Maprotilin Zdravlje 25mg film tableta

Terapija depresivnih epizoda, rekurentnog depresivnog poremećaja ili velike depresije.

Tokom trajanja terapije maprotilinom, pacijent teba da bude pod pojačanim nadzorom lekara.

Preporučeni opseg doza je između 75 i 150 mg dnevno. U zavisnosti od težine simptoma, odgovora pacijenta na terapiju i podnošljivosti, doziranje se može otpočeti sa 25 mg (jednom do tri puta dnevno) ili 75 mg (jednom dnevno), a zatim se povećava postepeno do optimalne doze. Ne preporučuju se dnevne doze veće od 150 mg.

Režim doziranja treba odrediti individualno i prilagoditi ga stanju pacijenta i terapijskom odgovoru, npr. povećavajući večernju dozu dok se istovremeno doze uzete preko dana smanjuju ili, ukoliko je to povoljnije, primeniti jednokratno dnevno doziranje. Cilj je postići terapijski efekat uz što je moguće manje doze leka, naročito kod pacijenata koji su još uvek u fazi rasta ili starih (čiji je autononi nervni sistem nestabilan), s obzirom na to da kod njih generalno češće dolazi do neželjenih reakcija.

Maprotilin Zdravlje tablete treba progutati cele, sa dovoljno tečnosti. Stariji pacijenti (preko 60 godina)

Generalno, savetuje se primena nižih doza. Inicijalno, 25 mg jedan do tri puta dnevno. Ukoliko je neophodno, dnevna doza se može postepeno povećati na 25 mg tri puta na dan ili 75 mg jednom dnevno, u

zavisnosti od odgovora pacijenta na terapiju i podnošljivosti.

Ne preporučuju se doze veće od 150 mg dnevno. Deca i adolescenti (mlađi od 18 godina)

Bezbednost i efikasnost leka Maprotilin Zdravlje kod dece i adolescenata još uvek nije utvrđena. Stoga se ne preporučuje primena u ovoj grupi.

Prekid terapije

Nagla obustava lečenja ili naglo smanjenje doze treba izbegavati zbog moguće pojave neželjenih reakcija na lek.

• Preosetljivost na maprotilin ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1, ili ukrštena preosetljivost na triciklične antidepresive.

• Konvulzivni poremećaj ili snižen prag konvulzivnog nadražaja (npr. moždano oštećenje različite etiologije, alkoholizam).

• Akutna faza infarkta miokarda i defekti sprovodnog sistema srca (uključujući sindrom kongenitalnog produženja QT).

• Teško narušena funkcija jetre ili bubrega.

• Glaukom zatvorenog ugla ili retencija urina (npr. usled bolesti prostate).

• Istovremeno lečenje MAO inhibitorima (videti odeljak 4.5).

• Akutna intoksikacija alkoholom, hipnoticima, ili psihotropnim lekovima (videti odeljak 4.5).

• Lek Maprotilin Zdravlje je kontraindikovan za lečenje depresije kod dece i adolescenata.

• Lek Maprotilin Zdravlje je kontraindikovan za lečenje noćnog mokrenja (enuresis nocturna).

Antiaritmici

Antiaritmike koji su snažni inhibitori CYP2D6, kao hinidin i propafenon, ne bi trebalo koristiti zajedno sa lekom Maprotilin Zdravlje. Antiholinergički efekti hinidina mogu sa maprotilinom ispoljiti dozno-zavisni sinergizam (videti odeljak 4.5).

Kliničko pogoršanje i rizik od suicida/suicidalnih misli

Pacijenti sa depresijom mogu da imaju pogoršanje svojih depresivnih simptoma i/ili pojavu suicidalnih misli i ponašanja (suicidalnost), bez obzira da li uzimaju antidepresivne lekove, i ovaj rizik može da perzistira sve do javljanja značajne remisije. Kako se može desiti da tokom prvih nekoliko nedelja terapije, ili duže, poboljšanje izostane, treba pažljivo pratiti znake kliničkog pogoršanja i suicidalnosti kod pacijenata, posebno na početku terapije i u vreme promena doze, bilo da se ona povećava ili smanjuje.

Generalno, kliničko iskustvo je da rizik od suicida raste u ranim fazama oporavka. Kod pacijenata sa suicidalnim događajima u anamnezi ili onih sa visokim stepenom rizika od suicida pre započinjanja terapije, povećan je rizik od suicidalne ideacije ili pokušaja suicida. Meta analiza placebom kontrolisanih kliničkih ispitivanja antidepresivnih lekova kod odraslih pacijenata sa psihijatrijskim poremećajima je pokazala povećan rizik od suicida u poređenju sa placebom kod pacijenata mlađih od 25 godina.

Treba razmotriti menjanje terapijskog režima, uključujući moguće obustavljanje leka, kod pacijenata čija se depresija perzistentno pogoršava ili kod kojih se javlja suicidalnost koja je teška, nagla u nastupu, ili ona nije ni bila deo početnih simptoma pacijenata. Pacijentima (i osobama koje brinu o njima) treba skrenuti pažnju na potrebu praćenja svakog pogoršanja stanja i/ili pojave suicidalnih ideja/ponašanja ili misli o samopovređivanju. Ako su takvi simptomi prisutni, pacijent treba odmah da potraži medicinsku pomoć. Slično praćenje kliničkog pogoršanja i suicidalnosti je potrebno kod pacijenata čija je depresija povezana sa drugim psihijatrijskim poremećajima, a leče se antidepresivima.

Simptomi anksioznosti, agitacije, napada panike, nesanice, iritabilnosti, ispoljavanja nasilja (agresivnosti), impulsivnosti, akatizija (psihomotornog nemira), hipomanije i manije, bili su prijavljivani kod odraslih, adolescenata i dece koji su lečeni antidepresivima zbog velikog depresivnog poremećaja, kao i drugih

indikacija, psihijatrijskih i ne-psihijatrijskih. Kod odraslih i dece sa depresivnim poremećajima, pogoršanje depresije i/ili suicidalne ideacije ili drugih psihijatrijskih simptoma može da se javi nezavisno od toga da li su primali terapiju antidepresivima. Iako se ne može pronaći uzročna veza između pojave ovih simptoma i pogoršanja depresije, odnosno razvoja suicidalnih ideja, smatra se da ovakvi simptomi predstavljaju najavu suicidalnosti.

U kratkoročnim studijama kod dece i adolescenata i mlađih odraslih osoba starosti do 25 godina sa depresivnim i drugim psihijatrijskim poremećajima, antidepresivi su povećavali rizik od suicidalne ideacije i ponašanja (suicidalnost).

Naročito je važno pažljivo praćenje, posebno kod pacijenata kod kojih postoji povećan rizik tokom prvih meseci terapije antidepresivima, ili u vreme povećavanja ili smanjivanja doza.

Lek Maprotilin Zdravlje treba propisivati sa najmanjom količinom tableta na raspolaganju pacijentu, kako bi se smanjio rizik od predoziranja.

Manija i bipolarni poremećaj

Epizoda velike depresije može biti prva manifestacija bipolarnog poremećaja. Smatra se (iako nepotvrđeno kontrolisanim ispitivanjima) da lečenje takve epizode bilo kojim antidepresivom u monoteapiji može povećati verovatnoću kombinovane/manične epizode kod pacijenata pod rizikom od nastanka bipolarnog poremećaja. Pre otpočinjanja lečenja antidepresivom, treba utvrditi da li je pacijent pod rizikom od nastanka bipolarnog poremećaja. Treba naglasiti da lek Maprotilin Zdravlje nije namenjen za lečenje bipolarnog poremećaja.

Informacije za pacijente i članove porodica

Pacijente i njihove porodice treba upozoriti o potrebi praćenja ispoljavanja anksioznosti, agitacije, paničnih napada, nesanice, iritabilnosti, agresivnosti, impulsivnosti, akatizije, hipomanije, manije, pogoršanja depresije i suicidalnih ideacija, naročito ubrzo po otpočinjanju terapije. O pojavi ovakvih simptoma treba obavestiti lekara, naročito ukoliko su intenzivniji, naglog nastupa, ili nisu ranije bili deo simptomatologije pacijenta.

Pacijent ima pravo na terapiju u skladu sa etičkim i profesionalnim standardima, i zato ga treba celovito informisati u otvorenom razgovoru o rizicima, efikasnosti i bezbednosti tokom primene predloženog terapijskog režima.

Konvulzije

Postoje retki izveštaji o pojavi konvulzija pri primeni terapijskih doza maprotilina kod pacijenata bez konvulzija u anamnezi. U pojedinim slučajevima su utvrđeni drugi faktori rizika, kao što je uporedna primena lekova koji snižavaju prag konvulzivne aktivnosti. Rizik od pojave konvulzija se može povećati kada se istovremeno primenjuju antipsihotici (npr. fenotiazini, risperidon, videti odeljak 4.5), kada se istovremena primena benzodiazepina naglo obustavi, ili kada se preporučena doza maprotilina brzo prekorači. Dok uzročno-posledična veza nije utvrđena, rizik od konvulzija se može smanjiti: primenom niske inicijalne doze; održavanjem inicijalne doze tokom 2 nedelje, a zatim postepenim i malim povećanjima doze; podešavanjem doze održavanja na minimalni efektivni nivo; opreznim prilagođavanjem ili izbegavanjem istovremene primene lekova koji snižavaju prag konvulzija (npr. fenotiazini, risperidon); izbegavanjem naglog obustavljanja benzodiazepina.

Potreban je brižljiv nadzor u slučaju odluke za sprovođenje uporedne elektrokonvulzivne terapije.

Poremećaji srca i krvnih sudova

Potreban je oprez kod pacijenata sa teškim kardiovaskularnim bolestima, kao što su srčana insuficijencija, poremećaji sprovodljivosti (npr. AV blok I-III stepena) ili srčane aritmije. U tom slučaju treba pratiti parametre kardiovaskularne funkcije i EKG, ovo pre započinjanja lečenja, u stanju ravnoteže, nakon povećanja doze i pri uvođenju lekova koji mogu stupiti u interakcije.

Maprotilin treba koristiti sa oprezom kod pacijenata sa faktorima rizika za produženje korigovanog QT intervala/TdP, uključujući sindrom kongenitalno produženog QT-a, starost 65 godina, ženski pol, strukturne bolesti srca/disfunkciju leve komore, stanja poput bubrežnih ili hepatičnih oboljenja, primena lekova koji inhibiraju metabolizam maprotilina i istovremena primena drugih lekova koji produžavaju QT interval (videti odeljak 4.5). Pre započinjanja lečenja treba korigovati eventualnu hipokalemiju i hipomagnezemiju.

Treba razmotriti prekid terapije maprotilinom ili smanjenje doze ukoliko je QT interval >500 ms ili ako se poveća za >60 ms.

Dolazilo je do pojave srčanih aritmija, sinusne tahikardije i produženja vremena sprovođenja prilikom primene tricikličnih i tetracikličnih antidepresiva. Ventrikularna tahikardija, ventrikularna fibrilacija i Torsades de pointes su veoma retko prijavljivani za lek Maprotilin Zdravlje; neki od ovih slučajeva su imali smrtni ishod. Potreban je oprez kod starijih pacijenata i pacijenata sa kardiovaskularnim bolestima, kao što su preživljen infarkt miokarda, istorija aritmija, odnosno ishemijske bolesti srca. Kod tih pacijenata je neophodno praćenje srčane funkcije, kao i EKG, naročito tokom dugotrajne terapije. Potrebna su redovna merenja krvnog pritiska kod pacijenata sklonih ortostatskoj hipotenziji.

Drugi psihijatrijski efekti

Pojava psihoze je povremeno bila primećana kod pacijenata sa šizofrenijom koji su dobijali triciklične antidepresive i sa maprotilinom kao tetracikličnim antidepresivom se ovaj rizik ne može isključiti. Slično, epizode hipomanije ili manije su bile izveštavane kod pacijenata sa bipolarnim poremećajem za vreme terapije tricikličnim antidepresivima tokom depresivne faze. U takvim slučajevima može biti neophodno da se smanji doza maprotilina ili da se maprotilin zameni antipsihotikom. Komedikacija sa antipsihoticima (npr. fenotiazinima, risperidonom) može rezultirati povećanjem koncentracija maprotilina, sniženim pragom konvulzivnog nadražaja i konvulzijama (videti odeljak 4.5). Kombinacija sa inhibitorom CYP2D6 tioridazinom može dovesti do teških srčanih aritmija. Stoga može biti neophodno prilagođavanje doza.

Kod starijih ili pacijenata sa predispozicijom, triciklični antidepresivi mogu provocirati jatrogene psihoze, naročito uveče; one se po pravilu povlače nekoliko dana po obustavi terapije.

Pacijente na terapiji maprotilinom treba upozoriti da reakcije na alkohol, barbiturate i druge depresore CNS mogu biti pojačane (videti odeljak 4.5).

Hipoglikemija

Mogućnost pojave hipoglikemije se mora uzeti u obzir ukoliko se maprotilin daje zajedno sa oralnim hipoglikemicima kao što su derivati sulfoniluree ili insulin. Pacijenti koji boluju od dijabetesa bi trebalo da pažljivije prate glikemiju pri započinjanju ili obustavi terapije maprotilinom (videti odeljak 4.5).

Broj leukocita

Iako su tek u pojedinačnim slučajevima prijavljivane promene broja leukocita, potrebno je periodično pratiti broj leukocita, kao i pojavu simptoma poput groznice ili bola u grlu, naročito prvih meseci terapije. Isto se preporučuje tokom dugotrajne terapije.

Anestezija

Pre izvođenja opšte ili lokalne anestezije, anesteziolog treba da bude obavešten o tome da je pacijent na terapiji maprotilinom. Bezbednije je nastaviti sa lečenjem nego rizikovati kliničko pogoršanje naglom obustavom maprotilina pred operaciju.

Posebne populacije i dugotrajna terapija

Tokom dugotrajne terapije, savetuje se praćenje funkcije bubrega i jetre.

Preporučuje se oprez kod pacijenata sa oštećenjem jetre i bubrega kao i kod pacijena ta istorijom povišenog intraokularnog pritiska, feohromocitoma, teške hronične opstipacije ili istorijom retencije urina, naročito kod istovremene hipertrofije prostate.

Ciklični antidepresivi mogu izazvati paralitički ileus, naročito kod starijih i hospitalizovanih pacijenata. Treba preduzeti odgovarajuće mere ako dođe do opstipacije.

Potreban je oprez kod pacijenata sa hipertireozom, odnosno pacijenata koji su na terapiji tireoidnim hormonima (moguć porast neželjenih dejstava na srce).

Porast stope zubnih karijesa je prijavljen kod pacijenata koji su dugo na terapiji cikličnim antidepresivima. Stoga se preporučuju redovni pregledi stomatologa tokom dugotrajne terapije (videti odeljak 4.8).

Smanjena lakrimacija i akumulacija mukoidnog sekreta u vezi je sa antiholinergičkim osobinama cikličnih antidepresiva i može dovesti do oštećenja epitela rožnjače kod pacijenata koji nose kontaktna sočiva.

Ne preporučuje se primena maprotilina u kombinaciji sa klonidinom, guanfacinom ili alfa- ili beta- simpatomimeticima (adrenalin, noradrenalin ili dopamin primenjeni parenteralnim putem) (videti odeljak 4.5).

Maprotilin može povećati osetljivost kože na sunce. Čak i kratkotrajno izlaganje suncu može izazvati osip na koži, svrab, crvenilo ili diskoloraciju (videti odeljak 4.8). U slučaju direktnog izlaganja sunčevom zračenju, pacijenti treba da nose zaštitne naočare i da se štite adekvatnom odećom.

Postoje izveštaji da se, u slučajevima povezanim sa predoziranjem sa smrtnim ishodom, maprotilin može porediti sa drugim antidepresivima.

Prekid terapije

Naglu obustavu ili naglo smanjenje doze treba izbegavati zbog moguće pojave neželjenih reakcija. Ukoliko se donese odluka o prekidu lečenja, lek treba postepeno obustavljati, brzo koliko je to moguće, ali tako da ne dođe do pojave simptoma nagle obustave (videti odeljak 4.8 za opis rizika od obustave terapije maprotilinom).

Serotoninski sindrom

Istovremena primena maprotilina i drugih serotonergičkih agenasa, kao što je buprenorfin, može dovesti do serotoninskog sindroma, potencijalno životno ugrožavajućeg stanja (videti odeljak 4.5).

Ako je klinički opravdano istovremeno lečenje sa drugim serotonergičkim lekovima, savetuje se pažljivo praćenje pacijenata, posebno tokom početka terapije i pri povećanjima doza.

Simptomi serotoninskog sindroma mogu uključivati promene mentalnog statusa, autonomnu nestabilnost, neuromuskulatorne poremećaje i/ili gastrointestinalne poremećaje.

Ako se sumnja na serotoninski sindrom, potrebno je razmotriti smanjenje doze ili prekid terapije u zavisnosti od težine simptoma.

Laktoza

Maprotilin Zdravlje tablete sadrže laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ne smeju koristiti ovaj lek.

CYP2D6 inhibitori

Istovremena primena inhibitora CYP2D6 enzima može povećati koncentracije maprotilina, do ~3,5 puta kod pacijenata sa fenotipom ekstenzivnih metabolizera debrizokvina, menjajući ih u fenotip sporih metabolizera (videti odeljak 5.2).

Lekovi koji produžavaju korigovani QT interval (QTc)

Rizik od produženja QTc intervala i/ili ventrikularnih aritmija uključujući ventrikularnu tahikardiju i (npr. Torsades de pointes TdP) je povećan tokom istovremene primene drugih lekova koji produžavaju QTc interval (npr. neki antipsihotici i antibiotici). Treba proveriti informacije o drugim primenjenim lekovima i njihovom uticaju na QTc interval. Preporučuje se oprez pri primeni lekova koji produžavaju QT interval, posebno kod pacijenata kod kojih postoje faktori rizika.

MAO inhibitori

Inhibitori monoaminooksidaze (MAO) koji su potentni CYP2D6 inhibitori in vivo, kakav je moklobemid, kontraindikovani su tokom primene leka Maprotilin Zdravlje (videti odeljak 4.3). Maprotilin se ne sme davati najmanje 14 dana nakon prekida primene MAO inhibitora kako bi se izbegao rizik od ozbiljnih neželjenih reakcija, kakve su hiperpireksija, tremor, generalizovan klonički konvulzivni napad i delirijum, sa mogućim smrtnim ishodom. Isto važi i kada se MAO inhibitor uvodi u terapiju nakon prethodne terapije maprotilinom (videti odeljak 4.3).

Antiaritmici

Antiaritmici koji su potentni inhibitori CYP2D6 enzima, kao što su hinidin i propafenon, ne smeju se koristiti u kombinaciji sa maprotilinom. Antiholinergički efekti hinidina mogu da ispolje dozno-zavisni sinergizam sa maprotilinom.

Antidijabetici

Istovremena primena sa derivatima sulfoniluree ili insulinom može potencirati hipoglikemijske efekte antidijabetika. Pacijenti koji boluju od dijabetesa bi trebalo da redovnije kontrolišu glikemiju prilikom započinjanja ili prestanka lečenja maprotilinom (videti odeljak 4.4).

Antipsihotici

Istovremena primena antipsihotika (npr. fenotiazini, risperidon), može dovesti do povećanja koncentracije maprotilina u plazmi, sniženog praga konvulzivnog nadražaja i konvulzija. Istovremena primena sa inhibitorom CYP2D6 enzima tioridazinom može uzrokovati teške srčane aritmije. Stoga može biti neophodno prilagođavanje doza.

Antikoagulansi

Neki triciklični antidepresivi mogu pojačati antikoagulantno dejstvo kumarina, moguće je inhibicijom njegovog metabolizma u jetri ili smanjenjem intestinalnog motiliteta. Nema dokaza da maprotilin inhibira metabolizam antikoagulanasa kakav je varfarin (aktivni S-enantiomer se eliminiše pod dejstvom CYP2C9), ali se ipak kod uporedne primene antikoagulanasa savetuje praćenje protrombina u plazmi.

Antiholinergički lekovi

Maprotilin može pojačati dejstva antiholinergičkih lekova (npr. fenotiazina, antiparkinsonika, atropina, biperidena, antihistaminika) na zenice, centralni nervni sistem, creva i bešiku.

Antihipertenzivi

Istovremena primena beta-blokatora, koji su inhibitori CYP2D6, kao što je propranolol, može dovesti do povećanja koncentracija maprotilina u plazmi. U takvim slučajevima, preporučuje se praćenje koncentracija u plazmi i prilagođavanje režima doziranja. Maprotilin može umanjiti ili poništiti antihipertenzivne efekte adrenergičkih lekova kao što su gvanetidin, betanidin, rezerpin, klonidin i alfa-metildopa. Pacijentima koji zahtevaju dodatnu terapiju za hipertenziju zato treba davati antihipertenzive drugog tipa (npr. diuretike, vazodilatatore ili beta-blokatore koji ne podležu biotransformaciji u značajnijoj meri). Nagli prekid primene leka Maprotilin Zdravlje takođe može izazvati naglu i ozbiljnu hipotenziju.

Simpatomimetski lekovi

Maprotilin može potencirati kardiovaskularne efekte simpatomimetskih lekova kao što su adrenalin, noradrenalin, izoprenalin, efedrin i fenilefrin, primenjenih i u formi kapi za nos i dodataka lokalnim anesteticima (npr. u stomatologiji). Stoga se zahteva pažljivo praćenje (krvnog pritiska, srčanog ritma) i prilagođavanje doza.

Depresori centralnog nervnog sistema

Pacijente koji uzimaju maprotilin treba upozoriti da njihov odgovor na alkohol, barbiturate i druge depresore CNS-a može biti intenziviran (videti odeljak 4.4).

Benzodiazepini

Istovremena primena benzodiazepina može dodatno pojačati sedaciju.

Metilfenidat

Metilfenidat može povećati koncentracije tricikličnih antidepresiva u plazmi i tako pojačati njihov efekat. Stoga će možda biti neophodno prilagođavanje doza.

Serotonergični lekovi

Serotonergični lekovi, kao što je buprenorfin, koji se koriste istovremeno sa maprotilinom, mogu povećati rizik od serotoninskog sindroma, potencijalno opasnog po život (videti odeljak 4.4).

Selektivni inhibitori preuzimanja serotonina (SSRI)

Selektivni inhibitori preuzimanja serotonina (SSRI), koji inhibiraju CYP2D6, kakvi su fluoksetin, fluvoksamin (takođe je inhibitor CYP3A4, CYP2C19, CYP2C9 i CYP1A2), paroksetin, sertralin ili citalopram, može dovesti do rapidnog povećanja koncentracija maprotilina u plazmi, sa posledičnom pojavom neželjenih dejstava. Zbog dugog poluvremena eliminacije fluoksetina i fluvoksamina, ovaj efekat može biti produžen. Stoga će možda biti neophodno prilagođavanje doza.

Antagonisti H2 receptora

Iako nije izveštavano kod maprotilina, pokazalo se da istovremena primena sa antagonistom histaminskih H2 receptora, cimetidinom (inhibitor nekoliko P450 izoenzima, uključujući CYP2D6 i CYP3A4), inhibira metabolizam nekoliko tricikličnih antidepresiva, rezultujući povećanjem plazma koncentracija antidepresiva i porastom incidence neželjenih dejstava (suva usta, zamućen vid). Stoga će možda biti potrebno smanjenje doze maprotilina, kada se primenjuje zajedno sa cimetidinom.

Oralni antifungalni lekovi, terfinabin

Istovremena primena terfinabina, antifungalnog leka (snažnog inhibitora CYP2D6) može rezultirati povećanjem koncentracije maprotilina u plazmi. Može biti potrebno prilagođavanje doze maprotilina.

Ostale interakcije

Interakcije se mogu javiti sa antiretrovirusnim lekovima, antiprotozoicima (npr. hinin), dihidroergotaminima, disulfiramom i mišićnim relaksansima (npr. baclofen). Povećana ekspozicija maprotilina može se javiti kod istovremene primene sa antiretrovirusnim lekovima, jer oni mogu inhibirati CYPD6. Slično, hinin koji inhibira CYP2D6, ne bi trebalo primenjivati istovremeno sa maprotilinom, jer postoji povećan rizik za pojavu aritmija. Disulfiram može inhibirati biotransformaciju maprotilina i stoga koncentraciju maprotilina treba pratiti ukoliko ga pacijenti uzimaju u kombinaciji sa disulfiramom. Maprotilin može pojačati dejstvo mišićnih relaksanasa.

Uticaj induktora citohrom P450 na metabolizam maprotilina

Maprotilin se primarno metaboliše od strane CYP2D6, i u određenoj meri od strane CYP1A2. Izgleda da se CYP2D6 ne može indukovati, ali istovremena primena supstanci za koje se zna da indukuju CYP1A2 može povećati formiranje dezmetilmaprotilina i redukovati efikasnost maprotilina. Ne očekuje se da ukupni farmakodinamski efekat bude smanjen, s obzirom na to da je dezmetilmaprotilin aktivan metabolit. Ipak, tek treba da se otkrije indukcija enzima tokom metabolizma maprotilina i dezmetilmaprotilina (npr. P450 izoenzimi, enzimi faze II) mogu ubrzati metabolizam aktivnih supstanci i smanjiti efikasnost maprotilina. Prilagođavanje režima doziranja maprotilina može biti neophodno kada se primenjuje istovremeno sa lekovima koji indukuju hepatični citohrom P450, naročito one karakteristično uključene u metabolizam tricikličnih antidepresiva, kao što su CYP3A4, CYP2C19, odnosno CYP1A2 (npr. rifampicin, karbamazepin, fenobarbiton i fenitoin).

Plodnost

Nema posebnih preporuka.

Žene u reproduktivnom periodu Nema posebnih preporuka.

Trudnoća

Na animalnim modelima nije utvrđena teratogena ili mutagena aktivnost i nema dokaza o uticaju na fertilitet ili oštećenja fetusa. Međutim, nije utvrđena bezbednost primene tokom trudnoće. Pojedinačni slučajevi ukazuju na moguću vezu između maprotilina i neželjenih dejstava na fetus.

Maprotilin ne bi trebalo primenjivati tokom trudnoće izuzev ako korist očito prevazilazi rizik po fetus.

Terapiju maprotilinom treba obustaviti najmanje 7 nedelja pre očekivanog termina za porođaj, ukoliko to dozvoljava klinički status pacijenta, kako bi se sprečili sledeći simptomi kod novorođenčeta: dispnea, letargija, iritabilnost, tahikardija, hipotonija, konvulzije, napetost i hipotermija.

Dojenje

Maprotilin prelazi u majčino mleko. Nakon peroralne primene 150 mg dnevno tokom 5 dana, koncentracije u majčinom mleku prevazilaze koncentracije u plazmi 1,3 do 1,5 puta. Iako nema prijava neželjenih reakcija kod beba, majke koje primenjuju maprotilin ne bi trebalo da doje.

Treba upozoriti pacijente koji primenjuju lek Maprotilin Zdravlje na pojavu zamućenja vida, vrtoglavice, somnolencije ili druge simptome na CNS-u (videti odeljak 4.8), i da u tom slučaju ne bi trebalo da voze, rukuju mašinama ili se izlažu potencijalno opasnim aktivnostima. Pacijente takođe treba upozoriti da upotreba alkohola ili drugih lekova može pojačati navedene efekte.

Neželjena dejstva su obično blaga i prolazna, i povlače se tokom terapije ili sa smanjenjem doza. Ona nisu uvek u vezi sa primenjenom dozom ili koncentracijama leka u plazmi. Nekada je teško razdvojiti pojavu neželjenog dejstva od simptoma same bolesti, kao što je zamor, poremećaji sna, agitacija, anksioznost, konstipacija ili suva usta.

Pri pojavi neželjenog dejstva ozbiljnije prirode, npr. neurološkog ili psihijatrijskog, terapiju lekom Maprotilin Zdravlje treba obustaviti.

Stariji pacijenti su naročito osetljivi na antiholinergičke, neurološke, psihijatrijske ili kardiovaskularne neželjene efekte. Njihov kapacitet za metabolizam i izlučivanje leka može biti smanjen, sa rizikom od pojave povećanih koncentracija u plazmi pri uobičajenim dozama leka (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Sledeća neželjena dejstva su prijavljivana tokom terapije maprotilinom ili tricikličnim antidepresivima. Tabela 1

Neželjena dejstva su klasifikovana prema opadajućoj učestalosti, koristeći sledeću klasifikaciju: veoma često (≥1/10); često (≥ 1/100 do <1/10); povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100); retko (≥ 1/10000 do < 1/1000); veoma retko (<1/10000); nepoznate učestalosti (učestalost ne može biti procenjena na osnovu raspoloživih podataka).

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Veoma retko: leukopenija, agranulocitoza, eozinofilija, trombocitopenija.

Endokrini poremećaji

Veoma retko: neodgovarajuća sekrecija antidiuretskog hormona (SIADH).

Poremećaji metabolizma i ishrane

Često: povećan apetit, abnormalna gojaznost. Veoma retko: hiponatremija

Psihijatrijski poremećaji

Često: psihomotorni nemir, anksioznost, agitacija, manija, hipomanija, poremećaj libida, agresija, poremećaji sna, nesanica, noćne more, depresija.

Retko: delirijum, konfuzija, halucinacije (naročito kod starijih pacijenata), nervoza.

Veoma retko: pojava psihotičnih simptoma, depersonalizacija.

Nepoznate učestalosti: suicidalna ideacija i ponašanje (slučajevi suicidalne ideacije i ponašanja su registrovani tokom trajanja terapije maprotilinom ili neposredno po završetku terapije) (videti odeljak 4.4).

Poremećaji nervnog sistema

Veoma često: somnolencija, vrtoglavica, glavobolja, blagi tremor, mioklonus.

Često: sedacija, narušena memorija, poremećaji pažnje, parestezija (utrnulost, peckanje), disartrija. Retko: konvulzije, akatizija, ataksija.

Veoma retko: diskinezija, poremećaj koordinacije, sinkopa, disgeuzija, poremećaj ravnoteže.

Poremećaji oka

Često: zamućen vid, poremećaj akomodacije oka.

Poremećaji uha i i labirinta

Veoma retko: tinitus.

Kardiološki poremećaji

Često: sinusna tahikardija, palpitacije. Retko: aritmija.

Veoma retko: poremećaji sprovodnog sistema (npr. širenje QRS kompleksa, blok srčane grane, promene PQ intervala), produženje QT intervala, ventrikularna tahikardija, ventricularna fibrilacija, Torsades de pointes.

Vaskularni poremećaji

Često: napadi vreline, crvenilo, ortostatska hipotenzija.

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Veoma retko: alergijski alveolitis (sa ili bez eozinofilije, intersticijalna bolest pluća, kao što je subakutni intersticijalni pneumonitis), bronhospazam, nazalna kongestija.

Gastrointestinalni poremećaji

Veoma često: suva usta.

Često: mučnina, povraćanje, abdominalni poremećaji, konstipacija. Retko: dijareja.

Veoma retko: stomatitis, dentalni karijes.

Hepatobilijarni poremećaji

Veoma retko: hepatitis (sa ili bez žutice).

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Često: alergijski dermatitis (osip, urtikarija), reakcije fotosenzitivnosti, hiperhidroza.

Veoma retko: pruritus, kutani vaskulitis, alopecija, erythema multiforme, Stevens – Johnson-ov sindrom, toksična epidermalna nekroliza, purpura.

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva

Često: mišićna slabost.

Poremećaji bubrega i urinarnog sistema

Često: poremećaj mikturicije. Veoma retko: retencija urina.

Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki

Često: erektilna disfunkcija.

Veoma retko: hipertrofija dojki (ginekomastija), galaktoreja. Nepoznate učestalosti: seksualna disfunkcija.

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Veoma često: premorenost.

Često: pireksija.

Veoma retko: otok (lokalni ili generalizovani).

Ispitivanja

Često: povećanje telesne mase, elektrokardiogramski poremećaji (npr. promene u ST i T talasu), povišen intraokularni pritisak.

Retko: porast krvnog pritiska, poremećeni testovi funkcije jetre (transaminaze, alkalna fosfataza). Veoma retko: izmenjen elektroencefalogram, QT prolongacija na elektrokardiogramu.

Povrede, trovanja i proceduralne komplikacije

Veoma retko: pad.

Nepoznate učestalosti: frakture; epidemiološke studije, uglavnom rađene kod pacijenata starosto 50 godina i više, pokazuju povećan rizik od koštanih fraktura kod pacijenata koji su na terapiji SSRI i tricikličnim antidepresivima. Mehanizam koji vodi u ovaj rizik je nepoznat.

Simptomi obustave

Iako ne dolazi do pojave zavisnosti u punom smislu, povremeno se nakon naglog prekida primene leka ili smanjenja doze mogu javiti sledeći simptomi: mučnina, povraćanje, abdominalni bol, dijareja,

nesanica, glavobolja, nervoza, anksioznost, pogoršanje depresije ili povratak depresivnog raspoloženja (videti odeljak 4.4).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Simptomi

Znaci i simptomi predoziranja maprotilinom su slični onima kao kod tricikličnih antidepresiva. Nepravilnosti u radu srca i neurološke smetnje su glavne komplikacije. Kod dece se nenamerna ingestija bilo koje količine leka smatra opasnom i potencijalno može dovesti do smrtnog ishoda.

Simptomi se obično javljaju nakon 4 sata od ingestije i maksimalnu ozbiljnost dostižu nakon 24 sata. Usled odložene resorpcije (antiholinergički efekat), dugog poluvremena eliminacije i enterohepatičkog kruženja,

pacijent je pod rizikom u narednih 4 do 6 dana.

Javljaju se sledeći znaci i simptomi:

CNS: somnolencija, stupor, koma, ataksija, psihomotorni nemir, agitacija, pojačani refleksi, mišićni rigiditet i horeo-atetozni pokreti, konvulzije.

KVS: hipotenzija, tahikardija, produženje QT intervala, aritmije, poremećaji sprovođenja, šok, srčana insuficijencija; ventrikularna tahikardija, ventrikularna fibrilacija, Torsades de pointes, srčani arest, koji je nekad sa smrtnim ishodom.

Takođe se mogu javiti respiratorna depresija, cijanoza, povraćanje, groznica, midrijaza, znojenje, oligurija i anurija.

Lečenje

Ne postoji specifični antidot i mere su u osnovi simptomatske i suportivne.

Pacijente, a naročito decu, koji su progutali previsoke doze maprotilina treba hospitalizovati i držati pod neposrednim nadzorom tokom najmanje 72 sata.

Lavažom treba isprazniti želudac što je ranije moguće, ili izazvati povraćanje ako je pacijent svestan. Ukoliko nije, treba obezbediti prohodnost disajnih puteva endotrahealnom tubom pre izvođenja ispiranja, bez izazivanja povraćanja. Preporuka je da se ove mere preduzmu do 12 sati ili duže nakon predoziranja, s obzirom na to da antiholinergički efekat maprotilina može usporiti gastričnu pasažu. Primena aktivnog uglja može pomoći u smanjenju resorpcije leka.

Simptomatska terapija se bazira na savremenim metodama intenzivne nege, sa stalnim praćenjem srčane funkcije, parcijalnih pritisaka kiseonika i ugljen-dioksida, merenjem elektrolita, i mogućoj potrebi za hitnim merama, kakva je antikonvulzivna terapija, veštačko disanje i reanimacija Za fizostigmin su prijavljivani slučajevi teške bradikardije, asistolije i konvulzija, pa se njegova primena ne preporučuje u slučaju predoziranja maprotilinom. Hemodijaliza i peritonealna dijaliza nisu od koristi zbog niskih koncentracija maprotilina u plazmi.

Alkalizacija plazme natrijum-bikarbonatom ili natrijum-laktatom se pokazala uspešnom u lečenju kardioloških komplikacija. Preporučuje se kliničko-toksičko ispitivanje krvi ili plazme.