Valomindo® 160mg+1.5mg tableta sa modifikovanim oslobađanjem

Lek Valomindo je indikovan u terapiji esecijalne hipertenzije kao supstituciona terapija kod pacijenata čija je bolest na odgovarajući način kontrolisana pojedinačnim lekovima koji se daju istovremeno i u istim dozama kao u ovoj kombinaciji, ali kao odvojene tablete.

Doziranje

Preporučena dnevna doza je jedna tableta odgovarajuće jačine. Kombinacija fiksnih doza nije pogodna kao početna terapija.

Pre prevođenja na lek Valomindo kod pacijenata se mora uspostaviti kontrola stabilnim dozama monokomponenti, koje se uzimaju u isto vreme. Doza leka Valomindo mora biti zasnovana na dozama pojedinačnih komponenti kombinacije u trenutku prevođenja.

Ako je potrebna promena doze, ona se mora sprovesti individualnom titracijom pojedinačnih sastojaka ove kombinacije.

Posebne populacije

Starije osobe

Kod starijih osoba kreatinin u plazmi se mora procenjivati u odnosu na godine starosti, telesnu masu i pol. Stariji pacijenti se mogu lečiti lekom Valomindo ako im je funkcija bubrega očuvana ili minimalno oštećena.

Oštećenje funkcije bubrega

Kod ozbiljne insuficijencije bubrega (klirens kreatinina manji od 30 mL/min), lečenje je kontraindikovano.

Tiazidni i njima srodni diuretici su u punoj meri efikasni samo kada je funkcija bubrega očuvana ili minimalno oštećena.

Oštećenje funkcije jetre

Lek Valomindo je kontraindikovan kod pacijenata sa blagim, umerenim i teškim oštećenjem funkcije jetre, bilijarnom cirozom i kod pacijenata sa holestazom (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Lek Valomindo se ne preporučuje kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina. Bezbednost i efikasnost leka Valomindo nisu utvrđene u ovim populacijama.

Način primene Oralna upotreba.

Lek Valomindo se može uzimati nezavisno od obroka i treba ga uzimati sa vodom.

• Preosetljivost na aktivne supstance, druge sulfonamide ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

• Blago, umereno ili teško oštećenje funkcije jetre, bilijarna ciroza, holestaza ili hepatična encefalopatija.

• Drugi i treći trimestar trudnoće (videti odeljke 4.4 i 4.6).

• Istovremena primena leka Valomindo sa lekovima koji sadrže aliskiren kontraindikovana je kod pacijenata sa dijabetes melitusom ili oštećenjem funkcije bubrega (GFR < 60 mL/min/1,73 m²) (videti odeljke 4.5 i 5.1).

• Teška insuficijencija bubrega.

• Hipokalemija.

Koncentracija kalijuma u plazmi

Ne preporučuje se istovremena upotreba valsartana sa suplementima kalijuma, diureticima koji štede kalijum, zamenama za kuhinjsku so sa kalijumom ili drugim lekovima koji mogu povećati koncentraciju kalijuma (heparin, itd.). Po potrebi treba sprovoditi kontrolu koncentracije kalijuma.

Gubitak kalijuma sa hipokalemijom predstavlja glavni rizik prilikom upotrebe tiazidnih i njima srodnih diuretika. Mora se sprečiti rizik od nastanka hipokalemije (< 3,4 mmol/L) kod određenih populacija sa visokim rizikom, npr. starijih osoba, pothranjenih i/ili pacijenata koji uzimaju više lekova, pacijenata sa cirozom praćenom edemom i ascitesom, kao i pacijenata sa koronarnom arterijskom bolešću i srčanom insuficijencijom. Kod takvih slučajeva hipokalemija povećava srčanu toksičnost lekova digitalisa i rizik od aritmija.

Pojedinci kod kojih je prisutan produžen QT interval takođe podležu riziku, bez obzira na to da li je uzrok urođen ili jatrogen. Hipokalemija, kao i bradikardija, tako predstavljaju predisponirajući faktor za nastanak teških aritmija, posebno potencijalno smrtno ugrožavajuće torsades de pointes.

Češće praćenje kalijuma u plazmi je obavezno u svim situacijama koje su iznad navedene. Prvo merenje koncentracije kalijuma u plazmi treba izvršiti tokom prve nedelje nakon otpočinjanja terapije.

Ako se hipokalemija otkrije, ona mora da se koriguje. Ustanovljena hipokalemija povezana sa malim koncentracijama magnezijuma u serumu može da bude otporna na terapiju, ako se ne koriguje magnezijum u serumu.

Koncentracija natrijuma u plazmi

Manjak natrijuma i/ili volumena treba korigovati pre započinjanja terapije lekom Valomindo.

Mora se izmeriti natrijum u plazmi pre uvođenja terapije indapamidom i u redovnim intervalima nakon toga. Smanjenje koncentracije natrijuma u krvi može na početku da bude asimptomatsko i zbog toga je važno da se kontroliše. Kontrole moraju biti još češće kod starijih pacijenata i pacijenata sa cirozom (videti odeljke 4.8 i 4.9). Svaka terapija diuretikom može izazvati hiponatremiju, ponekad sa veoma ozbiljnim posledicama. Hiponatremija sa hipovolemijom može biti odgovorna za dehidrataciju i ortostatsku hipotenziju.

Istovremeni gubitak hloridnih jona može dovesti do sekundarne kompenzacione metaboličke alkaloze – incidenca i stepen ovog dejstva su neznatni.

Koncentracija magnezijuma u plazmi

Pokazalo se da tiazidi i srodni diuretici, uključujući indapamid, pojačavaju izlučivanje magnezijuma putem urina, što može da dovede do hipomagnezemije (videti odeljke 4.5. i 4.8).

Koncentracija kalcijuma u plazmi

Tiazidi i srodni diuretici mogu da smanje izlučivanje kalcijuma putem urina i da prouzrokuju blago i prolazno povećanje koncentracije kalcijuma u plazmi. Ispoljena hiperkalcemija može da bude prouzrokovana ranije nedijagnostikovanim hiperparatiroidizmom.

Kod takvih slučajeva terapiju treba prekinuti pre ispitivanja funkcije paratiroidnih žlezda. Glukoza u krvi

Kontrola glukoze u krvi je važna kod dijabetičara, posebno u prisustvu hipokalemije.

Mokraćna kiselina

Kod pacijenata sa hiperurikemijom koji se leče indapamidom povećana je sklonost ka napadima gihta.

Oštećenje funkcije bubrega

Tiazidi i srodni diuretici su u punoj meri efikasni samo kada je funkcija bubrega očuvana ili minimalno oštećena (koncentracija kreatinina u plazmi manja od približno 25 mg/L, tj. 220 mikromol/L kod odraslih). Kod starijih osoba koncentracija kreatinina u plazmi se mora procenjivati u odnosu na godine starosti, telesnu masu i pol.

Hipovolemija, nastala na početku terapije usled gubitka vode i natrijuma izazvanog diureticima na početku terapije, prouzrokuje smanjenje glomerularne filtracije. To može da dovede do povećanja koncentracije uree i kreatinina u plazmi. Ova prolazna funkcionalna bubrežna insuficijencija nema posledice kod pojedinaca sa očuvanom funkcijom bubrega, ali može da pogorša prethodno postojeću bubrežnu insuficijenciju.

Stenoza bubrežne arterije

Nije dokazana bezbedna upotreba valsartana kod pacijenata sa bilateralnom stenozom bubrežnih arterija ili stenozom arterije jedinog bubrega koji je u funkciji.

Kratkotrajna primena valsartana kod dvanaest pacijenata sa renovaskularnom hipertenzijom kao posledicom unilateralne stenoze bubrežne arterije nije dovela do značajnih promena u renalnoj hemodinamici, kreatinina u serumu ili azota iz uree u krvi (BUN). Međutim, drugi lekovi koji utiču na sistem renin-angiotenzin mogu da povećaju ureu u krvi i kreatinin u serumu kod pacijenata sa unilateralnom stenozom bubrežne arterije, zbog toga se preporučuje praćenje funkcije bubrega kada se ovi pacijenti leče valsartanom.

Transplantacija bubrega

Trenutno nema iskustava o bezbednoj upotrebi valsartana kod pacijenata koji su nedavno imali transplantaciju bubrega.

Oštećenje funkcije jetre

Primena leka Valomindo je kontraindikovana kod pacijenata sa blagim, umerenim ili teškim

oštećenjem funkcije jetre, bilijarnom cirozom i kod pacijenata sa holestazom (videti odeljke 4.2, 4.3 i 5.2).

Kada je funkcija jetre oštećena, diuretici srodni tiazidima mogu da izazovu hepatičnu encefalopatiju, naročito u slučaju disbalansa elektrolita. Ukoliko do ovoga dođe, odmah treba prekinuti sa davanjem diuretika.

Primarni hiperaldosteronizam

Pacijente sa primarnim hiperaldosteronizmom ne treba lečiti valsartanom zato što njihov sistem renin- angiotenzin nije aktiviran.

Stenoza aortnog i mitralnog zaliska, opstruktivna hipertrofična kardiomiopatija

Kao i pri upotrebi drugih vazodilatatora, posebna pažnja se mora obratiti kod pacijenata koji pate od stenoze aortnog ili mitralnog zaliska, ili hipertrofične opstruktivne kardiomiopatije (engl. hypertrophic obstructive cardiomyopathy, HOCM).

Trudnoća

Terapiju antagonistima receptora angiotenzina II (engl. angiotensin II receptor blockers, ARB) ne treba započinjati tokom trudnoće. Osim ako se ne smatra da je nastavak terapije lekovima ARB grupe neophodan, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba prevesti na alterantivne antihipertenzivne terapije, koje imaju utvrđen bezbednosni profil za upotrebu tokom trudnoće. Kada se dijagnostikuje trudnoća, lečenje lekovima ARB grupe treba odmah prekinuti i, ukoliko je moguće, treba započeti alternativnu terapiju (videti odeljke 4.3 i 4.6).

Angioedem u anamnezi

Angioedem, uključujući oticanje larinksa i glotisa, koji dovodi do opstrukcije disajnih puteva, i/ili oticanje lica, usana, farinksa i/ili jezika, bio je zabeležen kod nekih od pacijenta lečenih valsartanom. Kod nekih od ovih pacijenta angioedem se u prošlosti javljao u vezi sa drugim lekovima, uključujući i ACE inhibitore. Terapiju lekom Valomindo treba odmah prekinuti kod pacijenata kod kojih se razvije angioedem, a lek Valomindo se ne sme ponovo primenjivati.

Dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Postoje dokazi da istovremena primena ACE inhibitora, antagonista receptora angiotenzina II ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije, hiperkalemije i smanjene funkcije bubrega (uključujući i akutnu insuficijenciju bubrega). Stoga se ne preporučuje dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin- aldosteron kroz kombinovanu upotrebu ACE inhibitora, antagonista receptora angiotenzina II ili aliskirena (videti odeljke 4.5 i 5.1).

Ako se smatra da je terapija sa dvostrukom blokadom apsolutno neophodna, ona se sme sprovoditi isključivo pod nadzorom lekara specijaliste i uz često pažljivo praćenje funkcije bubrega, koncentracije elektrolita i krvnog pritiska.

ACE inhibitore i antagoniste receptora angiotenzina II ne treba istovremeno primenjivati kod pacijenata sa dijabetičnom nefropatijom.

Fotosenzitivnost

Zabeleženi su slučajevi fotosenzitivnosti vezani za primenu tiazidnih i njima srodnih diuretika (videti odeljak 4.8). Ako se javi fotosenzitivnost tokom terapije, preporučuje se njeno prekidanje. Ako se smatra da je ponovna primena diuretika neophodna, preporučuje se zaštita izloženih površina od sunca ili od veštačkih UVA zraka.

Sportisti

Sportistima se skreće pažnja na činjenicu da ovaj lek sadrži aktivnu supstancu koja može dati pozitivnu reakciju na doping testu.

Efuzija horoidee, akutna miopija i sekundarni glaukom zatvorenog ugla

Sulfonamidi ili derivati sulfonamida, lekovi koji mogu izazvati idiosinkratsku reakciju koja dovodi do efuzije horoidee sa poremećajem vidnog polja, prolazne kratkovidosti i akutnog glaukoma zatvorenog

ugla. Simptomi obuhvataju akutnu pojavu smanjene oštrine vida ili bol u oku i obično se javljaju u roku od nekoliko sati do nekoliko nedelja nakon početka uzimanja leka. Ukoliko se ne leči, akutni glaukom zatvorenog ugla može dovesti do trajnog gubitka vida. Primarna terapija je da se obustavi primena leka što je pre moguće. Može se razmotriti hitno medicinsko ili hirurško lečenje ako intraokularni pritisak i dalje ostane nekontrolisan. Faktori rizika za razvoj glaukoma zatvorenog ugla mogu da uključuju alergije na sulfonamide ili penicilin u anamnezi.

Interakcije povezane sa valsartanom

Dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) sa lekovima iz grupe ARB (engl. angiotensin II receptor blocker), ACEI (engl. angiotension-converting enzyme inhibitor) ili aliskirena: Podaci iz kliničkih ispitivanja pokazali su da je dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin- aldosteron (RAAS) kombinovanom primenom ACE inhibitora, antagonista receptora angiotenzina II ili aliskirena povezana sa većom učestalošću neželjenih dejstava kao što su hipotenzija, hiperkalemija i smanjena bubrežna funkcija (uključujući akutnu insuficijenciju bubrega) u poređenju sa upotrebom samo jednog leka koji deluje na sistem RAAS (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.1).

Kombinacije koje se ne preporučuju

Litijum:

Reverzibilno povećanje koncentracije litijuma u serumu i porast njegove toksičnosti zabeleženi su tokom istovremene primene litijuma sa inhibitorima angiotenzin konvertujućeg enzima i antagonistima receptora angiotenzina II, uključujući i valsartan. Ako se pokaže da je ova kombinacija neophodna, preporučuje se pažljivo praćenje koncentracije litijuma u serumu. Pretpostavlja se da je rizik od toksičnosti litijuma dodatno povećan ako se koristi i duretik.

Diuretici koji štede kalijum, suplementi kalijuma, zamene za kuhinjsku so sa kalijumom i druge supstance koje mogu da povećaju koncentraciju kalijuma:

Ako se lekovi koji utiču na koncentraciju kalijuma smatraju neophodnim u kombinaciji sa valsartanom, savetuje se praćenje koncentracije kalijuma u plazmi.

Kombinacije koji zahtevaju oprez pri upotrebi

Nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAIL), uključujući selektivne COX-2 inhibitore, acetilsalicilnu kiselinu (>3 g/dnevno) i neselektivne lekove NSAIL grupe:

Kada se antagonisti angiotenzina II primenjuju istovremeno sa lekovima NSAIL grupe može se javiti slabljenje antihipertenzivnog dejstva. Osim toga, istovremena terapija antagonistima angiotenzina II i lekovima NSAIL grupe može da dovede do povećanog rizika od pogoršanja funkcije bubrega i do povećanja koncentracije kalijuma u serumu. Zbog toga se preporučuje praćenje funkcije bubrega na početku terapije, kao i odgovarajuća hidratacija pacijenta.

Transporteri:

Podaci in vitro ukazuju na to da valsartan predstavlja supstrat transportera hepatičnog preuzimanja OATP1B1/OATP1B3 i transportera hepatičnog efluksa MRP2. Klinički značaj ovog nalaza nije poznat. Istovremena primena inhibitora transportera preuzimanja (npr. rifampin, ciklosporin) ili transportera efluksa (npr. ritonavir) može povećati sistemsku izloženost valsartanu. Potrebno je primeniti odgovarajuće mere prilikom započinjanja ili završavanja istovremene terapije takvim lekovima.

Ostali:

U studijama interakcija lekova sa valsartanom nisu pronađene klinički značajne interakcije sa valsartanom ili sa bilo kojom od sledećih supstanci: cimetidin, varfarin, furosemid, digoksin, atenolol, indometacin, hidrohlortiazid, amlodipin, glibenklamid.

Interakcije povezane sa indapamidom

Kombinacije koje se ne preporučuju

Litijum:

Povećanje koncentracije litijuma u plazmi sa znakovima predoziranja, kao kod režima ishrane bez soli (smanjeno izlučivanje litijuma putem urina). Međutim, ako je primena diuretika neophodna, mora se pažljivo pratiti koncentracija litijuma u plazmi i prilagođavati doziranje.

Kombinacije koji zahtevaju oprez pri upotrebi

Lekovi koji izazivaju torsades de pointes:

• antiaritmici klase Ia (hinidin, hidrohinidin, disopiramid),

• antiaritmici klase III (amjodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid),

• neki antipsihotici: fenotiazini (hlorpromazin, ciamemazin, levomepromazin, tioridazin, trifluoperazin),

• benzamidi (amisulprid, sulpirid, sultoprid, tiaprid),

• butirofenoni (droperidol, haloperidol),

• ostali: bepridil, cisaprid, difemanil, eritromicin i.v., halofantrin, mizolastin, pentamidin, sparfloksacin, moksifloksacin, vinkamin i.v.

  Postoji povećani rizik od ventrikularnih aritmija, pre svega torsades de pointes (hipokalemija je faktor rizika). Pre nego što se uvede ova kombinacija lekova, potrebno je pratiti koncentraciju kalijuma i po potrebi korigovati. Potrebno je kliničko praćenje elektrolita u plazmi i EKG-a. Koristiti lekove koje nemaju nepovoljno dejstvo izazivanja torsades de pointes kada postoji hipokalemija.

  Nesteroidni antiinflamatorni lekovi (sistemska primena) uključujući selektivne inhibitore COX-2 i velike doze acetilsalicilne kiseline (≥ 3 g/dan):

  Moguće je smanjenje antihipertenzivnog dejstva indapamida. Postoji rizik od akutnog otkazivanja bubrega kod dehidriranih pacijenata (smanjena glomerularna filtracija). Hidrirati pacijenta. Potrebno je praćenje funkcije bubrega na početku terapije.

  Inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE inhibitori):

  Postoji rizik od iznenadne hipotenzije i/ili akutne insuficijencije bubrega prilikom uvođenja ACE inhibitora sa prethodno postojećom smanjenom koncentracijom natrijuma (naročito kod pacijenata sa stenozom bubrežne arterije).

  Kod hipertenzije, ako je prethodna terapija diureticima mogla da prouzrokuje smanjenje koncentracije natrijuma, neophodno je:

• ili prekinuti davanje diuretika 3 dana pre započinjanja terapije ACE inhibitorom ili po potrebi ponovo uvesti hipokalemijski diuretik;

• ili dati malu početnu dozu ACE inhibitora i postepeno je povećavati.

Kod kongestivne srčane insuficijencije počnite sa veoma malom dozom ACE inhibitora, možda i nakon smanjenja doze istovremeno primenjenog hipokalemijskog diuretika.

U svakom slučaju, pratite funkciju bubrega (kreatinin u plazmi) tokom prvih nedelja terapije ACE inhibitorom.

Druga jedinjenja koja prouzrokuju hipokalemiju: amfotericin B (i.v.), glukokortikoidi i mineralokortikoidi (sistemska primena), tetrakosaktidi, stimulativni laksativi.

Povećan rizik od hipokalemije (aditivno dejstvo). Praćenje i, po potrebi, korigovanje kalijuma u plazmi. Ovo se pre svega mora imati na umu prilikom istovremene terapije digitalisom. Koristite nestimulativne laksative.

Baklofen:

Pojačava antihipertenzivno dejstvo.

Hidrirati pacijenta. Potrebno je praćenje funkcije bubrega na početku terapije.

Preparati digitalisa:

Hipokalemija i/ili hipomagnezemija predisponiraju toksična dejstva digitalisa.

Potrebno je praćenje koncentracije kalijuma i magnezijuma u plazmi i EKG i, po potrebi, prilagođavanje terapije.

Kombinacije koje zahtevaju poseban oprez Alopurinol

Istovremena terapija indapamidom može povećati učestalost reakcija preosetljivosti na alopurinol.

Kombinacije koje se moraju uzeti u obzir

Diuretici koji štede kalijum (amilorid, spirinolakton, triamteren):

Iako je racionalna kombinacija korisna kod nekih pacijenata, i dalje se može javiti hipokalemija ili hiperkalemija (naročito kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom ili dijabetesom). Potrebno je pratiti koncentracije kalijuma u plazmi i EKG, i po potrebi ponovo razmotriti terapiju.

Metformin:

Povećani rizik od laktične acidoze indukovane metforminom usled moguće funkcionalne insuficijencije bubrega povezane sa diureticima i, konkretnije, diureticima Henleove petlje. Nemojte primenjivati metformin ako kreatinin u plazmi prelazi vrednost od 15 mg/L (135 mikromol/L) kod muškaraca i 12 mg/L (110 mikromol/L) kod žena.

Kontrastna sredstva na bazi joda:

U prisustvu dehidratacije zbog primene diuretika postoji povećan rizik od akutne bubrežne insuficijencije, posebno kada se koriste velike doze kontrastnih sredstava na bazi joda.

Potrebna je rehidracija pre primene kontrastnih sredstava koja sadrže jod.

Antidepresivi imipraminskog tipa, neuroleptici:

Povećava se antihipertenzivno dejstvo i rizik od ortostatske hipotenzije (aditivno dejstvo).

Kalcijum (soli):

Postoji rizik od hiperkalcemije usled smanjene eliminacije kalcijuma putem urina.

Ciklosporin, takrolimus:

Rizik od povećanja koncentracije kreatinina u plazmi bez promene u koncentraciji ciklosporina u cirkulaciji, čak i kada nema deplecije vode/natrijuma.

Kortikosteroidi, tetrakosaktidi (sistemska primena):

Smanjeno antihipertenzivno dejstvo (retencija vode/natrijuma usled dejstva kortikosteroida).

Trudnoća

Epidemiološki dokazi vezani za rizik od teratogenosti nakon izlaganja ACE inhibitorima tokom prvog trimestra trudnoće nisu bili dovoljni za donošenje zaključaka, međutim ne može se isključiti malo povećanje rizika. Iako ne postoje kontrolisani epidemiološki podaci o riziku sa antagonistima receptora angiotenzina II (ARB), može postojati sličan rizik sa ovom vrstom lekova. Osim ako se ne smatra da je nastavak terapije lekovima ARB grupe neophodan, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba prevesti na alterantivne antihipertenzivne terapije, koje imaju utvrđen bezbednosni profil za upotrebu tokom trudnoće. Kada se dijagnostikuje trudnoća, lečenje lekovima ARB grupe treba odmah prekinuti i, ukoliko je moguće, treba otpočeti alternativnu terapiju.

Poznato je da izloženost terapiji lekovima ARB grupe u drugom i trećem trimestru trudnoće dovodi do toksičnih dejstava na fetus kod ljudi (oštećena funkcija bubrega, oligohidramnion, usporena osifikacija lobanje) i na novorođenčad (insuficijencija bubrega, hipotenzija, hiperkalemija) (videti odeljak 5.3

„Pretklinički podaci o bezbednosti leka“).

Ako je do izloženosti došlo od drugog trimestra trudnoće, funkciju bubrega i okoštavanje lobanje treba proveriti ultrazvukom.

Novorođenčad čije su majke uzimale lekove ARB grupe treba pažljivo pratiti zbog mogućeg razvoja hipotenzije (videti i odeljke 4.3 i 4.4).

Nema podataka ili su podaci o upotrebi indapamida kod trudnica ograničeni (manje od 300 ishoda trudnoće). Dugotrajna izloženost tiazidu tokom trećeg trimestra trudnoće može da smanji volumen plazme kod majke kao i uteroplacentalni protok krvi, što može da izazove fetoplacentalnu ishemiju i zaostajanje u rastu.

Studije na životinjama nisu pokazale ni direktna ni indirektna dejstva kada je u pitanju reproduktivna toksičnost (videti odeljak 5.3).

Dojenje

Lek Valomindo ne treba koristiti tokom dojenja.

Zbog toga što nema dostupnih podataka o upotrebi valsartana tokom dojenja, on se ne preporučuje i prednost se daje alternativnim terapijama kod kojih je bezbednosni profil tokom dojenja bolje utvrđen, naročito tokom dojenja novorođenčadi i prerano rođenih beba.

Ne postoji dovoljno podataka u vezi sa izlučivanjem indapamida/njegovih metabolita u majčino mleko. Može da se pojavi preosetljivost na sulfonamidske derivate i hipokalemija. Ne može se isključiti rizik po novorođenče/bebu.

Indapamid je veoma sličan tiazidnim diureticima koji su tokom dojenja bili povezani sa smanjenjem ili čak supresijom laktacije.

Plodnost

Valsartan nije imao neželjena dejstva na reproduktivni učinak kod mužjaka i ženki pacova pri oralnim dozama i do 200 mg/kg/dnevno. Ova doza je 6 puta veća od maksimalne preporučene doze kod ljudi na osnovu mg/m² (u proračunu se pretpostavlja oralna doza od 320 mg/dnevno i pacijent od 60 kg).

Studije reproduktivne toksičnosti nisu pokazale uticaj na plodnost kod ženki i mužjaka pacova (videti odeljak 5.3). Ne očekuje se uticaj na plodnost kod ljudi.

Valsartan/indapamid mogu da prouzrokuju različite reakcije povezane sa sniženjem krvnog pritiska u pojedinačnim slučajevima, naročito na početku terapije. Prilikom upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama treba uzeti u obzir da se mogu javiti vrtoglavica ili umor.

Neželjena dejstva koja mogu da se jave tokom terapije sa valsartanom/indapamidom razvrstana su po učestalosti u sledeće grupe:

• veoma često (≥ 1/10),

  - često (≥ 1/100 do < 1/10),

  - povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100),

  - retko (≥ 1/10000 do < 1/1000),

  - veoma retko (< 1/10000),

• nepoznato (ne može se proceniti na osnovu raspoloživih podataka).

  Sažetak bezbednosnog profila

  U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima sa valsartanom kod odraslih pacijenata sa hipertenzijom, ukupna incidenca pojave neželjenih reakcija na lek bila je slična kao kod placeba i bila je u skladu sa farmakologijom valsartana. Incidenca neželjenih reakcija nije bila povezana sa dozom ili trajanjem terapije, a takođe nije pokazana povezanost sa polom, starošću ili rasom. Neželjene reakcije zabeležene u kliničkim ispitivanjima, iskustvima nakon stavljanja leka u promet i laboratorijskim nalazima, navedene su prema sistemima organa.

  Najčešće neželjene reakcije povezane sa lečenjem indapamidom su hipokalemija, reakcije preosetljivosti, uglavnom dermatološke, kod osoba sa predispozicijom za alergijske i astmatične reakcije i makulopapularne osipe. Većina neželjenih reakcija koje se tiču kliničkih i laboratorijskih parametara su zavisne od doze.

  Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

  Unutar svake grupe učestalosti neželjena dejstva su prikazana po opadajućem stepenu ozbiljnosti.

  MedDRAklasifikacija po sistemima organa	Neželjena dejstva	Valsartan	Indapamid
  Poremećaji krvi i limfnog sistema	Agranulocitoza	–	Veomaretko
  	Aplastična anemija	–	Veomaretko
  	Hemolitička anemija	–	Veomaretko
  	Leukopenija	–	Veomaretko
  	Trombocitopenija	Nepoznato	Veomaretko
  	Smanjenje koncentracije hemoglobina, smanjenje vrednosti hematokrita,neutropenija	Nepoznato	–
  Poremećaji imunskog sistema	Preosetljivost uključujući serumsku bolest	Nepoznato	–
  Poremećaji metabolizma i ishrane	Hiperkalcemija	–	Veomaretko
  	Hipokalemija (videti odeljak 4.4).	–	Često
  	Hiponatremija (videti odeljak 4.4)	Nepoznato	Povremeno
  	Hipohloremija	–	Retko
  	Hipomagnezemija	–	Retko
  	Povećanje koncentracije kalijuma u serumu	Nepoznato	–
  Poremećaji nervnog sistema	Vertigo	Povremeno	Retko
  	Glavobolja	–	Retko
  	Parestezija	–	Retko
  	Sinkopa	–	Nepoznato
  Poremećaji oka	Miopija	–	Nepoznato
  	Zamućeni vid	–	Nepoznato
  	Oslabljeni vid	–	Nepoznato
  	Akutni glaukom zatvorenog ugla	–	Nepoznato
  	Efuzija horoidee	–	Nepoznato

  Kardiološki poremećaji	Aritmija	–	Veomaretko
  	Torsade de pointes (potencijalno sa smrtnimishodom) (videti odeljke 4.4 i 4.5)	–	Nepoznato
  Vaskularni poremećaji	Hipotenzija	–	Veomaretko
  	Vaskulitis	Nepoznato	–
  Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji	Kašalj	Povremeno	–
  Gastrointestinalni poremećaji	Povraćanje	–	Povremeno
  	Mučnina	–	Retko
  	Konstipacija	–	Retko
  	Suva usta	–	Retko
  	Pankreatitis	–	Veomaretko
  	Bol u abdomenu	Povremeno	–
  Hepatobilijarni poremećaji	Povećanje vrednosti testova funkcije jetre uključujući porast koncentracije bilirubina userumu	Nepoznato	–
  	Poremećaj funkcije jetre	–	Veomaretko
  	Mogućnost pojave hepatične encefalopatije u slučaju insuficijencije jetre (videti odeljke4.3 i 4.4)	–	Nepoznato
  	Hepatitis	–	Nepoznato
  Poremećaji kože i potkožnog tkiva	Reakcije preosetljivosti	–	Često
  	Makulopapularni osip	–	Često
  	Purpura	–	Povremeno
  	Angioedem	Nepoznato	Veomaretko
  	Urtikarija	–	Veomaretko
  	Toksična epidermalna nekroliza	–	Veomaretko
  	Stivens-Džonsonov sindrom	–	Veomaretko
  	Moguće pogoršanje postojećeg akutnogdiseminovanog eritemskog lupusa	–	Nepoznato
  	Fotosenzitivnost (videti odeljak 4.4)	–	Nepoznato
  	Bulozni dermatitis, osip, pruritus	Nepoznato	–
  Poremećaji mišićno-koštanogsistema i vezivnog tkiva	Mijalgija	Nepoznato	–
  Poremećaji bubrega i urinarnog sistema	Insuficijencija bubrega	Nepoznato	Veoma retko
  	Porast koncentracije kreatinina u serumu	Nepoznato	–
  Poremećaji reproduktivnogsistema i dojki	Poremećaj erektilne funkcije	–	Povremeno
  Opšti poremećaji i reakcijena mestu primene	Zamor	Povremeno	Retko
  Ispitivanja	Produženi QT interval naelektrokardiogramu (videti odeljke 4.4 i 4.5)	–	Nepoznato
  	Povećanje koncentracije glukoze u krvi(videti tačku 4.4)	–	Nepoznato

  	Povećanje koncentracije mokraćne kiselineu krvi (videti odeljak 4.4)	–	Nepoznato
  	Povećana vrednost enzima jetre	–	Nepoznato

  Opis odabranih neželjenih reakcija

  Tokom studija II i III faze u kojima je poređen indapamid od 1,5 mg i 2,5 mg, analiza kalijuma u plazmi je pokazala da je dejstvo indapamida zavisno od doze:

• Indapamid od 1,5 mg: koncentracija kalijuma u plazmi < 3,4 mmol/L zabeležena je kod 10% pacijenata, a < 3,2 mmol/L kod 4% pacijenata nakon 4 do 6 nedelja terapije. Nakon 12 nedelja terapije prosečno smanjenje koncentracije kalijuma u plazmi bilo je 0,23 mmol/L.

• Indapamid od 2,5 mg: koncentracija kalijum u plazmi < 3,4 mmol/L zabeležena je kod 25 % pacijenata, a < 3,2 mmol/L kod 10 % pacijenata nakon 4 do 6 nedelja terapije. Nakon 12 nedelja terapije prosečno smanjenje koncentracije kalijuma u plazmi bilo je 0,41 mmol/L.

  Prijavljivanje neželjenih reakcija

  Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

  Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

  Republika Srbija

  fax: +381 (0)11 39 51 131

  website: www.alims.gov.rs

  e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Simptomi

Povezano sa valsartanom

Predoziranje valsartanom može da izazove izraženu hipotenziju, što može da dovede do smanjenog nivoa svesti, cirkulatornog kolapsa i/ili šoka.

Povezano sa indapamidom

Nalazi su pokazali da indapamid nije toksičan do 40 mg, tj. doze koja je 27 puta veća od terapijske. Znakovi akutnog trovanja se pre svega javljaju u obliku poremećaja vode/elektrolita (hiponatremija, hipokalemija). Klinički, postoji mogućnost pojave mučnine, povraćanja, hipotenzije, grčeva, vertiga, pospanosti, zbunjenosti, poliurije ili oligurije, moguće do anurije (kao posledica hipovolemije).

Terapija

Povezano sa valsartanom

Terapijske mere zavise od vremena unosa, tipa i ozbiljnosti simptoma, pri čemu je stabilizacija stanja cirkulacije od primarne važnosti.

Ako se javi hipotenzija, pacijenta treba postaviti u ležeći položaj i treba sprovesti korigovanje soli i volumena.

Ne može se očekivati da valsartan može da se ukloni hemodijalizom.

Povezano sa indapamidom

Početne mere uključuju hitnu eliminaciju unetih lekova ispiranjem želuca i/ili primenu aktivnog uglja, a nakon toga ponovno uspostavljanje ravnoteže vode/elektrolita na normalnu koncentraciju, u zdravstvenoj ustanovi.