Intratect 50mg/mL rastvor za infuziju

Supstituciona terapija kod odraslih, dece i adolescenata (0-18 godina) kod:

• Sindroma primarne imunodeficijencije (engl. Primary immunodeficiency syndromes, PID) sa oštećenom produkcijom antitela,

• Sekundarne imunodeficijencije (engl. Secondary immunodeficiences, SID) kod pacijenata koji boluju od teških oblika ili recidivnih infekcija, kod kojih antibiotska terapija nije efikasna i kod kojih je ili dokazano neuspešno stvaranje specifičnih antitela (engl. proven specific antibody failure, PSAF)* ili je koncentracija IgG u serumu < 4 g/L.

  *PSAF = Neuspeh dostizanja najmanje dvostrukog povećanja titra IgG antitela na pneumokokni polisaharid i polipeptidni antigen vakcina

  Imunomodulacija kod odraslih, dece i adolescenata (0-18 godina) kod:

• Primarne imunske trombocitopenije (idiopatska trombocitopenijska purpura, ITP) kod pacijenata sa velikim rizikom od krvarenja ili pre operacije radi korekcije broja trombocita;

• Guillain Barré sindroma;

• Kawasaki bolesti (uz istovremenu upotrebu acetilsalicilne kiseline, videti odeljak 4.2);

• Hronične inflamatorne demijelinizirajuće poliradikuloneuropatije (engl. Chronic inflammator demyelinating polyradiculoneuropathy, CIDP);

• Multifokalne motorne neuropatije (MMN).

Intravensku Ig terapiju treba da inicira i prati lekar sa iskustvom u terapiji poremećaja imunskog sistema. Doziranje

Doziranje i režim doziranja zavise od indikacije.

Dozu je potrebno individualno odrediti za svakog pacijenta u zavisnosti od kliničkog odgovora. Doze određene na osnovu telesne mase može biti potrebno prilagoditi kod pacijenata sa nedovoljnom odnosno prekomernom telesnom masom.

Navedeni režim doziranja se daje kao smernica.

Supstituciona terapija kod sindroma primarne imunodeficijencije

Doza treba da postigne koncentraciju IgG (izmerenu pre sledeće infuzije) najmanje 6 g/L ili unutar normalnog referentnog raspona za starosnu populaciju. Potrebno je 3-6 meseci od početka terapije da se uspostavi ravnoteža (stanje ravnoteže koncentraije IgG). Preporučena početna doza je 0,4-0,8 g/kg data odjednom, a zatim najmanje 0,2 g/kg svake 3-4 nedelje.

Doza potrebna da se dostigne najmanja koncentracija IgG od 6 g/L je 0,2-0,8 g/kg mesečno. Interval doziranja nakon postizanja stanja ravnoteže varira od 3 do 4 nedelje.

Najmanje koncentracije IgG potrebno je meriti i proceniti u odnosu na incidencu infekcije. Da bi se smanjila učestalost javljanja bakterijskih infekcija, može biti potrebno da se doza poveća i da se teži ka postizanju većih najnižih koncentracija.

Supstituciona terapija kod sekundarnih imunodeficijencija (definisana u odeljku 4.1) Preporučena doza je 0,2 – 0,4 g/kg svake tri do četiri nedelje.

Najmanje koncentracije IgG potrebno je meriti i proceniti u odnosu na incidencu infekcije. Dozu je potrebno prilagoditi prema potrebi kako bi se postigla optimalna zaštita od infekcija, te kod pacijenata sa perzistentnim infekcijama može biti potrebno povećati dozu, a o smanjenju doze može se razmišljati kada pacijent bude bez infekcije.

Imunomodulacija kod:

Primarna imunska trombocitopenija

Postoje dva alternativna režima doziranja:

• 0,8-1 g/kg prvog dana, ova doza se može ponoviti jedanput u okviru 3 dana

• 0,4 g/kg dnevno tokom 2-5 dana

  Terapija se može ponoviti ako se javi relaps.

  Guillain Barré sindrom

• 0,4 g/kg dnevno u toku 5 dana (terapija se može ponoviti u slučaju relapsa).

  Kawasaki bolest

• 2,0 g/kg treba primenjivati kao pojedinačnu dozu. Pacijenti treba istovremeno da primaju i acetilsalicilnu kiselinu.

Hronična inflamatorna demijelinizirajuća poliradikuloneuropatija (CIDP)

Početna doza: 2 g/kg podeljeno tokom 2-5 uzastopnih dana.

Doza održavanja: 1 g/kg podeljeno tokom 1-2 uzastopna dana svake 3 nedelje.

Efikasnost lečenja treba proceniti nakon svakog ciklusa; ako se terapijski efekat ne primeti nakon 6 meseci, lečenje bi trebalo prekinuti.

Ako je lečenje efikasno, dužinu trajanja lečenja određuje lekar po sopstvenoj proceni, u zavisnosti od odgovora pacijenta na početnu dozu i doze održavanja. Doziranje i razmak između primene može biti potrebno prilagoditi prema individualnom toku bolesti.

Multifokalna motorna neuropatija (MMN)

Početna doza: 2 g/kg podeljeno tokom 2-5 uzastopnih dana.

Doza održavanja: 1 g/kg svake 2 do 4 nedelje ili 2g/kg svakih 4-8 nedelja.

Efikasnost lečenja treba proceniti nakon svakog ciklusa; ako se terapijski efekat ne primeti nakon 6 meseci, lečenje se mora prekinuti.

Ako je lečenje efikasno, dužinu trajanja lečenja određuje lekar prema sopstvenoj proceni, u zavisnosti od odgovora pacijenta na početnu dozu i doze održavanja. Doziranje i razmak između primene može biti potrebno prilagoditi prema individualnom toku bolesti.

Preporuke doziranja sažete su u sledećoj tabeli: Tabela 1. Preporuke doziranja

Pedijatrijska populacija

Doziranje kod dece i adolescenata (0-18 godina) nije različito od doziranja kod odraslih, s tim što su doze date po kilogramu telesne mase za određene indikacije i moraju biti prilagođene kliničkom odgovoru.

Oštećenje funkcije jetre

Nema dokaza o potrebi prilagođavanja doze.

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavati dozu, osim ako je to klinički indikovano, videti odeljak 4.4.

Stariji pacijenti

Nije potrebno prilagođavati dozu, osim ako je to klinički indikovano, videti odeljak 4.4.

Način primene Intravenska upotreba.

Lek Intratect se primenjuje intravenskom infuzijom uz početnu brzinu, ne veću od 0,3 mL/kg/h u toku 30 minuta. Videti odeljak 4.4. U slučaju pojave neželjenih reakcija potrebno je smanjiti brzinu primene ili prekinuti infuziju. Ako je podnošljivost dobra brzina infuzije se može postepeno povećavati do maksimalno 1,9 mL/kg/h.

Preosetljivost na aktivnu supstancu (humane imunoglobuline) ili na bilo koji od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1 (videti odeljak 4.4).

Pacijenti sa selektivnom imunodeficijencijom IgA koji su razvili antitela na IgA, jer primena leka koji sadrži IgA može uzrokovati anafilaksu.

Sledljivost

U cilju poboljšanja sledljivosti bioloških lekova, ime i broj serije primenjenog leka treba biti jasno zabeležen.

Mere opreza

Moguće komplikacije se često mogu izbeći ukoliko se:

• utvrdi da pacijenti nisu osetljivi na humani normalni imunoglobulin tako što će se prvo početi sa sporom primenom leka (0,3 mL/kg/sat što odgovara 0,005 mL/kg/min);

• obezbediti da se pacijenti pažljivo prate u slučaju pojave bilo kojih simptoma tokom primene infuzije. Naročito pacijenti koji nisu nikad ranije bili na terapiji humanim normalnim imunoglobulinima, pacijenti kod kojih se je jedan humani normalni imunoglobulin zamenjuju drugim i.v. Ig (drugog proizvođača) ili kod onih pacijenata kod kojih je protekao dug period od prethodne infuzije, treba da se prate za vreme prve infuzije, kao i za vreme prvog sata nakon prve infuzije u kontrolisanim kliničkim uslovima da bi se detektovali potencijalni neželjeni znaci i obezbedila neposredna primena urgentne terapije u slučaju pojave problema. Svi druge pacijente potrebno je pratiti najmanje 20 minuta nakon primene infuzije.

  Kod svih pacijenata, primena i.v.(intravenski) Ig zahteva:

• odgovarajuću hidrataciju pre započinjanja infuzije i.v. Ig;

• praćenje količine izlučenog urina;

• praćenje koncentracije kreatinina u serumu;

• izbegavanje istovremene upotrebe diuretika Henleove petlje (videti odeljak 4.5).

U slučaju pojave neželjenih reakcija, mora se ili smanjiti brzina infuzije ili u potpunosti prekinuti infuzija. Potreban postupak zavisi od prirode i ozbiljnosti neželjene reakcije.

Reakcija povezana sa infuzijom

Određene neželjene reakcije (npr. glavobolja, crvenilo, drhtavica, mijalgija, zviždanje pri disanju, tahikardija, bol u donjem delu leđa, mučnina i hipotenzija) mogu biti povezane sa brzinom infuzije. Potrebno je pažljivo slediti uputstvo o preporučenoj brzini infuzije navedene u odeljku 4.2. Pacijente je potrebno pažljivo nadgledati i pratiti sve vreme tokom primene infuzije zbog moguće pojave simptoma.

Neželjene reakcije se mogu češće javiti:

• kod pacijenata koji humani normalni imunoglobulin primaju po prvi put ili, u retkim slučajevima, kada je jedan humani normalni immunoglobulin zamenjen drugim ili kada postoji duži vremenski period od prethodne infuzije;

• kod pacijenata sa aktivnom infekcijom ili postojećim hroničnim zapaljenjem.

  Preosetljivost

  Reakcije preosetljivosti su retke.

  Anafilaksa se može razviti kod pacijenata:

• koji imaju anti IgA antitela, ali se njihova koncentracija ne može utvrditi, jer je previše smanjena;

• koji su dobro podneli prethodno lečenje normalnim humanim imunoglobulinom.

U slučaju šoka moraju se primeniti standardni medicinski postupak lečenja. Tromboembolija

Postoje klinički dokazi o povezanosti primene intravenskih imunoglobulina (i.v.Ig) i tromboembolijskih događaja kao što su infarkt miokarda, cerebrovaskularni događaj (uključujući moždani udar), embolija pluća i tromboza dubokih vena, za koje se smatra da su povezani sa relativnim povećanjem viskoznosti krvi usled velikog priliva imunoglobulina kod pacijenata sa postojećim rizikom. Treba biti oprezan prilikom propisivanja i primene i.v. Ig kod pacijenata sa prekomernom telesnom masom i kod pacijenata koji već prethodno imaju faktore rizika za trombotične događaje (starije osobe, hipertenziju, dijabetes mellitus, istoriju vaskularnih bolesti ili trombotične epizode, stečene ili nasleđene tromboembolijske poremećaje, duži period imobilizacije, ozbiljnu hipovolemiju ili bolesti sa povećanim viskozitetom krvi).

Kod pacijenata sa rizikom od tromboembolijskih neželjenih reakcija, potrebno je primjenjivati i.v. Ig priminimalnoj brzini infuzije i u najmanjoj mogućoj dozi.

Akutna insuficijencija bubrega

Prijavljeni su slučajevi akutne insuficijencije bubrega kod pacijenata koji su primali i.v. Ig terapiju. Kod većine su identifikovani faktori rizika kao što je ranije postojanje insuficijencije bubrega, dijabetes melitus,

hipovolemija, prekomerna telesna masa, istovremena primena nefrotoksičnih lekova ili životno doba iznad 65 godina.

Pre i.v. infuzije imunoglobulina potrebno je proveriti parametre funkcije bubrega, naročito kod pacijenata za koje se smatra da mogu imati povećan rizik za razvoj akutne insuficijencije bubrega, te njihovo određivanje ponavljati u odgovarajućim vremenskim razmacima. Kod pacijenata sa povećanim rizikom od nastanka akutne insuficijencije bubrega, intravenske humane imunoglobuline treba primeniti sa minimalnom brzinom infuzije i u najmanjoj mogućoj dozi.

U slučaju oštećenja funkcije bubrega, treba razmotriti prekid i.v. Ig terapije.

Prijave poremećaja funkcije bubrega i akutne insuficijencije bubrega pri primeni raznih i.v. Ig lekova sa supstancama kao što su saharoza, glukoza i maltoza, dovele su do zaključka da je primena saharoze kao stabilizatora u najvećem broju povezana sa ovim neželjenim reakcijama. Kod pacijenata sa rizikom treba razmotriti upotrebu i.v. Ig lekova koji ne sadrže saharozu. Lek Intratect ne sadrži saharozu.

Sindrom aseptičnog meningitisa (engl. Aseptic meningitis syndroma, AMS) Zabeleženo je da pojava AMS povezana sa terapijom i.v. Ig.

Sindrom obično počinje u roku od nekoliko sati do 2 dana nakon i.v. Ig terapije. Studija cerebrospinalne tečnosti (CSF) su često pozitivne sa pleocitozom i do nekoliko hiljada ćelija po mm³, prvenstveno iz granulocitne loze i pokazuje povećanu vrednost proteina i do nekoliko stotina mg/dL.

AMS se može javiti češće pri primeni velikih doza (2 g/kg) u i.v. Ig terapiji.

Pacijenti kod kojih su se pojavili takvi znaci i simptomi, moraji se podvrgnuti detaljnom neurološkom pregledu, uključujući studije cerebrospinalne tečnosti, kako bi se isključili drugi uzroci meningitisa.

Prekid lečenja intravenskim humanim imunoglobulinima dovodi do remisije AMS nakon nekoliko dana, bez posledica.

Hemolitična anemija

Intravenski imunoglobulini (i.v. Ig lekovi) mogu da sadrže antitela na krvne grupe koji mogu da deluju kao hemolizini i indukovati in-vivo oblaganje crvenih krvnih zrnaca (engl. Red blood cells, RBC) imunoglobulinima, prouzrokujući pozitivnu direktnu antiglobulinsku reakciju (Coombss-ov test) i retko hemolizu. Hemolitična anemija se može razviti posle i.v. Ig terapije usled poboljšane sekvestracije crvenih krvnih zrnaca (RBC). Pacijente koji primaju i.v. Ig treba pratiti kako bi se otkrili klinički znakovi i simptomi hemolize (videti odeljak 4.8).

Neutropenija/Leukopenija

Prolazno smanjenje broja neutrofila i/ili epizode neutropenije, ponekad teške, zabeležene su nakon lečenja intravenskim humanim imunoglobulinima. Ovo se obično dešava nakon nekoliko sati ili dana nakon primene intravenskog humanog imunoglobulina i spontano prolazi nakon 7 do 14 dana.

Akutno oštećenje pluća povezano sa transfuzjom (engl. Transfusion related acute lung injury, TRALI)

Kod pacijenata koji su primali intravenske humane imunoglobuline zabeleženi su slučajevi akutnog ne kardiogenog edema pluća (akutno oštećenje pluća uzrokovano transfuzijom -TRALI). TRALI karakteriše teška hipoksija, dispneja, tahipneja, cijanoza, povišena telesna temperatura i hipotenzija. Simptomi se tipično razvijaju tokom ili u roku od 6 sati nakon primene transfuzije, često u roku od 1-2 sata. Zato se pacijenti koji su primili intravenske humane imunoglobuline moraju nadgledati i intravenska infuzija humanog imunoglobulina se mora odmah prekinuti u slučaju pojave plućnih neželjenih reakcija. TRALI može biti životno ugrožavajuće stanje koje zahteva hitno lečenje u jedinici intenzivne nege.

Interferencija sa serološkim ispitivanjima

Nakon primene imunoglobulina, privremeno povećanje raznih pasivno prenetih antitela u krvi pacijenata može dovesti do lažno pozitivnih rezultata seroloških testova.

Pasivna transmisija antitela na antigene eritrocita, npr. A, B, D može interferirati sa nekim serološkim testovima za antitela crvenih krvnih zrnaca, na primer direktni antiglobulinski test (DAT, direktni Coombs- ov test).

Prenosivi agensi

Standardne mere za prevenciju infekcija koje su rezultat upotrebe lekova proizvedenih iz humane krvi ili plazme uključuju selekciju donora, ispitivanje prisutnosti specifičnih markera infekcije u pojedinačnim donacijama i sveukupnoj prikupljenoj (engl. pool) plazmi, kao i uvođenje efektivnih proizvodnih koraka za inaktivaciju/uklanjanje virusa. I pored toga, kada se koriste lekovi pripremljeni iz humane krvi ili plazme, mogućnost prenosa infektivnih agenasa se ne može u potpunosti isključiti. Ovo se takođe odnosi i na nepoznate ili novonastale viruse i druge patogene.

Preduzete mere se mogu smatrati efektivnim za viruse sa omotačem kao što su virus humane imunodeficijencije (HIV), hepatitis B (HBV) i hepatitis C virus (HCV). Preduzete mere protiv virusa bez omotača, kao što su hepatitis A (HAV) i parvovirus B19 mogu biti ograničene vrednosti.

Kliničko iskustvo ukazuje da se HAV ili parvovirus B19 ne prenose imunoglobulinima. Pretpostavlja se da prisutna antitela značajno doprinose odbrani od virusa.

Pedijatrijska populacija

Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka za odrasle moraju se razmotriti i za pedijatrijskupopulaciju.

Žive atenuisane virusne vakcine

Primena imunoglobulina može da umanji efikasnost živih atenuisanih virusnih vakcina, kao što su vakcine protiv morbila, rubele, zauški i varičela, u periodu najmanje 6 nedelja do 3 meseca. Nakon primene ovog leka mora da prođe period od 3 meseca pre vakcinacije živim atenuisanim virusnim vakcinama. U slučaju morbila ovo smanjenje efikasnosti može da potraje do 1 godine. Zbog toga, pacijentima koji primaju vakcinu protiv morbila treba prethodno proveriti status antitela.

Diuretici Henleove petlje

Izbegavati istovremenu primenu sa diureticima Henleove petlje.

Pedijatrijska populacija

Očekuje se da se iste interakcije navedene kod odraslih mogu javiti i u pedijatrijskoj populaciji.

Trudnoća

Bezbednost primene ovog leka u trudnoći nije ustanovljena u kontrolisanim kliničkim studijama i zato ga treba primenjivati uz oprez trudnicama. Pokazano je da i.v. Ig lekovi prolaze kroz placentu, povećano tokom trećeg trimestra. Kliničko iskustvo sa imunoglobulinima ukazuje da se ne očekuju štetna dejstva na trudnoću, fetus i novorođenče.

Dojenje

Bezbednost primene ovog leka u trudnoći nije utvrđena kontrolisanim kliničkim ispitivanjima i zato, ženama koje doje, treba da se primenjuje samo uz oprez. Imunoglobulini se izlučuju u majčino mleko. Ne očekuju se štetna dejstva na dojenu novorođenčad/odojčad.

Plodnost

Klinička iskustva sa imunoglobulinima pokazuju da ne treba očekivati štetn dejstva na plodnost.

Lek Intratect ima mali uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Pacijenti koji su osetili neke neželjene reakcije za vreme terapije, treba da sačekaju da se neželjene reakcije povuku pre upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Kod huumanih normalnih imunoglobulina primećene su sledeće neželjene reakcije (po opadajućoj učestalosti; videti takođe odeljak 4.4.):

• drhtavica, glavobolja, vrtoglavica, povišena telesna temperatura, povraćanje, alergijske reakcije, mučnina, artralgija, hipotenzija i umeren bol u donjem delu leđa;

• reverzibilna hemolitička reakcija; posebno kod pacijenata koji imaju krvnu grupu A,B, i AB (retko) hemolitička anemija koja zahteva transfuziju;

• (retko) iznenadni pad krvnog pritiska, i u izolovanim slučajevima, anafilaktički šok, čak i kod pacijenata koji nisu pokazivali preosetljivost pri prethodnoj infuziji;

• (retko) prolazne reakcije kože (uključujući kutanieritemski lupus (engl. Cutaneous Lupus Erythematosus) - učestalost nepoznata)

• (veoma retko) tromboembolijske reakcije kao što su infarkt miokarda, šlog, embolija pluća, duboka venska tromboza;

• slučajevi reverzibilnog aseptičnog meningitisa;

• slučajevi povećanja kreatinina u serumu i /ili slučajevi akutne insuficijencije bubrega;

• slučajevi akutnog oštećenja funkcije pluća uzrokovanog transfuzijom (TRALI).

Za bezbednost u pogledu prenošenja infektivnih agenasa, videti odeljak 4.4.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije iz završenih kliničkih studija:

Sprovedene su tri kliničke studije sa lekom Intratect (50 mg/mL): dve kod pacijenata sa primarnim imuno deficijencijama (PID) i jedna kod pacijenata sa imunom trombocitopeničnom purpurom (ITP). U dve PID studije ukupno 68 pacijenata je bilo lečeno lekom Intratect (50 mg/mL) i evaluirana je bezbednost. Period lečenja bio je 6 i 12 meseci. Studije sa ITP bila je sprovedena kod 24 pacijenta.

Ovih 92 pacijenta je primilo ukupno 830 infuzija leka Intratect (50 mg/mL); pri čemu je zabeleženo ukupno 51 neželjena reakcija na lek.

Jedna klinička studija je sprovedena sa lekom Intratect 100 mg/mL kod pacijenata sa PID. Trideset pacijenata je lečeno lekom Intratect 100 mg/mL u toku 3 do 6 meseci i procenjivana je bezbednost. Ovih 30 pacijenata je primilo 165 infuzija leka Intratect 100 mg/mL, od kojih je ukupno 19 infuzija (11,5%) bilo povezano sa neželjenim reakcijama na lek.

Većina ovih neželjenih reakcija bila je blaga do umerena i samoograničavajuća. Tokom studija nisu zabeležene ozbiljne neželjene reakcije.

Tabela prikazana u nastavku je u skladu sa MedDRA klasifikacijom prema klasi sistema organa (SOC i stepena preporučenog pojma (eng. Preferred Term Level)).

Učestalost je definisana na sledeći način:

veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100);

retko (≥ 1/ 10000 do < 1/1000); veoma retko (< 1/10000); nepoznate učestalosti (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Tabela 2.

Učestalost neželjenih reakcija na lek u kliničkim studijama sa lekom Intratect (50 g/L), indikacije PID i ITP (učestalost je izračunata na osnovu broja primljenih infuzija (n=830) i broja lečenih pacijenata (n=92)).

Učestalost neželjenih reakcija u kliničkoj studiji sa lekom Intratect 100 g/L, indikacija PID (učestalost je izračunata na osnovu broja primenjenih infuzija (n=165) i broja lečenih pacijenata (n=30))

Neželjene reakcije na osnovu spontanog prijavljivanja:

Nepoznate učestalosti (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka)

Kardiološki poremećaji: angina pektoris

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene: rigor

Poremećaji imunskog sistema: anafilaktički šok, alergijske reakcije Ispitivanja: hipotenzija

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva: bol u leđima Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji: dispnea Vaskularni poremećaji: šok

Poremećaji krvi i limfnog sistema: leukopenija

Opis odabranih neželjenih reakcija

Prijavljene neželjene reakcije za lek Intratect su u okviru očekivanog profila za humane normalne imunoglobuline.

Pedijatrijska populacija

Za učestalost, tip i ozbiljnost neželjenih reakcija kod dece se očekuje da budu iste kao kod odraslih. Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Predoziranje može da dovede do preopterećenja tečnošću i hiperviskoziteta, naročito kod pacijenata sa rizikom, uključujući decu, starije pacijente, ili pacijente sa oštećenjem funkcije srca ili bubrega (videti odeljak 4.4).