Fulvestrant STADA 250mg/5mL rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - Fulvestrant 250mg/5mL
Lek Fulvestrant STADA je indikovan:
-
kao monoterapija za terapiju estrogen receptor pozitivnog, lokalno uznapredovalog ili metastatskog karcinoma dojke kod žena u postmenopauzi:
-
koje nisu prethodno lečene endokrinom terapijom, ili
-
sa relapsom bolesti u toku ili nakon adjuvantne terapije antiestrogenima ili sa progresijom bolesti u toku terapije antiestrogenima.
-
-
u kombinaciji sa palbociklibom za terapiju hormon receptor (HR)-pozitivnog, humani epidermalni faktor rasta receptor 2 (HER2)-negativnog, lokalno uznapredovalog ili metastatskog karcinoma dojke kod žena koje su prethodno primile endokrinu terapiju (videti odeljak 5.1).
Kod žena u pre- ili perimenopauzi kombinovanu terapiju sa palbociklibom treba kombinovati sa agonistom oslobađajućeg hormona luteinizirajućeg hormona (engl. luteinizing hormone releasing hormone, LHRH).
Doziranje
Odrasle žene (uključujući starije pacijentkinje)
Preporučena doza je 500 mg u razmacima od mesec dana, uz dodatnu dozu od 500 mg koja se daje dve nedelje posle prve (inicijalne) doze.
Kada se lek Fulvestrant STADA koristi u kombinaciji sa palbociklibom, molimo Vas pogledajte Sažetak karakteristika leka za palbociklib.
Pre početka lečenja kombinacije leka Fulvestrant STADA i palbocikliba, kao i tokom trajanja terapije, žene u pre/perimenopauzi treba lečiti LHRH agonistima – u skladu sa lokalnom kliničkom praksom.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
Ne preporučuje se prilagođavanje doze kod pacijentkinja sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina ≥ 30 mL/min). Bezbednost i efikasnost nisu procenjivane kod pacijentkinja sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 mL/min), pa se stoga preporučuje oprez kod ovih pacijentkinja (videti odeljak 4.4).
Oštećenje funkcije jetre
Ne preporučuje se prilagođavanje doze kod pacijentkinja sa blagim do umereno teškim oštećenjem funkcije jetre. Ipak, kako izloženost fulvestrantu može biti povećana, lek Fulvestrant STADA se mora primenjivati sa oprezom kod ovih pacijentkinja. Nema podataka o primeni fulvestranta kod pacijentkinja sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.2).
Pedijatrijska populacija
Bezbednost i efikasnost primene fulvestranta kod dece u uzrastu od rođenja do 18 godina nisu utvrđene. Trenutno dostupni podaci su prikazani u odeljcima 5.1 i 5.2, ali se ne može dati preporuka za doziranje.
Način primene
Lek Fulvestrant STADA se primenjuje u vidu dve uzastopne injekcije od 5 mL, kao spora intramuskularna injekcija (1- 2 minuta/injekciji), po jedna injekcija u svaki glutealni mišić.
Potreban je oprez kada se lek Fulvestrant STADA injektuje u dorzoglutealnu regiju zbog blizine išijadičnog nerva.
Za detaljno upustvo o načinu primene videti odeljak 6.6.
Fulvestrant se mora pažljivo primenjivati kod pacijentkinja sa blagim do umereno teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.2, 4.3 i 5.2).
Pažljiva primena neophodna je i kod pacijentkinja sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 mL/min).
Zbog intramuskularne primene, fulvestrant se mora pažljivo davati pacijentkinjama sa hemoragijskom dijatezom, trombocitopenijom ili onima koje su na antikoagulantnoj terapiji.
Tromboembolijski događaji su često primećeni kod žena sa uznapredovalim karcinomom dojke i bili su zabeleženi u kliničkim ispitivanjima sa fulvestrantom (videti odeljak 4.8). Ovo treba uzeti u obzir kada se fulvestrant propisuje pacijentkinjama koje su pod rizikom.
Zabeleženi su događaji povezani sa mestom primene fulvestranta, uključujući išijas, neuralgiju, neuropatski bol i perifernu neuropatiju. Potreban je oprez kada se fulvestrant injektuje u dorzoglutealnu regiju zbog blizine ishijadičnog nerva (videti odeljke 4.2 i 4.8).
Nema podataka o dugoročnom uticaju fulvestranta na kosti. Imajući u vidu njegov mehanizam dejstva, postoji mogući rizik od nastanka osteoporoze.
Efikasnost i bezbednost primene fulvestranta (bilo kao monoterapija ili u kombinaciji sa palbociklibom) nisu ispitivane kod pacijentkinja sa kritičnom viscelarnom bolešću.
Kada se fulvestrant koristi u kombinaciji sa palbociklibom, potrebno je konsultovati Sažetak karakteristika leka za palbociklib.
Interferencija sa testovima za određivanje estradiola pomoću antitela
Zbog strukturne sličnosti fulvestranta i estradiola, fulvestrant može da interferira sa testovima za određivanje estradiola zasnovanim na antitelima i može dovesti do lažno povećanih koncentracija estradiola.
Pedijatrijska populacija
Primena fulvestranta se ne preporučuje kod dece i adolescenata, pošto njegova efikasnost i bezbednost nisu utvrđene u ovoj grupi pacijenata (videti odeljak 5.1).
Etanol
Ovaj lek sadrži 12,4% v/v etanola (alkohola), odnosno 1000 mg po dozi od 500 mg fulvestranta, što odgovara 25 mL piva ili 10 mL vina po dozi od 500 mg fluvetranta. Štetan je za osobe koje boluju od alkoholizma. Sadržaj alkohola treba uzeti u obzir prilikom primene kod pacijentkinja sa visokim rizikom, kao što su pacijentkinje sa oštećenjem funkcije jetre ili epilepsijom.
Benzilalkohol
Ovaj lek sadrži 1000 mg benzilalkohola po dozi od 500 mg fulvestranta. Benzilalkohol može izazvati alergijske reakcije.
Benzilbenzoat
Ovaj lek sadrži 1500 mg benzilbenzoata po dozi od 500 mg fulvestranta.
Kliničko ispitivanje interakcije sa midazolamom (supstratom CYP3A4) pokazalo je da fulvestrant ne inhibira CYP3A4. Klinička ispitivanja interakcije sa rifampicinom (induktorom CYP3A4) i ketokonazolom (inhibitorom CYP3A4) nisu ukazala na klinički značajne promene klirensa fulvestranta. Zbog toga nije neophodno prilagođavanje doze kod pacijentkinja koji istovremeno primaju fulvestrant i inhibitore ili induktore CYP3A4.
Žene u reproduktivnom periodu
Pacijentkinje u reproduktivnom periodu treba savetovati da koriste efektivnu kontracepciju za vreme terapije fulvestrantom i 2 godine nakon poslednje doze.
Trudnoća
Primena fulvestranta je kontraindikovana u trudnoći (videti odeljak 4.3). Na pacovima i kunićima je pokazano da fulvestrant prolazi placentarnu barijeru nakon pojedinačne, intramuskularno primenjene doze. Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost uključujući veću incidencu fetalnih malformacija i smrti (videti odeljak 5.3). Ukoliko dođe do trudnoće u toku primene fulvestranta, pacijentkinja mora biti upoznata sa potencijalnim rizikom za fetus, kao i mogućem riziku za gubitak ploda.
Dojenje
Tokom terapije fulvestrantom treba prekinuti dojenje. Fulvestrant se izlučuje u mleko pacova u laktaciji. Nije poznato da li se fulvestrant izlučuje u majčino mleko. Zbog potencijalnog rizika od pojave ozbiljnih neželjenih reakcija kod odojčadi, kontraindikovana je primena fulvestranta tokom dojenja (videti odeljak 4.3).
Plodnost
Nije ispitivan uticaj fulvestranta na plodnost ljudi.
Fulvestrant nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilom ili rukovanja mašinama. Međutim, s obzirom da je tokom primene fulvestranta veoma često prijavljivana astenija, pacijentkinje koje primete ovu neželjenu reakciju moraju biti oprezne prilikom upravljanja vozilom ili rukovanja mašinama.
Sažetak bezbednosnog profila
Monoterapija
Ovaj odeljak pruža informacije koje se zasnivaju na svim neželjenim reakcijama iz kliničkih studija, postmarketinških studija i spontanih prijavljivanja. Prema objedinjenim podacima iz ispitivanja fulvestranta kao monoterapije, najčešće prijavljene neželjene reakcije bile su reakcije na mestu primene injekcije, astenija, mučnina i porast vrednosti enzima jetre (ALT, AST, ALP).
U Tabeli 1 navedene kategorije učestalosti neželjenih reakcija (NR) izračunate su na osnovu grupe koja je uzimala fulvestrant u dozi od 500 mg, u zbirnoj analizi bezbednosti za studije kojima je fulvestrant u dozi od 500 mg poređen sa fulvestrantom u dozi od 250 mg [CONFIRM (studija D6997C00002), FINDER 1 (studija D6997C00004), FINDER 2 (studija D6997C00006) i NEWEST
(studija D6997C00003)] ili samo iz studije FALCON (studija D699BC00001) kojom je poređen fulvestrant u dozi od 500 mg sa anastrozolom u dozi od 1 mg. Tamo gde se učestalosti razlikuju između zbirne analize bezbednosti i analize studije FALCON, prikazana je najveća učestalost. Učestalosti u Tabeli 1 zasnovane su na svim prijavljenim neželjenim reakcijama, bez obzira na procenu istraživača o uzroku. Srednja vrednost trajanja terapije fulvestrantom u dozi od 500 mg, prema zbirnim podacima (koji uključuju podatke iz prethodno navedenih studija i studije FALCON), bila je 6,5 meseci.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Neželjene reakcije navedene su u nastavku teksta po klasama sistema organa i učestalosti javljanja. Učestalost javljanja je definisana kao: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100). U okviru svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su navedene po opadajućoj ozbiljnosti.
Tabela 1. Neželjene reakcije prijavljene kod pacijenata lečenih fulvestrantom kao monoterapijom
| Klasifikacija neželjenih reakcija po sistemu organa i učestalosti | ||
| Infekcije i infestacije | Često | Infekcije urinarnog trakta |
| Poremećaji krvi i limfnog sistema | Često | Smanjen broj trombocitae |
| Poremećaji imunskog sistema | Veoma često | Reakcije preosetljivostie |
| Povremeno | Anafilaktička reakcija | |
| Poremećaji metabolizma i ishrane | Često | Anoreksijaa |
| Poremećaji nervnog sistema | Često | Glavobolja |
| Vaskularni poremećaji | Veoma često | Naleti vrućinee |
| Često | Venska tromboembolijaa | |
| Gastrointestinalni poremećaji | Veoma često | Mučnina |
| Često | Povraćanje, dijareja | |
| Hepatobilijarni poremećaji | Veoma često | Povećanje vrednosti enzima jetre (ALT, AST,ALP)a |
| Često | Povećanje koncentracije bilirubinaa | |
| Povremeno | Insuficijencija jetrec,f, hepatitisf, povećanjevrednosti gama-GTf | |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | Veoma često | Osipe |
| Poremećaji mišićno-koštanogsistema i vezivnog tkiva | Veoma često | Bol u zglobovima i mišićno-koštani bold |
| Često | Bol u leđimaa | |
| Poremaćaji reproduktivnogsistema i dojki | Često | Vaginalno krvarenjee |
| Povremeno | Vaginalna monilijazaf, leukorejaf | |
| Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene | Veoma često | Astenijaa, reakcije na mestu primeneb |
| Često | Periferna neuropatijae, išijase | |
| Povremeno | Hemoragija na mestu primenef, hematom namestu primenef, neuralgijac,f | |
a Uključujući neželjene reakcije za koje se ne može utvrditi doprinos primene fulvestranta, zbog osnovne bolesti.
b Termin reakcije na mestu primene injekcije ne uključuje krvarenje na mestu primene injekcije i hematom na mestu primene injekcije, išijas, neuralgiju i perifernu neuropatiju.
c Ovaj događaj nije primećen u glavnim kliničkim studijama (CONFIRM, FINDER 1, FINDER 2, NEWEST). Učestalost je izračunata korišćenjem gornjeg nivoa 95% intervala pouzdanosti, kao 3/560 (gde je 560 broj pacijentkinja u glavnim kliničkim studijama), što odgovara učestalosti „povremeno”.
d Uključuje artralgiju i ređe, mišićno-koštani bol, mijalgiju i bol u ekstremitetima.
e Učestalost kategorija se razlikuje između zbirne analize podataka za bezbednost i studije FALCON.
f NR nije uočena u studiji FALCON.
Opis odabranih neželjenih reakcija
Opisi neželjenih reakcija u nastavku teksta zasnovani su na bezbednosnoj analizi kod 228 pacijentkinja koje su primile najmanje jednu (1) dozu fulvestranta i 232 pacijentkinja koje su primile najmanje jednu (1) dozu anastrozola u studiji faze 3, FALCON.
Bolovi u zglobovima i mišićno-koštani bol
U studiji FALCON broj pacijentkinja koje su kao neželjenu reakciju prijavile bol u zglobovima ili mišićno-koštani bol, bio je 65 (31,2%) i 48 (24,1%) za grupe u kojima je ispitivan fulvestrant odnosno anastrozol. Od 65 pacijentkinja u grupi u kojoj je ispitivan fulvestrant, 40% (26/65) pacijentkinja je prijavilo bol u zglobovima i mišićno-koštani bol tokom prvog meseca terapije, a 66,2% (43/65) pacijentkinja tokom prva tri meseca terapije. Nijedna pacijentkinja nije prijavila događaje koji su bili CTCAE stepena ≥ 3 ili koji su zahtevali smanjenje doze, privremeni ili trajni prekid terapije usled neželjenih reakcija.
Kombinovana terapija sa palbociklibom
Ukupni bezbednosni profil fulvestranta kada se koristi u kombinaciji sa palbociklibom zasnovan je na podacima za 517 pacijentkinja sa HR-pozitivnim, HER2-negativnim uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke u randomizovanoj PALOMA3 studiji (videti odeljak 5.1). Najčešće (≥ 20%) neželjene reakcije bilo kog stepena prijavljene kod pacijentkinja koje su primale fulvestrant u kombinaciji sa palbociklibom bile su neutropenija, leukopenija, infekcije, umor, nauzeja, anemija, stomatitis, dijareja, trombocitopenija i povraćanje. Najčešće (≥ 2%) stepena ≥ 3 neželjene reakcije bile su neutropenija, leukopenija, infekcije, anemija, povećanje vrednosti AST, trombocitopenija i umor.
Tabela 2 prikazuje neželjene reakcije iz studije PALOMA3.
Srednja vrednost trajanja izloženosti fulvestrantu bila je 11,2 meseca u fulvestrant + palbociklib grupi i 4,8 meseci u fulvestrant + placebo grupi. Srednja vrednost trajanja izloženosti palbociklibu u fulvestrant + palbociklib grupi bila je 10,8 meseci.
Tabela 2. Neželjene reakcije na osnovu PALOMA3 studije (N=517)
| Klasa sistema organa Učestalost Preporučeni termina | fulvestrant + palbociklib(N=345) | fulvestrant + placebo(N=172) | ||
| Svi stepenin (%) | Stepen ≥ 3n (%) | Svi stepenin (%) | Stepen ≥ 3n (%) | |
| Infekcije i infestacije | ||||
| Veoma često | ||||
| Infekcijeb | 188 (54,5) | 19 (5,5) | 60 (34,9) | 6 (3,5) |
| Poremećaji krvi i limfnog sistema | ||||
| Veoma često | ||||
| Neutropenijac | 290 (84,1) | 240 (69,6) | 6 (3,5) | 0 |
| Leukopenijad | 207 (60,0) | 132 (38,3) | 9 (5,2) | 1 (0,6) |
| Anemijae | 109 (31,6) | 15 (4,3) | 24 (14,0) | 4 (2,3) |
| Trombocitopenijaf | 88 (25,5) | 10 (2,9) | 0 | 0 |
| Povremeno | ||||
| Febrilna neutropenija | 3 (0,9) | 3 (0,9) | 0 | 0 |
| Poremećaji metabolizma i ishrane | ||||
| Veoma često | ||||
| Smanjen apetit | 60 (17,4) | 4 (1,2) | 18 (10,5) | 1 (0,6) |
| Poremećaji nervnog sistema | ||||
| Često | ||||
| Disgeuzija | 27 (7,8) | 0 | 6 (3,5) | 0 |
| Poremećaji oka | ||||
| Često | ||||
| Povećano lučenje suza | 25 (7,2) | 0 | 2 (1,2) | 0 |
| Zamagljen vid | 24 (7,0) | 0 | 3 (1,7) | 0 |
| Suvoća oka | 15 (4,3) | 0 | 3 (1,7) | 0 |
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji | ||||
| Često | ||||
| Epistaksa | 25 (7,2) | 0 | 4 (2,3) | 0 |
| Gastrointestinalni poremećaji | ||||
| Veoma često | ||||
| Nauzeja | 124 (35,9) | 2 (0,6) | 53 (30,8) | 1 (0,6) |
| Stomatitisg | 104 ( 30,1) | 3 (0,9) | 24 (14,0) | 0 |
| Dijareja | 94 (27,2) | 0 | 35 (20,3) | 2 (1,2) |
| Povraćanje | 75 (21,7) | 2 (0,6) | 28 (16,3) | 1 (0,6) |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | ||||
| Veoma često | ||||
| Alopecija | 67 (19,4) | NP | 11 (6,4) | NP |
| Osiph | 63 (18,3) | 3 (0,9) | 10 (5,8) | 0 |
| Često | ||||
| Suvoća kože | 28 (8,1) | 0 | 3 (1,7) | 0 |
| Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene | ||||
| Veoma često | ||||
| Umor | 152 (44,1) | 9 (2,6) | 54 (31,4) | 2 (1,2) |
| Pireksija | 47 (13,6) | 1 (0,3) | 10 (5,8) | 0 |
| Često | ||||
| Astenija | 27 (7,8) | 1 (0,3) | 13 (7,6) | 2 (1,2) |
| Ispitivanja | ||||
| Veoma često | ||||
| Povećanje vrednosti AST | 40 (11,6) | 11 (3,2) | 13 (7,6) | 4 (2,3) |
| Često | ||||
| Povećanje vrednosti ALT | 30 (8,7) | 7 (2,0) | 10 (5,8) | 1 (0,6) |
ALT=alanin aminotransferaza; AST=aspartat aminotransferaza; N/n=broj pacijenata; NP=nije primenljivo
a Preporučeni termini (engl. preferred terms, PTs) navode se prema verziji 17.1 rečnika MedDRA.
b Termin infekcije obuhvata sve preporučene termine koji pripadaju klasifikaciji organskog sistema Infekcije i infestacije.
c Neutropenija uključuje sledeće PTs: neutropenija, smanjenje broja neutrofila.
d Leukopenija uključuje sledeće PTs: leukopenija, smanjenje broja belih krvnih ćelija.
e Anemija uključuje sledeće PTs: anemija, smanjenje koncentracije hemoglobina, smanjenje hematokrita.
f Trombocitopenija uključuje sledeće PTs: trombocitopenija, smanjenje broja trombocita.
g Stomatitis uključuje sledeće PTs: aftozni stomatitis, heilitis, glositis, glosodinija, ulceracije u ustima, inflamacija mukoze, oralni bol, orofaringealna nelagodnost, orofaringealni bol, stomatitis.
h Osip uključuje sledeće PTs: osip, makulo-papularni osip, pruritički osip, eritematozni osip, papularni osip, dermatitis, akneiformni dermatitis, toksične erupcije na koži.
Opis odabranih neželjenih reakcija
Neutropenija
Kod pacijentkinja koje su primale fulvestrant u kombinaciji sa palbociklibom u PALOMA3 studiji, neutropenija bilo kog stepena prijavljenja je kod 290 (84,1%), neutropenija stepena 3 prijavljena je kod 200 (58,0%) i neutropenija stepena 4 kod 40 (11,6%) pacijentkinja. U fulvestrant + placebo grupi (n=172), neutropenija bilo kog stepena prijavljenja je kod 6 (3,5%) pacijentkinja. Neutropenija stepena 3 i 4 nije prijavljena u fulvestrant + placebo grupi.
Kod pacijentkinja koje su primale fulvestrant u kombinaciji sa palbociklibom, srednja vrednost vremena do prve epizode bilo kog stepena neutropenije bila je 15 dana (opseg: 13-512 dana) i srednja vrednost trajanja neutropenije stepena ≥ 3 bila je 16 dana. Febrilna neutropenija prijavljena je kod 3 (0,9%) pacijentkinja koje su primale fulvestrant u kombinaciji sa palbociklibom.
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Prijavljeni su izolovani slučajevi predoziranja fulvestrantom kod ljudi. U slučaju predoziranja preporučuje se simptomatska suportivna terapija. Ispitivanja na životinjama ukazuju da kod primene velikih doza fulvestranta nisu zapaženi drugi efekti osim onih direktno ili indirektno povezanih sa antiestrogenim delovanjem (videti odeljak 5.3).
Farmakološki podaci - Fulvestrant 250mg/5mL
Farmakoterapijska grupa: endokrinološka terapija, antiestrogeni
ATC šifra: L02BA03
Mehanizam dejstva i farmakodinamsko dejstvo
Fulvestrant je kompetitivni antagonista estrogenskih receptora (ER) čiji je afinitet uporediv sa estradiolom. Fulvestrant blokira trofičko delovanje estrogena, pri čemu nema nikakvog delimično agonističkog (estrogenu sličnog) dejstva. Mehanizam dejstva povezan je sa snižavanjem koncentracije proteina estrogenskog receptora.
Klinička ispitivanja kod žena u postmenopauzi sa primarnim karcinomom dojke pokazala su da fulvestrant u poređenju sa placebom, značajno smanjuje količinu proteina ER u ER pozitivnim tumorima. Zabeleženo je i značajno smanjenje ekspresije progesteronskih receptora, što je u skladu sa izostankom intrinzičnih učinaka agonista estrogena. Pokazalo se takođe da u neoadjuvantnom lečenju karcinoma dojke kod postmenopauzalnih žena fulvestrant u dozi od 500 mg snižava broj estrogenskih receptora i markera proliferacije Ki67 u većoj meri u odnosu na fulvestrant u dozi od 250 mg.
Klinička efikasnost i bezbednost kod uznapredovalog oblika karcinoma dojke
Monoterapija
Kliničko ispitivanje faze 3 sprovedeno je na ukupno 736 žena u postmenopauzi sa uznapredovalim karcinomom dojke, kod kojih je došlo do relapsa u toku ili nakon adjuvantne endokrinološke terapije ili do progresije bolesti nakon endokrinološke terapije za uznapredovalu bolest. U ispitivanje su bile uključene 423 pacijentkinje kod kojih je došlo do relapsa ili progresije bolesti u toku antiestrogene terapije (AE podgrupa) i 313 pacijentkinja kod kojih je došlo do relapsa ili progresije bolesti u toku terapije inhibitorima aromataze (AI podgrupa). U navedenom ispitivanju upoređene su efikasnost i bezbednost fulvestranta u dozi od 500 mg (n=362) sa fulvestrantom u dozi od 250 mg (n=374). Primarni parametar praćenja je bilo preživljavanje bez progresije bolesti (engl. progression-free survival, PFS), a ključni sekundarni parametri praćenja efikasnost su bili stopa objektivnog odgovora (engl. objective response rate, ORR), stopa kliničke koristi (engl. clinical benefit rate, CBR) i ukupno preživljavanje (engl. overall survival, OS). Rezultati efikasnosti iz CONFIRM ispitivanja su sumirani u Tabeli 3.
Tabela 3. Sažetak rezultata efikasnosti prema primarnom parametru praćenja (preživljavanje bez progresije bolesti, PFS) i ključnim sekundarnim parametara praćenja u CONFIRM ispitivanju
Promenljiva
Vrsta procene; Poređenje terapija
fulvestrant 500 mg (N=362)
fulvestrant 250 mg (N=374)
Poređenje između grupa (fulvestrant 500 mg/fulvestrant
250 mg)
Hazard 95% CI p-vrednost
PFS
K-M medijana u mesecima; hazard ratio
ratio
| Sve pacijentkinje | 6,5 | 5,5 | 0,80 | 0,68; 0,94 | 0,006 |
| -AE podgrupa (n=423) | 8,6 | 5,8 | 0,76 | 0,62; 0,94 | 0,013 |
| -AI podgrupa (n=313)a | 5,4 | 4,1 | 0,85 | 0,67; 1,08 | 0,195 |
OSb
K-M medijana u mesecima; hazard ratio
| Sve pacijentkinje | 26,4 | 22,3 | 0,81 | 0,69; 0,96 | 0,016c |
| -AE podgrupa (n=423) | 30,6 | 23,9 | 0,79 | 0,63; 0,99 | 0,038c |
| -AI podgrupa (n=313)a | 24,1 | 20,8 | 0,86 | 0,67; 1,11 | 0,241c |
Promenljiva
Tip procene;
poređenje terapija
fulvestrant
500 mg (N=362)
fulvestrant
250 mg (N=374)
Poređenje među grupama
(fulvestrant 500 mg/fulvestrant
250 mg) Apsolutna
ORRd
% pacijentkinja sa OR; apsolutna razlika u %
razlika u
%
95% CI
| Sve pacijentkinje | 13,8 | 14,6 | -0,8 | -5,8; 6,3 |
| -AE podgrupa (n=296) | 18,1 | 19,1 | -1,0 | -8,2; 9,3 |
| -AI podgrupa (n=205)a | 7,3 | 8,3 | -1,0 | -5,5; 9,8 |
CBRe
% pacijentkinja sa CB;
apsolutna razlika u %
| Sve pacijentkinje | 45,6 | 39,6 | 6,0 | -1,1; 13,3 |
| -AE podgrupa (n=423) | 52,4 | 45,1 | 7,3 | -2,2; 16,6 |
| -AI podgrupa (n=313)a | 36,2 | 32,3 | 3,9 | -6,1; 15,2 |
a Fulvestrant je indikovan kod pacijentkinja kod kojih je došlo do relapsa ili progresije bolesti na terapiji antiestrogenima. Rezultati u AI podgrupi nisu jasni.
b OS je dat za konačnu analizu preživljavanja pri 75% razvijenosti.
c Nominalna p-vrednost bez usklađivanja multipliciteta između inicijalne analize ukupnog preživljavanja pri 50% razvijenosti i korigovane analize preživljavanja pri 75% razvijenosti.
d ORR je procenjivan kod pacijentkinja kod kojih je bila moguća evaluacija odgovora na početku (tj. pacijentkinja sa merljivom bolešću na početku: 240 pacijenkinja koje su primale fulvestrant u dozi od 500 mg i 261 pacijentkinja koje su primale fulvestrant u dozi od 250 mg).
e Pacijentkinje sa najboljim objektivnim odgovorom (kompletan odgovor, parcijalni odgovor ili stabilna bolest)
≥ 24 nedelje.
PFS: preživljavanje bez progresije bolesti; ORR: stopa objektivnog odgovora; OR: objektivni odgovor; CBR: stopa kliničke koristi, CB: klinička korist; OS: ukupno preživljavanje; K-M: Kaplan-Meier; CI: interval poverenja; AI: inhibitor aromataze; AE: antiestrogen.
Randomizovano, dvostruko slepo, double dummy, multicentrično ispitivanje faze 3 u kome je poređen fulvestrant u dozi od 500 mg sa anastrozolom u dozi od 1 mg sprovedeno je kod žena u postmenopauzi sa ER-pozitivnim i/ili PgR pozitivnim, lokalno uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke, koje prethodno nisu lečene hormonskom terapijom. Ukupno 462 pacijentkinje su sekvencijalno randomizovane u odnosu 1:1 kako bi primile ili fulvestrant u dozi od 500 mg ili anastrozol u dozi od 1 mg. Randomizacija je stratifikovana prema obliku bolesti (lokalno uznapredovala ili metastatska), prethodnoj primeni hemioterapije za uznapredovalu bolest i merljivu bolest.
Primarni parametar praćenja efikasnosti bio je preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) na osnovu procene ispitivača koja se zasnivala na kriterijumima RECIST 1.1 (engl. Response Evaluation Criteria in Solid Tumours). Ključni sekundarni parametri praćenja efikasnosti su uključivali ukupno preživljavanje (OS) i stopu objektivnog odgovora (ORR).
Medijana starosti pacijentkinja uključenih u ovu studiju bila je 63 godine (u rasponu 36–90). Većina pacijentkinja (87,0%) je imala metastatsku bolest na početku studije. Pedeset i pet procenata (55,0%) pacijentkinja je imalo visceralne metastaze na početku studije. Ukupno 17,1 % pacijentkinja je prethodno primilo hemioterapiju za uznapredovalu bolest; 84,2% pacijentkinja je imalo merljivu bolest.
Kroz većinu unapred određenih podgrupa pacijentkinja uočeni su dosledni rezultati. Za podgrupe pacijentkinja sa bolešću ograničenom na nevisceralne metastaze (n = 208), HR (engl. hazard ratio) je iznosio 0,592 (95% CI: 0,419; 0,837) za grupu u kojoj su pacijentkinje primale fulvestrant u odnosu na grupu u kojoj su pacijentkinje primale anastrozol. Za podrugupu pacijentkinja sa visceralnim metastazama (n = 254), HR je bio 0,993 (95% CI: 0,740; 1,331) za grupu u kojoj su pacijentkinje primale fulvestrant u poređenju sa grupom u kojoj su pacijentkinje primale anastrozol. Rezultati ispitivanja efikasnosti u studiji FALCON prikazani su u Tabeli 4 i na Grafiku 1.
Tabela 4. Prikaz rezultata primarnog parametra praćenja efikasnosti (PFS) i ključnih sekundarnih parametara praćenja efikasnosti (na osnovu procene ispitivača, populacija predviđena za lečenje (engl. intent-to-treat population)) – studija FALCON
| Fulvestrant500 mg (N=230) | Anastrozol1 mg (N=232) | |
| Preživljavanje bez progresije bolesti | ||
| Broj PFS događaja (%) | 143 (62,2%) | 166 (71,6%) |
| PFS hazard ratio (95% CI) i p-vrednost | HR 0,797 (0,637 – 0,999)p = 0,0486 | |
| Medijana PFS [u mesecima (95% CI)] | 16,6 (13,8; 21,0) | 13,8 (12,0, 16,6) |
| Broj OS događaja* | 67 (29,1%) | 75 (32,3%) |
| OS hazard ratio (95% CI) i p-vrednost | HR 0,875 (0,629 – 1,217)p = 0,4277 | |
| ORR** | 89 (46,1%) | 88 (44,9%) |
| ORR Odds Ratio (95% CI) i p-vrednost | OR 1,074 (0,716 – 1,614)p = 0,7290 | |
| Medijana DoR (meseci) | 20,0 | 13,2 |
| CBR | 180 (78,3%) | 172 (74,1%) |
| CBR Odds ratio (95% CI) i p-vrednost | OR 1,253 (0,815 – 1,932)p = 0,3045 | |
* (31% razvijenosti) – analiza OS nije završena
** za pacijentkinje sa merljivom bolešću
Grafik 1. Kaplen-Meier-ova kriva preživljavanja bez progresije bolesti (procena istraživača, populacija predviđena za lečenje) – studija FALCON
Završene su 2 kliničke studije faze 3, na ukupno 851 žena u postmenopauzi sa uznapredovalim karcinomom dojke kod kojih je došlo do relapsa u toku ili nakon adjuvantne endokrine terapije ili do progresije bolesti nakon endokrinološke terapije za uznapredovalu bolest. U 77% slučajeva radilo se o estrogen-zavisnom karcinomu dojke. U navedenim studijama upoređene su efikasnost i bezbednost fulvestranta, u dozi od 250 mg jednom mesečno, sa inhibitorom aromataze anastrozolom, u dozi od 1 mg svakog dana. Fulvestrant je, pri primeni doze od 250 mg mesečno, uzimajući u obzir preživljavanje bez progresije bolesti, objektivni terapijski odgovor i vreme nastupanja smrtnog ishoda, bio bar podjednako efikasan kao anastrozol. Nije bilo statistički značajne razlike ni u jednom od ciljeva studije između ove dve grupe pacijenatkinja. Primarni cilj ispitivanja je bilo preživljavanje bez progresije bolesti. Kombinovana analiza obe studije pokazala je da je kod 83% pacijenatkinja koje su primale fulvestrant došlo do progresije, u poređenju sa 85% pacijentkinja koje su primale anastrozol. Kombinovana analiza obe studije je pokazala da je hazard ratio za preživljavanje bez progresije bolesti, iskazan kroz odnos fulvestrant 250 mg/anastrozol, imao vrednost 0,95 (95% interval poverenja: 0,82-1,10). Postotak stepena objektivnog odgovora iznosio je 19,2% za fulvestrant u dozi od 250 mg, a 16,5% za anastrozol. Srednje vreme do smrtnog ishoda je iznosilo 27,4 meseca kod pacijentkinja na terapiji fulvestrantom i 27,6 meseci kod pacijentkinja na terapiji anastrozolom. Hazard ratio nastupanja smrtnog ishoda, izražen kroz odnos fulvestrant 250 mg /anastrozol, bio je 1,01 (95% interval poverenja: 0,86-1,19).
Kombinovana terapija sa palbociklibom
Studija faze 3, internacionalna, randomizovana, dvostruko slepa, sa paralelnom gupom, multicentrična, za fulvestrant u dozi od 500 mg u kombinaciji sa palbociklibom u dozi od 125 mg, u odnosu na fulvestrant u dozi od 500 mg u kombinaciji sa placebom, sprovedena je kod žena koje su HR-pozitivne, HER2-negativne, sa lokalno uznapredovalim karcinomom dojke koje nisu odgovorile na resekciju ili terapiju radijacijom namenjenom za lečenje metastatskog karcinoma dojke, bez obzira na menopauzalni status, čija je bolest uznapredovala nakon prethodne endokrine terapije u (neo) adjuvantnom ili metastatskom režimu.
Ukupno 521 pre/peri- i postmenopauzalnih žena sa progresijom bolesti na isteku ili tokom 12 meseci od završetka endokrine adjuvantne terapije, na isteku ili tokom 1 meseca od prethodne endokrine terapije za uznapredovalu bolest, bile su randomizovane 2:1 za fulvestrant u kombinaciji sa palbociklibom ili fulvestrant u kombinaciji sa placebom i stratifikovane na osnovu dokumentovane osetljivosti na prethodnu hormonalnu terapiju, menopauzalni status pri uključenju u studiju (pre/peri- u odnosu na postmenopauzu) i prisustva visceralnih metastaza. Pre/perimenopauzalne žene primale su LHRH agonist goserelin. Pacijentkinje sa uznapredovalim/metastatskim, simptomatskim, visceralnim širenjem, koje su bile u riziku od komplikacija opasnih po život u kratkom roku (uključujući
pacijentkinje sa masivnim nekontrolisanim efuzijama (pleuralne, perikardijalne, peritonealne), pulmonalnim limfangitisom i preko 50% udela jetre), nisu mogle biti uključene u studiju.
Pacijentkinje su nastavile sa propisanom terapijom do objektivne progresije bolesti, pogoršanja simptoma, neprihvatljive toksičnosti, smrti ili povlačenja saglasnosti, šta god da se desilo prvo. Ukrštanje (engl. crossover) između terapijskih grupa nije bilo dozvoljeno.
Pacijentkinje su bile dobro usklađene po pitanju početnih demografskih i prognostičkih karakteristika između grupe koja je primala fulvestrant u kombinaciji sa palbociklibom i grupe koja je primala fulvestrant u kombinaciji sa placebom. Medijana godina pacijentkinja uključenih u ovu studiju bila je 57 godina (opseg 29, 88). U svakoj terapijskoj grupi većina pacijentkinja bila je bele rase, imala dokumentovanu osetljivost na prethodnu hormonsku terapiju i bila je u postmenopauzi. Približno 20% pacijentkinja bilo je u pre/perimenopauzi. Sve pacijentkinje prethodno su primile sistemsku terapiju, a većina pacijentkinja u obe terapijske grupe je prethodno primila hemioterapiju za svoju primarnu dijagnozu. Više od polovine (62%) imalo je ECOG PS od 0, 60% i viscelarne metastaze i 60% je primilo više od 1 hormonskog režima za svoju primarnu dijagnozu.
Primarni parameter praćenja studije bilo je PFS, evaluirano po proceni istraživača prema RECIST 1.1. Suportivne analize PFS bile su bazirane na nezavisnoj centralnoj radiološkoj proceni (engl. Independent Central Radiology Review). Sekundarni parametri praćenja uključivali su OR, CBR, OS, bezbednost i vreme do pogoršanja (engl. time-to-deterioration, TTD) u parametru praćenja bola.
Studija je ostvarila svoj primarni parametar praćenja produženja PFS prema proceni istraživača pri međuanalizi sprovedenoj na 82% od planiranih PFS slučajeva; rezultati su ukršteni sa prethodno specificiranom Haybittle-Peto granicom efikasnosti (alfa=0,00135), pokazavši statistički značajno produženje PFS i klinički značajan terapijski efekat. Detaljniji podaci o efikasnosti prikazani su u Tabeli 5.
Nakon medijane vremena praćenja od 45 meseci, konačna analiza ukupnog preživljavanja je izvršena na osnovu 310 događaja (60% randomizovanih pacijentkinja). Uočena je razlika u medijani ukupnog preživljavanja od 6,9 meseci u grupi koja je primala palbociklib u kombinaciji sa fulvestrantom u poređenju sa grupom koja je primala placebo u kombinaciji sa fulvestrantom; na osnovu prethodno utvrđenog nivoa značajnosti od 0,0235 (jednostrano), ovaj rezultat nije bio statistički značajan. U grupi koja je primala placebo u kombinaciji sa fulvestrantom, 15,5% randomizovanih pacijentkinja primilo je palbociklib i druge CDK inhibitore kao post-progresivnu naknadnu terapiju.
U Tabeli 5 prikazani su rezultati PFS prema proceni istraživača i konačni OS podaci iz PALOMA3 studije. Značajni Kaplan-Meier-ovi dijagrami prikazani su u okviru Grafika 2 i Grafika 3.
Tabela 5. Rezultati efikasnosti – PALOMA3 studija (procena istraživača, populacija predviđena za lečenje)
| Ažurirana analiza(23. oktobar 2015. presek) | ||
| fulvestrant plus palbociklib(N=347) | fulvestrant plus placebo(N=174) | |
| Preživljavanje bez progresije bolesti | ||
| Medijana [meseci (95% CI)] | 11,2 (9,5; 12,9) | 4,6 (3,5; 5,6) |
| Hazard ratio (95% CI)i p-vrednost | 0,497 (0,398; 0,620), p < 0,000001 | |
| Sekundarni parametri praćenja | ||
| OR [%(95% CI)] | 26,2 (21,7; 31,2) | 13,8 (9,0; 19,8) |
| OR (merljiva bolest) [%(95% CI)] | 33,7 (28,1; 39,7) | 17,4 (11,5; 24,8) |
| CBR [%(95%CI)] | 68,0 (62,8; 72,9) | 39,7 (32,3; 47,3) |
| Ukupno preživljavanje (OS) (13. April 2018. presek) | ||
| Broj događaja (%) | 201 (57,9) | 109 (62,6) |
| Medijana [meseci (95% CI)] | 34,9 (28,8; 40,0) | 28,0 (23,6; 34,6) |
| Hazard ratio (95% CI) i p-vrednost† | 0,814 (0,644; 1,029)p=0,0429†* | |
CBR=klinička korist odgovor; CI= interval poverenja; N=broj pacijenata; OR=objektivni odgovor. Rezultati sekundarnih ciljeva su zasnovani na potvrđenim i nepotvrđenim ogovorima prema RECIST 1.1.
*Nije statistički značajno.
†Jednostrana p-vrednost log-rank testa stratifikovana prisustvom visceralnih metastaza i osetljivošću na prethodnu endokrinu terapiju po randomizaciji.
Grafik 2. Kaplan-Meier-ova kriva preživljavanje bez progresije bolesti (procena istraživača, populacija predviđena za lečenje) – PALOMA3 studija (23. oktobar 2015. presek)
FUL=fulvestrant; PAL=palbociklib; PCB=placebo.
Smanjenje rizika od progresije bolesti ili smrti u grupi koja je primala fulvestrant u kombinaciji sa palbociklibom primećeno je u svim individualnim subgrupama pacijentkinja definisanim faktorima stratifikacije i početnim karakteristikama. Ovo je evidentirano kod žena u pre/perimenopauzi (HR od 0,46 [95% CI: 0,28; 0,75]) i žena u postmenopauzi (HR od 0,52 [95% CI: 0,40; 0,66]) i pacijentkinja sa viscelarnim metastazama (HR od 0,50 [95% CI: 0,38; 0,65]) i neviscelarnim metastazama (HR od 0,48 [95% CI: 0,33; 0,71]). Pored toga, korist je uočena bez obzira na linije prethodne terapije za metastazu, bilo da je 0 (HR od 0,59 [95% CI: 0,37; 0,93]), 1 (HR od 0,46 [95% CI: 0,32; 0,64]), 2
(HR od 0,48 [95% CI: 0,30; 0,76]) ili ≥ 3 linije (HR od 0,59 [95% CI: 0,28; 1,22]).
Grafik 3. Kaplan-Meier-ova kriva ukupnog preživljavanja (populacija predviđena za lečenje)- PALOMA3 studija (13. april 2018. presek)
FUL=fulvestrant; PAL=palbociklib; PCB=placebo.
U Tabeli 6 prikazane su dodatne mere efikasnosti (OR i TTR) procenjene u podgrupama pacijentkinja sa ili bez visceralne bolesti.
Tabela 6. Rezultati efikasnosti kod viscelarne i neviscelarne bolesti iz PALOMA3 studije (populacija predviđena za lečenje)
| Viscelarna bolest | Neviscelarna bolest | |||
| fulvestrant plus palbociklib(N=206) | fulvestrant plus placebo(N=105) | fulvestrant plus palbociklib(N=141) | fulvestrant plus placebo(N=69) | |
| OR [%(95% CI)] | 35,0 | 13,3 | 13,5 | 14,5 |
| (28,5; 41,9) | (7,5; 21,4) | (8,3; 20,2) | (7,2; 25,0) | |
| TTR*, medijana | 3,8 | 5,4 | 3,7 | 3,6 |
| [meseci (opseg)] | (3,5; 16,7) | (3,5; 16,7) | (1,9; 13,7) | (3,4, 3,7) |
*Rezultati na osnovu potvrđenih i nepotvrđenih odgovora.
N=broj pacijenata; CI= interval poverenja; OR=objektivni odgovor; TTR=vreme do prvog odgovora tumora (engl. time to first tumour response).
Simptomi koje su prijavile pacijentkinje procenjeni su uz pomoć upitnika za kvalitet života (engl. European Organization for Research and Treatment of Cancer, EORTC) (engl. quality of life questionnaire, QLQ)-C30 i njegovog Modula za karcinom dojke (engl. Breast Cancer Module, EORTC QLQ-BR23). Ukupno 335 pacijentkinja u grupi koja je primala fulvestrant u kombinaciji sa palbociklibom i 166 pacijentkinja u grupi koja je primala fulvestrant u kombinaciji sa placebom popunilo je upitnike u prvoj i najmanje u još jednoj naknadnoj poseti.
Vreme do pogoršanja bilo je prethodno predviđeno kao vreme između već postojećih simptoma i prve pojave ≥ 10 poena povećanja rezultata simptoma bola. Dodavanje palbocikliba fulvestrantu dovelo je do koristi u vezi simptoma tako što je značajno odložilo vreme do pogoršanja simptoma bola u odnosu na fulvestrant u kombinaciji sa placebom (medijana 8,0 meseci u odnosu na 2,8 meseci; HR od 0,64 [95% CI: 0,49; 0,85]; p < 0,001).
Uticaji na endometrijum u postmenopauzi
Pretklinički podaci ne ukazuju da fulvestrant deluje stimulativno na endometrijum u postmenopauzi (videti odeljak 5.3). Tokom dvonedeljne kliničke studije, u kojoj su zdrave žene u postmenopauzi dobrovoljno primale etinilestradiol u dozi od 20 mikrograma/dan, pretretman fulvestrantom u dozi od 250 mg doveo je do značajnog smanjenja stimulacije postmenopauzalnog endometrijuma u poređenju sa placebom (praćeno ultrazvučnim pregledom debljine endometrijuma).
Neoadjuvantna terapija u trajanju do 16 nedelja kod pacijentkinja sa karcinomom dojke lečenih bilo fulvestrantom u dozi od 500 mg ili fulvestrantom u dozi od 250 mg nije dovela do klinički značajnih promena debljine endometrijuma, što ukazuje da nema efekat agoniste. Nema dokaza o neželjenim dejstvima leka na endometrijum kod pacijentkinja sa karcinomom dojke. Nema dostupnih podataka o uticaju leka na endometrijalnu morfologiju.
U 2 kratka klinička ispitivanja (1 i 12 nedelja), sprovedenih kod žena u premenopauzi sa benignim ginekološkim bolestima, ultrazvučnim merenjem nisu uočene značajne razlike u debljini endometrijuma između grupe lečene fulvestrantom i grupe koja je primala placebo.
Uticaji na kosti
Nema podataka o dugoročnom uticaju fulvestranta na kosti. Neoadjuvantna terapija u trajanju do 16 nedelja kod pacijentkinja sa karcinomom dojke lečenih bilo fulvestrantom u dozi od 500 mg ili fulvestrantom u dozi od 250 mg nije dovela do klinički značajnih promena markera koštanog metabolizma.
Pedijatrijska populacija
Primena fulvestranta nije indikovana kod dece. Evropska Agencija za lekove izuzela je od obaveze podnošenje rezultata ispitivanja fulvestranta u svim podgrupama pedijatrijske populacije sa karcinomom dojke (videti odeljak 4.2 za informacije o primeni u pedijatrijskoj populaciji).
Otvorena studija faze 2 je ispitivala bezbednost, efikasnost i farmakokinetiku fulvestranta kod 30 devojčica starosti od 1 do 8 godina sa progresivnim prevremenim pubertetom povezanim sa McCune Albright-ovim sindromom, (MAS). Pedijatrijske pacijentkinje su primale fulvestrant intramuskularno u dozi od 4 mg/kg mesečno. Ova studija koja je trajala 12 meseci je ispitivala niz ciljeva u vezi MAS i pokazala je smanjenu učestalost vaginalnog krvarenja i smanjenje stepena napredovanja starosti kostiju. Koncentracije fulvestranta u stanju ravnoteže kod dece u ovoj studiji su bile u skladu sa onima kod odraslih (videti odeljak 5.2). Nije bilo promena u bezbednosnom profilu u ovoj maloj studiji, ali petogodišnji podaci još uvek nisu dostupni.
Resorpcija
Nakon primene dugodelujuće intramuskularne injekcije, fulvestrant se polako resorbuje i maksimalne koncentracije u plazmi (Cmax) dostižu se posle približno 5 dana. Primenom fulvestranta u dozi od 500 mg dostižu se nivoi izloženosti, u stanju ravnoteže (ili blizu istog), u okviru prvog meseca doziranja (prosek [CV]: PIK 475 [33,4%] nanogram x dan/mL, Cmax 25,1 [35,3%] nanogram/mL, Cmin 16,3 [25,9%] nanogram/mL, tim redom). U stanju ravnoteže, koncentracije fulvestranta u plazmi se održavaju u relativno uskom rasponu, zbog čega razlika između maksimalnih i minimalnih vrednosti nije veća od približno 3 puta. Nakon intramuskularne primene, u okviru raspona doza od 50 mg do 500 mg izloženost je približno proporcionalna dozi.
Distribucija
Raspodela fulvestranta je brza i obimna. Volumen distribucije u stanju ravnoteže (Vdss) je velik i ima vrednost priližno 3-5 L/kg, što govori u prilog prevashodnoj distribuciji u ekstravaskularni prostor. Fulvestrant se u visokom procentu (99%) vezuje za proteine plazme. Lipoproteini vrlo male gustine (engl. very low density lipoprotein, VLDL), lipoproteini male gustine (engl. low density lipoprotein, LDL) i lipoproteini velike gustine (engl. high density lipoprotein, HDL) su glavna mesta vezivanja. Nisu sprovedena ispitivanja kompeticije sa drugim jedinjenjima pri vezivanju za proteine plazme. Uloga globulina koji vezuje polne hormone (engl. sex hormone-binding globulin, SHBG) nije utvrđena.
Biotransformacija
Metabolizam fulvestranta nije u potpunosti okarakterisan, ali uključuje kombinaciju nekoliko mogućih metaboličkih puteva karakterističnih za endogene steroide. Identifikovani metaboliti (uključujući 17-ketonske, sulfonske, 3-sulfatne i 3- i 17-glukuronidne metabolite), pokazali su manju ili sličnu aktivnost kao i fulvestrant u antiestrogenim modelima. U ispitivanjima na kulturama tkiva humanih hepatičkih ćelija, kao i sa rekombinovanim humanim enzimima, pokazano je da je CYP3A4 jedini P450 izoenzim uključen u oksidaciju fulvestranta, međutim, izgleda da su metabolički putevi van sistema P450 predominantni u in vivo uslovima. In vitro ispitivanja su pokazala da fulvestrant ne inhibira CYP450 izoenzime.
Eliminacija
Fulvestrant se uglavnom eliminiše u metabolizovanom obliku. Glavni put eliminacije je fecesom. Manje od 1% od date doze eliminiše se urinom. Klirens fulvestranta je visok, 11 ± 1,7 mL/min/kg, što ukazuje na prevashodnu aktivnost jetre u procesu biotransformacije. Terminalno poluvreme eliminacije (t½) nakon intramuskularne primene je određeno stepenom resorpcije i procenjeno je da iznosi 50 dana.
Posebne populacije
Tokom kliničkih studija faze 3, na osnovu analize dobijenih farmakokinetičkih populacionih podataka, nisu ustanovljene razlike u farmakokinetičkom profilu fulvestranta koje bi se mogle dovesti u vezu sa godinama života (opseg 33-89 godina), telesnom masom (40-127 kg) ili rasnom pripadnošću.
Oštećenje funkcije bubrega
Blago do umereno teško oštećenje funkcije bubrega nije uticalo, u kliničkom pogledu, značajnije na farmakokinetiku fulvestranta.
Oštećenje funkcije jetre
Farmakokinetika fulvestranta, nakon jednokratne primene leka u kliničkoj studiji, ispitana je kod žena sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadijum A i B). Primenjena je velika doza leka intramuskularnom injekcijom kraćeg trajanja. Kod žena sa oštećenjem funkcije jetre došlo je do povećanja PIK-a od približno 2,5 puta u odnosu na zdrave ispitanike. Očekuje se da će pacijentkinje koje su primile fulvestrant dobro podneti ovaj povećani nivo izloženosti. Ispitivanje nije sprovedeno kod žena sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadijum C).
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetika fulvestranta je ispitivana u kliničkoj studiji sprovedenoj na 30 devojčica sa progresivnim prevremenim pubertetom povezanim sa McCune Albright sindromom (videti odeljak 5.1). Pacijentkinje uzrasta od 1 do 8 godina primale su fulvestrant intramuskularno u dozi od 4 mg/kg mesečno. Geometrijska sredina (standardna devijacija) minimalnih koncentracija u ravnotežnom stanju (Cmin/ss) iznosila je 4,2 (0,9) nanograma/mL, a vrednosti PIKss 3680 (1020) nanograma*h/mL. Iako su podaci ograničeni, izgleda da su minimalne koncentracije fulvestranta u ravnotežnom stanju kod dece u skladu sa onima kod odraslih.
Farmaceutski podaci - Fulvestrant 250mg/5mL
U odsustvu ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima.
Lek čuvati i transportovati na temperaturi od 2°C do 8°C (u frižideru).
Čuvati napunjeni injekcioni špric u originalnom pakovanju, radi zaštite od svetlosti. Za uslove čuvanja nakon prvog otvaranja leka, videti odeljak 6.3.
5 mL rastvora za injekcije se pakuje u sterilne staklene špriceve (tip I) sa čepom klipa, telom klipa i graničnikom za prste (backstop).
Jedan napunjeni injekcioni špric se pakuje u providni PVC/Al blister zatopljen providnom PVC/PET/PE folijom.
Pored napunjenog injekcionog šprica sastavni deo pakovanja je i sterilna hipodermalna igla za primenu (BD SafetyGlide - 21G x 1 ½”) sa providnim štitnikom i upakovana u termoprijanjajući blister (providna plastična folija i sa donje strane zatopljena termoprijanjajućim papirom).
Složiva kartonska kutija sadrži dva blistera sa ukupno 2 napunjena injekciona šprica i dve hipodermalne sterilne igle (BD SafetyGlide) i Uputstvo za lek.
(i druga uputstva za rukovanje lekom)
Instrukcije za upotrebu
Injekciju treba primeniti u skladu sa lokalnim vodičima za primenu intramuskularnih injekcija velike zapremine.
NAPOMENA: Zbog blizine ishijadičnog nerva, poseban oprez je potreban ako se fulvestrant primenjuje u dorzoglutealnoj regiji (videti odeljak 4.4).
Upozorenje – Sigurnosna igla (BD SafetyGlide hipodermička igla) se pre upotrebe ne steriliše u autoklavu. Ruke uvek moraju biti iza igle, tokom upotrebe i odlaganja igle.
Za svaki špric:
-
Izvaditi cilindar šprica i proveriti da nema oštećenja.
-
Skinuti spoljašnje pakovanje sigurnosne igle (SafetyGlide).
-
Rastvori za parenteralnu primenu moraju biti vizuelno provereni na prisustvo čestica i promenu boje rastvora pre primene.
-
Uhvatiti špric za rebrasti deo i držati ga uspravno. Drugom rukom uhvatiti zatvarač i pažljivo ga okretati sve dok se ne odvoji i može biti otklonjen. Ukloniti zatvarač pokretom na gore. Kako bi se očuvala sterilnost, ne dodirivati vrh šprica (videti Sliku 1).
Slika 1.
-
Spojiti sigurnosnu iglu sa Luer-Lok konektorom i okretanjem je čvrsto fiksirati (videti Sliku 2).
Slika 2.
-
Proveriti da je igla fiksirana sa Luer-Lok konektorom pre nego što se pomeri iz vertikalnog položaja.
-
Skinuti zaštitni omotač sa igle (ravno, u pravcu igle), kako bi se izbeglo oštećenje vrha igle.
-
Preneti napunjeni špric na mesto primene.
-
Ukloniti kapicu sa igle.
-
Ukloniti višak vazduha iz šprica.
-
Primeniti intramuskularno, sporo (1-2 minuta/injekciji) u glutealni mišić. Radi lakše primene, kosi otvor vrha igle okrenut je prema ručici poluge (videti Sliku 3).
Slika 3.
-
Odmah nakon primene injekcije, jednim prstom gurnuti ručicu aktivacione poluge kako bi se aktivirao mehanizam za zaštitu igle (videti Sliku 4).
NAPOMENA: Aktivirati injekciju podalje od sebe i drugih osoba. Sačekati da se čuje klik i vizuelno proveriti da li je vrh igle u potpunosti prekriven.
Slika 4.
Odlaganje
Napunjeni špric namenjen je isključivo za jednokratnu primenu.
Ovaj lek može predstavljati rizik po vodenu sredinu. Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima (videti odeljak 5.3).