 injekcije u intervalima od 4 nedelje, veće su približno 1,6-1,8 puta i iznose 1557 nanograma/L, odnosno 2384 nanograma/L nakon višekratnih injekcija od 20 mg, odnosno 30 mg oktreotida sa produženim oslobađanjem.
Kod pacijenata sa karcinoidnim tumorima, prosečne (i medijana) koncentracije oktreotida u serumu u stanju ravnoteže nakon višestrukih injekcija od 10 mg, 20 mg i 30 mg oktreotid injekcija sa produženim oslobađanjem, primenjenih u intervalima od 4 nedelje, takođe su linearno rasle sa dozom i iznosile su 1231 (894) nanograma/L, 2620 (2270) nanograma/L, odnosno 3928 (3010) nanograma/L.
Tokom 28 mesečnih injekcija oktreotid injekcija sa produženim oslobađanjem nije došlo do akumulacije oktreotida iznad one očekivane usled preklapanja profila oslobađanja.
Distribucija i biotransformacija
Farmakokinetički profil oktreotida nakon injekcije oktreotida sa produženim oslobađanjem odraz je profila oslobađanja iz polimernog matriksa i njegove biorazgradnje. Nakon oslobađanja u sistemsku cirkulaciju, oktreotid se distribuira prema svojim poznatim farmakokinetičkim svojstvima, kao što je opisano kod supkutane primene. Volumen distribucije oktreotida u stanju ravnoteže iznosi 0,27 L/kg, a ukupni telesni klirens iznosi 160 mL/min. Vezivanje za proteine plazme iznosi oko 65% i lek se suštinski ne vezuje za krvne ćelije.
Farmakokinetički podaci sa ograničenim uzorkovanjem krvi kod pedijatrijskih pacijenata sa hipotalamusnom gojaznošću, starosti 7-17 godina, koji su primali oktreotid injekcije sa produženim oslobađanjem u dozi od 40 mg jednom mesečno, pokazali su srednje najniže koncentracije oktreotida u plazmi od 1395 nanograma/L nakon prve injekcije i 2973 nanograma/L u stanju ravnoteže. Uočena je veća varijabilnost između ispitanika.
Najniže koncentracije oktreotida u stanju ravnoteže nisu bile u korelaciji sa godinama i BMI, ali su bile u umerenoj korelaciji sa telesnom masom (52,3-133 kg) i značajno različite između pacijenata muškog i ženskog pola, odnosno oko 17% više kod pacijenata ženskog pola.
Farmaceutski podaci - Oktreotid 20mg
Prašak (bočica):
Poli (DL-laktid-ko-glikolid) Manitol (E421)
Rastvarač (napunjeni injekcioni špric):
Karmeloza-natrijum Manitol (E421) Poloksamer 188 Voda za injekcije
S obzirom na to da nema studija kompatibilnosti ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima.
Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti. Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C).
Ne zamrzavati.
Lek Oktreotid Actavis se na dan primene injekcije može držati na temperaturi do 25°C. Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije videti odeljak 6.3.
i posebne opreme za upotrebu, primenu ili implantaciju leka
Oktreotid Actavis, 10 mg
Jedno pakovanje sadrži 1 bezbojnu staklenu bočicu zatvorenu (tip I) gumenim čepom (hlorobutilna guma) sa aluminijumskim prstenom i plavom „flip-off" kapicom, koja sadrži prašak za suspenziju za injekciju i jedan napunjen bezbojni stakleni špric sa prednjim zatvaračem i klipom (bromobutilna guma) sa 2 mL rastvarača, zajedno upakovani u plastični blister sa 1 nastavkom za bočicu i 1 sigurnosnom iglom za injekciju i Uputstvom za lek.
Oktreotid Actavis, 20 mg
Jedno pakovanje sadrži 1 bezbojnu staklenu bočicu (tip I) zatvorenu gumenim čepom (hlorobutilna guma) sa aluminijumskim prstenom i narandžastom „flip-off" kapicom, koja sadrži prašak za suspenziju za injekciju i jedan napunjen bezbojni stakleni špric sa prednjim zatvaračem i klipom (bromobutilna guma) sa 2 mL rastvarača, zajedno upakovani u plastični blister sa 1 nastavkom za bočicu i 1 sigurnosnom iglom za injekciju i Uputstvom za lek.
Oktreotid Actavis, 30 mg
Jedno pakovanje sadrži 1 bezbojnu staklenu bočicu (tip I) zatvorenu gumenim čepom (hlorobutilna guma) sa aluminijumskim prstenom i tamnocrvenom „flip-off" kapicom, koja sadrži prašak za suspenziju za injekciju i jedan napunjen bezbojni stakleni špric sa prednjim zatvaračem i klipom (bromobutilna guma) sa 2 mL rastvarača, zajedno upakovani u plastični blister sa 1 nastavkom za bočicu i 1 sigurnosnom iglom za injekciju i Uputstvom za lek.
(i druga uputstva za rukovanje lekom)
Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
Uputstva za pripremu i intramuskularnu injekciju leka Oktreotid Actavis
SAMO ZA DUBOKU INTRAMUSKULARNU INJEKCIJU
Sadržaj kompleta za injekciju:
-
Jedna bočica koja sadrži prašak leka Oktreotid Actavis,
-
Jedan napunjeni injekcioni špric koji sadrži rastvarač za rekonstituciju,
-
Jedan nastavak za bočicu za rekonstituciju leka,
-
Jedna sigurnosna igla za injekciju.
Potrebno je da se pažljivo pridržavate uputstava da biste osigurali pravilnu rekonstituciju leka Oktreotid Actavis pre duboke intramuskularne injekcije.
Postoje tri ključna postupka u rekonstituciji leka Oktreotid Actavis. U slučaju nepridržavanja, moguće je da se lek neće moći primeniti na odgovarajući način.
-
Komplet za injekciju mora da dostigne sobnu temperaturu. Izvadite komplet za injekciju iz frižidera i pustite ga da stoji na sobnoj temperaturi najmanje 30 minuta pre rekonstitucije, ali ne duže od 24 časa.
-
Posle dodavanja rastvarača, osigurajte da prašak bude potpuno natopljen tako što ćete pustiti bočicu da odstoji 5 minuta.
-
Nakon natapanja, umereno tresite bočicu u horizontalnom pravcu najmanje 30 sekundi dok se ne formira ujednačena suspenzija. Suspenzija leka Oktreotid Actavis mora se pripremiti tek neposredno pre primene.
Lek Oktreotid Actavis smeju da primenjuju samo obučeni zdravstveni radnici.
-
korak
-
Izvadite Oktreotid Actavis komplet za injekciju iz frižidera.
PAŽNJA: Veoma je važno da postupak rekonstitucije započnete tek pošto komplet za injekciju dostigne sobnu temperaturu. Ostavite komplet da odstoji na sobnoj temperaturi najmanje 30 minuta pre rekonstitucije, ali ne duže od 24 časa.
Napomena: Komplet za injekciju se može ponovo staviti u frižider ako je potrebno.
-
-
korak
-
Skinite plastičnu kapicu sa bočice i očistite gumeni čep bočice alkoholnom maramicom.
-
Uklonite blister sa pakovanja nastavka za bočicu i izvadite nastavak iz pakovanja držeći ga između kapice i tela nastavka. Nemojte dirati deo nastavka koji ide na bočicu.
-
Postavite bočicu na ravnu površinu. Nastavak za bočicu postavite na vrh bočice i gurnite ga do kraja prema dole dok ne čujete „klik" koji označava da je nastavak nalegao na svoje mesto.
-
Očistite vrh nastavka za bočicu alkoholnom vatom.
-
-
korak
-
Skinite glatku belu kapicu sa šprica koji je napunjen rastvorom za razblaživanje i zavrnite špric na nastavak za bočicu.
-
Polako potiskujte klip sve do kraja kako biste prebacili sav rastvor za razblaživanje u bočicu.
-
-
korak
PAŽNJA: Veoma je važno da bočica odstoji 5 minuta kako biste bili sigurni da je rastvarač u potpunosti natopio prašak.
Napomena: Moguće je da se klip pomeri na gore zbog blago povišenog pritiska u bočici.
-
U ovoj fazi pripremite pacijenta za injekciju.
-
-
korak
-
Nakon natapanja, proverite da li je klip gurnut do kraja u špric. PAŽNJA: Držite klip pritisnut i umereno tresite bočicu u vodoravnom smeru najmanje 30 sekundi kako bi se prašak u potpunosti suspendovao (ujednačena
mlečna suspenzija). Ponovo umereno tresite još 30 sekundi ako se prašak nije u potpunosti suspendovao.
-
-
korak
-
Okrenite špric i bočicu naopako, polako povucite klip unazad i izvucite sav sadržaj iz bočice u špric.
-
Odvrnite špric sa nastavka za bočicu.
-
-
korak
-
Pripremte mesto primene injekcije alkoholnom maramicom.
-
Zavrtanjem pričvrstite sigurnosnu iglu za injekciju na špricu.
-
Ako se lek ne primenjuje odmah, lagano ponovo protresite špric kako biste osigurali ujednačenu mlečnu suspenziju.
-
Skinite zaštitnu kapicu sa igle.
-
Lagano kucnite po špricu da biste uklonili sve vidljive mehuriće vazduha i izbacili ih iz šprica.
-
Odmah pređite na 8. korak za primenu leka kod pacijenta. Odlaganje primene moglo bi da dovede do stvaranja taloga.
-
-
korak
Mesto primene injekcije
Ugao od 90°
-
Oktreotid Actavis se sme primenjivati samo dubokom intramuskularnom injekcijom, NIKADA intravenski.
-
Ubodite iglu do kraja u levi ili desni gluteus pod uglom od 90° u odnosu na kožu.
-
Polako povucite klip unazad kako biste proverili da nije probijen neki krvni sud (promenite položaj ako je igla prodrla u krvni sud).
-
Uz stalan pritisak gurajte klip dok se špric ne isprazni. Izvucite iglu sa mesta primene i aktivirajte štitnik (kako je prikazano u 9. koraku).
-
-
korak
-
Aktivirajte sigurnosni štitnik preko igle na jedan od dva načina prikazana u nastavku:
-
ili pritisnite zglobni deo štitnika na tvrdu površinu (slika A)
-
ili prstom gurnite napred zglobni deo (slika B).
-
-
Čućete „klik" koji potvrđuje pravilnu aktivaciju.
-
Napomena: Zabeležite mesto ubrizgavanja u zapisnik pacijenta i menjajte ga mesečno
-
Odmah odložite špric (u kontejner za oštre predmete).
-