Anastrozol Accord 1mg film tableta
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - Anastrozol 1mg
Lek Anastrozol Accord je indikovan u:
-
terapiji hormon-receptor pozitivnog uznapredovalog karcinoma dojke kod žena u postmenopauzi; Efikasnost nije dokazana kod pacijenata negativnih na estrogenske receptore, osim ako nisu imali pozitivan klinički odgovor na tamoksifen.
-
adjuvantnoj terapiji kod žena u postmenopauzi sa hormon-receptor pozitivnim ranim invazivnim karcinomom dojke;
-
adjuvantnoj terapiji ranog invazivnog karcinoma dojke kod hormon-receptor pozitivnih žena u postmenopauzi, koje su 2 do 3 godine lečene adjuvantnim tamoksifenom.
Doziranje
Preporučena doza leka Anastrozol Accord 1 mg za odrasle, uključujući i starije, je jedna tableta od 1 mg jednom dnevno.
Za žene u postmenopauzi sa hormon-receptor pozitivnim ranim invazivnim karcinomom dojke preporučeno trajanje adjuvantne hormonske terapije je 5 godina.
Posebne grupe pacijenata
Pedijatrijska populacija
Ne preporučuje se primena leka Anastrozol Accord kod dece i adolescenata usled nedovoljnih podataka o bezbednosti i efikasnosti (videti odeljke 4.4 i 5.1).
Oštećenje funkcije bubrega
Ne preporučuje se menjati dozu kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije bubrega. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega, lek Anastrozol Accord treba primenjivati sa oprezom (videti odeljke 4.4 i 5.2)
Oštećenje funkcije jetre
Ne preporučuje se menjati dozu kod pacijenata sa blagim oblicima oboljenja jetre. Kod pacijenata sa umerenim i teškim oštećenjem funkcije jetre, lek Anastrozol Accord treba primenjivati sa oprezom (videti odeljak 4.4).
Način primene
Anastrozol Accord film tablete se uzimaju oralno.
Primena leka Anastrozol Accord je kontraindikovana u sledećim slučajevima:
-
Trudnoća i dojenje
-
Poznata preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.
Opšta upozorenja
Lek Anastrozol Accord ne treba primenjivati kod žena u premenopauzi. Menopauza mora biti potvrđena biohemijski (luteinizirajući hormon (LH), folikulostimulirajući hormon (FSH), i/ili nivoi estradiola) kod svake pacijentkinje kod koje postoji sumnja o postojanju menopauze. Ne postoje podaci koji bi podržali primenu leka Anastrozol Accord sa LHRH analozima. Istovremenu primenu tamoksifena ili drugih lekova koji sadrže estrogene sa lekom Anastrozol Accord treba izbegavati jer to može smanjiti farmakološko dejstvo anastrozola (videti odeljke 4.5 i 5.1).
Efekat na mineralnu koštanu gustinu
Kako lek Anastrozol Accord smanjuje nivoe cirkulišućeg estrogena to može dovesti do smanjenja mineralne koštane gustine sa mogućim porastom rizika od frakture (videti odeljak 4.8).
Kod žena sa osteoporozom ili sa rizikom od osteoporoze, neophodno je, kod započinjanja terapije odrediti mineralnu koštanu gustinu, a zatim je periodično kontrolisati u pravilnim vremenskim razmacima. Ukoliko je neophodno treba započeti sa lečenjem ili prevencijom osteoporoze i zatim pažljivo pratiti efekte takve terapije. Primena specifične terapije npr. bisfosfonata može da spreči dalji gubitak u gustini koštane mase uzrokovan anastrozolom kod postmenopauzalnih žena (videti odeljak 4.8).
Oštećenje funkcije jetre
Lek Anastrozol Accord nije ispitivan kod pacijentkinja sa karcinomom dojke koje imaju umereno ili teško oštećenje jetre. Izloženost anastrozolu može biti povećana kod pacijentkinja sa oštećenjem jetre (videti odeljak 5.2). Treba biti oprezan kada se Anastrozol Accord primenjuje kod pacijentkinja sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 4.2). Lečenje treba da bude zasnovano na proceni odnosa koristi i rizika za svakog pojedinačnog pacijenta.
Oštećenje funkcije bubrega
Lek Anastrozol Accord nije ispitivan kod pacijentkinja sa karcinomom dojke koje imaju teško oštećenje funkcije bubrega. Izloženost anastrozolu nije povećana kod pacijentkinja sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (brzina glomerularne filtracije <30 mL/min, videti odeljak 5.2); kod pacijentkinja sa teškim oštećenjem funkcije bubrega, primena leka Anastrozol Accord zahteva oprez (videti odeljak 4.2).
Pedijatrijska populacija
Ne preporučuje se primena leka Anastrozol Accord kod dece i adolescenata, budući da, efikasnost i bezbednost leka nisu ustanovljeni u ovoj grupi pacijenata (videti odeljak 5.1).
Lek Anastrozol Accord ne treba koristiti kod dečaka sa deficijencijom hormona rasta koji su na terapiji hormonom rasta. U pivotalnoj kliničkoj studiji, nije pokazana efikasnost niti je uspostavljena bezbednost (videti odeljak 5.1). Budući da anastrozol snižava nivoe estradiola, lek Anastrozol Accord se ne sme koristiti kod devojčica sa deficijencijom hormona rasta koje su na terapiji hormonom rasta. Nisu dostupni dugoročni podaci o bezbednosti kod dece i adolescenata.
Preosetljivost na laktozu
Anastrozol Accord tablete sadrže laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, potpunim nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ne smeju da uzimaju ovaj lek.
Natrijum
Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti, odnosno suštinski je ,,bez natrijuma”.
Anastrozol in vitro inhibira CYP 1A2, 2C8/9 i 3A4. Kliničke studije sa antipirinom i varfarinom su pokazale da anastrolozol u dozi od 1 mg nije značajno inhibirao metabolizam antipirina i R-i S-varfarina ukazujući da je malo verovatno da primena leka Anastrozole Accord sa drugim lekovima dovodi do klinički značajnih interakcija lekova preko CYP enzima.
Enzimi koji posreduju u metabolizmu anastrozola nisu identifikovani. Cimetidin, slab, nespecifični inhibitor CYP enzima, nije uticao na koncentraciju anastrozola. Efekat snažnih CYP inhibitora nije poznat.
Pregledom baze podataka o bezbednosti primene leka u kliničkim ispitivanjima, nisu konstatovane klinički značajne interakcije kod pacijentkinja koje su uzimale lek Anastrozol Accord drugim, u praksi često propisivanim lekovima. Nisu zabeležene klinički značajne interakcije sa bisfosfonatima (videti odeljak 5.1). Tokom primene leka Anastrozol Accord ne treba uporedo davati tamoksifen ili lekove koji sadrže estrogene jer oni poništavaju njegovo farmakološko dejstvo (videti odeljke 4.4 i 5.1).
Trudnoća
Ne postoje podaci o primeni leka Anastrozol Accord kod trudnica. Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Primena leka Anastrozol Accord je kontraindikovana tokom trudnoće (videti odeljak 4.3).
Dojenje
Ne postoje podaci o primeni leka Anastrozol Accord tokom dojenja. Primena leka Anastrozol Accord je kontraindikovana tokom dojenja (videti odeljak 4.3).
Plodnost
Uticaj leka Anastrozol Accord na plodnost kod ljudi nije ispitivan. Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3).
Lek Anastrozol Accord nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Ipak, pacijentkinje treba upozoriti da se tokom lečenja mogu javiti malaksalost i pospanost. U tim fazama treba biti oprezan prilikom upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.
Sledeća tabela prikazuje neželjene reakcije iz kliničkih studija, posmarketinšskih studija ili spontanih prijava. Osim ako nije navedeno, sledeće kategorije učestalosti su izračunate iz broja neželjenih reakcija zabeleženih u velikoj fazi III studije koja je sprovedena kod 9366 postmenopauznih žena sa operabilnim karcinomom
dojke koje su adjuvantno lečene u trajanju od 5 godina (engl. the Anastrozol Accord, Tamoxifen, Alone or in Combination [ATAC] study).
Neželjene reakcije navedene u nastavku teksta su klasifikovane prema učestalosti i klasama sistema organa (engl. System Organ Class, SOC). Učestalost je definisana na sledeći način: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), retko (≥1/10000 do <1/1000) i veoma retko (<1/10000). Najčešća prijavljena neželjena dejstva su glavobolja, crvenilo lica, mučnina, osip, artralgija, ukočenost zglobova, artritis i astenija.
Tabela 1 Neželjena dejstva prema učestalosti i klasama sistema organa
| Klasa sistema organa | Učestalost | Neželjena dejstva | ||||
| Poremećaji metabolizma i ishrane | Često | AnoreksijaHiperholesterolemija | ||||
| Povremeno | Hiperkalcemija (sapovećanja paratiroidnog hormona) | ili bez vrednosti | ||||
| Poremećaji nervnog sistema | Veoma često | Glavobolja | ||||
| Često | Somnolencija Carpal Tunnel sindrom* Senzorni poremećaji (uključijući paresteziju, gubitak čula ukusa i poremećaj(perverziju) ukusa) | |||||
| Vaskularni poremećaji | Veoma često | Naleti vrućine | ||||
| Veoma često | Mučnina | |||||
| Često | Dijareja Povraćanje | |||||
| Često | Povećanje vrednosti alkalne fosfataze, alaninaminotransferaze i aspartataminotransferaze u serumu | |||||
| Povremeno | Povećanje vrednostibilirubina Hepatitis | GGT i | ||||
| Gastrointestinalni poremećaji | Veoma često | Mučnina | ||||
| Često | DijarejaPovraćanje | |||||
| Hepatobilijarni poremećaji | Često | Povišena koncentracija alkalne fosfataze, alaninaminotransferase i aspartat aminotransferaze userumu | ||||
| Povremeno | Povećane vrednosti (GGT) i bilirubinaHepatitis | gama-gt | ||||
| Poremećajitkiva | kože | i | potkožnog | Veoma često | Osip | |
| Često | Proređivanje kose (alopecija)Alergijske reakcije | |||||
| Povremeno | Urtikarija | |||||
| Retko | Multiformni eritem Anafilaktoidna reakcija Kutani vaskulitis (uključujući slučajeveHenoch-Schönlein purpure)** | |||||
| Veoma retko | Stevens-Johnson-ovAngioedem | sindrom | ||||
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva | Veoma često | Atralgija/ukočenost zglobova Artritis Osteoporoza | ||||
| Često | Bolovi u kostima Mialgija | |
| Povremeno | Savijeni prst | |
| Poremećaji reproduktivnogsistema i dojki | Često | Suvoća vagine Vaginalnokrvarenje *** |
| Opšti poremećaji i reakcijenamestu primene | Veoma često | Astenija |
*Sindrom karpalnog tunela je prijavljen kod pacijentkinja koje su primale lek Anastrozol Accord, u kliničkim studijama, u većem broju u poređenju sa pacijentkinjama koje su primale tamoksifen. Međutim, većina ovih slučajeva se desila kod pacijentkinja sa identifikovanim faktorima rizika za nastanak ovog stanja.
** Kako kutani vaskulitis i Henoch-Schonlein pupura nisu primećeni tokom ATAC studije, učestalost pojave ovih događaja se može smatrati „retko” (≥1/10000 do <1/1000) bazirano na najlošijoj procenjenoj vrednosti. ***Vaginalno krvarenje javlja se povremeno, uglavnom kod pacijentkinja sa uznapredovalim karcinomom dojke u prvim nedeljama nakon prevođenja sa postojeće hormonalne terapije na terapiju lekom Anastrozol Accord. Ukoliko se krvarenje ne zaustavi spontano, neophodno je sprovesti dodatne dijagnostičke postupke.
U sledećoj tabeli predstavljena je učestalost prethodno definisanih neželjenih dejstava u ATAC studiji, posle medijane perioda praćenja od 68 meseci, nezavisno od uzroka, koji su zabeleženi kod pacijentkinja za vreme terapije i tokom 14 dana posle završetka lečenja.
Tabela 2. Unapred određena neželjena dejstva u ATAC studiji
| Neželjeni događaji | Anastrozol(N=3,092) | Tamoksifen(N=3,094) |
| Naleti vrućine | 1,104 (35,7%) | 1,264 (40,9%) |
| Bolovi uzglobovima/ukočenost zglobova | 1,100 (35,6%) | 911 (29,4%) |
| Poremećaji raspoloženja | 597 (19,3%) | 554 (17,9%) |
| Umor/Astenija | 575 (18,6%) | 544 (17,6%) |
| Mučnina i povraćanje | 393 (12,7%) | 384 (12,4%) |
| Prelomi (frakture) | 315 (10,2%) | 209 (6,8%) |
| Prelomi kičme, kuka ili zglobašake | 133 (4,3%) | 91 (2,9%) |
| Frakture zgloba šake | 67 (2,2%) | 50 (1,6%) |
| Frakture kičme | 43 (1,4%) | 22 (0,7%) |
| Frakture kuka | 28 (0,9%) | 26 (0,8%) |
| Katarakta | 182 (5,9%) | 213 (6,9%) |
| Vaginalno krvarenje | 167 (5,4%) | 317 (10,2%) |
| Ishemijska bolest srca | 127 (4,1%) | 104 (3,4%) |
| Angina pektoris | 71 (2,3%) | 51 (1,6%) |
| Infarkt miokarda | 37 (1,2%) | 34 (1,1%) |
| Koronarna arterijska bolest | 25 (0,8%) | 23 (0,7%) |
| Ishemija miokarda | 22 (0,7%) | 14 (0,5%) |
| Vaginalni iscedak | 109 (3,5%) | 408 (13,2%) |
| Tromboembolije vena | 87 (2,8%) | 140 (4,5%) |
| Tromboembolije dubokih vena,uključujući emboliju pluća | 48 (1,6%) | 74 (2,4%) |
| Cerebrovaskularna ishemija | 62 (2,0%) | 88 (2,8%) |
| Karcinom endometrijuma | 4 (0,2%) | 13 (0,6%) |
Nakon medijane praćenja od 68 meseci, zabeležena stopa preloma u grupi koja je primala lek Anastrozol Accord iznosila je 22 na 1000 pacijent-godina, odnosno 15 na 1000 pacijent-godina u grupi koja je primala tamoksifen. Stopa preloma pri uzimanju leka Anastrozol Accord slična je stopi preloma u starosno
usporedivoj populaciji žena u postmenopauzi. Incidenca osteoporoze iznosila je 10,5% kod pacijentkinja koje su primale lek Anastrozol Accord, a 7,3% kod pacijentkinja koje su primale tamoksifen.
Nije utvrđeno da li je stopa preloma i osteoporoze, uočena u ATAC studiji u grupi pacijentkinja koje su uzimale anastrozol, odraz zaštitnog efekta tamoksifena, specifični efekat leka Anastrozol Accord ili oboje.
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Malo je dostupnih kliničkih podataka o predoziranju anastrozolom. Ispitivanja na laboratorijskim životinjama pokazala su da je reč o jedinjenju male toksičnosti. Klinička ispitivanja sprovedena su sa različitim dozama anastrozola: jednokratne doze do najviše 60 mg, primenjivane su kod zdravih muškaraca, dobrovoljaca, a pojedinačne doze do najviše 10 mg/dan dobijale su svakodnevno pacijentkinje sa uznapredovalim karcinomom dojke; ove doze su se dobro podnosile. Do sada nije ustanovljena pojedinačna doza anastrozola koja izaziva simptome opasne po život. Ne postoji specifični antidot, pa je terapija predoziranja isključivo simptomatska.
U lečenju predoziranja, treba ispitati mogućnost mešovitog trovanja. Opšte terapijske mere podrazumevaju provocirano povraćanje kod svesnih pacijenata. Zbog malog vezivanja leka Anastrozol Accord za proteine plazme dijaliza može biti od pomoći. Treba preduzeti opšte suportivne mere, uključujući učestalo praćenje vitalnih znakova i pažljivo praćenje pacijenata.
Farmakološki podaci - Anastrozol 1mg
Farmakoterapijska grupa: Endokrinološka terapija; inhibitori enzima aromataze
ATC šifra: L02BG03
Mehanizam delovanja i farmakodinamski efekti
Anastrozol Accord je snažan i visoko selektivan nesteroidni inhibitor aromataze. Kod žena u postmenopauzi estradiol gotovo isključivo nastaje konverzijom androstendiona u perifernim tkivima, a nju katališe enzimski kompleks aromataza. Primarni produkt je estron, koji se zatim prevodi u estradiol. Smanjenje sadržaja estradiola u cirkulaciji pokazalo se prognostički i terapijski veoma značajnim u žena sa uznapredovalim karcinomom dojke. Pouzdanim i specificnim analitičkim tehnikama dokazano je da Anastrozol Accord primenjen u dozi od 1 mg dnevno, smanjuje koncentracije cirkulišućeg estradiola za više od 80%.
Anastrozol Accord ne ispoljava druge progesteronske, androgene ili estrogene efekte. Dnevne doze leka Anastrozol Accord, jačine do 10 mg, nisu uticale na sekreciju kortizona ili aldosterona, neposredno pre ili nakon stimulacije sa ACTH. Stoga nema potrebe za nadoknadom kortikosteroidnih hormona.
Klinička efikasnost i bezbednost
Uznapredovali karcinom dojke
Prva linija terapije kod žena u postmenopauzi sa uznapredovalim karcinomom dojke.
Dve dvostruko slepe, kontrolisane kliničke studije sličnog dizajna (1033IL/0030 studija i studija 1033IL/0027) su sprovedene kako bi se procenila efikasnost leka Anastrozol Accord u poređenju sa tamoksifenom kao prvom linijom terapije za hormon receptor-pozitivan ili hormon receptor-nepoznat lokalno uznapredovali ili metastatski karcinom dojke kod žena u postmenopauzi. Ukupno 1021 pacijentkinja je randomizovana da prima 1 mg leka Anastrozol Accord jednom dnevno ili 20 mg tamoksifena jednom dnevno. Primarni parametri praćenja ishoda za obe studije su bili vreme do progresije tumora, objektivna stopa odgovora tumora na lečenje i bezbednost primene.
Za primarne parametre praćenja, studija 1033IL/0030 je pokazala Anastrozol Accord ima statistički značajnu prednost u odnosu na tamoksifen u vremenu do progresije tumora (Hazard ratio (HR) 1,42, 95% interval pouzdanosti (engl. confidence interval, CI) [1,11; 1,82], medijana vremena do progresije 11,1 i 5,6 meseci za Anastrozol Accord i tamoksifen, p = 0,006), objektivne stope odgovora tumora na lečenje bile su slične za Anastrozol Accord i tamoksifen. Studija 1033IL/0027 je pokazala da su Anastrozol Accord i tamoksifen imali slične objektivne stope odgovora tumora na lečenje i vreme do progresije tumora. Rezultati sekundarnih parametara praćenja ishoda su podržavali rezultate primarnih parametara praćenja ishoda.
Tokom studija je bilo nedovoljno smrtnih ishoda u obe grupe da bi se izveo zaključak o razlikama u ukupnom preživljavanju.
Druga linija terapije kod posmenopauzalnih žena sa uznapredovalim karcinomom dojke
Lek Anastrozol Accord je ispitivan u dve kontrolisane kliničke studije (Studija 0004 i Studija 0005) kod postmenopauzalnih žena sa uznapredovalim karcinomom dojke kod kojih je došlo do progresije bolesti nakon terapije tamoksifenom bilo za uznapredovali ili rani karcinom dojke. Ukupno 764 pacijentkinje je randomizovano da prima ili jednu dnevnu dozu od 1 mg ili 10 mg leka Anastrozol Accord ili megestrolacetat 40 mg četiri puta dnevno. Vreme do progresije i objektivne stopa odgovora tumora su bili primarni parametri praćenja ishoda. Stopa prolongirane stabilne bolesti (duže od 24 nedelje), stopa progresije i preživljavanja su takođe izračunati. U obe studije nije bilo značajnijih razlika između terapijskih grupa posmatrajući bilo koji od parametara efikasnosti.
Adjuvantna terapija ranog invazivnog karcinoma dojke kod hormon-receptor pozitivnih pacijentkinja
U velikom kliničkom ispitivanju faze III, sprovedenom kod 9366 postmenopauzalnih žena sa operabilnim karcinomom dojke lečenih 5 godina (videti niže), lek Anastrozol Accord je pokazao statističku superiornost u odnosu na tamoksifen u preživljavanju bez znakova bolesti (engl. disease-free survival, DFS). Veća korist je primećena, mereno vremenom preživljavanja bez pojave bolesti, kod leka Anastrozol Accord u poređenju sa tamoksifenomza prospektivno određenu populaciju sa pozitivnim hormonskim receptorima.
Tabela 3. Završni rezultati studije ATAC: analiza petogodišnjeg perioda lečenja
| Parametri praćenja efikasnosti | Ukupan broj (učestalost) | |||
| Očekivano pozitivan hormonskistatus tumora | Sigurno utvrđen pozitivanhormonski status tumora | |||
| Anastrozol Accord (N=3125) | Tamoxifen (N=3116) | Anastrozol Accord(N=2618) | Tamoxifen (N=2598) | |
| Preživljavanje bez znakovabolesti a | 575 (18,4) | 651 (20,9) | 424(16,2) | 497(19,1) |
| Hazard ratio | 0,87 | 0,83 | ||
| dvostrani 95%-tni intervalpouzdanosti | 0,78-0,97 | 0,73-0,94 | ||
| p-vrednost | 0,0127 | 0,0049 | ||
| Preživljavanje bez znakova bolesti b | 500(16,0) | 530(17,0) | 370(14,1) | 394(15,2) | |
| Hazard ratio | 0,94 | 0,93 | |||
| dvostrani 95%-tni intervalpouzdanosti | 0,83-1,06 | 0,80-1,07 | |||
| p-vrednost | 0,2850 | 0,2838 | |||
| Vreme do pojave recidiva c | 402(12,9) | 498(16,0) | 282 (10,8) | 370(14,2) | |
| Hazard ratio | 0,79 | 0,74 | |||
| dvostrani 95%-tni intervalpouzdanosti | 0,70-0,90 | 0,64-0,87 | |||
| p-vrednost | 0,0005 | 0,0002 | |||
| Vreme do pojave udaljenog recidiva d | 324(10,4) | 375(12,0) | 226(8,6) | 265(10,2) | |
| Hazard ratio | 0,86 | 0,84 | |||
| dvostrani 95%-tni intervalpouzdanosti | 0,74-0,99 | 0,70-1,00 | |||
| p-vrednost | 0,0427 | 0,0559 | |||
| Kontralateralni primarnikarcinom dojke | 35(1,1) | 59(1,9) | 26(1,0) | 54(2,1) | |
| Odnos šansi | 0,59 | 0,47 | |||
| dvostrani 95%-tni interval pouzdanosti | 0,39-0,89 | 0,30-0,76 | |||
| p-vrednost | 0,0131 | 0,0018 | |||
| Ukupno preživljavanje e | 411 (13,2) | 420(13,5) | 296(11,3) | 301 (11,6) | |
| Hazard ratio | 0,97 | 0,97 | |||
| dvostrani 95%-tni intervalpouzdanosti | 0,85-1,12 | 0,83-1,14 | |||
| p-vrednost | 0,7142 | 0,7339 | |||
-
Preživljenje bez znakova bolesti uključuje sve slučajeve ponovnog izbijanja bolesti i definiše se kao prva pojava lokalnog ili regionalnog recidiva, novog kontralateralnog karcinoma dojke, recidiva na udaljenoj lokaciji ili smrti (bilo kojeg uzroka).
-
Preživljavanje bez znakova bolesti na udaljenom mestu definiše se kao prva pojava recidiva na udaljenom mestu ili smrt (bilo kojeg uzroka).
-
Vreme do pojave recidiva definiše se k ao prva pojava lokalnog ili regionalnog recidiva, kontralateralnog novog karcinoma dojke, recidiva na udaljenom mestu ili smrt zbog karcinoma dojke.
-
Vreme do pojave recidiva na udaljenom mestu definiše se kao prvo pojavljivanje udaljenog recidiva ili smrt zbog karcinoma dojke.
-
Broj (%)umrlih pacijentkinja. Kombinacija tamoksifena i anastrozola nije pokazala korist u smislu efikasnosti u poređenju sa primenom tamoksifena, kod svih pacijenata kao i kod hormon-receptor pozitivne populacije. Ova studijska grupa je bila isključena iz studije.
Sa ažuriranom medijanom praćenja od 10 godina, poređenja dugotrajnih efekata leka Anastrozol Accord u odnosu na tamoksifen su pokazale konzistentnost sa prethodnim analizama.
Adjuvantna terapija ranog invazivnog karcinoma dojke kod hormon receptor pozitivnih pacijentkinja adjuvantnolečenih tamoksifenom
U ABCSG 8 (engl. Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group) kliničkom ispitivanju faze III, sprovedenom kod 2579 žena u postmenopauzi sa ranim karcinomom dojke i pozitivnim hormonskim receptorima, koje su operisane sa ili bez primene radioterapije i bez primene hemioterapije (videti niže), uvođenje lečenja lekom Anastrozol Accord nakon dvogodišnjeg adjuvantnog lečenja tamoksifenom pokazalo se statistički superiornim u preživljavanju bez znakova bolesti u odnosu na preživljavanje bez znakova bolesti u grupi pacijentkinja koje su ostale na lečenju tamoksifenom nakon medijane vremena praćenja od 24 meseca.
Tabela 4. Objedinjeni rezultati i parametri praćenja studije ABCSG 8
| Parametri praćenja efikasnosti | Ukupan broj (učestalost) | |
| Preživljavanje bez znakovabolesti | 65(5,0) | 93(7,3) |
| Hazard ratio | 0,67 | |
| dvostrani 95%-tni intervalpouzdanosti | 0,49 -0,92 | |
| p-vrednost | 0,014 | |
| Vreme do pojave recidiva nabilo kojem mestu | 36(2,8) | 66(5,1) |
| Hazard ratio | 0,53 | |
| dvostrani 95%-tni intervalpouzdanost | 0,35 -0,79 | |
| p-vrednost | 0,002 | |
| Vreme do pojave udaljenogrecidiva | 22(1,7) | 41(3,2) |
| Hazard ratio | 0,52 | |
| dvostrani 95%-tni intervalpouzdanosti | 0,31 -0,88 | |
| p-vrednost | 0,015 | |
| Novi kontralateralni karcinomdojke | 7(0,5) | 15(1,2) |
| Odnos verovatnoće | 0,46 | |
| dvostrani 95%-tni intervalpouzdanosti | 0,19 -1,13 | |
| p-vrednost | 0,090 | |
| Ukupno preživljavanje | 43(3,3) | 45(3,5) |
| Hazard ratio | 0,96 | |
| dvostrani 95%-tni intervalpouzdanost | 0,63-1,46 | |
| p-vrednost | 0,840 | |
Rezultati još dve slične studije (GABG/ARNO 95 and ITA), gde su u jednoj od njih pacijentkinje bile operisane i primale hemioterapiju, kao i kombinovana analiza rezultata iz ABCSG 8 i GABG/ARNO 95 studija, potvrdili su prethodne podatke.
Bezbednosni profil leka Anastrozol Accord u ove tri studije bio je konzistentna sa već poznatim podacima o podnošljivosti leka kod postmenopauznih žena sa hormon-receptor pozitivnim ranim karcinomom dojke.
Mineralna koštana gustina
U ispitivanju faze III/IV (engl. Study of Anastrozol Accord with the Bisphosphonate Risedronate), 234 postmenopauznih žena sa hormon receptor pozitivnim ranim karcinomom dojke koje su planirane za terapiju lekom Anastrozol Accord u dozi od 1 mg/dnevno, klasifikovane su u grupe sa niskim, umerenim i visokim razikom prema njihovom postojećem riziku od fraktura. Primarni parametar efikasnosti je bila analiza gustine koštane mase lumbalnog dela kičme koristeći skeniranje pomoću DEXA uređaja. Sve pacijentkinje su uzimale terapiju zajedno sa vitaminom D i kalcijumom. Pacijentkinje u grupi sa niskim rizikom su uzimale samo lek Anastrozol Accord (N=42), one u grupi sa umerenim rizikom su randomizovane na one koje uzimaju lek Anastrozol Accord sa risendronatom 35 mg jednom nedeljno (N=77) i na one koje uzimaju lek Anastrozol Accord sa placebom (N=77), a one u grupi sa visokim rizikom su uzimale lek Anastrozol Accord sa risendronatom 35 mg jednom nedeljno (N=38). Primarni parametar praćenja ishoda je bio promena od početnog stanja u gustini koštane mase lumbalnog dela kičme posle 12 meseci.
12-mesečna glavna analiza je pokazala da pacijenti koji već imaju umereno do visoki rizik od fraktura nisu imali smanjenje gustine svoje koštane mase (procenjeno na osnovu gustine koštane mase lumbalnog dela
kičme koristeći skeniranje pomoću DEXA uređaja) kada su uzimali lek Anastrozol Accord u dozi od 1 mg/dnevno u kombinaciji sa risendronatom 35 mg jednom nedeljno. Zatim, smanjenje u gustini kostne mase koje nije statistički značajno je viđeno u grupi sa niskim rizikom koji uzimaju samo lek Anastrozol Accord u dozi od 1 mg/dnevno. Ova saznanja se ogledaju u sekundarnoj efikasnosti varijable promene početnog stanja u ukupnoj gustini koštane mase kuka posle 12 meseci.
Ova studija pruža dokaze da upotreba bisfosfonata treba biti razmatrana kod terapije mogućeg gubitka gustine koštane mase kod postmenopauznih žena sa ranim karcinomom dojke koje su planirane za terapiju lekom Anastrozol Accord.
Pedijatrijska populacija
Lek Anastrozol Accord nije indikovan za lečenje dece i adolescenata. Nije utvrđena efikasnost kod pedijatrijske populacije u studiji (videti dole). Broj lečene dece je bio previše ograničen da bi se izveli pouzdani zaključci o bezbednosti. Nisu dostupni podaci o mogućim dugoročnim efektima lečenja anastrozolom kod dece (videti takođe odeljak 5.3).
Evropska Agencija za lekove izuzela je od obaveze podnošenje rezultata ispitivanja leka Anastrozol Accord u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije niske rastom usled nedostatka hormona rasta, testotoksikoze, ginekomastije, i McCune-Albight sindroma (videti odeljak 4.2).
Nizak rast usled nedostatka hormona rasta (NHR)
Randomizovana, dvostruka slepa, multicentrična studija procenila je 52 dečaka u pubertetu (uzrasta od 11 zaključno sa 16 godina) sa NHR koji su lečeni od 12 do 36 meseci sa lekom Anastrozol Accord u dozi od 1 mg/dnevno ili placebom u kombinacji sa hormonom rasta. Samo 14 pacijenata koji su uzimali anastrozol su bili u studiji svih 36 meseci.
Nije zabeležena statistički značajna razlika u odnosu na placebo za parametre vezane za rast – predviđena visina u odraslom dobu, visina, visina SDS (skor standardne devijacije) i brzina rasta. Konačni podaci o visini nisu bili dostupni. Dok je broj lečene dece bio previše ograničen da bi se izvukli pouzdani zaključci o bezbednosti, došlo se do podataka o povećanoj stopi preloma i trendu smanjenja gustine koštane mase u grupi koja je uzimala lek Anastrozol Accord u poređenju sa placebom.
Testotoksikoza
Otvorena, nekomparativna, multicentrična studija procenila je 14 muških pacijenata (uzrasta od 2-9 godina) sa porodičnim prevremenim pubertetom, takođe poznatim kao testotoksikoza, koji su lečeni kombinacijom leka Anastrozol Accord i bikalutamida. Primarni clij je bio da se proceni efikasnost i bezbednost ove kombinacije tokom 12 meseci. Trinaest od 14 uključenih pacijenata je bilo 12 meseci na ovoj terapijskoj kombinaciji (jedan pacijent je odustao tokom praćenja). Nije bilo značajne razlike u stopi rasta posle 12 meseci terapije, u poređenju sa stopom rasta tokom 6 meseci pre započinjanja studije.
Studije ginekomastije
Studija 0006 je bila randomizovana, dvostrukoslepa, multicentrična studija sa 82 dečaka u pubertetu (uzrasta od 11 godina zaključno sa 18 godina) sa ginekomastijom, sa trajanjem dužim od 12 meseci, koji su lečeni lekom Anastrozol Accord u dozi od 1 mg/dnevno ili placebom jednom dnevno do 6 meseci. Nije zabeležena značajna razlika u broju pacijenata koji su imali 50% ili veće smanjenje u ukupnoj veličini dojke posle 6 meseci terapije, kad se poredi grupa koja je uzimala lek Anastrozol Accord 1 mg i grupa koja je uzimala placebo.
Studija 0001 je bila otvorena, višedozna, farmakokinetička, sa lekom Anastrozol Accord u dozi od 1 mg/dnevno sa 36 dečaka u pubertetu sa ginekomastijom, sa trajanjem od manje od 12 meseci. Sekundarni ciljevi su bili da se proceni procenat pacijenata koji imaju smanjenje u izračunatom obimu ginekomastije obe dojke od najmanje 50% računajući od prvog dana studije i posle 6 meseci studije, u odnosu na početni obim, kao i tolerancija i bezednost pacijenata. Zabeleženo je smanjenje u ukupnom obimu dojki od 50% i više kod 56% dečaka (20/36) nakon 6 meseci.
McCune-Albright sindrom
Studija 0046 je bila internacionalna, multi-centrična, otvorena istraživačka studija sa lekom Anastrozol Accord kod 28 devojčica (uzrasta od 2 do 10 godina) sa McCune-Albright sindromom (MAS). Primarni cilj je bio procena bezbednosti i efikasnosti leka Anastrozol Accord u dozi od1 mg/dnevno kod pacijenata sa
MAS. Efikasnost terapije u studiji je zasnovana na procentu pacijenata koji su ispunili definisani kriterijum koji se tiče vaginalnog krvarenja, starosti kostiju i brzine rasta.
Nije zabeležena statistički značajna promena u učestalosti dana vaginalnih krvarenja tokom terapije. Nije bilo klinički značajnih promena vezanih za Tanner stadijume, kao niti u srednjem volumenu jajnika ili srednjem volumenu materice. Nije zabeležena statistički značajna promena u stopi porasta starenja kostiju u toku terapije u odnosu na početno stanje. Stopa rasta (u cm po godini) je bila značajno smanjena (p<0,05) u periodu pre terapije od nultog (0) meseca do 12-og meseca i u periodu pre terapije do drugih šest meseci (od 7-og meseca do 12-og meseca).
Resorpcija
Resorpcija anastrozola unetog peroralno, i natašte, relativno je brza. Maksimalne koncentracije leka postižu se u krvi posle približno 2 sata (kada je lek unet natašte). Prisustvo hrane neznatno smanjuje brzinu ali ne i obim resorpcje. Ne očekuje se da male promene u brzini resorpcije klinički značajno utiču na koncentracij u plazmi u stanju ravnoteže, tokom uzimanja leka Anastrozol Accord jednom na dan. Oko 90 do 95% koncentracije anastrozola u plazmi u stanju ravnoteže postiže se nakon 7 dnevnih doza, uz 3-4 puta veće nakupljanje. Nema dokaza o zavisnosti farmakokinetičkih parametara anastrozola odvremena ili oddoze.
Životna dob žena u postmenopauzi ne utiče na farmakokinetiku anastrozola.
Distribucija
Približno 40% anastrozola vezano je za proteine plazme.
Eliminacija
Anastrozol se eliminiše sporo, sa poluvremenom eliminacije od 40 do 50 sati. Anastrozol se intenzivno metaboliše kod žena u postmenopauzi i manje od 10% unete doze izlučuje se tokom 72 sata od primene, nepromenjeno. Anastrozol se N-dealkilacijom, hidroksilacijom i glukuronidacijom prevodi u metabolite koji se izlučuju urinom. Glavni metabolit je triazol i on ne pokazuje farmakološku aktivnost (ne inhibira aromatazu).
Oštećenje funkcije bubrega ili jetre
Klirens (CL/F) anastrozola nakon oralne primene leka je bio oko 30% niži kod dobrovoljaca sa stabilnom cirozom jetre u poređenju sa kontrolnom grupom (studija 1033IL/0014). Međutim, koncentracja anastrozola u plazmi kod dobrovoljaca sa cirozom jetre je bila u visini koncentracja viđenih kod zdravih pojedinaca u ostalim studijama. Koncentracije anastrozola u plazmi posmatrane tokom dugotrajnih studija efikasnosti kod pacijenata sa oštećenjem jetre su bile u visini koncentracije anastrozola u plazmi viđene kod pacijenata bez oštećenja funkcije jetre. Klirens (CL/F) anastrozola nakon oralne primene leka nije promenjen kod dobrovoljaca sa teškom insuficijencijom bubrega (brzina glomerularne filtracije < 30 mL/min) u studiji 1033IL/0018, u składu sa činjenicom da se anastrozol primarno eliminiše metabolizmom. Koncentracije anastrozola u plazmi posmatrane tokom dugotrajnih studija efikasnosti kod pacijenata sa oštećenjem bubrega su bile u visini koncentracije anastrozola u plazmi viđene kod pacijenata bez oštećenja bubrega. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega, primena leka Anastrozol Accord treba da bude uz oprez (videti odeljke4.2 i 4.4).
Pedijatrijska populacija
Kod dečaka sa pubertetskom ginekomastijom (10 do 17 godina), anastrozol je bio brzo resorbovan, široko distribuiran i sporo eliminisan sa poluvremenom eliminacije od približno 2 dana. Klirens anastrozola je bio niži kod devojčica (3 do 10 godina) nego kod starijih dečaka, a izloženost veća. Anastrozol kod devojčica je bio široko distribuiran i sporo eliminisan.
Farmaceutski podaci - Anastrozol 1mg
Jezgro film tablete: laktoza, monohidrat povidon K30
natrijum-skrobglikolat (tip A)
magnezijum-stearat
Obloga film tablete:
hipromeloza E-5 makrogol 300
titan-dioksid (E171)
Unutrašnje pakovanje je blister koji se sastoji od PVC/PVDC//Al folije u kome se nalazi 14 film tableta. Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 2 blistera sa po 14 tableta i Uputstvo za lek.