Fulvestrant MEDIKUNION 250mg/5mL rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Indikacija za RFZO
Smernice
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - Fulvestrant 250mg/5mL
Lek Fulvestrant MEDIKUNION je indikovan:
-
kao monoterapija za terapiju estrogen receptor pozitivnog, lokalno uznapredovalog ili metastatskog karcinoma dojke kod žena u postmenopauzi:
-
koje nisu prethodno lečene endokrinom terapijom, ili
-
sa relapsom bolesti u toku ili nakon adjuvantne antiestrogene terapije ili sa progresijom bolesti u toku terapije antiestrogenima.
-
-
u kombinaciji sa palbociklibom za terapiju hormon receptor (HR)-pozitivnog, humani epidermalni faktor rasta receptor 2 (HER2) -negativnog lokalno uznapredovalog ili metastatskog karcinoma dojke kod žena koje su prethodno primile endokrinu terapiju (videti odeljak 5.1).
Kod žena u pre- ili perimenopauzi kombinovanu terapiju sa palbociklibom treba kombinovati sa agonistom hormona koji oslobađa luteinizirajući hormon (LHRH).
Doziranje:
Odrasle žene (uključujući starije pacijentkinje):
Preporučena doza je 500 mg u intervalima od mesec dana, uz dodatnu dozu od 500 mg koja se daje dve nedelje posle prve (inicijalne) doze.
Kada se lek Fulvestrant MEDIKUNION koristi u kombinaciji sa palbociklibom, molimo Vas pogledajte Sažetak karakteristika leka za palbociklib.
Pre početka terapije kombinacijom Fulvestrant MEDIKUNION i palbocikliba, kao i tokom trajanja terapije, žene u pre/perimenopauzi treba lečiti LHRH agonistima u skladu sa lokalnom kliničkom praksom.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
Ne preporučuje se prilagodjavanje doze kod pacijentkinja sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina ≥ 30 mL/min). Bezbednost i efikasnost nisu procenjivane kod pacijentkinja sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 mL/min) pa se preporučuje oprez kod ovih pacijenatkinja (videti odeljak 4.4).
Oštećenje funkcije jetre
Ne preporučuje se prilagodjavanje doze kod pacijentkinja sa blagim do umereno teškim oštećenjem funkcije jetre. Ipak, kako izloženost fulvestrantu može biti povećana, lek Fulvestrant MEDIKUNION se mora primenjivati sa oprezom kod ovih pacijentkinja. Nema podataka o primeni fulvestranta kod pacijentkinja sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.2).
Pedijatrijska populacija
Bezbednost i efikasnost primene fulvestranta kod dece u uzrastu od rodjenja do 18 godina nisu utvrđene. Trenutno dostupni podaci su prikazani u odeljcima 5.1 i 5.2, ali se ne može se dati preporuka za doziranje.
Način primene:
Lek Fulvestrant MEDIKUNION se primenjuje u vidu dve uzastopne injekcije od 5 mL, kao spora intramuskularna injekcija (1- 2 minuta/injekciji), po jedna injekcija u svaki glutealni mišić.
Potreban je oprez kada se lek Fulvestrant MEDIKUNION injektuje u dorzoglutealnu regiju zbog blizine išijadičnog nerva. Za detaljno upustvo o načinu primene videti odeljak 6.6.
Lek Fulvestrant MEDIKUNION se mora obazrivo primenjivati kod pacijenata sa lakom do umereno teškom insuficijencijom jetre (videti odeljke 4.2, 4.3 i 5.2).
Obazriva primena neophodna je i kod osoba koje imaju tešku insuficijenciju bubrežne funkcije (klirens kreatinina < 30 mL/min).
Zbog intramuskularne aplikacije, lek Fulvestrant MEDIKUNION se mora pažljivo davati pacijentima koji imaju sklonost ka krvarenju, trombocitopeniju ili su na antikoagulantnoj terapiji.
Pojava tromboembolije česta je kod žena koje imaju uznapredovali karcinom dojke, što je zapaženo tokom niza kliničkih studija (videti odeljak 4.8). Ovo se mora imati u vidu kada se lek Fulvestrant MEDIKUNION
propisuje pacijentkinjama, kod kojih postoji rizik.
Događaji povezani sa mestom injektovanja leka Fulvestrant MEDIKUNION uključuju išijas, neuralgiju, neuropatski bol i perifernu neuropatiju. Potreban je oprez kada se lek Fulvestrant MEDIKUNION injektuje u dorzoglutealnu regiju zbog blizine išijadičnog nerva (videti odeljak 4.2 i 4.8).
Količina alkohola u svakom špricu leka Fulvestrant MEDIKUNION je manja ili ekvivalentna količini od 10 mL piva ili 4 mL vina po dozi. Mala količina alkohola u ovom leku neće imati primetan efekat. Ovo treba uzeti u obzir kod pacijanata u visokorizičnim grupama kao što su pacijenti sa oboljenjima jetre ili epilepsijom
Jedna injekcija leka Fulvestran MEDIKUNION sadrži 500 mg benzil alkohola, što odgovara količini od 100mg/mL. Benzil alkohol može uzrokovati alergijske reakcije. Visoke doze treba primenjivati sa oprezom i samo ako je neophodno, posebno kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre ili bubrega zbog rizika od kumulacije i toksicnosti ( „metabolička acidoza“)
Ovaj lek sadrži 750 mg benzilbenzoata u svakom špricu, što je ekvivalentno 150 mg/mL
Nema sigurnih podataka o efektima dugotrajne primene fulvestranta na gustinu koštane mase. Imajući u vidu njegov mehanizam delovanja nije isključeno da on može potencirati osteoporozu.
Efikasnost i bezbednost leka Fulvestrant MEDIKUNION (bilo kao monoterapija ili u kombinaciji sa palbociklibom) nisu ispitivani kod pacijenata sa kritičnim viscelarnim bolestima.
Kada se lek Fulvestrant MEDIKUNION koristi u kombinaciji sa palbociklibom, molimo Vas pogledajte Sažetak karakteristika leka za palbociklib.
Interferencija sa testovima za određivanje estradiola pomoću antitela
Zbog strukturne sličnosti fulvestranta i estradiola, fulvestrant može da interferira sa testovima za određivanje estradiola zasnovanim na antitelima i može dovesti do lažno povećanih koncentracija estradiola.
Pedijatrijska populacija:
Primena leka Fulvestrant MEDIKUNION se ne preporučuje kod dece i adolescenata, pošto njegova efikasnost i bezbednost nisu utvrđene u ovoj grupi pacijenata (videti odeljak 5.1).
Klinički je dokazano da ne postoje interakcije sa midazolamom, odnosno da fulvestrant ne inhibira enzim CYP 3A4. Tokom kliničkih ispitivanja sa rifampicinom (induktorom CYP 3A4) ili ketokonazolom (inhibitorom CYP 3A4) nije ustanovljeno da ovi lekovi značajnije menjaju klirens fulvestranta. Ovi rezultati govore u prilog da nije neophodna korekcija doze kada se fulvestrant propisuje zajedno sa induktorima ili inhibitorima CYP 3A4.
Žene u reproduktivnom periodu
Pacijentkinje u reproduktivnom periodu treba da koriste kontracepciju za vreme terapije lekom Fulvestrant MEDIKUNION kao i dve godine posle poslednje doze,
Trudnoća
Davanje leka Fulvestrant MEDIKUNION je kontraindikovano u trudnoći (videti odeljak 4.3). Na pacovima i zečevima je pokazano da fluvestrant prolazi placentalnu barijeru nakon pojedinačne, intramuskularno primenjene doze. Studije na životinjama su pokazalea reproduktivnu toksičnost uključujući veću incidencu fetalnih malformacija i smrti (videti odeljak 5.3). Ukoliko dođe do trudnoće u toku primene leka Fulvestrant MEDIKUNION pacijentkinje moraju biti upozorene na opasnost za plod, kao i na mogućnost nastanka spontanog pobačaja.
Dojenje
Tokom terapije lekom Fulvestrant MEDIKUNION treba prekinuti dojenje. Kod pacova je dokazano da se fulvestrant izlučuje u mleko, ali se ne zna da li se isto događa i kod žena. Zbog potencijalnog rizika pojave ozbiljnih neželjenih događaja ako se lek izlučuje u mleko, kontraindikovano je korišćenje leka Fulvestrant MEDIKUNION tokom laktacije (videti odeljak 4.3).
Plodnost
Nije ispitivan uticaj leka Fulvestrant MEDIKUNION na plodnost kod žena.
Lek Fulvestrant MEDIKUNION nema ili ima zanemarljiv uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja vozilom ili rukovanja mašinama. Treba, međutim, imati u vidu da se tokom terapije veoma često može javiti osećaj slabosti. Preporučuje se oprez kod pacijentkinja koje osete ovu neželjenu reakciju prilikom upravljanja vozilom ili rukovanja mašinama.
Sažetak bezbednosnog profila
Monoterapija
Ovaj odeljak pruža informacije koje se zasnivaju na svim neželjenim reakcijama iz kliničkih studija, post- marketinških studija i spontanih prijavljivanja. Na osnovu zbirnih podataka za fulvestrant monoterapiju najčešće neželjene reakcije bile su reakcije na mestu primene, slabost, mučnina i porast enzima jetre (ALT, AST, ALP).
U Tabeli 1 navedene kategorije učestalosti neželjenih reakcija (NR) izračunate su na osnovu grupe koja je uzimala lek Fulvestrant MEDIKUNION 500 mg, u zbirnoj analizi bezbednosti za studije kojima je lek Fulvestrant MEDIKUNION 500 mg poređen sa lekom Fulvestrant MEDIKUNION 250 mg [CONFIRM (studija D6997C00002), FINDER 1 (studija D6997C00004), FINDER 2 (studija D6997C00006) i NEWEST
(studija D6997C00003)], ili samo iz studije FALCON (studija D699BC00001) kojom je poređen lek Fulvestrant MEDIKUNION 500 mg sa anastrozolom 1 mg. Tamo gde se učestalosti razlikuju između zbirne analize bezbednosti i analize studije FALCON, prikazana je najviša učestalost. Učestalosti u Tabeli 1 zasnovane su na svim prijavljenim reakcijama, bez obzira na procenu istraživača o uzroku. Srednja vrednost trajanja terapije fulvestrantom 500 mg, prema zbirnim podacima (uključujući gore pomenute studije plus FALCON), bila je 6,5 meseci.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Neželjena dejstva navedena su u daljem tekstu po klasama sistema organa i učestalosti javljanja. Učestalost javljanja je definisana kao: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 < 1/100). U okviru svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su navedena po opadajućoj ozbiljnosti.
Tabela 1 Neželjene reakcije prijavljene kod pacijenata lečenih lekom Fulvestrant MEDIKUNION kao monoterapijom
| Klasifikacija neželjenih reakcija po sistemu organa i učestalosti | ||
| Infekcije i infestacije | Često | Infekcije urinarnog trakta |
| Poremećaji krvi i limfnog sistema | Često | Smanjen broj trombocitae |
| Poremećaji imunskog sistema | Veoma često | Reakcije preosetljivostie |
| Povremeno | Anafilaktička reakcija | |
| Poremećaji metabolizma i ishrane | Često | Anoreksijaa |
| Poremećaji nervnog sistema | Često | Glavobolja |
| Vaskularni poremećaji | Veoma često | Navale vrućinee |
| Često | Venska tromboembolijaa, | |
| Gastrointestinalni poremećaji | Veoma često | Mučnina |
| Često | Povraćanje, dijareja |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | Veoma često | Osipe |
| Poremećaji mišićno- koštanog sistema i vezivnog tkiva | Veoma često | Bol u zglobovima i mišićno- koštani bold |
| Često | Bol u leđima a | |
| Poremaćaji reproduktivnog sistema i dojki | Često | Vaginalno krvarenjee |
| Povremeno | Vaginalna monilijazaf, leukorejaf, | |
| Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene | Veoma često | Astenija a, reakcije namestu injiciranjab |
| Često | Periferna neuropatijae, išijase | |
| Povremeno | Hemoragija na mestu primene, hematom na mestu primene, išijas neuralgijac, periferna neuropatija | |
| Hepatobilijarni poremećaji | Veoma često | Povišene koncentracijeenzima jetre (ALT, AST, ALP) a |
| Često | Povišena koncentracija bilirubinaa | |
| Povremeno | Hepatična insuficijencijac, fhepatitiscf, povišena koncentracija gama-GTf |
a Uključuje i neželjene reakcije za koje se ne može utvrditi uzročno-posledična povezanost sa primenom leka Fulvestrant MEDIKUNION, zbog osnovne bolesti.
b Izraz reakcije na mestu injektovanja ne uključuje krvarenje na mestu injektovanja i, hematom na mestu injektovanja, išijas, neuralgiju i perifernu neruopatiju.
c Ovaj događaj nije primećen u glavnim kliničkim studijama (CONFIRM, FINDER 1, FINDER 2, NEWEST). Učestalost je izračunata koristeći gornji nivo 95% intervala pouzdanosti, kao 3/560 (gde je 560 broj pacijenata u glavnim kliničkim studijama), što odgovara učestalosti „povremeno”.
d Uključuje artralgiju, i ređe koštano-mišićni bol, mijalgiju i bol u ekstremitetima.
e Učestalost kategorija se razlikuje između zbirnog seta podataka za bezbednost i studije FALCON.
f NR nije uočeno u studiji FALCON.
Opis odabranih neželjenih reakcija
Opisi neželjenih reakcija navedeni u tekstu koji sledi zasnovani su na bezbednosnoj analizi koja je obuhvatila 228 pacijenata koji su primili najmanje jednu (1) dozu fluvestranta i 232 pacijenta koji su primili najmanje jednu (1) dozu anastrozola, respektivno u studiji faze 3, FALCON.
Bolovi u zgobovima i koštano-mišićni bol
U studiji FALCON broj pacijenata koji je kao neželjenu reakciju prijavio bol u zglobovima ili koštano- mišićni bol, bio je 65 (31,2%) i 48 (24,1%) za grane u kojima je ispitivan fluvestrant odnosno anastrozol, respektivno. Od 65 pacijenata u grupi koja je dobijala lek Fulvestrant MEDIKUNION, 40% (26/65) pacijenata je prijavilo bol u zglobovima i koštano-mišićni bol tokom prvog meseca lečenja, a 66,2% (43/65) pacijenata tokom prva tri meseca lečenja. Nijedan pacijent nije prijavio reakcije koje su bile CTCAE stepana
≥ 3 ili koje su zahtevale smanjenje doze, privremeni ili trajni prekid lečenja usled neželjenih dejstava.
Kombinovana terapija sa palbociklibom
Ukupni bezbednosni profil fulvestranta kada se koristi u kombinaciji sa palbociklibom baziran je na podacima za 517 pacijenata sa HR-pozitivnim, HER2-negativnim uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke u randomizovajoj PALOMA3 studiji (videti odeljak 5.1). Najčešće (≥20%) neželjene reakcije bilo kog stepena prijavljene kod pacijenata koji su primali fulvestrant u kombinaciji sa palbociklibom bile su neutropenija, leukopenija, infekcije, umor, nauzeja, anemija, stomatitis, dijareja, trombocitopenija i povraćanje. Najčešće (≥2%) stepena ≥3 neželjene reakcije bile su neutropenija, leukopenija, infekcije, anemija, povećanje koncentracije AST, trombocitopenija i umor.
Tabela 2 prikazuje neželjene reakcije iz studije PALOMA3.
Srednja vrednost trajanja izloženosti fulvestrantu bilo je 11,2 meseca u fulvestrant + palbociklib grupa i 4,8 meseci u fulvestrant + placebo grupi. Srednja vrednost trajanja izloženosti palbociklibu u fulvestrant + palbociklib grupi bila je 10,8 meseci.
Tabela 2 neželjene reakcije na osnovu PALOMA3 studije (N=517)
| Klasa sistema organa Frekvencija Preporučeni termina | Fulvestrant MEDIKUNION+Palbociklib(N=345) | Fulvestrant MEDIKUNION+placebo (N=172) | ||
| Svi stepeni n(%) | Stepen ≥3 n(%) | Svi stepeni n(%) | Stepen ≥3 n(%) | |
| Infekcije i infestacije | ||||
| Veoma često | ||||
| Infekcijeb | 188 (54,5) | 19 (5,5) | 60 (34,9) | 6(3,5) |
| Poremećaji krvi i limfnog sistema | ||||
| Veoma često | ||||
| Neutropenijac | 290 (84,1) | 240 (69,6) | 6 (3,5) | 0 |
| Leukopenijad | 207 (60,0) | 132 (38,3) | 9(5,2) | 1 (0,6) |
| Anemijae | 109 (31,6) | 15 (4,3) | 24 (14,0) | 4 (2,3) |
| Trombocitopenijaf | 88 (25,5) | 10 (2,9) | 0 | 0 |
| Povremeno | ||||
| Febrilna neutropenija | 3(0,9) | 3(0,9) | 0 | 0 |
| Poremećaji metabolizma i ishrane | ||||
| Veoma često | ||||
| Sanjeni apetit | 60 (17,4) | 4 (1,2) | 18 (10,5) | 1(0,6) |
| Poremećaji nervnog sistema | ||||
| Često | ||||
| Disgeuzija | 27 (7,8) | 0 | 6 (3,5) | 0 |
| Poremećaji oka | ||||
| Često | ||||
| Povećano lučenje suza | 25 (7,2) | 0 | 2(1,2) | 0 |
| Zamućen vid | 24 (7,0) | 0 | 3(1,7) | 0 |
| Suvoća oka | 15 (4,3) | 0 | 3(1,7) | 0 |
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji | ||||
| Često | ||||
| Epistaksa | 25 (7,2) | 0 | 4 (2,3) | 0 |
| Gastrointestinalni poremećaji | ||||
| Veoma često | ||||
| Nauzeja | 124 (35,9) | 2(0,6) | 53 (30,8) | 1(0,6) |
| Stomatitisg | 104 (30,1) | 3 (0,9) | 24 (14,0) | 0 |
| Dijareja | 94 (27,2) | 0 | 35 (20,3) | 2(1,2) |
| Povraćanja | 75 (21,7) | 2(0,6) | 28 (16,3) | 1(0,6) |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | ||||
| Veoma često | ||||
| Alopecija | 67 (19,4) | NA | 11(6,4) | NA |
| Osiph | 63 (18,3) | 3 (0,9) | 10 (5,8) | 0 |
| Često | ||||
| Suvoća kože | 28 (8,1) | 0 | 3 (1,7) | 0 |
| Opšti poremećaji i poremećaji na mestu primene | ||||
| Veoma često | ||||
| Umor | 152 (44,1) | 9 (2,6) | 54 (31,4) | 2(1,2) |
| Pireksija | 47 (13,6) | 1(0,3) | 10 (5,8) | 0 |
| Često | ||||
| Astenija | 27 (7,8) | 1 (0,3) | 13 (7,6) | 2 (1,2) |
| Laboratorijske analize | ||||
| Često | ||||
| Povećanje AST | 40 (11,6) | 11 (3,2) | 13 (7,6) | 4 (2,3) |
| Povećanje ALT | 30 (8,7) | 7 (2,0) | 10 (5,8) | 1 (0,6) |
ALT=alanin aminotransferza; AST=aspartat aminotransferaza; N/n=broj pacijenata:NA=Not applicable
a Prioritetni termini (PTs) navedeni su prema MedDRA 17.1.
b Infekcije uključuju sve PTs koje spadaju u klasu Sistema organa infekcije i infectacije
c Neutropenija uključuje sledeće PTs: neutropenija, smanjenje broja neutrofila.
d Leukopenija uključuje sledeće PTs: leukopenija, smanjenje broja belih ćelija krvi.
e Anemija uključuje sledeće PTs: anemija, smanjenje hemoglobina, smanjenjehematokrita.
f Thrombocitopenija uključuje sledeće PTs: thrombocitopenija, smanjenje broja trombocita.
g Stomatitis uključuje sledeće PTs: aftozni stomatitis, ceilitis, glositis, glosodinija, ulceracije u ustima, inflamacija mukoze, oralni bol, oropharingealna nelagodnost, oropharingealni bol, stomatitis.
h Raš uključuje sledeće PTs: raš, maculo-papularni raš, pruritični raš, erithematozni raš, papularni raš, dermatitis, aknozni dermatitis, toksične erupcije na koži.
Opis odabranih neželjenih reakcija
Neutropenija
Kod pacijenata koji su primali fulvestrant u kombinaciji sa palbociklibom u PALOMA3 studiji, neutropenija bilo kog stepena prijavljenja je kod 290 (84,1%) pacijenata, neutropenija stepana 3 prijavljena je kod 200 (58,0%) pacijenata i neutropenija stepena 4 kod 40 (11,6%) pacijenata. U fulvestrant +
placebo grupi (n=172), neutropenija bilo kog stepena prijavljenja je kod 6 (3,5%) pacijenataa. Nije bilo prijava neutropenije stepena 3 i 4 u fulvestrant + placebo grupi
Kod pacijenata koji su primali fulvestrant u kombinaciji sa palbociklibom, srednja vrednost vremena do prve epizode bilo kog stepena neutropenije bila je 15 dana (opseg: 13-512 dana) i srednja vrednost trajanja neutropenije stepena 3 bila je 16 dana. Febrilna neutropenija prijavljena je kod 3 ( 0.9%) pacijenata koji su primali fulvestrant u kombinaciji sa palbociklibom.
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Postoje pojedinačni prijavljeni slučajevi predoziranja lekom Fulvestrant MEDIKUNION kod ljudi. Ako do predoziranja dođe, preporučuje se simptomatska suportivna terapija. Ispitivanja na životinjama sugerišu da pri višim dozama fluvestranta nije za očekivati druge efekte osim onih koji su direktno ili indirektno vezani za njegov antiestrogeni potencijal (videti odeljak 5.3).
Farmakološki podaci - Fulvestrant 250mg/5mL
Farmakoterapijska grupa: antiestrogeni
ATC šifra: L02BA03
Mehanizam delovanja i farmakodinamski efekti
Fulvestrant je antagonista estrogenskih receptora (ER) čiji je afinitet uporediv sa estradiolom.
Fulvestrant blokira trofičko delovanje estrogena, a da nema nikakvog delimično agonističkog (estrogenu sličnog) delovanja. Mehanizam delovanja povezan je sa snižavanjem nivoa proteina estrogenskog receptora.
Klinička ispitivanja kod žena u postmenopauzi sa primarnim karcinomom dojke pokazala su da fulvestrant u poređenju sa placebom, značajno smanjuje količinu proteina ER u ER pozitivnim tumorima. Zabeleženo je i značajno smanjenje ekspresije progesteronskih receptora, što je u skladu sa izostankom intrinzičnih učinaka agonista estrogena. Pokazalo se takođe da u neoadjuvantnom lečenju tumora dojke kod postmenopauzalnih žena fulvestrant u dozi od 500mg snižava broj estrogenskih receptora i markera proliferacije Ki67 u većoj meri u odnosu na fulvestrant 250mg.
Klinička efikasnost i bezbednost kod uznapredovalog oblika karcinoma dojke
Monoterapija
Jedna klinička studija faze III sprovedena je na ukupno 736 žena u postmenopauzi sa uznapredovalim karcinomom dojke, kod kojih je došlo do relapsa u toku adjuvantne terapije antiestrogenima ili nakon nje ili do progresije bolesti nakon endokrine terapije za uznapredovalu bolest. U studiju je bilo uključeno 423 pacijentkinje kod kojih je došlo do relapsa ili progresije bolesti u toku antiestrogene terapije (AE podgrupa) i
313 pacijenata kod kojih je došlo do relapsa ili progresije bolesti u toku terapije inhibitorima aromataze (AI podgrupa). U navedenoj studiji upoređena je terapijska efikasnost i bezbednost leka Fulvestrant MEDIKUNION® 500 mg (n=362) sa lekom Fulvestrant MEDIKUNION 250 mg (n=374). Primarni cilj ispitivanja je bilo preživljavanje bez progresije bolesti (PFS), a ključni sekundarni ciljevi vezani za efikasnost su bili stopa objektivnog odgovora (ORR), stopa kliničke koristi (CBR) i ukupno preživljavanje (OS). Rezultati efikasnosti iz CONFIRM studije su sumirani u tabeli 3.
Tabela 3. Pregled rezultata efikasnosti prema primarnom cilju (preživljavanje bez progresije bolesti, PFS) i ključnim sekundarnim ciljevima u CONFIRM studiji
| Promenljiva | Tip | Fulvestrant | Fulvestrant | Poređenje među grupama | |
| procene; | MEDIKUNION | MEDIKUNION | (Fulvestrant MEDIKUNION 500 | ||
| Poređenje | 500 mg | 250 mg | mg/Fulvestrant MEDIKUNION 250 | ||
| terapija | (N=362) | (N=374) | mg) | ||
| Odnos rizika 95% CI p-vrednost | |||||
| PFS | K-M medijana | ||||
| u mesecima; | |||||
| Odnos rizika | |||||
| Svi pacijenti | 6,5 | 5,5 | 0,80 | 0,68; 0,94 | 0,006 |
| -AE podgrupa (n=423) | 8,6 | 5,8 | 0,76 | 0,62; 0,94 | 0,013 |
| -AI podgrupa (n=313)a | 5,4 | 4,1 | 0,85 | 0,67; 1,08 | 0,195 |
OSb K-M medijana u mesecima; odnos rizika
| Svi pacijenti | 26,4 | 22,3 | 0,81 | 0,69, 096 | 0,016 |
| -AE podgrupa (n=423) | 30,6 | 23,9 | 0,79 | 0,63; 0,99 | 0,038 c |
| -AI podgrupa (n=313)a | 24,1 | 20,8 | 0,86 | 0,67; 1,11 | 0,241 c |
Promenljiva Tip procene;
Terapija poredjenje
Fulvestrant
MEDIKUNIN
500 mg (N=362)
Fulvestrant
MEDIKUNON
250 mg (N=374)
Poredjenje medju grupama (Fulvestrant MEDIKUNION 500
mg/Fulvestrant MEDIKUNION 250 mg)
Apsolutna razlika u %
95%Cl
ORRd % pacijenata sa OR,
Apsolutna razlika u %
| Svi pacijenti | 13,8 | 14,6 | -0,8 | -5,8; 6,3 |
| -AE podgrupa (n=296) | 18,1 | 19,1 | -1,0 | -8,2; 9,3 |
| -AI podgrupa (n=205)a | 7,3 | 8,3 | -1,0 | -5,5; 9,8 |
CBRe% pacijenata sa CB;
apsolutna razlika u %
Svi pacijenti 45,6 39,6 6,0 -1,1; 13,3
| -AE podgrupa (n=423) | 52,4 | 45,1 | 7,3 | -2,2; 16,6 |
| -AI podgrupa (n=313)a | 36,2 | 32,3 | 3,9 | -6,1; 15,2 |
-
Lek Fulvestrant MEDIKUNION je indikovan kod pacijenata kod kojih je došlo do relapsa ili progresije bolesti na terapiji antiestrogenima. Rezultati u AI podgrupi nisu jasni.
-
OS je dat za finalnu analizu preživljavanja pri 75% razvijenosti
-
Nominalna p-vrednost bez usklađivanja multipliciteta između inicijalne analize ukupnog preživljavanja pri 50% razvijenosti i korigovane analize preživljavanja pri 75% razvijenosti
-
ORR je procenjivan kod pacijenata kod kojih je bila moguća evaluacija odgovora na početku (tj. pacijenata sa merljivom bolešću na početku: 240 pacijenata koji su primali lek Fulvestrant MEDIKUNION 500 mg i 261 pacijenata koji su primali lek Fulvestrant MEDIKUNION 250 mg).
-
Pacijenti sa najboljim objektivnim odgovorom (kompletan odgovor, parcijalni odgovor ili stabilna bolest ) ≥ 24 nedelje.
PFS: preživljavanje bez progresije bolesti; ORR: Nivo objektivnog odgovora; OR: Objektivni odgovor; CBR: Nivo kliničke koristi, CB: Klinička korist; OS: Ukupno preživljavanje; K-M:Kaplan-Meier; CI: interval pouzdanosti; AI: Inhibitor aromataze; AE: Antiestrogen.
Jedna randomizovana, dvostruko slepa, double dummy, multicentrična studija faze 3 u kojoj je poređen lek Fulvestrant MEDIKUNION 500 mg u odnosu na anastrozol 1 mg sprovedena je kod žena u postmenopauzi sa ER-pozitivnim i/ili PgR pozitivnim, lokalno uznapredovalim ili metastatskim tumorom dojke, koje prethodno nisu lečene hormonskom terapijom. Ukupno 462 pacijentkinje je sekvencijalno randomizovano u odnosu 1:1 kako bi primile ili fluvestrant 500 mg ili anastrozol 1 mg.
Randomizacija je stratifikovana prema obliku bolesti (lokalno uznapredovala ili metastatska), prethodnoj primeni hemioterapije za uznapredovalu bolest i merljivu bolest.
Primarni cilj studije u ispitivanju efikasnosti bilo je preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) na osnovu ocene ispitivača koja se zasnivala na kriterijumima RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours). Ključni sekundarni ciljevi su uključivali ukupno preživljavanje (OS) i nivo objektivnog odgovora (ORR).
Medijana starosti pacijenata uključenih u ovu studiju bila je 63 godine (u rasponu 36 – 90). Većina pacijenata (87,0%) je imala metastatsku bolest na početku studije. Pedeset i pet procenata (55,0%) pacijenata je imalo visceralne metastaze na početku studije. Ukupno 17,1 % pacijenata je prethodno primilo režim hemioterapije za uznapredovalu bolest; 84,2% pacijenata je imalo merljivu bolest.
Kroz većinu unapred određenih podgrupa pacijenata uočeni su dosledni rezultati. Za podgrupe pacijenata sa bolešću ograničenom na nevisceralne metastaze (n = 208), HR je iznosio 0,592 (95% CI: 0,419; 0,837) za grupu ispitivanja u kojoj su pacijenti primali lek Fulvestrant MEDIKUNION u odnosu na grupu u kojoj su pacijenti primali anastrozol. Za podrugupu pacijenata sa visceralnim metastazama (n = 254), HR je bio 0,993 (95% CI: 0,740; 1,331) za grupu ispitivanja u kojoj su pacijenti primali lek Fulvestrant MEDIKUNION u poređenju sa grupom u kojoj su pacijenti primali anastrozol. Rezultati ispitivanja efikasnosti u studiji FALCON predstavljeni su u tabeli 4 i na grafiku 1.
Tabela 4. Sažeti prikaz rezultata primarnog cilja ispitivanja efikasnosti i ključnih sekundarnih ciljeva (na osnovu ocene ispitivača, lečena – intent to treat populacija) – studija FALCON
| Fulvestrant | Anastrozol | |
| MEDIKUNION | 1 mg | |
| 500 mg | (N=232) | |
| (N=230) |
| Preživljavanje bez progresije bolesti | |||
| Broj PFS događaja (%) | 143 (62,2%) | 166 (71,6%) | |
| PFS odnos rizika (95% CI) i p-vrednost | HR 0,797 (0,637 – 0,999)p = 0,0486 | ||
| Medijana PFS [u mesecima 95% CI] | 16,6 (13,8; 21,0) | 13,8 (12,0, 16,6) | |
| Broj OS događaja* | 67 (29,1%) | 75 (32,3%) | |
| OS odnos rizika (95% CI) i p-vrednost | HR 0,875 (0,629 – 1,217)p = 0,4277 | ||
| ORR** | 89 (46,1%) | 88 (44,9%) | |
| ORR Odds Ratio (95% CI) i p-vrednost | OR 1,074 (0,716 – 1,614)p = 0,7290 | ||
| Medijana DoR (meseci) | 20,0 | 13,2 | |
| CBR | 180 (78,3%) | 172 (74,1%) | |
| CBR Odds ratio (95%) CI i p-vrednost | OR 1,253 (0,815 – 1,932)p = 0,3045 | ||
* (31% razvijenosti) – analiza OS nije završena
** za pacijente s merljivom bolešću
Grafik 1. Kaplen-Meier-ova kriva preživljavanja bez progresije bolesti (ocena istraživača, lečena –
intent to treat populacija) – studija FALCON
Završene su 2 kliničke studije faze 3, kod ukupno 851 žene u postmenopauzi sa uznapredovalim oblikom bolesti kod kojih je došlo do relapsa u toku adjuvantne terapije antiestrogenima ili nakon nje ili do progresije bolesti nakon endokrine terapije za uznapredovalu bolest. U 77% slučajeva radilo se o estrogen-zavisnom tumoru. U navedenim studijama upoređene su terapijska efikasnost i bezbednost leka Fulvestrant MEDIKUNION, 250 mg jednom mesečno, sa inhibitorom aromataze anastrozolom, u dozi od 1 mg svakog dana. U celini, lek Fulvestrant MEDIKUNION je, pri primeni doze od 250mg mesečno, uzimajući u obzir preživljavanje bez progresije bolesti, objektivni terapijski odgovor i vreme nastupanja smrtnog ishoda, bio
bar podjednako efikasan kao anastrozol. Nije bilo statistički značajne razlike ni u jednom od ciljeva studije između ove dve grupe pacijenata. Primarni cilj ispitivanja je bilo preživljavanje bez progresije bolesti. Kombinovana analiza obe studije pokazala je da je kod 83% pacijenata koji su primali Fulvestrant MEDIKUNION došlo do progresije, u poređenju sa 85% pacijenata koji su primali anastrozol. Rizik za pojavu progresije, iskazan kroz odnos lek Fulvestrant MEDIKUNION 250mg/anastrozol, imao je vrednost 0,95 (95% interval poverenja: 0,82-1,10). Postotak stepena objektivnog odgovora iznosio je 19,2% za lek Fulvestrant MEDIKUNION , a 16,5% za anastrozol. Srednje vreme do smrti je iznosilo 27,4 meseca kod pacijenata na terapiji lekom Fulvestrant MEDIKUNION i 27,6 meseci kod pacijenata na terapiji anastrozolom. Odnos rizika nastupanja smrtnog ishoda, izražen kroz odnos lek Fulvestrant MEDIKUNION 250 mg /anastrozol, bio je 1,01 (95% interval poverenja: 0,86-1,19).
Kombinovana terapija sa palbociklibom
Studija faze 3, internacionalna, randomizovana, dvostruko slepa, sa paralelnom gupom, multicentrična, za lek Fulvestrant MEDIKUNION 500 mg plus palbociklib 125 mg, u odnosu na lek Fulvestrant MEDIKUNION 500 mg plus placebo, sprovedena je kod žena koje su HR-pozitivne, HER2-negativne, sa lokalno uznapredovalim karcinomom dojke koje nisu odgovorile na resekciju i terapiju radijacijom namenjenu za lečenje metstatskog karcinoma dojke, bez obzira na menopauzalni status, čija je bolest uznapredovala nakon primarne endokrine treapije u (neo) adjuvantnom ili metastatskom režimu.
Ukupno 521 pre/peri- i postmenopauzalnih žena koje su progredirale na isteku ili tokom 12 meseci od završetka endokrine adjuvantne terapije na isteku ili tokom 1 meseca od prethodne endokrine terapije za uznapredovalu bolest, bile su randomizovane 2:1 za Fulvestrant MEDIKUNION plus palbociklib ili Fulvestrant MEDIKUNION plus placebo i stratifikovane na osnovu dokumentovane osetljivosti na prethodnu hormonalnu terapiju, menopauzalni status pri uključenju u studiju(pre/peri- u odnosu na postmenopauzu)i prisustvo visceralnih metastaza.
Pre/perimenopauzalne žene primale su LHRH agonist goserelin. Pacijentkinje sa uznapredovalim/metastatskim, simptomatskim, visceralnim širenjem, koje su bile u riziku od komplikacija opasnih po život u kratkom roku (uključujući pacijentkinje sa masivnim nekontrolisanim efuzijama [pleuralne, perikardijalne, peritonealne], pulmonalni limfangitis, i preko 50% udela jetre), nisu mogle biti uključene u studiju.
Pacijentkinje su nastavile sa propisanom terapijom do objektivne progresije bolesti, simptomatske deterioracije, neprihvatljive toksičnosti, smrti ili povlačenja saglasnosti, šta god da se desilo prvo. Krosover između terapijskih grupa nije bio dozvoljen.
Pacijentkinje su bile dobro usklađene po pitanju početnih demografskih i prognostičkih karakteristika između leka Fulvestrant MEDIKUNION plus palbociklib grupe i Fulvestrant MEDIKUNION plus placebo grupa.
Medijana godina pacijentkinja uključenih u ovu studiju bila je 57 godina (opseg 29, 88). U svakoj terapijskoj grupi, većina pacijentkinja bila je bele rase, imala dokumentovanu osetljivost na prethodnu hormonsku terapiju i bila je u post menopauzi. Približno 20% pacijentkinja bilo je u pre/perimenopauzi. Sve pacijentkinje prethodno su primile režim hemioterapije za svoju primarnu dijagnozu.Više od polovine (62%) imalo je ECOG PS od 0, 60% i viscelarne metastaze i 60% je primilo više od 1 hormoskog režima za svoju primarnu dijagnozu.
Primarni cilj studije bilo je PFS, evaluirano po proceni istraživača prema RECIST 1.1. Suportivne analize PFS bila su bazirane na nezavisnoj centralnoj radiološkoj proceni. Sekundarni ciljevi uključivali su OR, CBR, ukupno preživljavanje (OS), bezbednost i vreme do deterioracije (TTD) u parametru praćenja bola.
Studija je ostvarila svoj primarni cilj produženja PFS prema proceni istraživača pri međuanalizi sprovedenoj na 82% od planiranih PFS slučajeva; rezultati su ukršteni sa prethodno specificiranom Haybittle-Peto granicom efikasnosti (α=0.00135), pokazavši zadovoljavajuću značajno produženje PFS i klinički značajan terapijski efekat. Detaljnji podaci o efikasnosti dati su u Tabeli 5.
Posle srednjeg vremena praćenja od 45 meseci, izvršena je konačna analiza OS zasnovana na 310 događaja (60% randomiziranih pacijenata). Primećena je 6,9-mesečna razlika u srednjem OS u grupi palbociklib plus fulvestrant u poređenju sa grupom placebo plus fulvestrant: ovaj rezultat nije bio statistički značajan na prethodno definisanom nivou značajnosti 0,0235 (jednostrani). U grupi placebo i
fulvestrant, 15,5% randomiziranih pacijenata dobilo je palbociklib i druge inhibitore CDK kao naknadne tretmane nakon progresije.
Rezultati PFS-a koji su istraživači procenili i konačni podaci o OS iz studije PALOMA3 predstavljeni su u tabeli 5. Relevantni Kaplan-Meier grafici prikazane su na slikama 2, odnosno 3.
Tabela 5 Rezultati efikasnosti – PALOMA3 studija (Procena istraživača, populacija predviđena za lečenje)
| Ažurirana analiza (23 oktobar 2015 presek) | ||
| Fulvestrant MEDIKUNION pluspalbociklib (N=347) | Fulvestrant MEDIKUNION plusplacebo (N=174) | |
| Preživljavanje bez progresije | ||
| Medijana [meseci (95%CI)] | 11,2(9,5,12,9) | 4,6(3,5,5,6) |
| Odnos rizika (95%CI)i p-vrednost | 0,497(0,398,0,620),p<0,000001 | |
| Sekundarni ciljevi* | ||
| OR [%(95%CI)] | 26,2(21,7,31,2) | 13,8(9,0,19,8) |
| OR (merljiva bolest)[% (95%CI)] | 33,7(28,1,39,7) | 17,4(11,5,24,8) |
| CBR [%(95%CI)] | 68,0(62,8,72,9) | 39,7(32,3,47,3) |
| Konačo ukupno preživljavanje (OS)(13 April 2018 presek) | ||
| Broj događaja (%) | 201 (57.9) | 109 (62.6) |
| Medijana [meseci (95% CI)] | 34.9 (28.8, 40.0) | 28.0 (23.6, 34.6) |
| Hazard ratio (95% CI) I p-vrednost † | 0.814 (0.644, 1.029)P=0.0429†* | |
CBR=odgovor na klinički benefit; CI=interval pouzdanosti : N=broj pacijenata OR=objektivni odgovor
Rezultati sekundarnih krajnjih tačaka zasnivaju se na potvrdjenim i nepotvrdjenim odgovorima prema RECIST 1.1.
*Nije statistički značajno
† Jednostarna p-vrednost iz log-rank testa stratifikovana prisustvom visceralnih metastaza i osetljivošću na prethodnu endokrinu terapiju po randomizaciji.
Slika 2. Kaplan-Meier grafik preživljavanje bez progresije (Procena istraživača, populacija predviđena za lečenje) – PALOMA3 studija ( 23, oktobar 2015, presek)
FUL=fulvestrant; PAL=palbociklib; PCB=placebo.
Smanjenje rizika od progresije bolesti ili smrti u Fulvestrant MEDIKUNION plus palbociklib grupi primećeno je u svim individualnim subgrupama pacijentkinja definisanim faktorima stratifikacije i početnim karakteristikama. Ovo je evidentirano kod žena u pre/perimenopauzi (HR od 0.46 [95% CI: 0.28, 0.75]) i žena u postmenopauzi (HR od 0.52 [95% CI: 0.40, 0.66]) i pacijentkinja sa viscelarnim
metastazama (HR od 0.50 [95% CI: 0.38, 0.65]) i neviscelarnim metastazama (HR od
0.48 [95% CI: 0.33, 0.71]). Pored toga, korist je uočena bez obzira na linije prethodne terapije za metastazu , bilo da je 0 (HR od 0.59 [95% CI: 0,37, 0,93]), 1 (HR od 0,46 [95% CI: 0,32, 0,64]),
2 (HR od 0,48 [95% CI: 0,30, 0,76]) ili ≥3 linije (HR od 0,59 [95% CI: 0,28, 1,22]).
Slika 3. Kaplan-Meier grafik ukupnog preživljavanja ( ciljana terapija populacije) -PALOMA3 studija ( 13 april 2018, presek)
FUL-fulvestrant; PAL -palbociklib; PCB-placebo
Dodatne mere efikasnosti (OR ili TTR) procenjen u podgrupi pacijentkinja sa ili bez viscelarne bolesti prikazane su u Tabeli 6.
Tabela 6 rezultati efikasnosti kod viscelarne i neviscelarne bolesti iz PALOMA3 studije (populacija predviđena za lečenje)
| Viscelarna bolest | Neviscelarna bolest | |||
| Fulvestrant MEDIKUNIONplus palbociklib (N=206) | Fulvestrant MEDIKUNIONplus placebo (N=105) | Fulvestrant MEDIKUNIONplus palbociklib (N=141) | Fulvestrant MEDIKUNIONplus placebo (N=69) | |
| OR [%(95%CI)] | 35,0(28,5,41,9) | 13,3(7,5, 21,4) | 13,5(8,3,20,2) | 14,5(7,2,25,0) |
| TTR* Medijana [meseci (opseg)] | 3,8(3,5,16,7) | 5,4(3,5, 16,7) | 3,7(1,9,13,7) | 3,6(3,4, 3,7) |
*Cilj na osnovu potvrđenih i nepotvrđenih odgovora.
N=broj pacijenata; CI= interval sigurnosti; OR=objektivni odgovor; TTR=vreme do prvog odgovora tumora.
Simptomi koje su prijavile pacijentkinje procenjeni su uz pomoć European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) upitnika za kvalitet života (QLQ)-C30 i njegovog Breast Cancer Module (EORTC QLQ-BR23). Ukupno 335 pacijenat u Fulvestrant MEDIKUNION plus palbociklib grupi i 166 pacijenata u Fulvestrant MEDIKUNION plus placebo grupi popunilo je upitnike u prvoj i najmanje u još 1 naknadnoj poseti.
Vreme do deterioracije bilo je prethodno predviđeno kao vreme između već postojećih simptoma i prve pojave
≥10 poena povećanja rezultata simptoma bola. Dodavanje palbocikliba leku Fulvestrant MEDIKUNION dovelo je do koristi u vezi simptoma tako što je značajno odložilo vreme do deterioracije simptoma bola u odnosu na Fulvestrant MEDIKUNION plus placebo (medijana 8,0 meseci u odnosu na 2,8 meseci; HR od 0,64 [95% CI: 0,49, 0,85]; p<0,001).
Efekti na endometrijum u postmenopauzi:
Rezultati pretkliničkih ispitivanja sugerisali su da fulvestrant ne deluje na endometrijum u postmenopauzi (videti odeljak 5.3). Tokom kliničke studije, u kojoj su zdrave postmenopauzalne žene dobrovoljno, tokom 2 nedelje, primale etinil-estradiol u dozi od 20 mikrogarama/dan, pretretman lekom Fulvestrant MEDIKUNION u jednokratnoj dozi od 250 mg doveo je do značajno smanjene stimulacije postmenopauzalnog endometrijuma u poređenju sa placebom (praćeno ultrazvučnim pregledom debljine endometrijuma).
Neoadjuvantna terapija u trajanju do 16 nedelja kod pacijentkinja sa tumorom dojke lečenih bilo lekom Fulvestrant MEDIKUNION 500 mg ili lekom Fulvestrant MEDIKUNION 250 mg nije dovela do klinički značajnih promena debljine endometrijuma, što ukazuje da nema efekta agoniste. Za sada nema podataka o eventualnim efektima dugotrajne primene fulvestranta na postmenopauzalni endometrijum, niti o njegovom uticaju na endometrijalnu morfologiju.
U 2 kratka klinička ispitivanja (1 i 12 nedelja), sprovedenih u žena u reproduktivnom periodu koje su bolovole od benignih ginekoloških bolesti, nisu primećene razlike u efektima fulvestranta i placeba na debljinu endometrijuma, praćenu ultrazvučnim pregledom.
Efekti na kosti
Nema podataka o dugoročnim efektima fulvestranta na kosti. Neoadjuvantna terapija u trajanju do 16 nedelja kod pacijentkinja sa tumorom dojke lečenih bilo lekom Fulvestrant MEDIKUNION u dozi od 500 mg ili lekom Fulvestrant MEDIKUNION u dozi od 250 mg nije dovela do klinički značajnih promena markera koštanog metabolizma.
Pedijatrijska populacija:
Primena leka Fulvestrant MEDIKUNION nije indikovana kod dece. Evropska Agencija za lekove izuzela je od obaveze podnošenje rezultata ispitivanja leka Fulvestrant MEDIKUNION u svim podgrupama pedijatrijske populacije sa karcinomom dojke (videti odeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primeni).
Otvorena studija faze 2 je ispitivala bezbednost, efikasnost i farmakokinetiku fulvestranta kod 30 devojčica starosti od 1 do 8 godina sa progresivnim prevremenim pubertetom povezanim sa McCune Albright sindromom (MAS). Pedijatrijski pacijenti su primali fulvestrant intramuskularno u dozi 4 mg/kg mesečno. Ova studija koja je trajala 12 meseci je ispitivala niz ciljeva u vezi MAS i pokazala je smanjenu frekvencu vaginalnog krvarenja i smanjenje nivoa ubrzanja starosti kostiju. Koncentracije fulvestranta u ravnotežnom stanju kod dece u ovoj studiji su bile konzistentne sa onima kod odraslih (videti odeljak 5.2). Nije bilo promena u bezbednosnom profilu u ovoj maloj studiji, ali petogodišnji podaci još uvek nisu dostupni.
Resorpcija
Nakon aplikacije sporo delujuće intramuskularne injekcije Fulvestrant MEDIKUNION, fulvestrant se polako resorbuje i maksimalne koncentracije u plazmi (C max) dostiže posle 5 dana. Primenom leka Fulvestrant MEDIKUNION u doznom režimu od 500 mg dostižu se nivoi izloženosti, u stanju ravnoteže (ili blizu istog), u okviru prvog meseca doziranja (prosek [CV]: PIK 475 [33,4%] ngxdani/mL, Cmax 25,1 [35,3%] ng/mL, Cmin 16,3 [25,9%] ng/mL, tim redom). U stanju ravnoteže, koncentracije fulvestranta u plazmi variraju u relativno uskom rasponu, pa razlika između maksimuma i minimalnih vrednosti nije viša od približno 3 puta. Nakon intramuskularnog davanja, ukupna količina leka koji dospe u cirkulaciju je dozno proporcionalna u okviru raspona 50 mg –500 mg.
Distribucija
Raspodela fulvestranta je brza i obimna. Volumen distribucije u stanju ravnoteže (Vdss) je velik i ima vrednost 3-5 L/kg, što govori u prilog prevashodnoj distribuciji u ekstravaskularni prostor. Oko 99% fulvestranta je vezano za proteine plazme. Lipoproteini vrlo male gustine (VLDL), lipoproteini male gustine (LDL) i lipoproteini visoke gustine (HDL) su glavna mesta vezivanja. Stoga nisu rađena ispitivanja kompeticije sa drugim jedinjenjima pri vezivanju za proteine plazme, niti je ispitivana uloga globulina na koji se vezuju seksualni hormoni (SHBG) u ovom pogledu.
Biotransformacija
Metabolički putevi fulvestranta nisu u potpunosti sagledani i definisani, ali je za očekivati da uključuju kombinaciju nekolicine biotransformacionih mehanizama karakterističnih za endogene steroide. Identifikovani metaboliti (uključujući 17-ketonske, sulfonske, 3-sulfatne i 3- i 17-glukuroidne metabolite), u laboratorijskim ispitivanjima (antiestrogeni moedeli) pokazali manje ili slično farmakološki aktivnim kao i fulvestrant. U ispitivanjima na kulturama tkiva humanih hepatičnih ćelija, kao i sa rekombinovanim humanim enzimima, pokazano je da je CYP 3A4 jedini P450 izoenzim uključen u oksidaciju fulvestranta, mada izgleda da su metabolički putevi van sistema P 450 predominantni u in vivo uslovima. In vitro ispitivanja su nadalje pokazala da fulvestrant ne inhibira CYP450 izoenzime.
Eliminacija
Osnovni putevi eliminacije su metabolički, a razgradni produkti se gotovo u celini izlučuju fecesom. Manje od 1% date doze eliminiše se urinom. Klirens fulvestranta je visok, 11 ± 1,7 mL/min/kg, što sugeriše prevashodnu aktivnost jetre u procesima njegove biotransformacije. Terminalno poluvreme eliminacije (t ½) nakon intramuskularne aplikacije je diktiran tempom brzine resorpcije i procenjeno je da iznosi 50 dana.
Posebne populacije
Tokom kliničkih studija 3. faze, na bazi analize dobijenih farmakokinetičkih parametara, nisu ustanovljene značajne razlike u farmakokinetičkom profilu koje bi se mogle dovesti u vezu sa godinama života (33-89 godina), telesnom masom (40-127 kg) ili rasnom pripadnošću.
Oštećenje funkcije bubrega
Blaga do umereno teška insuficijencija bubrega ne utiče, u kliničkom pogledu, značajnije na farmakokinetičko ponašanje fulvestranta.
Oštećenje funkcije jetre
Farmakokinetički profil fulvestranta, nakon jednokratne aplikacije leka u kliničkoj studiji, ispitan je kod žena sa blagom do umerenom cirozom jetre (stepeni A i B po Child-Pugh kategorizaciji). Primenjena je visoka doza leka intramuskularnom injekcijom kraćeg trajanja. Kod žena sa oštećenjem jetre došlo je do povećanja PIK od približno 2.5 puta u odnosu na zdrave ispitanike. Očekuje se da će pacijentkinje koje su primile Fulvestrant MEDIKUNION dobro podneti ovaj nivo izloženosti. Nisu sprovedena ispitivanja kod žena sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadijum C).
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetika fulvestranta je ispitivana u kliničkoj studiji kod 30 devojčica sa progresivnim prevremenim pubertetom povezanim sa McCune Albright sindromom (videti odeljak 5.1). Pacijentkinje su imale 1 do 8 godina i primale su fulvestrant intramuskularno u dozi od 4 mg/kg mesečno. Srednje vrednosti (standardna devijacija) minimalnih koncentracija u ravnotežnom stanju (cmin/ss) iznosile su 4,2 (0,9) nanograma/mL, a vrednosti PIKss 3680 (1020) nanograma*hr/mL. Iako su podaci ograničeni, izgleda da su koncentracije fulvestranta u ravnotežnom stanju kod dece konzistentne sa onima kod odraslih.
Farmaceutski podaci - Fulvestrant 250mg/5mL
Budući da kompatibilnost nije ispitivana do sada, fulvestrant ne treba mešati sa drugim lekovima.
Unutrašnje pakovanje je špric od providnog, neutralnog stakla (tip 1), sa čepom od brombutil gume, klipom i sigurnosnim zatvaračem, opremljen poklopcem koji obezbedjuje zaštitu i koji sadrži 5 mL rastvora za injekciju. Uz špric se nalazi i sigurnosna igla BD SafetyGlide® od 21G x 1½ inča.
Spoljne pakovanje predstavlja složiva kartonska kutija u kojoj je smešten 1 ili 2 nosača sa špricem i iglom i Upustvom za lek. Pakovanje sadrži i sigurnosnu iglu
(i druga uputstva za rukovanje lekom)
Instrukcije za upotrebu
Injekciju primenite u skladu sa lokalnim vodičima za primenu intramuskularnih injekcija velike zapremine.
NAPOMENA: Zbog blizine ishijadičnog nerva, poseban oprez je potreban ako se lek Fulvestrant MEDIKUNION primenjuje na dorzoglutealnom mestu injektovanja. (videti odeljak 4.4)
Upozorenje – Sigurnosna igla se pre upotrebe ne steriliše u autoklavu. Ruke uvek moraju biti iza igle, uvek pri upotrebi i odlaganju igle.
Upotreba šprica:
-
Izvaditi cilindar šprica i proveriti nema oštećenja.
-
Skinuti spoljašnje pakovanje sigurnosne igle..
-
Rastvori za parenteralnu primenu moraju biti vizuelno provereni na prisustvo čestica i promenu boje rastvora pre primene.
Slika 1.
-
Ukloniti zatvarač (A) pokretom na gore. Kako bi se očuvala sterilnost, ne dodirujte vrh šprica (B) (videti sliku 2.).
Slika 2.
-
Spojiti sigurnosnu iglu sa Luer-lok i okretanjem je čvrsto fiksirajte (videti sliku 3)
-
Skinuti zaštitni omotač sa igle (u pravcu igle), kako bi se izbeglo oštećenje vrha igle.
-
Uklonite kapicu sa igle.
-
Dok držite špric sa iglom okrenutom prema gore, lagano gurnite klip dok lek ne dođe do vrha šprica. U cevi ne sme biti vazduha.
Slika 3.
-
Primenite intramuskularno, lagano (1-2 minuta/injekciji) u sedalni predeo glutealnog mišića. Pogodnije je za pacijenta, da se igla orijentiše pre primene kao na slici 4.
Slika 4.
-
Odmah nakon primene injekcije, aktivirajte sistem za zaštitu igle tako što ćete polužni krak pogurati do kraja napred dok vrh igle ne bude u potpunosti prekriven (Videti sliku 5.).
NAPOMENA: Aktivirajte injekciju dalje od sebe i drugih osoba. Sačekajte da čujete klik i vizuelno proverite da li je vrh igle u potpunosti prekriven.
Slika 5.
Odlaganje
Napunjeni špric namenjen je isključivo za jednokratnu primenu.
Ovaj lek može predstavljati rizik po vodenu sredinu.Neiskorišteni lek i otpadni materijal treba odlagati u skladu sa lokalnim propisima (videti odeljak 5.3).