IMFINZI® 50mg/mL koncentrat za rastvor za infuziju
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Interakcije sa
Ograničenje upotrebe
Alati
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - IMFINZI 50mg/mL
Lek IMFINZI, kao monoterapija, indikovan je za lečenje lokalno uznapredovalog, neresektabilnog, nemikrocelularnog karcinoma pluća (engl. non-small cell lung cancer, NSCLC) kod odraslih pacijenata, čiji tumor eksprimira PD-L1 na ≥ 1% tumorskih ćelija i čija bolest nije napredovala nakon hemioradijacione terapije na bazi platine (videti odeljak 5.1).
Lek IMFINZI u kombinaciji sa etopozidom i karboplatinom ili cisplatinom indikovan je za prvu liniju lečenja odraslih osoba sa proširenim stadijumom mikrocelularnog karcinoma pluća (engl. extensive- stage small cell lung cancer, ES-SCLC).
Terapiju mora da započne i nadgleda lekar sa iskustvom u lečenju karcinoma.
Testiranje na PD-L1 za pacijente sa lokalno uznapredovalim NSCLC
Kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim NSCLC treba proceniti potrebu za terapijom na osnovu tumorske ekspresije PD-L1 potvrđene validiranim testom (videti odeljak 5.1).
Doziranje
Preporučena doza za lek IMFINZI u monoterapiji odnosno u kombinaciji sa hemioterapijom navedena je u Tabeli 1. Lek IMFINZI primenjuje se intravenskom infuzijom tokom jednog sata.
Tabela 1. Preporučena doza leka IMFINZI
| Indikacija | Preporučena doza leka IMFINZI | Trajanje lečenja |
| Lokalno uznapredovali NSCLC | 10 mg/kg na svake 2 nedelje ili 1500 mg svake 4 nedeljea | Do progresije bolesti, pojave neprihvatljive toksičnosti ili najviše 12 mesecib |
| ES-SCLC |
1500 mgc u kombinaciji sa hemioterapijomd,e svake 3 nedelje (21 dana) tokom 4 a zatim 1500 mg svake 4 nedelje u monoterapiji |
Do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti |
a Pacijenti telesne težine ≤ 30 kg ili manje moraju primati dozu određenu na osnovu telesne težine, koja odgovara 10 mg/kg leka IMFINZI svake 2 nedelje ili 20 mg/kg svake 4 nedelje sve dok se telesna težina
ne povećava preko 30 kg.
b Preporučuje da se nastavi lečenje klinički stabilnih pacijenata sa početnim znakovima progresije bolesti sve dok se progresija bolesti ne potvrdi.
c Pacijenti telesne težine ≤ 30 kg moraju primati dozu određenu na osnovu telesne težine, koja odgovara 20 mg/kg leka IMFINZI u kombinaciji sa hemioterapijom svake 3. nedelje (21 dan) tokom 4 ciklusa, a zatim 20 mg/kg u monoterapiji svaka 4. nedelje sve dok telesna težina ne prelazi 30 kg.
d Lek IMFINZI treba primeniti pre hemioterapije u istom danu.
e Kad se lek IMFINZI primjenjuje u kombinaciji sa hemioterapijom, videti informacije o leku za etopozid i karboplatin ili cisplatin za informacije o doziranju tih lekova.
Povećanje ili smanjenje doze se ne preporučuje. Zbog individualne bezbednosti i podnošljivosti, može biti potreban privremeni ili trajni prekid primene leka.
U tabeli 2 opisane su smernice za postupanje u slučaju imunski posredovanih neželjenih reakcija (videti odeljak 4.4).
Tabela 2. Preporučeno prilagođavanje terapije za lek IMFINZI i preporuke za zbrinjavanje neželjenih reakcija
| Neželjene reakcije | Težinaa | Izmena terapije lekom IMFINZI | Terapija kortikosteroidima ukoliko nije drugačije navedeno |
| Imunski posredovani pneumonitis/intersticijalna bolest pluća | 2. stepen | Privremeno prekinuti primenu leka | Uvesti prednizon u dozi od 1 do 2 mg/kg dnevno ili ekvivalent, a nakon toga dozu postepeno smanjivati |
| 3. ili 4. stepen | Trajno prekinuti primenu leka | prednizon u dozi od 1 do 4 mg/kg dnevno ili ekvivalent, a nakon toga dozu postepeno smanjivati | |
| Imunski posredovani hepatitis | 2. stepen sa vrednostima ALT ili AST >3-5 x ULN, odnosno ukupnim bilirubinom >1,5-3 x ULN | Privremeno prekinuti primenu leka | Uvesti prednizon u dozi od 1 do 2 mg/kg dnevno ili ekvivalent, a nakon toga dozu postepeno smanjivati |
| 3. stepen sa vrednostima AST ili ALT >5-≤ 8 x ULN ili ukupnim bilirubinom >3 - ≤5 x ULN | |||
| 3. stepen sa vrednostima AST ili ALT >8 x ULN ili ukupnim bilirubinom >5 x ULN | Trajno prekinuti primenu leka | ||
| Istovremeno vrednosti AST ili ALT >3 x ULN ili ukupni bilirubin >2 x ULN bez drugog uzroka | |||
| Imunski posredovani kolitis ili dijareja | 2. stepen | Privremeno prekinuti primenu leka | Uvesti prednizon u dozi od 1 do 2 mg/kg dnevno ili ekvivalent, a nakon toga dozu postepeno smanjivati |
| 3. ili 4. stepen | Trajno prekinuti primenu leka | ||
| Imunski posredovani hipertireoidizam | 2.–4. stepen | Privremeno prekinuti primenu leka dok pacijent ne bude klinički stabilan | Simptomatska terapija, videti odeljak 4.8 |
| Imunski posredovan hipotireoidizam | 2.–4. stepen | Bez promena | Uvesti zamensku terapiju za tireoidni hormon kako je klinički indikovano |
| Imunski posredovana adrenalna insuficijencija ili hipofizitis/hipopituitarizam | 2.–4. stepen | Privremeno prekinuti primenu leka dok pacijent ne bude klinički stabilan | Uvesti prednizon u dozi od 1 do 2 mg/kg dnevno ili ekvivalent, a nakon toga dozu postepeno smanjivati i primeniti hormonsku zamensku terapiju kako je klinički indikovano |
| Imunski posredovan dijabetes melitus tipa 1 | 2.–4. stepen | Bez promena | Uvesti terapiju insulinom kako je klinički indikovano |
| Imunski posredovani nefritis | 2. stepen sa vrednošću kreatinina u serumu >1,5–3 x (ULN ili početna vrednost) | Privremeno prekinuti primenu leka | Uvesti prednizon u dozi od 1 do 2 mg/kg dnevno ili ekvivalent, a nakon toga dozu postepeno smanjivati |
| 3. stepen sa vrednošću kreatinina u serumu > 3 x početna vrednost ili >3–6 x ULN; 4. stepen sa vrednošću kreatinina u serumu > 6 x ULN |
Trajno prekinuti primenu leka | ||
| Imunski posredovani osip ili dermatitis (uključujući pemfigoid) | 2. stepen duže od 1 nedelje | Privremeno prekinuti primenu leka | Uvesti prednizon u dozi od 1 do 2 mg/kg dnevno ili ekvivalent, a nakon toga dozu postepeno smanjivati |
| 3. stepen | |||
| 4. stepen | Trajno prekinuti primenu leka | ||
| Imunski posredovani miokarditis | 2. stepen | Privremeno prekinuti primenu lekab | Uvesti prednizon u dozi od 2 do 4 mg/kg dnevno ili ekvivalent, a nakon toga dozu postepeno smanjivati |
| 3. ili 4. stepen, ili bilo koji stepen sa pozitivnom biopsijom | Trajno prekinuti primenu leka | ||
| Imunski posredovani miozitis/polimiozitis | 2. ili 3. stepen | Privremeno prekinuti primenu leka | Uvesti prednizon u dozi od 1 do 4 mg/kg dnevno ili ekvivalent, a nakon toga dozu postepeno smanjivati |
| 4. stepen | Trajno prekinuti primenu lekac | ||
| Reakcije povezane sa infuzijom | 1. ili 2. stepen | Prekinuti infuziju ili usporiti brzinu infuzije | Može se razmotriti premedikacija za profilaksu reakcija na sledeće infuzije |
| 3. ili 4. stepen | Trajno prekinuti primenu leka | ||
| Infekcija | 3. ili 4. stepen | Privremeno prekinuti primenu leka dok pacijent ne bude klinički stabilan | |
| Ostale imunski posredovane neželjene reakcije | 3. stepen | Privremeno prekinuti primenu leka | Razmotriti inicijalnu dozu prednizona od 1 mg/kg dnevno do 4 mg/kg dnevno ili ekvivalenta, a nakon toga dozu postepeno smanjivati |
| 4. stepen | Trajno prekinutid |
a Uobičajeni terminološki kriterijumi za neželjene događaje (engl. Common Terminology Criteria for Adverse Events), verzija 4.03. ALT: alanin aminotransferaza; AST: aspartat aminotransferaza; ULN: gornja granica normale (engl. upper limit of normal, ULN).
b Ukoliko nema poboljšanja u roku od 3 do 5 dana uprkos primeni kortikosteroida, odmah početi sa dodatnom imunosupresivnom terapijom. Nakon povlačenja neželjene reakcije (0. stepen), treba započeti postepeno smanjivanje doze kortikosteroida u periodu od najmanje mesec dana, nakon čega se može nastaviti sa primenom leka IMFINZI na osnovu kliničke procene.
c Trajno prekinuti primenu leka IMFINZI ukoliko se neželjena reakcija ne povuče do ≤ 1. stepena u roku od 30 dana ili ukoliko postoje znaci respiratorne insuficijencije
d Kod mijastenije gravis, ako postoje znakovi mišićne slabosti ili respiratorne insuficijencije, terapiju lekom IMFINZI treba trajno prekinuti.
U slučaju postojanja sumnje na imunski posredovane neželjene reakcije, treba izvršiti odgovarajuću procenu kako bi se potvrdila etiologija ili isključile druge etiologije. Treba razmotriti povećanje doze kortikosteroida i/ili primenu dodatnih sistemskih imunosupresiva ukoliko dođe do pogoršanja ili nema poboljšanja. Nakon poboljšanja do ≤ 1. stepena, treba započeti postepeno smanjivanje doze kortikosteroida, i nastaviti sa tim barem mesec dana. Nakon privremenog prekida, može se nastaviti sa primenom leka IMFINZI u roku od 12 nedelja ukoliko se neželjena reakcija poboljšala do ≤ 1. stepena, a doza kortikosteroida je smanjena na ≤ 10 mg prednizona ili ekvivalenta dnevno. Primenu leka IMFINZI treba trajno prekinuti u slučaju rekurentnih imunski posredovanih reakcija 3. ili 4. stepena (koje su teške ili životno ugrožavajuće).
U slučaju neželjenih reakcija koje nisu imunski uzrokovane, treba razmotriti privremeni prekid primene leka IMFINZI u slučaju neželjenih reakcija 2. i 3. stepena dok se ne povuku do ≤ 1. stepena ili početne vrednosti. Primenu leka IMFINZI treba trajno prekinuti u slučaju neželjenih reakcija 4. stepena (uz izuzetak odstupanja vrednosti laboratorijskih rezultata 4. stepena, u slučaju kojih odluka o prekidu treba da se zasniva na pratećim kliničkim znacima/simptomima i kliničkoj proceni).
Posebne populacije
Pedijatrijska populacija
Bezbednost i efikasnost leka IMFINZI nisu ustanovljene kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina. Nema dostupnih podataka.
Stariji pacijenti
Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata (≥ 65 godina života) (videti odeljak 5.1). Podaci o pacijentima starosti 75 godina ili starijim su ograničeni.
Oštećenje funkcije bubrega
Ne preporučuje se prilagođavanje doze leka IMFINZI kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije bubrega. Podaci o pacijentima sa teškim oštećenjem funkcije bubrega previše su ograničeni da bi se na osnovu njih mogli doneti zaključci o toj populaciji (videti odeljak 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Podaci o pacijentima sa umerenom i teškim oštećenjem funkcije jetre su ograničeni. Zbog manjeg učešća hepatičkih procesa u klirensu durvalumaba, ne preporučuje se prilagođavanje doze leka IMFINZI kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre, jer se ne očekuje razlika u izloženosti (videti odeljak 5.2).
Način primene
Lek IMFINZI namenjen je za intravensku primenu. Primenjuje se kao rastvor za intravensku infuziju u trajanju od jednog sata (videti odeljak 6.6).
Za uputstva o razblaživanju leka pre primene, videti odeljak 6.6.
Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.
Sledljivost
Kako bi se poboljšala sledljivost bioloških lekova, naziv i broj serije primenjenog leka treba jasno zabeležiti.
Imunski posredovani pneumonitis
Imunski posredovani pneumonitis ili intersticijalna bolest pluća, definisana kao ona koja zahteva primenu sistemskih kortikosteroida i bez jasne alternativne etiologije, javili su se kod pacijenata koji su primali lek IMFINZI.
Radijacioni pneumonitis je često zabeležen kod pacijenata koji primaju radijacionu terapiju pluća, a kliničke slike pneumonitisa i radijacionog pneumonitisa su veoma slične. U studiji PACIFIC, kod pacijenata koji su završili terapiju uz najmanje 2 ciklusa istovremene hemioradijacije u periodu od 1 do 42 dana pre početka ispitivanja, pneumonitis ili radijacioni pneumonitis javili su se kod 161 (33,9%) pacijenata u grupi koja je primala lek IMFINZI i 58 (24,8%) u grupi koja je primala placebo, uključujući 3. stepen (3,4% prema 3,0%) i 5. stepen (1,1% prema 1,7%) (videti odeljak 4.8).
Pacijente treba pratiti kako bi se primetili znaci i simptomi pneumonitisa ili radijacionog pneumonitisa.
Sumnju na pneumonitis treba potvrditi pomoću radiografskog snimanja, isključiti druge infektivne i bolesti slične etiologije, kao i lečiti u skladu sa preporukama navedenim u odeljku 4.2.
Imunski posredovani hepatitis
Imunski posredovani hepatitis, definisan kao onaj koji zahteva primenu sistemskih kortikosteroida i bez jasne alternativne etiologije, javio se kod pacijenata koji su primali lek IMFINZI (videti odeljak 4.8).
Pacijente treba pratiti u smislu patoloških rezultata testova jetre pre i periodično tokom terapije lekom IMFINZI, i kako je indikovano na osnovu kliničke procene. Imunski posredovani hepatitis treba lečiti u skladu sa preporukama navedenim u odeljku 4.2.
Imunski posredovani kolitis
Imunski posredovani kolitis ili dijareja, definisani kao oni koji zahtevaju primenu sistemskih kortikosteroida i bez jasne alternativne etiologije, javili su se kod pacijenata koji su primali lek IMFINZI (videti odeljak 4.8). Pacijente treba pratiti kako bi se primetili znaci i simptomi kolitisa ili dijareje i lečiti u skladu sa preporukama navedenim u odeljku 4.2.
Imunski posredovane endokrinopatije
Imunske posredovani hipotireoidizam, hipertireoidizam i tireoditis
Imunski posredovani hipotireoidizam i hipertireoidizam i tireoiditis, javili su se kod pacijenata koji su primali lek IMFINZI, a hipotireoidizam može da prati hipertireoidizam (videti odeljak 4.8). Pacijente treba pratiti u smislu patoloških rezultata testova funkcije tireoidee pre i periodično tokom terapije i kako je indikovano na osnovu kliničke procene. Imunski posredovani hipotireoidizam i hipertireoidizam i tireoiditis treba lečiti u skladu sa preporukama navedenim u odeljku 4.2.
Imunološki posredovana adrenalna insuficijencija
Imunski posredovana uzorkovana adrenalna insuficijencija javila se kod pacijenata koji su primali lek IMFINZI (videti odeljak 4.8). Pacijente treba pratiti kako bi se primetili klinički znaci i simptomi adrenalne insuficijencije. U slučaju simptomatske adrenalne insuficijencije, pacijente treba lečiti u skladu sa preporukama navedenim u odeljku 4.2.
Imunološki posredovani dijabetes melitus tipa 1
Imunski posredovan dijabetes melitus tipa 1 javio se kod pacijenata koji su primali lek IMFINZI (videti odeljak 4.8). Pacijente treba pratiti kako bi se primetili klinički znaci i simptomi dijabetes melitusa tipa 1. U slučaju simptomatskog dijabetes melitusa tipa 1, pacijente treba lečiti u skladu sa preporukama navedenim u odeljku 4.2.
Imunološki posredovani hipofizitis/hipopituitarizam
Imunološki posredovani hipofizitis ili hipopituitarizam javio se kod pacijenata koji su primali lek IMFINZI (videti odeljak 4.8). Pacijente treba pratiti kako bi se primetili klinički znakovi i simptomi hipofizitisa ili hipopituitarizma. U slučaju simptomatskog hipofizitisa ili hipopituitarizma, pacijente treba lečiti u skladu sa preporukama navedenim u odeljku 4.2.
Imunski posredovani nefritis
Imunski posredovani nefrititis, definisan kao onaj koji zahteva primenu sistemskih kortikosteroida i bez jasne alternativne etiologije, javio se kod pacijenata koji su primali lek IMFINZI (videti odeljak 4.8).
Pacijente treba pratiti u smislu patoloških rezultata testova funkcije bubrega pre i periodično tokom terapije lekom IMFINZI, i lečiti u skladu sa preporukama navedenim u odeljku 4.2.
Imunski posredovani osip
Imunski posredovani osip ili dermatitis (uključujući pemfigoid), definisan kao onaj koji zahteva primenu sistemskih kortikosteroida i bez jasne alternativne etiologije, javio se kod pacijenata koji su primali lek IMFINZI (videti odeljak 4.8). Događaji Stivens-Džonsonovog sindroma ili toksična epidermalna nekroliza zabeleženi su kod pacijenata lečenih inhibitorima PD-1. Pacijente treba pratiti kako bi se primetili znaci i simptomi osipa ili dermatitisa i lečiti u skladu sa preporukama navedenim u odeljku 4.2.
Ostale imunski posredovane neželjene reakcije
S obzirom na mehanizam dejstva leka IMFINZI, mogu se javiti i druge potencijalne imunski posredovane neželjene reakcije. Sledeće imunski posredovane neželjene reakcije zabeležene su kod pacijenata koji su bili na monoterapiji lekom IMFINZI: mijastenija gravis, miokarditis, miozitis, polimiozitis, meningitis, encefalitis, Guillain-Barréov sindrom i imunska trombocitopenija. Događaji pankreatitisa su zabeleženi kod pacijenata u programu kliničkih studija. Pacijente treba pratiti kako bi se primetili znaci i simptomi i lečiti u skladu sa preporukama za druge imunski posredovane neželjene reakcije, navedenim u odeljku 4.2.
Reakcije povezane sa infuzijom
Pacijente treba pratiti kako bi se primetili znaci i simptomi reakcija povezanih sa infuzijom. Teške reakcije povezane sa infuzijom zabeležene su kod pacijenata koji su primali lek IMFINZI (videti odeljak 4.8). Reakcije povezane sa infuzijom treba lečiti u skladu sa preporukama navedenim u odeljku 4.2.
Pacijenti koji su isključeni iz kliničkih ispitivanja
Pacijenti sa sledećim karakteristikama isključeni su iz kliničke studije: početna vrednost ECOG skora ≥ 2; aktivna ili prethodna dokumentovana autoimunska bolest u periodu od 2 godine od početka studije; imunodeficijencija u anamnezi; teške imunski posredovane neželjene reakcije u anamnezi; medicinska stanja zbog kojih je bila neophodna sistemska imunosupresija, osim fiziološke doze sistemskih kortikosteroida (≤ 10 mg prednizona ili ekvivalenta dnevno); nekontrolisanu interkurentnu bolest; aktivna tuberkuloza ili hepatitis B ili C ili HIV infekcija ili pacijenti koji su primili živu atenuisanu vakcinu u periodu od 30 dana pre ili nakon početka terapije lekom IMFINZI. U odsustvu podataka, durvalumab treba oprezno koristiti u tim populacijama nakon pažljivog razmatranja odnosa potencijalne koristi/rizika u svakom pojedinačnom slučaju.
Bezbednost profilaktičkog zračenja mozga (engl. prophylactic cranial irradiation, PCI) sa istovremenom primenom leka IMFINZI kod pacijenata sa ES-SCLC nije poznata.
Upotreba sistemskih kortikosteroida ili imunosupresiva pre početka primene durvalumaba, osim fiziološke doze sistemskih kortikosteroida (≤ 10 mg prednizona ili ekvivalenta dnevno) ne preporučuje se zbog njihove potencijalne interferencije sa farmakodinamskom aktivnošću i efikasnošću durvalumaba. Ipak, sistemski kortikosteroidi ili drugi imunosupresivi mogu se koristiti nakon početka primene durvalumaba za lečenje imunski posredovanih neželjenih reakcija (videti odeljak 4.4).
Nisu sprovedene formalne farmakokinetičke studije interakcija između durvalumaba i drugih lekova. Pošto su primarni putevi eliminacije durvalumaba proteinski katabolizam putem retikuloendotelnog sistema ili ciljano posredovana dispozicija, ne očekuju se metaboličke intereakcije sa drugim lekovima.
Farmakokinetičke interakcije između durvalumaba i hemioterapije procenjivale su se u studiji CASPIAN, koje su pokazale da istovremeno lečenje durvalumabom nije uticalo na farmakokinetiku etopozida, karboplatine ni cisplatine. Nadalje, prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi istrovremena primena hemioterapije nije značajno uticala na farmakokinetiku durvalumaba.
Žene u reproduktivnom periodu
Žene koje mogu da rađaju treba da koriste efektivnu kontracepciju tokom lečenja durvalumabom i najmanje 3 meseca nakon što prime poslednju dozu durvalumaba.
Trudnoća
Nema podataka o primeni durvalumaba kod trudnica. Na osnovu mehanizma dejstva, durvalumab ima potencijal da utiče na održavanje trudnoće, a kod mišjeg alogenog modela trudnoće, prekid signala PD- L1 rezultirao je povećanjem broja slučajeva gubitka fetusa. Studije na životinjama sa durvalumabom nisu ukazale na reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Poznato je da humani IgG1 prolazi kroz placentalnu barijeru, a placentalni transfer durvalumaba potvrđen je u studijama na životinjama.
Durvalumab može da ošteti fetus, kada se primenjuje kod trudnica i ne preporučuje se njegova primena tokom trudnoće i kod žena koje mogu da rađaju, a koje ne koriste efektivnu kontracepciju tokom terapije i najmanje 3 meseca nakon što prime poslednju dozu.
Dojenje
Nije poznato da li se durvalumab izlučuje u majčino mleko kod ljudi. Postojeći toksikološki podaci kod makaki majmuna pokazali su niske koncentracije durvalumaba u majčinom mleku 28. dana nakon porođaja (videti odeljak 5.3). Kod ljudi se u majčino mleko mogu preneti antitela, ali potencijal za resorpciju i opasnost po novorođenče nisu poznati. Ipak, potencijalni rizik za odojče ne može se isključiti. Neophodno je doneti odluku da li prekinuti dojenje ili prekinuti/privremeno odložiti terapiju durvalumabom, uzimajući u obzir korist dojenja za dete i korist terapije za ženu.
Plodnost
Nema podataka o eventualnim dejstvima durvalumaba na plodnost kod ljudi ili životinja.
Durvalumab nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.
Sažetak bezbednosnog profila
Bezbednost leka IMFINZI kao monoterapije zasnovana je objedinjenim podacima prikupljenih kod 3006 pacijenata sa različitim vrstama tumora. Lek IMFINZI se primenjivao u dozi od 10 mg/kg na svake 2 nedelje ili 20mg/kg svake 4 nedelje. Najčešće (> 10%) neželjene reakcije bile su kašalj/produktivni kašalj (21,5%), dijareja (16,3%), osip (16,0%), pireksija (13,8%), infekcije gornjih disajnih puteva (13,5%), bol u abdomenu (12,7%), osip 9 od 29 (10,8%) i hipotireoza (10,1%).
Bezbednost leka IMFINZI u kombinaciji sa hemioterapijom zasnovana je na podacima prikupljenim kod 265 pacijenata sa SCLC. Lek IMFINZI se primjenjivao u dozi od 1500 mg svake 3 nedelje u kombinaciji sa hemioterapijom, a zatim svake 4 nedelje kao monoterapija. Najčešće (> 20%) neželjene reakcije bile su neutropenija (48,7%), anemija (38,5%), mučnina (33,6%), umor (32,1%), alopecija (31,3%), trombocitopenija (21,1%) i leukopenija (20,0%).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
U tabeli 3 navedena je incidenca neželjenih reakcija u okviru objedinjenih podataka za procenu bezbednosti leka, prilikom primene kao monoterapije odnosno, prilikom primene u kombinaciji sa hemioterapijom u studiji CASPIAN. Neželjene reakcije na lekove navedene su prema MedDRA klasifikaciji sistema organa. U svakoj klasi sistema organa, neželjene reakcije na lek prikazane su prema opadajućoj učestalosti. Odgovarajuća kategorija učestalosti za svaku neželjenu reakciju na lek definiše se kao: veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do <1/10); povremeno (≥ 1/1000 do <1/100); retko (≥ 1/10000 do <1/1000); veoma retko (<1/10000); nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka). U svakoj kategoriji učestalosti, neželjene reakcije na lek prikazane su prema opadajućoj ozbiljnosti.
Tabela 3. Neželjene reakcije kod pacijenata lečeni lekom IMFINZI u monoterapiji odnosno u kombinaciji sa hemioterapijom
| IMFINZI u monoterapiji | IMFINZI u kombinaciji sa hemioterapijom | |||||
| Bilo koji stepen (%) |
3.–4. Stepen (%) |
Bilo koji stepen (%) | 3.–4. Stepen (%) | |||
| Infekcije i infestacije | ||||||
| Infekcije gornjeg respiratornog traktaa |
Veoma često |
13.5 |
0.2 |
Često | 9.1 | 0.4 |
|
Pneumonijab, c |
Često |
8.9 |
3.5 |
Često | 5.7 | 1.9 |
| Oralna kandidijaza |
Često |
2.1 |
0 |
Povremeno | 0.8 | 0 |
|
Dentalne infekcija i infekcija oralnog mekog tkivad |
Često |
1.7 |
<0.1 |
Često | 1.1 | 0 |
|
Influenca |
Često |
1.6 |
<0.1 |
Povremeno | 0.4 | 0 |
| Poremećaji krvi i limfnog sistema | ||||||
| Neutropenijae | Veoma često | 48.7 | 29.1 | |||
| Anemija | Veoma često | 38.5 | 9.1 | |||
| Trombocitopenijaf | Veoma često | 21.1 | 6.8 | |||
| Leukopenijag | Veoma često | 20.0 | 7.9 | |||
| Febrilna neutropenija | Često | 6.4 | 5.3 | |||
| Pancitopenijaf | Često | 3.0 | 1.5 | |||
| Imunska trombocitopenija | Retko | <0.1 | <0.1 | |||
|
Endokrini poremećaji |
||||||
|
Hipotireoidizamh |
Veoma često |
10.1 |
0.2 |
Često | 9.4 | 0 |
|
Hipertireoidizami |
Često |
4.6 |
0 |
Često | 9.8 | 0 |
| Tireoditisi | Povremeno | 0.8 | <0.1 | Često | 1.5 | 0 |
|
Adrenalna insuficijencija |
Povremeno |
0.6 |
<0.1 |
Često | 1.1 | 0 |
|
Dijabetes melitus tip 1 |
Retko |
<0.1 |
<0.1 |
Povremeno | 0.8 | 0.8 |
|
Hipofizitis/Hipopituitarizam |
Retko |
<0.1 |
<0.1 |
|||
|
Dijabetes insipidus |
Retko |
<0.1 |
<0.1 |
|||
| Poremećaji metabolizma i ishrane | ||||||
| Smanjen apetit | Veoma često | 18.1 | 0.8 | |||
|
Poremećaji nervnog sistema |
||||||
|
Mijastenija gravis |
Retkok |
<0.1 |
||||
| Neinfektivni encefalitisl | Nepoznato | |||||
| Meningitis | Retko | <0.1 | <0.1 | |||
| Guillain-Barréov sindrom | Nepoznato | |||||
|
Kardiološki poremećaji |
||||||
|
Miokarditis |
Retko |
<0.1 |
<0.1 |
|||
|
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
||||||
|
Kašalj/produktivni kašalji |
Veoma često |
21.5 |
0.4 |
Veoma često | 14.7 | 0.8 |
|
Pneumonitisb |
Često |
3.8 |
0.9 |
Često | 2.6 | 0.8 |
|
Disfonija |
Često |
3.1 |
<0.1 |
Povremeno | 0.8 | 0 |
|
Intersticijalna bolest pluća |
Povremeno |
0.6 |
0.1 |
Povremeno | 0.8 | 0 |
|
Gastrointestinalni poremećaji |
||||||
|
Dijareja |
Veoma često |
16.3 |
0.6 |
Često | 9.8 | 1.1 |
|
Bol u abdomenun |
Veoma često |
12.7 |
1.8 |
Često | 8.7 | 0.4 |
|
Kolitiso |
Povremeno |
0.9 |
0.3 |
Povremeno | 0.8 | 0 |
| Mučnina | Veoma često | 33.6 | 0.4 | |||
| Konstipacija | Veoma često | 16.6 | 0.8 | |||
| Povračanje | Veoma često | 14.7 | 0 | |||
| Stomatitisp | Često | 6.0 | 0.4 | |||
|
Poremećaji jetre i žuči |
||||||
|
Povišane vrednosti aspartat aminotransferaze ili povišene vrednosti alanin aminotransferazeq |
Često |
8.1 |
2.3 |
Često | 8.7 | 1.9 |
|
Hepatitisc, r |
Povremeno |
0.8 |
0.4 |
Često | 1.9 | 1.1 |
|
Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
||||||
|
Osips |
Veoma često |
16.0 |
0.6 |
|||
|
Pruritust |
Veoma često |
10.8 |
<0.1 |
Često | 7.5 | 0 |
| Noćno znojenje | Često | 1.6 | <0.1 | Povremeno | 0.4 | 0 |
|
Dermatitis |
Povremeno |
0.7 |
<0.1 |
Često | 1.5 | 0 |
| Alopecija | Veoma često | 31.3 | 1.1 | |||
| Pemfigoidu | Retko | <0.1 | 0 | |||
|
Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva |
||||||
|
Mialgija |
Često |
5.9 |
<0.1 |
Često | 3.4 | 0 |
|
Miozitis |
Povremeno |
0.2 |
<0.1 |
|||
|
Polimiozitis |
Retkov |
<0.1 |
<0.1 |
|||
|
Poremećaji bubrega i urinarnog sistema |
||||||
|
Povećana koncentracija kreatinina u krvi |
Često |
3.5 |
<0.1 |
Često | 1.9 | 0 |
|
Dizurija |
Često |
1.3 |
0 |
Često | 1.9 | 0 |
|
Nefritisw |
Povremeno |
0.3 |
<0.1 |
|||
|
Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene |
||||||
|
Pireksija |
Veoma često |
13.8 |
0.3 |
Često | 8.3 | 0 |
|
Periferni edemx |
Često |
9.7 |
0.3 |
Često | 6.4 | 0.8 |
| Umory | Veoma često | 32.1 | 3.4 | |||
|
Povrede, trovanja i proceduralne komplikacije |
||||||
|
Reakcija povezane sa infuzijomz |
Često |
1.6 |
0.2 |
Često | 1.9 | 0.4 |
a uključuje laringitis, nazofaringitis, peritonzilarni apces, faringitis, rinitis, sinuzitis, tonzilitis, traheobronhitis i infekciju gornjeg respiratornog trakta.
b uključuje infekciju pluća, pneumoniju uzrokovanu gljivicom Pneumocystis jirovecii, pneumoniju, adenovirusnu pneumoniju, bakterijsku pneumoniju, citomegalovirusnu pneumoniju, hemofilusnu pneumoniju, pneumokoknu pneumoniju, streptokoknu pneumoniju, pneumoniju uzrokovanu gljivicama roda Candida, pneumoniju uzrokovanu vrstama roda Legionella.
c uključujući smrtni ishod
d uključuje gingivitis, oralnu infekciju, periodontitis, dentalni pulpitis, zubni apces i infekciju zuba.
e uključuje neutropeniju i smanjen broj neutrofila
f uključuje trombocitopeniju i smanjen broj trombocita
g uključuje leukopeniju i smanjen broj belih krvih ćelija
h uključuje autoimunski hipotireoidizam i hipotireoidizam.
i uključuje hipertireoidizam i Bazedovljevu bolest.
J autoimunski tireoiditis, tireoiditis, subakutni tireoiditis
k prijavljena učestalost – retko zasniva se na kliničkim ispitivanjima kompanije AstraZeneca koja nisu obuhvaćena objedinjenim podacima , bez događaja > 2. stepen
l uključuje autoimunski encefalitis i encefalitis
m uključuje meningitis i neinfektivni meningitis
n uključuje bol u trbuhu, bol u donjem trbuhu, bol u gornjem trbuhu i bol u bokovima.
o uključuje kolitis, enteritis, enterokolitis i proktitis.
p uključuje stomatitis i upalu sluznice
q uključuje povećane vrednosti alanin aminotransferaze, povećane vrednosti aspartat aminotransferaze, povećane vrednosti enzima u jetri i povećane vrednosti transaminaza.
r uključuje hepatitis, autoimunski hepatitis, toksični hepatitis, hepatocelularno oštećenje, akutni hepatitis, hepatotoksičnost i imunološki posredovan hepatitis
s uključuje eritematozni osip, generalizovani osip, makularni osip, makulopapularni osip, papularni osip, pruritički osip, pustularni osip, eritem, ekcem i osip
t uključuje generalizovani pruritus i pruritus.
u uključuje pemfigoid, bulozni dermatitis i pemfigusa. Prijavljena učestalost povremeno zasniva se na završenim ispitivanjima kao i onim koja su u toku.
v polimiozitis (sa smrtnim ishodom) zabeležen je kod jednog pacijenta lečen lekom IMFINZI u sponzorisanom kliničkom ispitivanju koje je u toku, a koje nije obuhvaćeno objedinjenom grupom podataka: učestalost retko za događaje bilo kog stepena i retko za događaje 3.,4. ili 5. stepena
w uključuje autoimunski nefritis, tubulointersticijalni nefritis, nefritis, glomerulonefritis i membranozni glomerulonefritis.
x uključuje periferni edem i periferno oticanje
y uključuje umor i asteniju
z uključuje reakciju povezanu sa infuzijom i urtikariju koje počinju na dan primene ili 1 dan nakon primene infuzije.
Opis odabranih neželjenih reakcija
Lek IMFINZI se najčešće povezuje sa imunski posredovanim neželjenim reakcijama. Većina njih, uključujući teške reakcije, povlači se nakon uvođenja odgovarajuće medikalne terapije ili prekida primene leka IMFINZI. Podaci za sledeće imunski posredovane neželjene reakcije odražavaju bazu objedinjenih podataka o bezbednosti prikupljenih kod 3006 pacijenata, uključenih u studiju PACIFIC i dodatne studije kod pacijenata sa različitim solidnim tumorima za koje durvalumab nije odobren. U svim studijama lek IMFINZI primenjivan je u dozi od 10 mg/kg svake 2 nedelje, 20 mg/kg svake 4. nedelje ili 1500 mg svake 3 odnosno 4 nedelje. Pojedinosti o značajnim neželjenim reakcijama na lek IMFINZI kod primene u kombinaciji sa hemioterapijom navedene su, samo ako su zabeležene klinički značajne razlike u odnosu na primenu leka IMFINZI kao monoterapije. U odeljku 4.4 opisane su smernice za zbrinjavanje tih neželjenih reakcija.
Imunski posredovani pneumonitis
U bazi objedinjenih podataka o bezbednosti monoterapije lekom IMFINZI (n = 3006, više tipova tumora), imunski posredovani pneumonitis javio se kod 107 (3.6%) pacijenata, uključujući 3. stepen kod 23 (0,8%) pacijenata, 4. stepen kod 2 (<0,1%) pacijenata i 6. stepen kod 5 (0,2%) pacijenata. Medijana vremena do početka bila je 57 dana (raspon 2–785 dan). 64 od 107 pacijenata primilo je terapiju kortikosteroidima u visokim dozama (najmanje 40 mg prednizona ili ekvivalenta dnevno), a 2 pacijenta 12 od 29 su primila i infliksimab i 1 pacijent primao je ciklosporin. Primena leka IMFINZI je prekinuta kod 38 pacijenata. Neželjena dejstva su se povukla kod 58 pacijenta.
Imunski posredovani pneumonitis javljao se češće kod pacijenata u studiji PACIFIC koji su završili terapiju sa istovremenom hemioradijacijom u periodu od 1 do 42 dana pre početka studije (10,7%), nego kod ostalih pacijenata uključenih u objedinjenu bazu podataka o bezbednosti (2,2%).
U studiji PACIFIC (n = 475 u grupi koja je primala lek IMFINZI i n = 234 u grupi koja je primala placebo), imunski posredovani pneumonitis javio se kod 51 (10,7%) pacijenta u grupi koja je primala lek IMFINZI i 16 (6,8%) pacijenata u grupi koja je primala placebo, uključujući 3. stepen kod 8 (1,7%) pacijenata koji su primali lek IMFINZI prema 6 (2,6%) pacijenata na placebu i 5. stepen (fatalni) kod 4 (0,8%) pacijenata koji su primali lek IMFINZI prema 3 (1,3%) pacijenta na placebu. Medijana vremena do početka u grupi koja je primala lek IMFINZI bila je 53 dana (raspon 1–341 dan) prema 55,5 dana (raspon 0–231 dan) u grupi koja je primala placebo. U grupi koja je primala lek IMFINZI, 44 od 51 pacijenta primilo je sistemske kortikosteroide, uključujući 28 pacijenata koji su primili terapiju kortikosteroidima u visokim dozama (najmanje 40 mg prednizona ili ekvivalenta dnevno) i 2 pacijenta koja su primila i infliksimab. U grupi koja je primala placebo, 11 od 16 pacijenta primilo je sistemske kortikosteroide, uključujući 9 pacijenata koji su primili terapiju kortikosteroidima u visokim dozama (najmanje 40 mg prednizona ili ekvivalenta dnevno). Neželjena dejstva su se povukla kod 27 pacijenata koji su primali lek IMFINZI u poređenju sa 6 koji su primali placebo.
Imunski posredovani hepatitis
U bazi objedinjenih podataka o bezbednosti monoterapije lekom IMFINZI, imunski posredovani hepatitis javio se kod 36 (1.2%) pacijenata, uključujući 3. stepen kod 19 (0,6%) pacijenata, 4. stepena kod 1 (<0.1%) pacijenta i 5. stepen (fatalnog) kod 2 (<0,1%) pacijenta.
Medijana vremena do početka bila je 67 dana (raspon 7–333 dana). Terapiju kortikosteroidima u visokim dozama primilo je 25 od 36 pacijenata (najmanje 40 mg prednizona ili ekvivalenta dnevno). Dva pacijenta su primila i terapiju mikofenolatom. Primena leka IMFINZI je prekinuta kod 7 pacijenta. Neželjena dejstva su se povukla kod 22 pacijenta.
Imunski posredovani kolitis
U bazi objedinjenih podataka o bezbednosti monoterapije lekom IMFINZI, imunski posredovani kolitis ili dijareja javili su se kod 52 (1,7%) pacijenta, uključujući 3. stepen kod 9 (0,3%) pacijenata i 4. stepen kod 2 (<0,1%) pacijenta. Medijana vremena do početka bila je 73 dana (raspon 1–394 dana). Terapiju kortikosteroidima u visokim dozama primilo je 34 od 52 pacijenta (najmanje 40 mg prednizona ili ekvivalenta dnevno). Jedan pacijent primio je i terapiju infliksimabom i jedan pacijent primio je terapiju mikofelatom. Primena leka IMFINZI je prekinuta kod 9 pacijenta. Neželjena dejstva su se povukla kod 39 pacijenta.
Imunski posredovane endokrinopatije
Imunski posredovani hipotireoidizam
U bazi objedinjenih podataka o bezbednosti monoterapije lekom IMFINZI, imunski posredovani hipotireoidizam javio se kod 222 (7,4%) pacijenata, uključujući 3. stepen kod 4 (<0,1%) pacijenta. Medijana vremena do početka bila je 85 dana (raspon 1–562 dana). Od 222 pacijenata, 218 pacijenta su primila zamensku hormonsku terapiju, a pet pacijenta su primila terapiju kortikosteroidima u visokim dozama (najmanje 40 mg prednizona ili ekvivalenta dnevno) za hipotireoidizam, a nakon toga i zamensku hormonsku terapiju. Primena leka IMFINZI nije prekinuta ni kod jednog pacijenta zbog hipotireoidizma.
Imunski posredovani hipertireoidizam
U bazi objedinjenih podataka o bezbednosti monoterapije lekom IMFINZI, imunski posredovani hipertireoidizam javio se kod 43 (1,4%) pacijenta, a nije bilo slučajeva 3. ili 4. stepena. Medijana vremena do početka bila je 43 dan (raspon 1–196 dana). Medikalnu terapiju primilo je 39 od 43 pacijenta (tiamazol, karbimazol, propiltiouracil, perhlorat, blokator kalcijumovih kanala ili beta blokator), 11 pacijenata je primilo sistemske kortikosteroida, a 4 od 11pacijenata sistemsku terapiju 13 od 29 kortikosteroidima u visokim dozama (najmanje 40 mg prednizona ili ekvivalenta dnevno). Kod jednog pacijenta prekinuta je primena leka IMFINZI zbog hipertireodizma. Neželjena dejstva su se povukla kod 36 pacijenata. Kod 18 pacijenata hipotireoidizam se javio nakon hipertireoidizma.
Imunski posredovan tireoditis
U bazi objedinjenih podataka o bezbednosti monoterapije lekom IMFINZI imunski uzrokovan tireoiditis javio se kod 11 (0,4%) pacijenata, uključujući događaje 3. stepena kod 2 (< 0,1%) pacijenata. Medijana vremena do početka bila je 41 dan (raspon: 14 – 106 dana). 9 od 11 pacijenata primalo je zamensku hormonsku terapiju, jedan pacijent primao je visoke doze kortikosteroida (najmanje 40 mg prednizona ili ekvivalenta dnevno), a nakon toga zamensku hormonsku terapiju. Primena leka IMFINZI bila je prekinuta zbog imunskog posredovanog tireoditisa. Kod dva pacijenta javio se hipotireodizam nakon tireoditisa.
Imunski posredovana adrenalna insuficijencija
U bazi objedinjenih podataka o bezbednosti monoterapije lekom IMFINZI, imunski posredovana adrenalna insuficijencija javila se kod 12 (0,4%) pacijenata, uključujući 3. stepen kod 3 (<0,1%) pacijenta. Medijana vremena do početka bila je 145.5 dana (raspon 20–547 dana). Svih 12 pacijenata primilo je sistemske kortikosteroide; 4 od 12 pacijenata primilo je terapiju kortikosteroidima u visokim dozama (najmanje 40 mg prednizona ili ekvivalenta dnevno). Primena leka IMFINZI nije prekinuta ni kod jednog pacijenta zbog adrenalne insuficijencije. Neželjena dejstva su se povukla kod 3 pacijenta.
Imunski posredovani dijabetes melitus tipa 1
U bazi objedinjenih podataka o bezbednosti monoterapije lekom IMFINZI, imunski posredovani dijabetes melitus javio se kod 1 (<0,1%) pacijenta (3. stepen). Vreme do početka bilo je 43 dana. Pacijent primao je endokrinu terapiju i primena leka IMFINZI je prekinuta zbog imunski posredovanog dijabetes melitusa tipa 1. Neželjeno dejstvo povuklo se tog pacijenta.
Imunski posredovani hipofizitis/hipopituitarizam
U bazi objedinjenih podataka o bezbednosti monoterapije lekom IMFINZI, imunski posredovani hipofizitis/hipopituitarizam javio se kod 2 (<0,1%) pacijenta, kod oba pacijenta 3. stepen. Vreme do početka bilo je 44 i 50 dana. Oba pacijenta su primila terapiju kortikosteroidima u visokim dozama (najmanje 40 mg prednizona ili ekvivalenta dnevno), a kod jednog pacijenta primena leka IMFINZI prekinuta je zbog imunski posredovanog hipofizitis/hipopituitarizam.
Imunski posredovani nefritis
U bazi objedinjenih podataka o bezbednosti monoterapije lekom IMFINZI, imunski posredovani nefritis javio se kod 9 (0,3%) pacijenta, uključujući 3. stepen kod 2 (<0,1%) pacijenta. Medijana vremena do početka bila je 87 dana (raspon 29–393 dana). Šest (0,2%) pacijenta primila su terapiju kortikosteroidima u visokim dozama (najmanje 40 mg prednizona ili ekvivalenta dnevno) i jedan pacijent primio je terapiju mikofelatom. Primena leka IMFINZI je prekinuta kod 5 pacijenta. Neželjena dejstva su se povukla kod 6 pacijenta.
Imunski posredovani osip
U bazi objedinjenih podataka o bezbednosti monoterapije lekom IMFINZI, imunski posredovani osip ili dermatitis (uključujući pemfigoid) javio se kod 45 (1,5%) pacijenata, uključujući 3. stepen kod 12 (0,4%) pacijenata. Medijana vremena do početka bila je 41 dana (raspon 4–333 dana). Terapiju kortikosteroidima u visokim dozama primilo je 20 od 45 pacijenta (najmanje 40 mg prednizona ili ekvivalenta dnevno). Primena leka IMFINZI je prekinuta kod 3 pacijenta. Neželjena dejstva su se povukla kod 31 pacijenata.
Reakcije povezane sa infuzijom
U bazi objedinjenih podataka o bezbednosti monoterapije lekom IMFINZI, reakcije povezane sa infuzijom javile su se kod 49 (1,6%) pacijenata, uključujući 3. stepen kod 5 (0,2%) pacijenata. Nije bilo 14 od 29 neželjenih događaja 4. i 5 stepena.
Odstupanja vrednosti laboratorijskih rezultata
Kod pacijenata lečenih monoterapijom durvalumabom, procentualni udeo pacijenata kod kojih je došlo do odstupapanje vrednosti laboratorijskih vrednosti na 3. ili 4 stepenu u odnosu na početnu vrednost bio je sledeći: 2,4% za povišene vrednosti alanin aminotransferaze, 3,6% za povišene vrednosti aspartate aminotransferase, 0,5% za povišene vrednosti kreatinina u krvi, 5,7% za povišene vrednosti amilaze i 5,6% za povišene vrednosti lipaze. Procentualni udeo pacijenta kod kojih je došlo do odustupanje vrednosti TSH od početne vrednosti ≤ ULN (GGN) do vrednosti > ULN (GGN) bilo kog stepena težine iznosio je 18,8%., dok je procentualni udeo onih kod kojih je početna vrednost TSH ≥ LLN (DGN) pala na vrednost < LLN (DGN) bilo kojeg stepena bio 18,1%.
Kod pacijenata lečenih durvalumabom u kombinaciji sa hemioterapijom, procentualni udeo pacijenata kod kojih je došlo odstupapanje vrednosti laboratorijskih vrednosti na 3. ili 4. stepenu u odnosu na početnu vrednost bio je sledeći: 4,9% za povišene vrednosti alanin aminotransferase, 4,6% za povišene vrednosti aspartate aminotransferase, 3,4% za povišene vrednosti kreatinina u krvi, 4,8% za povišene vrednosti amilaze i 8,1% za povišene vrednosti lipase. Procentualni udeo pacijenata kod kojih je došlo do odstupapanje vrednosti TSH od početne vrednosti ≤ ULN (GGN) do vrednosti > ULN (GGN) bilo kojeg stepena težine bio je 17,7%, dok je udeo onih kod kojih je početna vrednost TSH ≥ LLN (DGN) pala na vrednost < LLN (DGN) bilo kojeg stepena težine bio je 31,3%.
Imunogenost
Imunogenost leka IMFINZI primenjen u monoterapiji zasniva se na objedinjenim podacima prikupljenih kod 2280 pacijenata u dozi od 10 mg/kg svake 2. Nedelje odnosno 20 mg/kg svake 4.nedelje i koji su mogli biti procenjeni u pogledu prisustva antitela na lek (engl. anti-drug antibodies). 69% (3%) pacijenata bilo je pozitivno na antitela na lek koja su se razvila tokom lečenja. Neutrališuća antitela (engl. neutralising antibodies, nAbs) na durvalumab pronađena su kod 0,5% (12/2280) pacijenata. Prisustvo ADA nije imalo klinički značajan uticaj na bezbednost. Nedovoljan je broj pacijenata kako bi se odredio uticaj ADA na efikasnost. Na osnovu populacione farmakokinetičke analize, nešto niža izloženost očekuje se kod pacijenata pozitivnih na antitela na lek, ali je smanjenje farmakokinetičke izloženosti manje od 30% u poređenju sa tipičnim pacijentom i ne smatra se klinički značajnim.
Od ukupno 201 pacijenata koji su učestvovali u studiji CASPIAN i primali lek IMFINZI u dozi od 1500 mg svake 3. nedelje u kombinaciji sa hemioterapijom i koji su mogli biti procenjeni u pogledu prisustva antitela na lek, nijedan pacijent (0%) nije bio pozitivan na antitela na lek koja su mogla nastati tokom lečenja. Uticaj antitela na lek, koji nastaju tokom lečenja, na farmakokinetiku, kliničku bezbednost i efikasnost durvalumaba nije se mogao proceniti jer nijedan od prikupljenih uzoraka pacijenta nije bio pozitivan na antitela na durvalumab koja nastaju tokom lečenja.
Stariji pacijenti
Nisu zabeležene opšte razlike u bezbednosti između starijih (≥ 65 godina) i mlađih pacijenata. Podaci o pacijentima sa NSCLC-om i sa ES-SCLC koji imaju 75 godina ili više su ograničeni.
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije
Nacionalni centar za farmakovigilancu
Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Farmakološki podaci - IMFINZI 50mg/mL
Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici, monoklonska antitela
ATC šifra: L01XC28 Mehanizam dejstva
Ekspresija proteina liganda-1 programirane ćelijske smrti (engl. programmed cell death ligand-1, PD- L1) predstavlja adaptivni imunski odgovor koji pomaže tumorima da izbegnu otkrivanje i eliminaciju od strane imunskog sistema. PD-L1 može biti indukovan inflamatornim signalima (npr. IFN-gama) i može biti eksprimiran i na tumorskim ćelijama i na imunskim ćelijama povezanim sa tumorom u mikrosredini tumora.
PD-L1 blokira funkciju i aktivaciju T-ćelija kroz interakciju sa PD-1 i CD80 (B7.1). Vezujući se za svoje receptore, PD-L1 smanjuje citotoksičnu aktivnost T-ćelija, proliferaciju i stvaranje citokina.
Durvalumab je potpuno humano, imunoglobulin G1 kapa (IgG1κ) monoklonsko antitelo, koje selektivno blokira interakciju PD-L1 sa PD-1 i CD80 (B7.1). Durvalumab ne indukuje ćelijski posredovanu citotoksičnost koja zavisi od antitela (engl. antibody dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC). Selektivna blokada interakcija PD-L1/PD-1 i PD-L1/CD80 poboljšava antitumorske imunske odgovore i povećava aktivaciju T-ćelija.
Klinička efikasnost i bezbednost
Doze durvalumaba od 10 mg/kg svake 2 nedelje ili 1500 mg svake 4 nedelje procenjene su u NSCLC i ES-SCLC kliničkim studijama. Na osnovu modeliranja i simulacije izloženosti, bezbednosti izlaganja odnosa i poređenja podataka o efikasnosti tokom izlaganja, ne očekuju se klinički značajne razlike u efikasnosti i bezbednosti između doza durvalumaba od 10 mg/kg svake 2 nedelje ili 1500 mg svake 4 nedelje.
NSCLC- studija PACIFIC
Efikasnost leka IMFINZI procenjena je u studiji PACIFIC, randomizovanoj, dvostruko slepoj, placebom kontrolisanoj, multicentričnoj studiji kod 713 pacijenata sa lokalno uznapredovalim neresektabilnim NSCLC.
Pacijenti su primili najmanje 2 ciklusa definitivne hemioterapije na bazi platine, sa radijacionom terapijom u periodu od 1 do 42 dana pre početka studije i imali su vrednost funkcionalnog ECOG statusa od 0 ili 1. Ukupnu dozu zračenja od 54 do 66 Gy primilo je 92% pacijenata. Iz studije su isključeni pacijenti kod kojih je došlo do progresije bolesti nakon hemioradijacione terapije, pacijenti sa prethodnom izloženošću bilo kom anti-PD-1 ili anti-PD-L1 antitelu, pacijenti sa aktivnom ili prethodnom dokumentovanom autoimunskom bolešću u periodu od 2 godine od početka studije; imunodeficijencijom u anamnezi; teškim imunski posredovanim neželjenim reakcijama u anamnezi; medicinskim stanjima zbog kojih je bila neophodna sistemska imunosupresija, osim fiziološke doze sistemskih kortikosteroida; pacijenti sa aktivnom tuberkulozom ili hepatitisom B ili C ili HIV infekcijom ili pacijenti koji su primili živu atenuisanu vakcinu u periodu od 30 dana pre ili nakon početka terapije lekom IMFINZI. Pacijenti su bili randomizovani u odnosu 2:1 da primaju dozu od 10 mg/kg leka IMFINZI (n = 476) ili 10 mg/kg placeba (n = 237) putem intravenske infuzije svake 2 nedelje najduže 12 meseci ili do neprihvatljive toksičnosti ili potvrđene progresije bolesti.
Randomizacija je stratifikovana po polu, starosti (<65 godina prema ≥ 65 godina) i pušačkom statusu (pušači prema nepušačima). Pacijentima kod koji je bolest bila pod kontrolom nakon 12 meseci, pružena je mogućnost da ponovo budu lečeni nakon progresije bolesti. Procene tumora vršene su svakih 8 nedelja tokom prvih 12 meseci, a onda svakih 12 nedelja.
Pacijenti su uključivani bez obzira na nivo ekspresije PD-L1 njihovog tumora. Gde je to bilo moguće, arhivski uzorci tumorskog tkiva uzeti pre hemioradijacione terapije bili su retrospektivno testirani na ekspresiju PD-L1 na tumorskim ćelijama (engl. tumour cells, TC) pomoću testa VENTANA PD-L1 (SP263) IHC. Od 713 randomizovanih pacijenata, kod 63% pacijenata postojao je uzorak tkiva dovoljnog kvaliteta i kvantiteta za određivanje ekspresije PD-L1, a kod 37% pacijenata PD-L1 status je bio nepoznat.
Demografski podaci i početne karakteristike bolesti bile su dobro ujednačene među ispitivanim grupama. Osnovni demografski podaci sveukupne ispitivane populacije bili su sledeći: muškarci (70%), starosti ≥ 65 godina (45%), starosti ≥ 75 godina (8%), belci (69%), Azijati (27%), ostali (4%), aktivni
pušači (16%), bivši pušači (75%), nepušači (9%), vrednost funkcionalnog ECOG statusa 0 (49%),
vrednost funkcionalnog ECOG statusa 1 (51%).
Karakteristike bolesti bile su sledeće: IIIA stadijum (53%), IIIB stadijum (45%), histološke podgrupe skvamozni (46%), neskvamozni (54%). Od 451 pacijenta za koje su bili dostupni podaci o ekspresiji PD L1, njih 67% je bilo TC ≥ 1% [PD-L1 TC 1-24% (32%), PD L1 TC ≥ 25% (35%)] i 33% je bilo TC
<1%.
Dva primarna parametra praćenja efikasnosti bili su preživljavanje bez progresije bolesti (engl. progression-free survival, PFS) i ukupno preživljavanje (engl. overall survival, OS) za lek IMFINZI u poređenju sa placebom. Sekundarni parametri praćenja efikasnosti uključivali su PFS nakon 12 meseci (PFS 12) i 18 meseci (PFS 18) od randomizacije i vreme od randomizacije do druge progresije (PFS2). PFS je bilo procenjeno putem BICR (engl. Blinded Independent Central Review,, BICR) uz primenu RECIST 1.1 (engl. Response evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST).
Studija je pokazala statistički značajno poboljšanje PFS u grupi koja je primala lek IMFINZI u poređenju sa grupom koja je primala placebo [hazard ratio (HR) = 0,52 (95% CI: 0,42, 0,65), p
<0,0001]. Studija je pokazala statistički značajno poboljšanje OS u grupi koja je primala lek IMFINZI u poređenju sa grupom koja je primala placebo [HR = 0,68 (95% CI: 0,53, 0,87), p=0,00251].
U 4ro godišnjoj analizi praćenja, sa medijanom trajanja praćenja od 34, 2 meseca, i dalje je bilo zabeleženo poboljšanje OS-a i PFS-a kod primene leka IMFINZI u odnosu na placebo. Rezultati OS-a i PFS-a iz primarne analize i analize tokom praćenja prikazani su u Tabeli 4.
Tabela 4. Rezultati efikasnosti u studiji PACIFICa
| Primarna analizaa | 4ro godišnja analiza praćenja b | |||
| Lek IMFINZI(n = 476) | Placebo (n = 237) | Lek IMFINZI(n = 476) | Placebo (n = 237) | |
| OS | ||||
| Broj smrtnihslučajeva (%) | 183(38.4%) | 116 (48.9%) | 247(51.9%) | 149 (62.9%) |
| Medijana (meseci)(95% CI) | NR (34.7, NR) | 28.7(22.9, NR) | 47.5(38.4, 52.6) | 29.1(22.1, 35.1) |
| HR (95% CI) | 0.68 (0.53, 0.87) | 0.71 (0.57, 0.88) | ||
| Dvostrana p-vrednost | 0.00251 | |||
| Primarna analizaa | 4ro godišnja analiza praćenja b | |||
| LekIMFINZI (n = 476) | Placebo (n = 237) | LekIMFINZI (n = 476) | Placebo (n = 237) | |
| OS nakon 24 meseci (%)(95% CI) | 66.3%(61.7%,70.4%) | 55.6%(48.9%,61.3%) | 66.3%(61.8%,70.4%) | 55.3%(48.6%, 61.4%) |
| p-vrednost | 0.005 | |||
| OS nakon 48meseci (%) (95% CI) | 49.6%(44.9%,54.1%) | 36.3%(30.1%, 42.6%) | ||
| PFS | ||||
| Broj događaja (%) | 214(45.0%) | 157 (66.2%) | 266(55.9%) | 174 (73.4%) |
| Medijana PFS (meseci)(95% CI) | 16.8(13.0, 18.1) | 5.6(4.6, 7.8) | 17.2(12.3, 23.8) | 5.6(4.6, 7.7) |
| HR (95% CI) | 0.52 (0.42, 0.65) | 0.55 (0.44, 0.67) | ||
| p-meseci | p < 0.0001 | |||
| PFS nakon 12 meseci (%)(95% CI) | 55.9%(51.0%,60.4%) | 35.3%(29.0%,41.7%) | 55.3%(50.5%,59.8%) | 34.4%(28.2%, 40.7%) |
| PFS nakon 18 meseci (%)(95% CI) | 44.2%(37.7%,50.5%) | 27.0%(19.9%,34.5%) | 49.2%(44.3%,53.8%) | 27.3%(21.4%, 33.5%) |
| PFS nakon 48 meseci (%)(95% CI) | 35.3%(30.3%,40.4%) | 19.5%(14.1%, 25.7%) | ||
| PFS2c | ||||
| Medijana PFS2b (meseci)(95% CI) | 28.3(25.1, 34.7) | 17.1(14.5, 20.7) | ||
| HR (95% CI) | 0.58 (0.46, 0.73) | |||
| p-vrednost | p < 0.0001 | |||
a Završni datum prikupljanja podataka za primarnu analizu PFS-a bio je 13. februar 2017. Završni datum prikupljanja podataka za primarnu analizu OS i PFS2 bio je 22. mart 2018.
b Završni datum za prikupljanje podataka za analizu studije praćenja OS-a i PFS-a bio je 20. mart 2020.
c PFS2 se definiše kao vreme od datuma randomizacije do datuma druge progresije (definisano lokalnom standardnom kliničkom praksom) ili smrt.
ND: Nije dostignuto
Kaplan-Majerova krive OS-a i PFS-a iz 4ro godišnje analize studije praćenja prikazane su na slikama 1 i 2.
Slika 1. Kaplan-Majerova kriva OS
Slika 2. Kaplan-Majerova kriva PFS
Poboljšanja PFS i OS u korist pacijenata koji su primali lek IMFINZI u poređenju sa onima koji su primali placebo konzistentno su zabeležena u svim analiziranim unapred definisanim podgrupama, uključujući etničku pripadnost, godine, pol, pušenje, status mutacije EGFR i histologiju.
Post-hoc analiza podgrupa prema ekspresiji PD-L1
Dodatne analize podgrupe sprovedene su kako bi se procenila efikasnost prema tumorskoj ekspresiji PD-L1 (≥ 25%, 1–24%, ≥ 1%, <1%) i za pacijente čiji status PD-L1 nije moguće ustanoviti (nepoznat PD-L1). Rezultati PFS i OS iz 4ro godišnje studije praćenja (Follow up studije) predstavljeni su na slikama 3, 4, 5 i 6.
Slika 3. Kaplan-Majerova kriva OS za PD-L1 TC ≥ 1%
Slika 4. Kaplan-Majerova kriva PFS za PD-L1 TC ≥ 1%
Slika 5. Grafikon raspona pouzdanosti OS-a po ekspresiji PD-L1
Grafikon raspona pouzdanosti PFS po ekspresiji PD-L1
Sveukupno, bezbednosni profil durvalumaba u podgrupi sa PD-L1 TC ≥ 1% bio je u skladu sa onim u ITT populaciji (engl. intent-to-treat, ITT), kao i onaj u podgrupi sa ekspresijom PD-L1 na <1% tumorskih ćelija (PD-L1 TC<1%).
Ishodi koje su prijavljivali pacijenti
Simptomi koje su prijavljivali pacijenti, funkcija i kvalitet života povezan sa zdravljem (engl. health-related quality of life, HRQoL), prikupljani su uz primenu EORTC QLQ-C30 i njegovog modula za karcinom pluća (EORTC QLQ-LC13). LC13 i C30 su procenjivani na početku, svake 4 nedelje tokom prvih 8 nedelja, a nakon toga svakih 8 nedelja sve do završetka perioda lečenja ili trajnog prekida terapije lekom IMFINZI zbog toksičnosti ili progresije bolesti.
Komplijansa je bila slična između grupe koja je primala lek IMFINZI i grupe koja je primala placebo (sveukupno 83% prema 85,1%, prema popunjenim formularima koje je bilo moguće proceniti).
Na početku nisu zabeležene razlike u simptomima koje su prijavljivali pacijenti, funkciji i HRQoL između grupe koja je primala lek IMFINZI i grupe koja je primala placebo. Tokom čitavog trajanja studije, do 48. nedelje, nije bilo klinički značajne razlike između grupe koja je primala lek IMFINZI i grupe koja je primala placebo u pogledu simptoma, funkcionisanja i HRQoL (procenjeno na osnovu razlike koja je iznosila ili bila veća od 10 poena).
SCLC – studija CASPIAN
Kako bi se procenila efikasnost leka IMFINZI sa ili bez tremelimumaba, u kombinaciji sa etopozidom i karboplatinom ili cisplatinom dizajnirana je studija CASPIAN. To je bila randomizovana, otvorena, multicentrična studija sprovedena na 805 prethodno nelečenih pacijenata sa proširenim stadijumom mikrocelularnog karcinoma pluća (engl. extensive-stage small cell lung cancer, ES-SCLC) koji su imali funkcionalni ECOG/SZO status 0 ili 1, telesnu težinu > 30 kg i bili su pogodni za primenu hemioterapijskog protokola zasnovanog na platini u prvoj liniji lečenja mikrocelularnog karcinoma pluća (engl. small cell lung cancer, SCLC). Pacijenti su morali imati očekivani životni vek ≥ 12 nedelja i najmanje jednu ciljnu leziju utvrđenu uz primenu RECIST 1.1 kriterijuma (engl. Response evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST) kao i adekvatnu funkciju organa i koštane srži. U studiji su mogli učestvovati i pacijenti sa asimptomatskim ili lečenim moždanim metastazama. U ovoj studiji nisu bili uključeni pacijenti koji su u anamnezi prethodno primili radioterapiju grudnog koša, pacijenti koji su u anamnezi imali aktivnu primarnu imunodeficijenciju, pacijenti sa autoimunskim bolestima, uključujući paraneoplastični sindrom (PNS), pacijenti sa aktivnim ili dokumentovanim autoimunskim ili zapaljenskim poremećajima, pacijenti koji su primili sistemske imunosupresive u toku 14 dana prve doze ispitivane terapije (osim fiziološke doze sistemskih kortikosteroida), pacijenti sa aktivnom tuberkulozom, hepatitisom B ii C ili HIV infekcijom, kao ni pacijenti koji su primili živu atenuisanu vakcinu tokom 30 dana pre ili nakon početka lečenja lekom IMFINZI.
Randomizacija je bila stratificirana prema planiranoj terapiji zasnovanoj na platini (karboplatin ili cisplatin) u 1. ciklusu.
Randomizacija pacijenata bila je u odnosu 1:1:1, tako da su bili raspoređeni u jednu od sledećih grupa:
-
1. Grupa: IMFINZI 1500 mg + tremelimumab 75 mg + etopozid i karboplatin ili cisplatin
-
2. Grupa: IMFINZI 1500 mg + etopozid i karboplatin ili cisplatin
-
3. Grupa: karboplatin (PIK 5 ili 6 mg/ml/min) ili cisplatin (75 – 80 mg/m2) primenjivali su se
1. dana i etopozid (80 – 100 mg/m2) primenjen intravenski 1., 2. i 3. dana svakog 21- dnevnog ciklusa tokom 4 – 6 ciklusa.
Za pacijente randomizovane u 1. ili 2. grupi koji su lečeni etopozidom i karboplatinom ili cisplatinom bilo je ograničeno na 4 ciklusa nakon randomizacije, uz primenu na svake 3 nedelje. Nakon toga IMFINZI nastavio se primenjivati u monoterapiji svake 4 nedelje do progresije boleti ili pojave neprihvatljive toksičnosti. Monoterapija lekom IMFINZI mogla se nastaviti i nakon progresije bolesti ako je pacijent bio klinički stabilan i ako je prema oceni ispitivača ostvario kliničku korist od leka.
Pacijenti koji su bili randomizivani u 3. grupi mogli su ukupno primiti 6 ciklusa etopozida i karboplatine ili cisplatine. Nakon završetka lečenja etopozidom i platinom, samo je u 3. grupi bilo dopušteno profilatičko zračenje mozga (PCI) prema odluci ispitivača.
Procena tumora vršila se u 6. i 12. nedelji nakon datuma randomizacije, a zatim na svakih 8 nedelja sve do potvrđene objektivne progresije bolesti. Procena u cilju određivanja ukupnog preživljavanja sprovodila se svaka 2 meseca nakon prekida lečenja.
Primarni parametar praćenja efikasnosti ove studije bilo je ukupnu preživljavanje (OS) uz terapiju IMFINZI + etopozid + platina (2. grupa) u odnosu na etopozid + platina (3. grupa), kao i praćenje ukupnog preživljavanja (OS) uz terapiju IMFINZI + tremelimumab + etopozid + platina (1. grupa) u odnosu na etopozid + platina (3. grupa). Ključni sekundarni parametar praćenja efikasnosti bilo je preživljvljvanje bez progresije bolesti (PFS). Ostali sekundarni parametri praćenja efikasnosti bili su:
stopa objektvnog odgovora (engl. Objective Response Rate, ORR), OS i PFS u ključnim vremenskim tačkama, kao i ishodi prijavljeni od strane pacijenata (engl. Patient-Reported Outcomes (PRO)). PFS i ORR procenjivali su se prema oceni ispitivača uz primenu RECIST kriterijuma verzije 1.1.
Demografski podaci i početne karakteristike bolesti bile su dobro ujednačene između dve lečene grupe (268 pacijenata u 2. grupi i 269 pacijenta u 3. grupi). Osnovni demografski podaci sveukupne ispitivane populacije bili su sledeći: muškarci (69,6%), starosti ≥ 65 godina (39,6%), medijana starosti od 63 godine (raspon: 28 - 82 godine), belci (83,8%), Azijati (14,5%), crnci ili Afroamerikanci (0,9%), ostali (0,6 %), pacijenti koji nisu bili hispanskog ili latinoameričkog porekla (96,1%), aktivni ili bivši pušači (93,1%), nepušači (6,9%), funkcionalni ECOG/SZO status 0 (35,2%), funkcionalni ECOG/SZO status 1
(64,8%), stadijum IV (90,3%); 24,6% pacijenata primalo je cisplatin, a njih 74,1% karboplatin. U 3. grupi, 56,8% pacijenata primilo je 6 ciklusa etopozida + platine, a njih 7,8% podvrgnuto je profilaktičkom zračenju mozga.
Planirana interim (primarna) analiza podataka iz studije pokazala je statistički značajno poboljšanje OS uz terapiju IMFINZI + etopozid + platina (2. grupa) u odnosu na samo etopozid + platina (3. grupa) [HR=0,73 (95% CI: 0,591; 0,909); p=0,0047]. Iako značajnost nije formalno ispitana, kombinacija IMFINZI + etopozid + platina poboljšali su PFS u odnosu na etopozid + platina [HR=0,78 (95% CI: 0,645; 0,936)].
Poboljšanje OS uz primenu terapije IMFINZI + etopozid + platina (2. grupa) u odnosu na etopozid + platina (3. grupa) bilo je vidljivo i u planiranoj follow -up (pratećoj) analizi (medijana: 25,1 meseci). Rezultati za OS, PFS, ORR i trajanje odgovora (DoR) u planiranoj analizi tokom praćenja sažeto su prikazani u Tabeli 5, dok Slike 7 i 8 prikazuju Kaplan-Meierove krive OS-a i PFS-a.
Tabela 5. Rezultati efikasnosti u studiji CASPIAN
| 2. grupa: IMFINZI + etopozid i karboplatin ili cisplatin(n=268) | 3. grupa: etopozid+ i karboplatin ili cisplatin(n=269) | |
| OS | ||
| Broj smrtnih slučajeva (%) | 210 (78.4) | 231 (85.9) |
| Medijana OS (meseci) | 12.9 | 10.5 |
| (95% CI) | (11.3, 14.7) | (9.3, 11.2) |
| HR (95% CI)b | 0.75 (0.625, 0.910) | |
| p-vrednostc | 0.0032 | |
| OS nakon 18 meseci (%) | 32.0 | 24.8 |
| (95% CI) | (26.5, 37.7) | (19.7, 30.1) |
| PFS | ||
| Broj događaja (%) | 234 (87.3) | 236 (87.7) |
| Medijana PFS-a (meseci) | 5.1 | 5.4 |
| (95% CI) | (4.7, 6.2) | (4.8, 6.2) |
| HR (95% CI)b | 0.80 (0.665, 0.959) | |
| PFS nakon 6 meseci (%) | 45.4 | 45.8 |
| (95% CI) | (39.3, 51.3) | (39.5, 51.9) |
| PFS nakon 12 meseci (%) | 17.9 | 5.3 |
| (95% CI) | (13.5, 22.8) | (2.9, 8.8) |
| Stopa objektivnog odgovora - | 182 (67.9) | 156 (58.0) |
| ORRn (%) | (62.0, 73.5) | (51.8, 64.0) |
| (95% CI)d | ||
| Potpun odgovor, n (%) | 7 (2.6) | 2 (0.7) |
| Delimičan odgovor, n (%) | 175 (65.3) | 154 (57.2) |
| Medijana trajanja odgovora | 5.1 | 5.1 |
| - DoR (meseci) | (4.9, 5.3) | (4.8, 5.3) |
| (95% CI)d,e | ||
a Završni datum prikupljanja podataka za analizu OS-a, PFS-a, ORR-a i trajanja odgovora tokom praćenja bio je 27. Januar 2020.
b U analizi se koristio stratificiani log-rang test prilagođen za planiranu terapiju platinom u 1. ciklusu (karboplatin ili cisplatin) i korišćeni su rank testovi za utvrđivanje povezanosti između varijabli.
c U trenutku sprovođenja interim analize (završni datum prikupljanja podataka 11.mart 2019.), p – vrednost OS-a bila je 0,0047, dostigla je graničnu vrednost za utvrđivanje statističke značajnosti od 0,0178 za ukupnu dvostranu alfa vrednost od 4% koja se zasniva na Lan-DeMets alpha funkciji raspodele greške uz O'Brien Fleming granicu sa aktuelnim brojem zabeleženih događaja
d Potvrđen objektivan odgovor e Post-hoc analiza
Slika 7. Kaplan - Majerova kriva OS
Slika 8. Kaplan – Majerova kriva PFS
Analiza podgrupa
Poboljšanje OS kod pacijenata koji su primali IMFINZI + etopozid + platina u odnosu na one koji su primali samo etopozid + platina dosledno su opaženi u svim unapred određenim podgrupama zasnovi na demografskim karakteristikama, geografskom regionu, primeni karboplatine ili cisplatine i karakteristikama bolesti.
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za lekove odložila je obavezu podnošenja rezultata ispitivanja durvalumaba za sve podgrupe pedijatrijske populacije u terapiji malignih neoplazmi (izuzev tumora centralnog nervnog sistema, neoplazmi hematopoetskog i limfoidnog tkiva) (videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).
Farmakokinetika durvalumaba procenjivala se tokom primene lek IMFINZI u monoterapiji i kod njegove primene u kombinaciji sa hemioterapijom.
Farmakokinetika durvalumaba ispitivana je kod 2903 pacijenta sa solidnim tumorima, pri dozama u rasponu od 0,1 do 20 mg/kg primenjenim intravenski jednom na svake dve, tri ili četiri nedelje kao monoterapija. Farmakokinetička izloženost povećana je više nego proporcionalno u odnosnu na dozu (nelinearna farmakokinetika) pri dozama <3 mg/kg, a proporcionalnost u odnosu na dozu (linearna farmakokinetika) pri dozama ≥ 3 mg/kg. Stanje ravnoteže postignuto je nakon približno 16 nedelja. Na osnovu populacione farmakokinetičke analize koja je obuhvatila 1878 pacijenata, koji su primali durvalumab kao monoterapiju, lečenih u rasponu doze ≥ 10 mg/kg svake 2 nedelje, geometrijska srednja vrednost volumena distribucije u 27 od 29 stanju ravnoteže (Vss) bila je 5,64 L. Klirens durvalumaba (CL) vremenom se smanjivao, što je 365. dana dovelo do geometrijske srednje vrednosti klirensa u stanju ravnoteže (CLss) od 8,16 mL/h; smanjenje vrednosti CLss nije smatrano klinički značajnim. Terminalno poluvreme eliminacije (t1/2), na osnovu početne vrednosti CL, bilo je približno 18 dana. Nije bilo klinički značajne razlike u farmakokinetici durvalumaba kod njegove primene u monoterapiji u odnosu na primenu u kombinaciji sa hemioterapijom. Primarni putevi eliminacije durvalumaba su proteinski katabolizam putem retikuloendotelnog sistema ili ciljano posredovana dispozicija.
Posebne populacije
Godine života (19–96 godina), telesna masa (31–149 kg), pol, pozitivan status antitela na lek (ADA), vrednosti albumina, koncentracije LDH, koncentracije kreatinina, rastvorljivi PD-L1, tip tumora, rasa ili status ECOG nisu imali klinički značajan uticaj na farmakokinetiku durvalumaba.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega
Blago (klirens kreatinina (CrCL) 60 do 89 mL/min) i umereno oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina (CrCL) 30 do 59 mL/min) nisu imali klinički značajan uticaj na farmakokinetiku durvalumaba. Uticaj teške oštećenja funkcije bubrega (CrCL 15 do 29 mL/min) na farmakokinetiku durvalumaba nije poznato.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre
Blago oštećenje funkcije jetre (vrednosti bilirubina ≤ ULN i vrednosti AST > ULN ili vrednosti bilirubina > 1,0 do 1,5 × ULN i bilo koja vrednost AST), nije imalo klinički značajan uticaj na farmakokinetiku durvalumaba. Uticaj umerenog oštećenja funkcije jetre (vrednosti bilirubina > 1,5 do 3 x ULN i bilo koja vrednost AST) ili teškog oštećenja funkcije jetre (vrednosti bilirubina > 3,0 x ULN i bilo koja vrednost AST) na farmakokinetiku durvalumaba nije poznato; ipak, pošto se IgG monoklonska antitela primarno ne izlučuju putem jetre, ne očekuje se da promena u funkciji jetre utiče na izloženost durvalumabu.
Farmaceutski podaci - IMFINZI 50mg/mL
Histidin;
Histidin-hidrohlorid, monohidrat; Trehaloza, dihidrat;
Polisorbat 80; Voda za injekcije.
U odsustvu ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima.
Neotvorena bočica 3 godine.
Razblažen rastvor
Hemijska i fizička stabilnost razblaženog rastvora je potvrđena za 24 sata na temperaturi od 2 °C do 8 °C i za 12 sati na sobnoj temperaturi do 25 °C od momenta probijanja bočice do početka primene. S mikorobiološke tačke gledišta rastvor treba odmah primeniti nakon pripreme za upotrebu.
Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2 °C do 8 °C). Ne zamrzavati.
Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti.
Za uslove čuvanja nakon razblaživanja leka, videti odeljak 6.3.
IMFINZI, koncentrat za rastvor za infuziju, 1 x 2,4 mL:
Unutrašnje pakovanje je bočica od stakla tipa 1 sa elastomernim čepom i sivim flip-off aluminijumskim zatvaračem, u kojoj se nalazi 2,4 mL koncentrata koji sadrži 120 mg durvalumaba.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 bočica koncentrata za rastvor za infuziju (1 x 2,4 mL) i Uputstvo za lek.
IMFINZI, koncentrat za rastvor za infuziju, 1 x 10 mL:
Unutrašnje pakovanje je bočica od stakla tipa 1 sa elastomernim čepom i belim flip-off aluminijumskim zatvaračem, u kojoj se nalazi 10 mL koncentrata koji sadrži 500 mg durvalumaba.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 bočica koncentrata za rastvor za infuziju (1 x 10 mL) i Uputstvo za lek.
(i druga uputstva za rukovanje lekom)
Priprema rastvora
Lek IMFINZI se isporučuje u jednodoznoj bočici i ne sadrži nikakve konzervanse, pa se za njegovu pripremu mora koristiti aseptična tehnika.
-
Vizuelno pregledajte lek da biste proverili prisustvo čestica i promenu boje. Lek IMFINZI je bistar do opalescentan, bezbojan do slabo žut rastvor. Bacite bočicu ukoliko je rastvor mutan, ukoliko je promenio boju ili ukoliko sadrži vidljive čestice. Ne mućkajte bočicu.
-
Izvucite potrebnu zapreminu iz bočice leka IMFINZI i prebacite u kesu za intravensku infuziju koja sadrži rastvor za injekciju 9 mg/mL (0,9%) natrijum-hlorida ili rastvor za injekciju 50 mg/mL (5%) glukoze. Promešajte razblaženi rastvor laganim okretanjem. Konačna koncentracija razblaženog rastvora treba da bude između 1 mg/mL i 15 mg/mL. Ne zamrzavajte i ne mućkajte rastvor.
-
Bacite svu neupotrebljenu količinu leka koja je ostala u bočici.
Način primene
-
Primenite rastvor za infuziju intravenski tokom 1 sata kroz intravensku liniju koja sadrži ugrađen sterilan filter, veličine pora 0,2 ili 0,22 mikrometara, sa niskim afinitetom za vezivanje proteina.
-
Ne primenjujte druge lekove kroz istu infuzionu liniju.
Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
