Certican® 0.5mg tableta
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Indikacija za RFZO
Smernice
Interakcije sa
Ograničenja
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - Certican 0.5mg
Transplantacija bubrega i srca
Lek Certican je indikovan za profilaksu odbacivanja organa kod odraslih pacijenata sa malim do umerenim imunološkim rizikom koji su primili alogeni transplantat bubrega ili srca. Kod transplantacije bubrega i srca, lek Certican se koristi u kombinaciji sa ciklosporinom za mikroemulziju i kortikosteroidima.
Transplantacija jetre
Lek Certican je indikovan za profilaksu odbacivanja organa kod odraslih pacijenata koji su primili transplantat jetre. Kod transplantacije jetre, lek Certican se koristi u kombinaciji sa takrolimusom i kortikosteroidima.
Terapiju lekom Certican treba da uvedu i održavaju isključivo lekari koji imaju iskustvo u primeni imunosupresivne terapije posle transplantacije organa i koji mogu da prate koncentracije everolimusa u punoj krvi.
Doziranje
Odrasli
Kod odraslih je odmah posle transplantacije bubrega ili srca potrebno primeniti početnu dozu od 0,75 mg, dva puta dnevno uz istovremenu primenu ciklosporina.
Kod pacijenata sa transplantiranom jetrom, preporučena doza je 1,0 mg dva puta dnevno sa istovremenom primenom takrolimusa, koju je potrebno uvesti približno 4 nedelje posle transplantacije.
Kod pacijenata koji primaju lek Certican može biti potrebno prilagođavanje doze u zavisnosti od postignute koncentracije leka u krvi, podnošenja leka, individualnog odgovora pacijenta na lek, promene istovremeno primenjenih lekova i kliničkog stanja. Prilagođavanje doze može da se sprovodi u razmacima od 4 do 5 dana (videti Terapijsko praćenje leka).
Posebne populacije Pacijenti crne rase
Incidenca biopsijom dokazanih epizoda akutnog odbacivanja bila je značajno veća kod pacijenata crne rase sa transplantiranim bubregom u odnosu na pacijente drugih rasa. Postoje ograničeni podaci koji ukazuju da bi kod pacijenata crne rase mogla biti potrebna veća doza leka Certican za postizanje efikasnosti slične kao kod pacijenata ostalih rasa (videti odeljak 5.2). Postojeći podaci o efikasnosti i bezbednosti su veoma ograničeni da bi omogućili posebne preporuke za upotrebu everolimusa kod pacijenata crne rase.
Pedijatrijska populacija
Lek Certican se ne sme primenjivati kod pedijatrijskih pacijenata sa transplantiranim bubregom i jetrom. Bezbednost i efikasnost leka Certican nisu potvrđene kod pedijatrijskih pacijenata sa transplantiranim srcem (videti odeljak 5.1).
Stariji pacijenti (≥65 godina)
Kliničko iskustvo kod pacijenata starosti >65 godina je ograničeno. Iako su podaci ograničeni, ne postoje značajne razlike u farmakokinetici everolimusa kod pacijenata starosti ≥ 65-70 godina (videti odeljak 5.2).
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega
Nije potrebno prilagođavati dozu (videti odeljak 5.2).
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre
Najmanje koncentracije everolimusa u punoj krvi treba pažljivo pratiti kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre. Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa A), dozu treba smanjiti na približno dve trećine uobičajene doze, kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa B) na približno jednu polovinu uobičajene doze, dok kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa C) na približno jednu trećinu uobičajene doze. Dalja titracija doze treba da se zasniva na terapijskom praćenju leka (videti odeljak 5.2). U nastavku navedena tabela sadrži prikaz smanjenih doza zaokruženih na najbližu jačinu tablete:
Tabela 1 Smanjene doze leka Certican kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre
| Normalna | Blago oštećenje | Umereno | Teško oštećenje | |
| funkcija jetre | funkcije jetre | oštećenje | funkcije jetre | |
| (Child-Pugh | funkcije jetre | (Child-Pugh | ||
| klasa A) | (Child-Pugh | klasa C) | ||
| klasa B) | ||||
| Transplantacijabubrega i srca | 0,75 mg dva putadnevno | 0,5 mg dva putadnevno | 0,5 mg dva putadnevno | 0,25 mg dva putadnevno |
| Transplantacijajetre | 1 mg dva putadnevno | 0,75 mg dva putadnevno | 0,5 mg dva putadnevno | 0,5 mg dva putadnevno |
Terapijsko praćenje leka
Preporučuje se korišćenje testova sa odgovarajućim karakteristikama za određivanje ciljnih malih koncentracija ciklosporina ili takrolimusa.
Lek Certican ima uzak terapijski indeks koji može zahtevati prilagođavanje doze radi održavanja terapijskog odgovora. Preporučuje se rutinsko terapijsko praćenje koncentracije everolimusa u punoj krvi. Na osnovu analize efikasnosti-izloženosti i bezbednosti-izloženosti leku, otkriveno je da je incidenca biopsijom dokazanog akutnog odbacivanja transplantata bubrega, srca i jetre manja kod pacijenata kod kojih je postignuta ukupna minimalna koncentracija everolimusa u punoj krvi ≥ 3,0 nanograma/mL u odnosu na pacijente čija je minimalna koncentracija ispod 3,0 nanograma/mL. Preporučena gornja granica terapijskog opsega je 8 nanograma/mL. Izloženost koncentracijama većim od 12 nanograma/mL nije ispitivana. Ove preporučene granice za everolimus zasnovane su na hromatografskim metodama.
Posebno je važno pratiti koncentracije everolimusa u krvi pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre, tokom istovremene primene snažnih induktora ili inhibitora CYP3A4, pri promeni formulacije i/ili kada se izrazito smanjuje doza ciklosporina (videti odeljak 4.5). Posle upotrebe disperzibilnih tableta moguće je da koncentracije everolimusa budu malo manje.
U idealnom slučaju, prilagođavanje doze leka Certican treba da se zasniva na minimalnim koncentracijama dobijenim > 4-5 dana nakon prethodne promene doze. Pošto između ciklosporina i everolimusa dolazi do interakcije, koncentracije everolimusa mogu se smanjiti u slučaju izrazito snižene izloženosti ciklosporinu (tj. minimalna koncentracija < 50 nanograma/mL).
Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre, minimalne koncentracije je poželjno da budu u gornjem delu opsega izloženosti od 3 do 8 nanograma/mL.
Nakon započinjanja terapije ili nakon prilagođavanja doze, kontrolu je potrebno sprovoditi na svakih 4 do 5 dana sve dok 2 uzastopne minimalne koncentracije ne pokažu stabilne koncentracije everolimusa, jer produženo poluvreme eliminacije kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre odlaže vreme do postizanja ravnotežnog stanja (videti odeljke 4.4 i 5.2). Prilagođavanje doze mora biti zasnovano na stabilnim minimalnim koncentracijama everolimusa.
Preporučeno doziranje ciklosporina kod transplantacije bubrega
Lek Certican se ne sme koristiti zajedno sa punim dozama ciklosporina tokom dužeg vremenskog perioda. Smanjena izloženost ciklosporinu pacijenata sa transplantiranim bubregom koji su lečeni lekom Certican poboljšava funkciju bubrega. Na osnovu iskustava dobijenih iz studije A2309, smanjenje izloženosti ciklosporinu treba započeti odmah nakon transplantacije prema sledećim preporučenim rasponima minimalnih koncentracija u punoj krvi:
Tabela 2 Transplantacija bubrega: preporučeni ciljni rasponi minimalnih koncentracija ciklosporina u krvi
| Ciljne koncentracije ciklosporina C0 (nanogram/mL) | Mesec 1 | Mesec 2-3 | Mesec 4-5 | Mesec 6-12 |
| Certican grupe | 100-200 | 75-150 | 50-100 | 25-50 |
(Merene C0 i C2 koncentracije su prikazane u odeljku 5.1).
Pre nego što se smanji doza ciklosporina potrebno je obezbediti da minimalna koncentracija everolimusa u punoj krvi u ravnotežnom stanju bude jednaka ili veća od 3 nanograma/mL.
Postoje ograničeni podaci koji se odnose na doziranje leka Certican kada su, u fazi održavanja, minimalne koncentracije ciklosporina ispod 50 nanograma/mL ili C2 koncentracije ispod 350 nanograma/mL. Nastavak terapije lekom Certican trebalo bi ponovo razmotriti kod pacijenata koji ne mogu da podnesu smanjenje izloženosti ciklosporinu.
Preporučeno doziranje ciklosporina kod transplantacije srca
Radi poboljšanja funkcije bubrega kod pacijenata sa transplantiranim srcem, potrebno je u fazi održavanja smanjiti dozu ciklosporina na podnošljiv nivo. Ukoliko dođe do progresije oštećenja bubrežne funkcije ili je izračunati klirens kreatinina < 60 mL/min, potrebno je prilagoditi terapijski režim. Kod pacijenata kod kojih
je izvršena transplantacija srca, doza ciklosporina može se bazirati na minimalnoj koncentraciji ciklosporina u krvi.Videti odeljak 5.1 za iskustva sa smanjenim koncentracijama ciklosporina u krvi.
Kod pacijenata sa transplantiranim srcem, ograničeni su podaci vezani za doziranje leka Certican pri minimalnim koncentracijama ciklosporina od 50 do 100 nanograma/mL posle 12 meseci.
Pre nego što se smanji doza ciklosporina, potrebno je obezbediti da minimalne koncentracije everolimusa u punoj krvi u ravnotežnom stanju budu jednake ili veće od 3 nanograma/mL.
Preporučeno doziranje takrolimusa kod transplantacije jetre
Kod pacijenata sa transplantatom jetre izloženost takrolimusu treba da bude smanjena kako bi se smanjio rizik od pojave nefrotoksičnosti povezane sa kalcineurinom. Dozu takrolimusa treba smanjiti počevši približno 3 nedelje nakon početka istovremene primene sa lekom Certican, zasnovano na ciljanim minimalnim koncentracijama takrolimusa u krvi (C0) od 3 do 5 nanograma/mL. U kontrolisanom kliničkom ispitivanju, potpuno ukidanje takrolimusa je bilo povezano sa povećanim rizikom od akutnog odbacivanja.
Nije sprovedena procena leka Certican u kombinaciji sa punom dozom takrolimusa u kontrolisanim kliničkim ispitivanjima.
Način primene
Lek Certican je namenjen samo za oralnu upotrebu.
Dnevnu dozu leka Certican treba uvek primenjivati oralnim putem u dve podeljene doze, sa hranom ili bez nje (videti odeljak 5.2) i uvek u isto vreme sa ciklosporinom za mikroemulzije ili takrolimusom (videti Terapijsko praćenje leka).
Lek Certican, tablete treba progutati cele sa dovoljno vode (npr. čašom vode) i pre primene se ne smeju drobiti. Pacijenti koji ne mogu da progutaju cele tablete, mogu primeniti lek Certican, disperzibilne tablete (videti Sažetak karakteristika leka Certican, disperzibilne tablete).
Napomena: lek Certican, disperzibilne tablete nisu dostupne na tržištu Republike Srbije.
Lek Certican je kontraindikovan kod pacijenata za koje se zna da su preosetljivi na everolimus, sirolimus ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.
Imunosupresija
U kliničkim ispitivanjima, lek Certican je primenjivan istovremeno sa ciklosporinom za mikroemulziju, baziliksimabom ili takrolimusom, i kortikosteroidima. Primena leka Certican u kombinaciji sa drugim imunosupresivnim lekovima nije dovoljno ispitana.
Lek Certican nije dovoljno ispitan kod pacijenata sa visokim imunološkim rizikom. Kombinacija sa timoglobulinskom indukcijom
Treba biti posebno oprezan sa primenom timoglobulinske (antitimocitni globulin kunića) indukcije i režima Certican/ciklosporin/steroid. U kliničkoj studiji sa primaocima transplantata srca (Studija A2310, videti odeljak 5.1), zabeležena je povećana incidenca ozbiljnih infekcija uključujući infekcije sa smrtnim ishodom u toku prva tri meseca posle transplantacije u podgrupi pacijenata koji su primili indukciju antitimocitnim globulinom kunića.
Ozbiljne i oportunističke infekcije
Pacijenti lečeni imunosupresivima, uključujući lek Certican, su pod povećanim rizikom od oportunističkih infekcija (bakterijskih, gljivičnih, virusnih i infekcija uzrokovanih protozoama). Među ovim stanjima su i nefropatija povezana sa BK virusom i progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML) povezana sa JC
virusom. Ove infekcije su često povezane sa visokim ukupnim imunosupresivnim opterećenjem i mogu dovesti do ozbiljnih stanja ili smrtnog ishoda koje lekari treba da uzmu u obzir u diferencijalnoj dijagnozi imunosuprimiranih pacijenata sa pogoršanjem bubrežne funkcije ili neurološkim simptomima. Infekcije sa smrtnim ishodom i sepsa su prijavljivani kod pacijenata na terapiji lekom Certican (videti odeljak 4.8).
U kliničkim ispitivanjima sa lekom Certican, nakon transplantacije, naročito kod pacijenata sa povišenim rizikom od oportunističkih infekcija, bila je preporučena antimikrobna profilaksa zbog nastanka zapaljenja pluća izazvanog sa Pneumocystis jiroveci (carinii) i zbog citomegalovirusa (CMV).
Oštećenje funkcije jetre
Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre preporučuje se pažljivo praćenje minimalne koncentracije everolimusa u punoj krvi (C0) i prilagođavanje doze everolimusa (videti odeljak 4.2).
Zbog dužeg poluvremena eliminacije everolimusa kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 5.2) potrebno je sprovoditi terapijsko praćenje everolimusa posle započinjanja terapije ili posle prilagođavanja doze, sve dok se ne postignu stabilne koncentracije.
Interakcija sa oralnim supstratima CYP3A4
Potrebno je biti oprezan kada se lek Certican primenjuje u kombinaciji sa oralno primenjenim supstratima CYP3A4 sa uskim terapijskim indeksom, zbog potencijalnih interakcija. Ako se lek Certican primenjuje zajedno sa oralnim CYP3A4 supstratima sa uskim terapijskim indeksom (npr. pimozidom, terfenadinom, astemizolom, cisapridom, hinidinom ili derivatima ergot alkaloida), pacijenta je potrebno pratiti zbog pojave neželjenih dejstava koja su opisana u Sažetku karakteristika leka za oralno primenjene CYP3A4 supstrate (videti odeljak 4.5).
Interakcija sa snažnim inhibitorima ili induktorima CYP3A4 i/ili P-glikoproteina (PgP)
Istovremena primena snažnih inhibitora CYP3A4 i/ili efluksne pumpe za više lekova, P-glikoprotein (PgP) (npr. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, klaritromicin, telitromicin, ritonavir) može da poveća koncentracije everolimusa u krvi i ne preporučuje se, osim ako korist terapije ne prevazilazi rizik.
Istovremena primena snažnih induktora CYP3A4 i/ili PgP (npr. rifampicin, rifabutin, karbamazepin, fenitoin) se ne preporučuje, osim ako korist ne prevazilazi rizik.
Ukoliko ne može da se izbegne istovremena primena induktora ili inhibitora CYP3A4 i/ili PgP, preporučuje se praćenje minimalnih koncentracija everolimusa u punoj krvi i kliničko stanje pacijenta, u toku istovremene primene sa everolimusom i nakon prestanka njihovog uzimanja. Može biti potrebno prilagođavanje doze everolimusa (videti odeljak 4.5).
Limfomi i drugi maligniteti
Rizik od nastanka limfoma ili drugih malignih tumora, pogotovo na koži, povećan je kod pacijenata koji dobijaju imunosupresivne lekove, uključujući i lek Certican (videti odeljak 4.8). Apsolutni rizik je izgleda povezan sa dužinom trajanja i intenzitetom imunosupresije, a manje sa vrstom leka koji se koristi. Potrebno je redovno kontrolisati kožu pacijenata zbog neoplazmi na koži i treba ih savetovati da se što manje izlažu UV zračenju, sunčanju i da koriste odgovarajuću zaštitu od sunca.
Hiperlipidemija
Istovremena upotreba leka Certican i ciklosporina za mikroemulzije ili takrolimusa kod pacijenata kod kojih je obavljena transplantacija, povezana je sa povećanjem koncentracija holesterola i triglicerida u serumu koji mogu zahtevati terapiju. Pacijente koji primaju lek Certican potrebno je kontrolisati zbog hiperlipidemije i ukoliko je neophodno, primeniti hipolipemijske lekove i odgovarajuću ishranu (videti odeljak 4.5). Kod pacijenata sa potvrđenom hiperlipidemijom treba proceniti odnos rizik/korist pre uvođenja imunosupresivnih lekova, uključujući i lek Certican. Kod pacijenata sa teškom refraktornom hiperlipidemijom treba takođe ponovo proceniti odnos rizik/korist pre nastavka terapije lekom Certican.
Pacijente koji primaju inhibitore HMG-CoA reduktaze i/ili fibrate treba kontrolisati zbog mogućeg nastanka rabdomiolize i drugih neželjenih dejstava, kao što je i opisano u Sažetku karakteristika leka kod ovih lekova (videti odeljak 4.5).
Angioedem
Lek Certican je povezan sa razvojem angioedema. U većini prijavljenih slučajeva pacijenti su istovremeno primali ACE inhibitore.
Poremećaj funkcije bubrega izazvan everolimusom i inhibitorom kalcineurina
Kod bubrežnih i srčanih transplantata, primena leka Certican sa kompletnom dozom ciklosporina povećava rizik od poremećaja funkcije bubrega. Potrebna je primena smanjenih doza ciklosporina u kombinaciji sa lekom Certican kako bi se izbegla pojava poremećaja funkcije bubrega. Pacijentima kod kojih dođe do povećanja koncentracije kreatinina u serumu potrebno je razmotriti odgovarajuće prilagođavanje imunosupresivnog režima, a naročito smanjenje doze ciklosporina.
U studiji u kojoj su učestvovali pacijenti kojima je transplantirana jetra, nije utvrđeno da lek Certican u kombinaciji sa smanjenom izloženošću takrolimusu pogoršava bubrežnu funkciju u poređenju sa standarnom izloženošću takrolimusu bez leka Certican. Preporučuje se redovno praćenje bubrežne funkcije kod svih pacijenata. Treba obratiti pažnju prilikom istovremene primene drugih lekova za koje se zna da imaju negativan uticaj na funkciju bubrega.
Proteinurija
Primena leka Certican sa inhibitorima kalcineurina kod pacijenata sa transplantatima bubrega je povezana sa povećanom proteinurijom. Rizik se povećava sa većim koncentracijama everolimusa u krvi. Prijavljivani su slučajevi pogoršavanja proteinurije kod pacijenata sa bubrežnim transplantatom sa blagom proteinurijom za vreme terapije održavanja imunosupresivima koja je uključivala inhibitore kalcineurina, kada je inhibitor kalcineurina zamenjen lekom Certican. Zabeležena je reverzibilnost nakon prekida terapije lekom Certican i ponovnog uvođenja inhibitora kalcineurina. Bezbednost i efikasnost konverzije sa inhibitora kalcineurina na lek Certican kod ovih pacijenata nije utvrđena. Pacijente koji primaju lek Certican treba pratiti zbog proteinurije.
Tromboza bubrežnog grafta
Prijavljivan je povećan rizik od tromboze arterija i vena bubrega, koja dovodi do gubitka grafta, uglavnom u toku prvih 30 dana posle transplantacije.
Komplikacije zarastanja rana
Lek Certican, kao i drugi mTOR (engl. mammalian target of rapamycin) inhibitori, može oslabiti zarastanje povećavajući mogućnost pojave komplikacija nakon transplantacije kao što je otvaranje rane, nakupljanje tečnosti i infekcija rane koje mogu zahtevati dalje hirurško zbrinjavanje. Limfokela je najčešće prijavljivan takav događaj kod primalaca transplantata bubrega sa trendom učestalije pojave kod pacijenata sa većim indeksom telesne mase. Učestalost perikardne i pleuralne efuzije je povećana kod primalaca transplanata srca, a učestalost incizione hernije je povećana kod primalaca transplantata jetre.
Trombotična mikroangiopatija/Trombotična trombocitopenijska purpura/Hemolitički uremijski sindrom Istovremena primena leka Certican sa inhibitorom kalcineurina može povećati rizik od razvoja hemolitičkog uremijskog sindroma/trombotične tromocitopenijske purpure/trombotične mikroangiopatije izazvane inhibitorima kalcineurina.
Vakcinacija
Imunosupresivi mogu da utiču na odgovor pacijenta kod vakcinacije. Tokom terapije imunosupresivima, uključujući everolimus, vakcinacija može biti manje efektivna. Treba izbegavati primenu živih vakcina.
Intersticijalna bolest pluća/neinfektivni pneumonitis
Dijagnozu intersticijalne bolesti pluća treba razmotriti kod pacijenata koji imaju simptome kao što je infektivna pneumonija koja ne reaguje na antibiotsku terapiju i kod kojih su infektivni, neoplastični i drugi nevezani za lek uzročnici isključeni adekvatnim ispitivanjem. Prijavljivani su slučajevi intersticijalne bolesti pluća kod terapije lekom Certican koja je uopšteno nestala posle prestanka uzimanja leka sa terapijom glukokortikoidima ili bez nje. Međutim, zabeleženi su i slučajevi sa smrtnim ishodom (videti odeljak 4.8).
Novodijagnostikovani diabetes mellitus
Pokazalo se da lek Certican povećava rizik od nastanka novodijagnostikovanog diabetes mellitus-a posle transplantacije. Koncentracije glukoze u krvi treba pažljivo pratiti kod pacijenata na terapiji lekom Certican.
Neplodnost kod muškaraca
Postoje literaturni izveštaji o reverzibilnoj azospermiji i oligospermiji kod pacijenata lečenih mTOR inhibitorima. Pretkliničke toksikološke studije su pokazale da everolimus može da smanji spermatogenezu, tako da se neplodnost kod muškaraca mora smatrati potencijalnim rizikom kod dugotrajne terapije lekom Certican.
Rizik od netolerancije na pomoćne supstance
Lek Certican, tablete sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, potpunim nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.
Everolimus se uglavnom metaboliše u jetri i do izvesnog stepena u zidu creva od strane CYP3A4 i supstrat je za P-glikoprotein (PgP), efluksnu pumpu više lekova. Zbog toga resorpcija i naknadna eliminacija sistemski resorbovanog everolimusa može biti pod uticajem lekova koji utiču na CYP3A4 i/ili P-glikoprotein. Ne preporučuje se istovremena terapija snažnim 3A4 inhibitorima i induktorima. Inhibitori P-glikoproteina mogu da smanje efluks everolimusa iz zida creva i da povećaju koncentracije everolimusa u krvi. In vitro, everolimus je kompetitivni inhibitor CYP3A4 i mešoviti inhibitor CYP2D6. U svim ispitivanjima interakcija in vivo ciklosporin nije korišćen istovremeno.
Tabela 3. Uticaj drugih aktivnih supstanci na everolimus
| Aktivna supstanca prema interakciji | Interakcija – Izmena u PIK/Cmax everolimusa Odnos geometrijskih sredina (zabeležen opseg) | Preporuke u vezi sa istovremenom primenom |
| Snažni CYP3A4/PgP inhibitori | ||
| Ketokonazol | PIK ↑15,3 puta (opseg 11,2-22,5) Cmax ↑4,1 puta(opseg 2,6-7,0) | Istovremena primena sa snažnim CYP3A4/PgP-inhibitorima se ne preporučuje osim ukoliko korist ne prevazilazi rizik. |
| Itrakonazol, posakonazol,vorikonazol | Nije ispitivano. Očekuje se veliko povećanje koncentracije everolimusa. | |
| Telitromicin,klaritromicin | ||
| Nefazodon | ||
| Ritonavir, atazanavir, sakvinavir, darunavir,indinavir, nelfinavir | ||
| Umereni CYP3A4/PgP inhibitori | ||
| Eritromicin | PIK ↑4,4 puta (opseg 2,0-12,6) Cmax ↑2,0 puta(opseg 0,9-3,5) | Potrebno je pratiti minimalne koncentracije everolimusa u punoj krvi kad god se inhibitoriCYP3A4/PgP istovremeno |
| Imatinib | PIK ↑3,7 puta Cmax ↑2,2 puta | primenjuju i nakon prestanka njihove primene.Treba biti oprezan kada se ne može izbeći istovremena primena umerenih CYP3A4 inhibitora ili PgP inhibitora.Pažljivo pratiti neželjena dejstva i prilagoditi dozu everolimusa po potrebi (videti odeljke 4.2 i 4.4). |
| Verapamil | PIK ↑3,5 puta (opseg 2,2-6,3) Cmax ↑2,3 puta (opseg 1,3-3,8) | |
| Ciklosporin oralni | PIK ↑2,7 puta (opseg 1,5-4,7) Cmax ↑1,8 puta (opseg 1,3-2,6) | |
| Kanabidiol (PgP inhibitor) | PIK ↑2,5 puta Cmax ↑2,5 puta | |
| Flukonazol | Nije ispitivano. Očekuje se povećana izloženost. | |
| Diltiazem, nikardipin | ||
| Dronedaron | Nije ispitivano. Očekuje se povećana izloženost. | |
| Amprenavir, fosamprenavir | Nije ispitivano. Očekuje se povećana izloženost. | |
| Sok od grejpfruta ili druga hrana koja utiče naCYP3A4/PgP | Nije ispitivano. Očekuje se povećana izloženost (uticaj seveoma razlikuje). | Kombinaciju treba izbegavati. |
| Snažni i umereni CYP3A4 induktori | ||
| Rifampicin | PIK ↓63%(opseg 0-80%) Cmax ↓58%(opseg 10-70%) | Istovremena primena snažnih CYP3A4 induktora se ne preporučuje osim ukoliko korist ne prevazilazi rizik. |
| Rifabutin | Nije ispitivano. Očekuje se smanjena izloženost. | |
| Karbamazepin | Nije ispitivano. Očekuje se smanjena izloženost. | |
| Fenitoin | Nije ispitivano. Očekuje se smanjena izloženost. | |
| Fenobarbital | Nije ispitivano. Očekuje se smanjenaizloženost. | Potrebno je pratiti minimalnekoncentracije everolimusa u punoj |
| Efavirenz, nevirapin | Nije ispitivano. Očekuje se smanjena izloženost. | krvi kad god se induktori CYP3A4 istovremeno primenjuju i nakon prestanka njihove primene. |
| Kantarion(Hypericum perforatum) | Nije ispitivano. Očekuje se veliko smanjenje izloženosti. | Preparate koji sadrže kantarionne treba primenjivati tokom terapije everolimusom. |
Lekovi čija koncentracija u plazmi može biti promenjena everolimusom:
Oktreotid
Istovremena primena everolimusa (10 mg dnevno) sa depo oktreotidom povećava Cmin oktreotida sa odnosom geometrijskih srednjih vrednosti (everolimus/placebo) od 1,47 puta.
Ciklosporin
Lek Certican ima neznatan klinički uticaj na farmakokinetiku ciklosporina kod pacijenata koji primaju ciklosporin za mikroemulziju nakon transplantacije bubrega i srca.
Atorvastatin (CYP3A4 supstrat) i pravastatin (PgP supstrat)
Primena pojedinačne doze leka Certican zajedno sa atorvastatinom ili pravastatinom kod zdravih osoba nije uticala na farmakokinetiku atorvastatina, pravastatina i everolimusa, kao ni na ukupnu bioreaktivnost HMG- CoA reduktaze u plazmi u klinički značajnom obimu. Međutim, ekstrapolacija ovih rezultata ne može se izvršiti u odnosu na druge inhibitore HMG-CoA reduktaze. Treba pratiti pacijente da bi se uočio razvoj rabdomiolize i drugih neželjenih događaja opisanih u Sažetku karakteristika leka inhibitora HMG-CoA reduktaze.
Oralni supstrati enzima CYP3A4
Na osnovu in vitro rezultata, sistemske koncentracije dobijene nakon primene oralnih dnevnih doza od 10 mg malo verovatno mogu dovesti do inhibicije PgP, CYP3A4 i CYP2D6. Međutim, inhibicija CYP3A4 i PgP u crevima se ne može isključiti. Ispitivanjem interakcije lekova u kojem su učestvovali zdravi dobrovoljci je pokazano da istovremena primena oralne doze midazolama, osetljive supstratne probe enzima CYP3A4, sa everolimusom dovodi do povećanja Cmax midazolama za 25 % i vrednosti PIK midazolama za 30%. Dejstvo je verovatno posledica inibicije intestinalnog enzima CYP3A4, posredovane everolimusom.
Stoga everolimus može da utiče na bioraspoloživost istovremeno primenjenih oralnih supstrata enzima CYP3A4. Međutim, ne očekuje se klinički značajno dejstvo na izloženost sistemski primenjenih supstrata enzima CYP3A4. Ako se everolimus istovremeno primenjuje sa oralnom primenom supstrata enzima CYP3A4 sa uskim terapijskim indeksom (npr. pimozidom, terfenadinom, astemizolom, cisapridom, hinidinom ili derivatima ergot alkaloida), potrebno je praćenje pacijenta na neželjena dejstva opisana u Sažetku karakteristika leka za oralno primenjeni supstrat enzima CYP3A4.
Vakcinacija
Imunosupresivni lekovi mogu da utiču na odgovor na vakcinaciju i vakcinacija u toku terapije lekom Certican može da bude manje efektivna. Treba izbegavati upotrebu živih vakcina.
Pedijatrijska populacija
Ispitivanja interakcija sprovedena su samo kod odraslih.
Trudnoća
Ne postoje odgovarajući podaci o upotrebi leka Certican kod trudnica. Ispitivanja na životinjama su pokazala pojavu repoduktivne toksičnosti, ukjučujući i embrio-fetalnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Nije poznato da li postoji potencijalni rizik kod ljudi. Lek Certican ne treba davati trudnicama, izuzev u slučaju da očekivana korist nadmašuje mogući rizik za fetus. Ženama u reproduktivnom periodu savetuje se da koriste efikasne metode kontracepcije dok su na terapiji lekom Certican i još 8 nedelja posle završetka terapije.
Dojenje
Nije poznato da li se everolimus izlučuje u majčino mleko. U ispitivanjima na životinjama, uočeno je da everolimus i/ili njegovi metaboliti lako prelaze u mleko ženki pacova u laktaciji. Zbog toga, žene koje uzimaju lek Certican ne treba da doje.
Plodnost
Postoje izveštaji u literaturi o reverzibilnoj azospermiji i oligospermiji kod pacijenata na terapiji mTOR inhibitorima (videti odeljak 4.4, 4.8 i 5.3). Nije poznat potencijal everolimusa da uzrokuje neplodnost kod muškaraca i žena, međutim, uočeni su slučajevi neplodnosti kod muškaraca i sekundarne amenoreje.
Nisu sprovedena ispitivanja uticaja na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.
-
Sažetak bezbednosnog profila
Učestalosti pojave neželjenih reakcija navedenih u daljem tekstu su izvedene iz analize incidence neželjenih događaja prijavljenih tokom 12 meseci u multicentričnim, randomizovanim, kontrolisanim kliničkim studijama sa lekom Certican u kombinaciji sa inhibitorima kalcineurina (engl. calcineurin inhibitor, CNI) i kortikosteroidima kod odraslih primaoca transplantata. U svim tim ispitivanjima, osim u dva ispitivanja (transplantacije bubrega) su postojale i grupe pacijenata koji su primali standardnu terapiju baziranu na CNI, bez leka Certican. Lek Certican u kombinaciji sa ciklosporinom je ispitivan u pet studija sa pacijentima kojima je transplantiran bubreg sa ukupno 2497 pacijenata (uključujući dva ispitivanja sa kontrolnom grupom koja nije primala lek Certican) i tri studije sa primaocima transplantata srca sa ukupno 1531 pacijenata (ITT populacija, videti odeljak 5.1).
Lek Certican u kombinaciji sa takrolimusom je ispitivan u jednoj studiji, koja je uključivala 719 primaoca transplantata jetre (ITT populacija, videti odeljak 5.1).
Najčešći događaji su: infekcije, anemija, hiperlipidemija, novonastali dijabetes melitus, nesanica, glavobolja, hipertenzija, kašalj, konstipacija, mučnina, periferni edem, poremećeno zarastanje (uključujući pleuralni i perikardijalni izliv).
Pojava neželjenih događaja može da zavisi od režima imunosupresivne terapije (odnosno stepena i trajanja). U ispitivanjima u kojima su učestvovali pacijenti koji su primali lek Certican u kombinaciji sa ciklosporinom, povećanje koncentracije kreatinina u serumu češće je zabeleženo kod pacijenata koji su primali lek Certican u kombinaciji sa punom dozom ciklosporina za mikroemulziju nego u kontrolnim grupama pacijenata. Ukupna učestalost neželjenih događaja bila je manja kod smanjenih doza ciklosporina za mikroemulziju (videti odeljak 5.1).
Bezbednosni profil leka Certican kada je primenjen sa smanjenom dozom ciklosporina bio je sličan onom opisanom u 3 pivotalne studije u kojima je primenjena puna doza ciklosporina, osim što je povećanje koncentracije kreatinina u serumu ređe zabeleženo, a srednja vrednost i medijana vrednosti kreatinina u serumu su bile manje, nego u studijama faze III.
-
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Tabela 4 prikazuje neželjene reakcije koje su moguće ili verovatno povezane sa primenom leka Certican, a uočene su u kliničkim ispitivanjima faze III. Osim ukoliko nije drugačije navedeno, ovi poremećaji su identifikovani preko povećane incidence u studijama faze III u kojima su upoređivani pacijenti na standardnom terapijskom režimu sa lekom Certican sa pacijentima na režimu standardne terapije bez leka Certican, ili jednakom učestalošću u slučaju da je događaj poznata neželjena reakcija komparatora MPA u ispitivanjima presađivanja bubrega i srca (videti odeljak 5.1). Osim gde je to drugačije navedeno, profil neželjenih reakcija je konzistentan u svim indikacijama za presađivanje. Rezultati su sastavljeni prema standardnoj MedDRA klasifikaciji sistema organa.
Neželjene reakcije navedene su prema svojoj učestalosti koja je definisana na sledeći način: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno ( ≥1/1000 do <1/100), retko (≥1/10000 do <1/1000), veoma retko (<1/10000).
Tabela 4: Neželjene reakcije koje su moguće ili verovatno povezane sa lečenjem lekom Certican
Klasa sistema organa Učestalost Neželjena reakcija Infekcije i infestacije veoma čestočesto infekcije (virusne, bakterijske, gljivične), infekcije gornjih delova respiratornog trakta, infekcije donjeg dela respiratornog trakta i pluća (uključujući pneumoniju)1, infekcije mokraćnih puteva2sepsa, infekcija rana Neoplazme - benigne, maligne i neodređene (uključujući ciste i polipe) čestopovremeno maligni ili nespecifični tumori, maligne i nespecifične neoplazme koželimfomi/posttransplatacioni limfoproliferativni poremećaji (PTLP) Poremećaji krvi i limfnog sistema veoma čestočesto leukopenija, anemija/eritropenija, trombocitopenija1pancitopenija, trombotične mikroangiopatije(uključujući trombotičnu trombocitopenijsku purpuru/hemolitički uremijski sindrom) Endokrini poremećaji povremeno muški hipogonadizam (smanjene vrednostitestosterona, povećane vrednosti FSH i LH) Poremećaji metabolizma i ishrane veoma često hiperlipidemija (holesterol i trigliceridi), novodijagnostikovani dijabetes melitus,hipokalijemija Psihijatrijski poremećaji veoma često nesanica, anksioznost Poremećaji nervnog sistema veoma često glavobolja Kardiološki poremećaji veoma često često perikardna efuzija3 tahikardija Vaskularni poremećaji veoma čestočesto hipertenzija, venski tromboembolijski događajilimfokela4, epistaksa, tromboza bubrežnog grafta Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji veoma često povremeno pleuralna efuzija1, kašalj1, dispnea1 intersticijalna bolest pluća5 Gastrointestinalni poremećaji veoma često često bol u abdomenu, dijareja, mučnina, povraćanjepankreatitis, stomatitis/ulceracije u ustima, orofaringealni bol Hepatobilijarni poremećaji povremeno neinfektivni hepatitis, žutica Poremećaji kože i potkožnog tkiva često angioedem6, akne, osip Poremećaji mišićno- koštanog sistema i vezivnog tkiva često mialgija, artralgija Poremećaji bubrega i urinarnog sistema često proteinurija2, nekroza bubrežnih tubula7 Poremećaj reproduktivnog sistema i dojki čestopovremeno erektilna disfunkcija, menstrualni poremećaj (uključujući amenoreju i menoragiju) ovarijalne ciste Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene veoma čestočesto periferni edem, bol, poremećeno zarastanje rana, pireksijainciziona hernija Ispitivanja često poremećaj vrednosti enzima jetre8 1 često kod transplantacije bubrega i jetre
2 često kod transplantacije srca i jetre
3 često kod transplantacije srca
4 kod transplantacije bubrega i srca
5 ispitivanje intersticijalne bolesti pluća zasnovano na SMQ-u pokazalo je učestalost IBP-a u kliničkim ispitivanjima. Ta opsežna pretraga je uključivala i slučajeve uzrokovane povezanim događajima, npr. infekcijama. Kategorija učestalosti koja je navedena ovde je izvedena iz medicinske revizije poznatih slučajeva.
6 pretežno kod pacijenata koji istovremeno primenjuju ACE inhibitore
7 kod transplantacije bubrega
8 povećane vrednosti γ-GT, AST, ALT
-
Opis odabranih neželjenih reakcija
Pretkliničke toksikološke studije su pokazale da everolimus može da smanji spermatogenezu, neplodnost kod muškaraca se mora smatrati potencijalnim rizikom kod dugotrajne terapije lekom Certican. Postoje izveštaji u literaturi o reverzibilnoj azospermiji i oligospermiji kod pacijenata na terapiji sa mTOR inhibitorima.
U kontrolisanim kliničkim studijama, u kojima je ukupno 3256 pacijenata primalo lek Certican u kombinaciji sa drugim imunosupresivima bilo praćeno tokom najmanje 1 godine, a kod ukupno 3,1% je došlo do razvoja maligniteta, sa time da je 1,0% razvilo malignitet kože, a kod 0,60% je došlo do razvoja limfoma ili limfoproliferativnih poremećaja.
Slučajevi intersticijalne bolesti pluća, sa plućnom intraparenhimskom inflamacijom (pneumonitis) i/ili fibrozom neinfektivne etiologije, neki sa smrtnim ishodom, javili su se kod pacijenata koji su primali rapamicin i derivate, uključujući lek Certican. Uglavnom je dolazilo do oporavka posle prekida terapije lekom Certican i/ili dodavanja glukokortikoida. Međutim, zabeleženi su i slučajevi sa smrtnim ishodom.
-
Neželjene reakcije iz spontanih prijava nakon stavljanja leka u promet
Sledeće neželjene reakcije su izvedene iz iskustva nakon stavljanja leka Certican u promet putem spontanog prijavljivanja slučajeva i slučajeva iz literature. Budući da se te neželjene reakcije prijavljuju dobrovoljno iz populacije neutvrđene veličine, nije moguće pouzdano proceniti njihovu učestalost, koja se stoga kategorizuje kao nepoznata. Neželjene reakcije su navedene prema klasi sistema organa prema MedDRA. U okviru svakog sistema organa, neželjene reakcije su navedene redom od najozbiljnijih prema manje ozbiljnim.
Tabela 5 Neželjene reakcije iz spontanog prijavljivanja i literature (nepoznata učestalost)
| Klasa sistema organa | Učestalost | Neželjena reakcija |
| Poremećaji metabolizma i ishrane | nepoznata | nedostatak gvožđa |
| Vaskularni poremećaji | nepoznata | leukocitoklastični vaskulitis,limfedem |
| Respiratorni, torakalni imedijastinalni poremećaji | nepoznata | plućna alveolarna proteinoza |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | nepoznata | eritroderma |
Pedijatrijska populacija
Bezbednosne informacije kod dece i adolescenata su zasnovane na 36-mesečnim podacima kod pedijatrijskih pacijenata sa transplantiranim bubregom i 24-mesečnim podacima kod pedijatrijskih pacijenata sa transplantiranom jetrom (videti odeljak 5.1).
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
U ispitivanjima na životinjama everolimus je pokazao nizak potencijal za akutnu toksičnost. Ni kod miševa ni kod pacova nije zapažen letalitet ni teška toksičnost nakon što im je data pojedinačna oralna doza od 2000 mg/kg (granični test).
Opisana iskustva u vezi predoziranja kod ljudi su veoma ograničena; postoji jedan slučaj zadesnog gutanja 1,5 mg everolimusa od strane dvogodišnjeg deteta, ali nisu zapaženi nikakvi neželjeni događaji. Pojedinačne doze do najviše 25 mg primenjene su kod pacijenata sa transplantatima, uz prihvatljivu akutnu podnošljivost.
Opšte suportivne mere primenjuju se u svim slučajevima predoziranja.
Farmakološki podaci - Certican 0.5mg
Farmakoterapijska grupa: imunosupresivi; selektivni imunosupresivi.
ATC šifra: L04AA18 Mehanizam dejstva
Everolimus, inhibitor signala proliferacije, sprečava odbacivanje alografta na modelu alotransplantacije kod glodara i nehumanih primata. Everolimus ispoljava svoje imunosupresivno delovanje tako što inhibira proliferaciju, a time i klonalnu ekspanziju antigenom aktivirajućih T -ćelija koja je pod uticajem T-ćelijskih specifičnih interleukina, npr. interleukina-2 i interleukina-15. Everolimus inhibira put intraćelijske signalizacije koja se aktivira nakon vezivanja faktora rasta ovih T-ćelija za njihove odgovarajuće receptore, što normalno dovodi do ćelijske proliferacije. Blokada ovog signala od strane everolimusa izaziva zaustavljanje ćelija na stadijumu G1 ćelijskog ciklusa.
Na molekulskom nivou, everolimus stvara kompleks sa citoplazmatskim proteinom FKBP-12. Fosforilacija p70 S6 kinaze koju stimuliše faktor rasta je inhibirana u prisustvu everolimusa. Pošto je fosforilacija p70 S6 kinaze pod kontrolom FRAP (koji se takođe zove i m-TOR), ovaj nalaz ukazuje da se everolimus-FKBP-12 kompleks vezuje za FRAP i time ometa njegovu funkciju. FRAP je ključni regulatorni protein koji upravlja ćelijskim metabolizmom, rastom i proliferacijom; zaustavljanje ćelijskog ciklusa koji izaziva everolimus objašnjava se ovim kočenjem FRAP funkcije.
Način delovanja everolimusa i ciklosporina se razlikuju. U pretkliničkim modelima alotransplantacije, kombinacija everolimusa i ciklosporina bila je efikasnija od pojedinačne primene lekova.
Delovanje everolimusa nije ograničeno na T-ćelije. Everolimus inhibira proliferaciju hematopoetskih ćelija i nehematopoetskih ćelija, kao što su ćelije glatkih mišića krvnih sudova, koje stimuliše faktor rasta. Ključnu ulogu u patogenezi hroničnog odbacivanja igra proliferacija ćelija glatkih mišića krvnih sudova, koju stimuliše faktor rasta, a koju pokreće oštećenje ćelija endotela, dovodeći do stvaranja novog sloja intime (neointima). Pretklinička ispitivanja everolimusa pokazala su da on inhibira stvaranje neointime kod modela alotransplantacije aorte kod pacova.
Klinička efikasnost i bezbednost
Transplantacija bubrega
Lek Certican je ispitivan u dve studije faze III kod de novo transplantata bubrega kod odraslih (B201 i B251), u fiksnim dozama od 1,5 mg/dnevno i 3 mg/dnevno, u kombinaciji sa standardnim dozama ciklosporina za mikroemulziju i sa kortikosteroidima. Za poređenje je korišćen mikofenolatmofetil (MMF) u dozi od 1 g dva puta dnevno. Primarni kombinovani parametri praćenja bili su neefikasnost (akutno odbacivanje dokazano biopsijom, gubitak grafta, smrt ili nemogućnost praćenja pacijenta) tokom 6 meseci i gubitak grafta, smrt ili nemogućnost praćenja pacijenta tokom 12 meseci. U ovim studijama, lek Certican je uopšteno bio neinferioran u odnosu na MMF. U studiji B201, incidenca akutnog odbacivanja tokom
6 meseci, dokazana biopsijom, u grupi koja je dobijala lek Certican u dozi od 1,5 mg/dnevno iznosila je 21,6%, u grupi koja je dobijala 3 mg/dnevno iznosila je 18,2%, a u grupi koja je dobijala MMF iznosila je 23,5%. U studiji B251 incidenca je u grupi koja je dobijala lek Certican u dozi od 1,5 mg/dnevno iznosila 17,1%, u grupi koja je dobijala 3 mg/dnevno iznosila 20,1%, a u grupi koja je dobijala MMF iznosila 23,5%.
Smanjena funkcija alografta sa povećanim koncentracijama kreatinina u serumu zapažena je češće među osobama koje su primali lek Certican u kombinaciji sa punom dozom ciklosporina za mikroemulziju, nego kod pacijenata koji su primali MMF. Ovaj efekt pokazuje da lek Certican povećava nefrotoksičnost ciklosporina. Farmakodinamska analiza koncentracije leka pokazala je da bubrežna funkcija nije bila oštećena sa smanjenom izloženošću ciklosporinu, dok je efikasnost bila očuvana i trajala onoliko dugo koliko je minimalna koncentracija everolimusa u krvi održavana iznad 3 nanograma/mL. Ovaj koncept je zatim potvrđen u dve sledeće studije faze III (A2306 sa 237 pacijenata i A2307 sa 256 pacijenata) koje su procenjivale efikasnost i bezbednost leka Certican u dnevnoj dozi od 1,5 mg i 3 mg (početno doziranje; naknadno doziranje na osnovu ciljne minimalne koncentracije ≥ 3 nanograma/mL) u kombinaciji sa smanjenom izloženošću ciklosporinu. U obe studije, bubrežna funkcija je očuvana bez kompromitovanja efikasnosti. Međutim, u ovim studijama nije bilo komparativne grupe bez leka Certican. Završena je multicentrična, randomizovana, otvorena, kontrolisana studija faze III, A2309, u kojoj je 833 de novo primalaca bubrežnog transplantata randomizovano na jedan od dva terapijska režima sa lekom Certican, koji se razlikuju u dozi, a koja je primenjena u kombinaciji sa smanjenom dozom ciklosporina ili standardnim terapijskim režimom sa natrijum-mikofenolatom (MPA) + ciklosporin i koji su na terapiji bili 12 meseci. Svi pacijenti su primili indukcionu terapiju baziliksimabom pre transplantacije i 4. dana posle transplantacije.
Steroidi su se davali posle transplantacije prema potrebi.
Početne doze u dve grupe sa lekom Certican su bile 1,5 mg dnevno i 3 mg dnevno, uzete u dve podeljene doze, a zatim promenjene od 5. dana na dalje da bi se održavala ciljna minimalna koncentracija od 3 do 8 nanograma/mL, odnosno od 6 do 12 nanograma/mL everolimusa. Doza natrijum-mikofenolata je bila
1,44 g/dnevno. Doze ciklosporina su bile prilagođene da bi se održali ciljni rasponi minimalne koncentracije u krvi, kao što je i prikazano u tabeli 6. Stvarne izmerene vrednosti koncentracija everolimusa i ciklosporina u krvi (C0 i C2) su prikazane u tabeli 7.
Iako je terapijski režim sa većim dozama leka Certican bio efikasan kao i terapijski režim sa manjim dozama, ukupna bezbednost je bila lošija tako da se terapijski režim sa većim dozama ne preporučuje.
Preporučuje se terapijski režim sa manjim dozama leka Certican (videti odeljak 4.2).
Tabela 6 Studija A2309: Ciljni rasponi minimalne koncentracije ciklosporina u krvi
| Ciljna koncentracija ciklosporina C0(nanogram/mL) | Mesec 1 | Mesec 2-3 | Mesec 4-5 | Mesec 6-12 |
| Certican grupa | 100-200 | 75-150 | 50-100 | 25-50 |
| MPA grupa | 200-300 | 100-250 | 100-250 | 100-250 |
Tabela 7 Studija A2309: Izmerene minimalne koncentracije ciklosporina i everolimusa u krvi
| Minimalne koncentracije(nanogram/mL) | Certican grupa (mala doza ciklosporina) | MPA (standardna doza ciklosporina) | ||||
| Certican 1,5 mg | Certican 3,0 mg | Myfortic 1,44 g | ||||
| Ciklosporin | Co | C2 | Co | C2 | Co | C2 |
| Dan 7 | 195 ± 106 | 847 ± 412 | 192 ± 104 | 718 ± 319 | 239 ± 130 | 934 ± 438 |
| Mesec 1 | 173 ± 84 | 770 ± 364 | 177 ± 99 | 762 ± 378 | 250 ± 119 | 992 ± 482 |
| Mesec 3 | 122 ± 53 | 580 ± 322 | 123 ± 75 | 548 ± 272 | 182 ± 65 | 821 ± 273 |
| Mesec 6 | 88 ± 55 | 408 ± 226 | 80 ± 40 | 426 ± 225 | 163 ± 103 | 751 ± 269 |
| Mesec 9 | 55± 24 | 319 ± 172 | 51 ± 30 | 296 ± 183 | 149 ± 69 | 648 ± 265 |
| Mesec 12 | 55 ± 38 | 291 ± 155 | 49 ± 27 | 281 ± 198 | 137 ± 55 | 587± 241 |
| Everolimus | (Ciljni Co 3-8) | (Ciljni Co 6-12) | ||||
| Dan 7 | 4,5 ± 2,3 | 8,3 ± 4,8 | - | |||
| Mesec 1 | 5,3 ± 2,2 | 8,6 ± 3,9 | - | |||
| Mesec 3 | 6,0 ± 2,7 | 8,8 ± 3,6 | - | |||
| Mesec 6 | 5,3 ± 1,9 | 8,0 ± 3,1 | - | |||
| Mesec 9 | 5,3 ± 1,9 | 7,7 ± 2,6 | - | |||
| Mesec 12 | 5,3 ± 2,3 | 7,9 ± 3,5 | - | |||
Brojevi su srednje vrednosti ± SD od merenih vrednosti sa Co = minimalna koncentracija, C2 = vrednost 2 h posle doze.
Primarni parametar praćenja efikasnosti je bila složena varijabla neuspešnih ishoda (akutno odbacivanje dokazano biopsijom, gubitak grafta, smrt ili nemogućnost praćenja pacijenta). Ishod je prikazan u tabeli 8.
Tabela 8 Studija A2309: Složeni i individualni parametri praćenja efikasnosti nakon 6 i 12 meseci (incidenca u ITT populaciji)
| Certican 1,5 mg | Certican 3,0 mg | MPA 1,44 g | |||||
| N=277 | N=279 | N=277 | |||||
| % (n) | % (n) | % (n) | |||||
| 6 m | 12 m | 6 m | 12 m | 6 m | 12 m | ||
| Složeni parametri (1o kriterijum)Razlika % (Certican - MPA)95% CI | 19,1 (53) | 25,3 (70) | 16,8 (47) | 21,5 (60) | 18,8 (52) | 24,2 (67) | |
| 0,4%(-6,2,6,9) | 1,1%(-6,1,8,3) | -1,9%(-8,3,4,4) | -2,7%(-9,7, 4,3) | -- | -- | ||
| Individualni parametri | |||||||
| praćenja (2o kriterijum) | |||||||
| Terapija BPAR | 10,8 (30) | 16,2 (45) | 10,0 (28) | 13,3 (37) | 13,7 (38) | 17,0 (47) | |
| Gubitak grafta | 4,0 (11) | 4,3 (12) | 3,9 (11) | 4,7 (13) | 2,9 (8) | 3,2 (9) | |
| Smrt | 2,2 (6) | 2,5 (7) | 1,8 (5) | 3,2 (9) | 1,1 (3) | 2,2 (6) | |
| Nemogućnost praćenja | 3,6 (10) | 4,3 (12) | 2,5 (7) | 2,5 (7) | 1,8 (5) | 3,2 (9) | |
| pacijenta | |||||||
| Kombinovani parametri | |||||||
| praćenja (2o kriterijum) | |||||||
| Gubitak grafta / Smrt | 5,8 (16) | 6,5 | 5,7 (16) | 7,5 | 4,0 (11) | 5,4 (15) | |
| (18) | (21) | ||||||
| Gubitak grafta / Smrt / | 9,4 (26) | 10,8 | 8,2 (23) | 10,0 | 5,8 (16) | 8,7 (24) | |
| Nemogućnost praćenja | (30) | (28) | |||||
| pacijenta | |||||||
m-mesec, 1o= primarni, 2o = sekundarni, CI= interval pouzdanosti, granica neinferiornosti je bila 10% Složeni parametar praćenja: terapija akutnog odbacivanja dokazana biopsijom (BPAR), gubitak grafta, smrt ili nemogućnost praćenja pacijenta
Promene bubrežne funkcije, prema izračunatoj brzini glomerularne formacije (engl. glomerular filtration rate, GFR) korišćenjem MDRD formule, prikazane su u tabeli 9.
Proteinurija je procenjivana prilikom redovnih kontrola tačkastom analizom proteina/kreatinina u urinu (videti tabelu 10). Efekti koncentracije su prikazani u odnosu na nivo proteinurije prema minimalnim koncentracijama everolimusa, naročito pri vrednostima Cmin iznad 8 nanograma/mL.
Neželjeni događaji koji su češće prijavljivani pri preporučenom terapijskom režimu lekom Certican (sa manjim dozama) nego u MPA kontrolnoj grupi uključene su u tabelu iznad (Tabela 4). Manja učestalost virusnih infekcija prijavljivana kod pacijenata na terapiji lekom Certican, prvenstveno zbog manjih stopa prijava slučajeva CMV infekcija (0,7% u odnosu na 5,95%) i infekcija BK virusom (1,5% u odnosu na 4,8%).
Tabela 9 Studija A2309: Bubrežna funkcija (GFR izračunato prema MDRD) nakon 12. meseci (ITT populacija)
| Certican 1,5 mg N=277 | Certican 3,0 mg N=279 | MPA 1,44 g N=277 | |
| 12-mesečna srednja vrednost GFR (mL/min/1,73 m2) | 54,6 | 51,3 | 52,2 |
| Razlika u srednjoj vrednosti (everolimus - | 2,37 | -0,89 | - |
| MPA) | |||
| 95% CI | (-1,7; 6,4) | (-5,0; 3,2) | - |
12-mesečna vrednost GFR pripisana usled nedostajuće vrednosti: gubitak grafta = 0; smrt ili nemogućnost praćenja bubrežne funkcije pacijenata = LOCF1 (engl. last-observation-carried-forward approach 1: završetak terapije (do 12 meseci)).
MDRD – modifikacija ishrane u bubrežnoj bolesti (engl. modification of diet in renal disease)
Tabela 10 Studija A2309: Odnos proteina i kreatinina u urinu
| Kategorija proteinurije (mg/mmol) | |||||
| Terapija | normalna%(n) (<3,39) | blaga %(n) (3,39-<33,9) | subnefrotska %(n) (33,9-<339) | nefrotska %(n) (>339) | |
| Mesec 12 (TED) | Certican 1,5 mg | 0,4 (1) | 64,2 (174) | 32,5 (88) | 3,0 (8) |
| Certican 3 mg | 0,7 (2) | 59,2 (164) | 33,9 (94) | 5,8 (16) | |
| MPA 1,44 g | 1,8 (5) | 73,1 (198) | 20,7 (56) | 4,1 (11) | |
1 mg/mmol = 8,84 mg/g
TED: terapijski parametar (engl. treatment endpoint) (vrednost nakon 12 meseci ili last-observation-carried- forward)
Transplantacija srca
U studiji transplantacija srca faze III (B253), izvršeno je poređenje leka Certican u dozi od 1,5 mg/dnevno i 3 mg/dnevno, u kombinaciji sa standardnom dozom cikosporina za mikroemulziju i kortikosteroidima, u odnosu na azatioprin (AZA) 1-3 mg/kg/dnevno. Primarni složeni parametar praćenja bio je incidenca akutnog odbacivanja ≥ ISHLT (engl. International Society for Heart and Lung Transplantation) stepena 3A, akutno odbacivanje udruženo sa hemodinamskim poremećajem, gubitak grafta, smrt pacijenta ili nemogućnost praćenja pacijenta tokom šestog, dvanaestog i dvadesetčetvrtog meseca. Obe doze leka Certican su bile superiorne u odnosu na AZA u šestom, dvanaestom i dvadesetčetvrtom mesecu. Incidenca akutnog odbacivanja dokazanog biopsijom ≥ ISHLT stepena 3A, u šestom mesecu iznosila je 27,8% za grupu koja je dobijala 1,5 mg/dnevno, 19% za grupu koja je dobijala 3 mg/dnevno i 41,6% za AZA grupu (p=0,003 za 1,5 mg u poređenju sa kontrolnom grupom, < 0,001 za dozu od 3 mg u odnosu na kontrolnu grupu).
Na osnovu podataka dobijenih intravaskularnim ultrazvučnim pregledom koronarne arterije, u podgrupi ispitivane populacije, obe doze leka Certican bile su statistički značajno efikasnije u poređenju sa AZA u sprečavanju vaskulopatije alografta (definisane kao povećanje najveće debljine intime u odnosu na početne vrednosti ≥ 0,5 mm u najmanje jednom odgovarajućem preseku automatske povratne sekvence), što predstavlja važan faktor rizika za dugoročno odbacivanje transplantiranog organa.
Povećane koncentracije kreatinina u serumu se češće javljaju kod ispitanika koji su koristili lek Certican u kombinaciji sa punom dozom ciklosporina za mikroemulziju, nego kod pacijenata lečenih sa AZA. Ovi rezultati ukazuju na to da lek Certican povećava nefrotoksičnost izazvanu ciklosporinom.
Studija A2411 bila je randomizovana, 12-mesečna, otvorena studija u kojoj se upoređivao lek Certican u kombinaciji sa smanjenim dozama ciklosporina za mikroemulziju i kortikosteroidima u odnosu na mikofenolatmofetil (MMF) i standardne doze ciklosporina za mikroemulziju i kortikosteroidima kod pacijenata sa de-novo transplantatom srca. Početna doza leka Certican je bila 1,5 mg/dan i doza je prilagođena da bi se održavala ciljna minimalna koncentracija everolimusa u krvi od 3 do 8 nanograma/mL. Početna doza MMF je bila 1500 mg podeljeno u dve doze na dan. Doze ciklosporina za mikroemulziju su prilagođene na ciljne minimalne koncentracije (nanogram/mL):
Tabela 11 Ciljne minimalne koncentracije ciklosporina po mesecu
| Ciljna koncentracija ciklosporina C0 | mesec 1 | mesec 2 | mesec 3-4 | mesec 5-6 | mesec 7-12 |
| Certican grupa | 200-350 | 150-250 | 100-200 | 75-150 | 50-100 |
| MMF grupa | 200-350 | 200-350 | 200-300 | 150-250 | 100-250 |
Stvarno izmerene koncentracije u krvi su prikazane u tabeli 12.
Tabela 12 Studija A2411: Sažetak statističkih podataka za koncentracije* ciklosporina A (CsA) u krvi* (srednja vrednost ± SD)
| Certican grupa(N=91) | MMF grupa(N=83) | |
| Poseta | C0 | C0 |
| Dan 4 | 154 ± 71n=79 | 155 ± 96n=74 |
| Mesec 1 | 245 ± 99n=76 | 308 ± 96n=71 |
| Mesec 3 | 199 ± 96n=70 | 256 ± 73n=70 |
| Mesec 6 | 157 ± 61n=73 | 219 ± 83n=67 |
| Mesec 9 | 133 ± 67n=72 | 187 ± 58n=64 |
| Mesec 12 | 110 ± 50n=68 | 180 ± 55n=64 |
*: minimalne koncentracije u punoj krvi (C0)
Promene u bubrežnoj funkciji su prikazane u tabeli 13. Rezultati efikasnosti su prikazani u tabeli 14.
Tabela 13 Studija A2411: Promene u klirensu kreatinina tokom studije (pacijenti sa uparenim vrednostima)
| Procenjeni klirens kreatinina (Cockcroft-Gault)*mL/min | ||||
| Početna srednja vrednost (± SD) | Vrednost u vremenskoj tački Srednja vrednost (±SD) | Razlika između grupaSrednja vrednost (95% CI) | ||
| Mesec 1 | Certican (n=87) | 73,8 (± 27,8) | 68,5 (± 31,5) | -7,3(-18,1; 3,4) |
| MMF (n=78) | 77,4 (± 32,6) | 79,4 (± 36,0) | ||
| Mesec 6 | Certican (n=83) | 74,4 (± 28,2) | 65,4 (± 24,7) | -5,0(-13,6; 2,9) |
| MMF (n=72) | 76,0 (± 31,8) | 72,4 (± 26,4) | ||
| Mesec 12 | Certican (n=71) | 74,8 (± 28,3) | 68,7 (± 27,7) | -1,8 |
| MMF (n=71) | 76,2 (± 32,1) | 71,9 (± 30,0) | (-11,2; 7,5) |
* uključujući pacijente sa vrednostima na početku i vrednostima pri pregledu
Tabela 14 Studija A2411: Stope efikasnosti događaja (incidenca u ITT populaciji)
| Parametar praćenja efikasnosti | Certican n=92 | MMF n=84 | Razlike u stopama događajaSrednja vrednost (95% CI) |
| U 6. mesecu | |||
| Akutno odbacivanje dokazano biopsijom≥ ISHLT stepena 3A | 18 (19,6%) | 23 (27,4%) | -7,8 (-20,3; 4,7) |
| Kompozitni parametarnedostatka efikasnosti* | 26 (28,3%) | 31 (36,9%) | -8,6 (-22,5; 5,2) |
| U 12. mesecu | |||
| Akutno odbacivanje dokazano biopsijom≥ ISHLT stepena 3A | 21 (22,8%) | 25 (29,8%) | -6,9 (-19,9; 6,1) |
| Kompozitni parametar nedostatka efikasnosti* | 30 (32,6%) | 35 (41,7%) | -9,1 (-23,3; 5,2) |
| Smrt ili gubitak grafta/ponovna transplantacija | 10 (10,9%) | 10 (11,9%) | - |
*Kompozitni parametar nedostatka efikasnosti: bilo šta od navedenog-akutno odbacivanje ≥ stepen 3A, akutno odbacivanje sa hemodinamskim poremećajem, gubitak grafta, smrt ili nemogućnost praćenja pacijenta.
Studija A2310 je multicentrična, randomizovana, otvorena studija faze III u kojoj se porede dva terapijska režima lek Certican/smanjene doze ciklosporina naspram standarnog režima mikofenolatmofetila (MMF)/ciklosporina tokom 24 meseci. Primena indukcione terapije je bila specifična za ustanovu (bez indukcije ili baziliksimab ili timoglobulin). Svi pacijenti su primali kortikosteroide.
Početne doze u grupama koje su primale lek Certican su bile 1,5 mg/dan i 3 mg/dan, i bile su prilagođene do ciljne minimalne koncentracije everolimusa u krvi od 3 do 8 nanograma/mL odnosno 6-12 nanograma/mL. Doza MMF-a je bila 3 g/dan. Doziranje ciklosporina, kao i u studiji A2411, ciljalo je na iste minimalne koncentracije u krvi. Koncentracije everolimusa i ciklosporina u krvi su prikazane u tabeli 15.
Uvođenje u eksperimentalnu terapijsku grupu sa većim dozama leka Certican je prevremeno prekinuto zbog povećane stope smrtnih ishoda, usled infekcije i kardiovaskularnih poremećaja, koji su se javljali u toku prvih 90 dana posle randomizacije.
Tabela 15 Studija A2310: Merene minimalne koncentracije ciklosporina (CsA) i everolimusa u krvi
| Dan posete lekaru | Certican 1,5 mg/CsA u smanjenoj dozi N=279 | MMF 3 g/CsA u standardnoj dozi N=268 | |
| everolimus (C0 nanogram/mL) | ciklosporin (C0 nanogram/mL) | ||
| Dan 4 | 5,7 (4,6) | 153 (103) | 151 (101) |
| Mesec 1 | 5,2 (2,4) | 247 (91) | 269 (99) |
| Mesec 3 | 5,4 (2,6) | 209 (86) | 245 (90) |
| Mesec 6 | 5,7 (2,3) | 151 (76) | 202 (72) |
| Mesec 9 | 5,5 (2,2) | 117 (77) | 176 (64) |
| Dan posete lekaru | Certican 1,5 mg/CsA u smanjenoj dozi N=279 | MMF 3 g/CsA u standardnoj dozi N=268 | |
| Mesec 12 | 5,4 (2,0) | 102 (48) | 167 (66) |
Brojevi predstavljaju srednju vrednost (standardna devijacija) izmerenih vrednosti C0= miminalna koncentracija
Rezulati efikasnosti nakon 12. meseca su prikazani u tabeli 16.
Tabela 16 Studija A2310: Stope učestalosti parametara praćenja efikasnosti prema grupama ispitanika (ITT populacija – analiza nakon 12 meseci)
| Parametri praćenja efikasnosti | Certican 1,5 mg MMF N=279 N=271n (%) n (%) | |
| Primarni: Kompozitni parametar nedostatkaefikasnosti | 99 (35,1) | 91 (33,6) |
| - akutno odbacivanje povezano sa hemodinamskim poremećajem | 11 (3,9) | 7 (2,6) |
| - akutno odbacivanje dokazano biopsijom(BPAR) sa ISHLT stepenom ≥ 3A | 63 (22,3) | 67 (24,7) |
| - smrt | 22 (7,8) | 13 (4,8) |
| - gubitak grafta/ponovna transplantacija | 4 (1,4) | 5 (1,8) |
| - nemogućnost praćenja pacijenta | 9 (3,2) | 10 (3,7) |
Kompozitni parametar nedostatka efikasnosti: epizode akutnog odbacivanja dokazanog biopsijom (BPAR) sa ISHLT stepenom ≥ 3A, akutno odbacivanje povezano sa hemodinamskim poremećajem, gubitak grafta/ponovna transplantacija, smrt ili nemogućnost praćenja pacijenta.
Veća stopa smrtnih ishoda u grupi ispitanika koji su primali lek Certican u odnosu na grupu sa MMF je uglavnom bila rezultat povećane stope smrtnih slučajeva od infekcije u toku prva tri meseca kod pacijenata na leku Certican koji su primali indukcionu terapiju timoglobulinom. Neuravnoteženost s obzirom na smrtne ishode u podgrupi na terapiji timoglobulinom se posebno javljala među pacijentima hospitalizovanim pre transplantacije i sa uređajima koji potpomažu funkciju leve komore (videti odeljak 4.4).
Bubrežna funkcija tokom trajanja studije A2310, procenjena izračunatom brzinom glomerularne filtracije (GFR) koristeći MDRD formulu, je bila manja za 5,5 mL/min/1,73 m2 (97,5% CI - 10,9; -0,2) u grupi koja je primala everolimus u dozi od 1,5 mg everolimusa nakon 12 meseci.
Ova razlika je uglavnom zabeležena u ustanovama gde su srednje koncentracije ciklosporina slične tokom perioda studije kod pacijenata koji su uzimali lek Certican i kod pacijenata randomizovanih u kontrolnu grupu. Ovaj nalaz naglašava važnost smanjivanja koncentracije ciklosporina u kombinaciji sa everolimusom kao što je prikazano u tabeli 17 (takođe videti odeljak 4.2):
Tabela 17 Ciljne minimalne koncentracije ciklosporina po mesecu
| Ciljna koncentracijaciklosporin C0 | mesec 1 | mesec 2 | mesec 3-4 | mesec 5-6 | mesec 7-12 |
| Certican grupa | 200-350 | 150-250 | 100-200 | 75-150 | 50-100 |
| MMF grupa | 200-350 | 200-350 | 200-300 | 150-250 | 100-250 |
Dodatno, razlika je uglavnom izvedena iz razlike razvijene tokom prvog meseca posle transplantacije, kada su pacijenti još uvek bili u nestabilnom hemodinamskom stanju, što je moglo uticati na analizu bubrežne funkcije. Nakon toga, smanjenje srednje vrednosti GFR u periodu od 1. do 12. meseca je bilo značajno manje u grupi lečenoj everolimusom nego u kontrolnoj grupi (-6,4 naspram 13,7 mL/min, p= 0,002).
Proteinurija, definisana kao nalaz proteina u urinu: koncentracije kreatinina izmerene u tačkastim uzorcima urina po pravilu su bile veće u grupi pacijenata na terapiji lekom Certican. Subnefrotske vrednosti su zabeležene kod 22% pacijenata koji su uzimali lek Certican u poređenju sa 8,6% pacijenata koji su primali MMF. Nefrotske koncentracije su takođe prijavljivane (0,8%), što se odnosi na 2 pacijenta u svakoj terapijskoj grupi (videti odeljak 4.4).
Neželjene reakcije everolimusa u dozi do 1,5 mg zabeležene u studiji A2310 bile su dosledne sa neželjenim reakcijama na lek prikazanim u tabeli 4. Niža stopa virusnih infekcija koja je prijavljivana kod pacijenata na terapiji lekom Certican uglavnom je bila rezultat niže stope prijavljivanja CMV infekcije u poređenju sa MMF (7,2% prema 19,4%).
Transplantacija jetre
U studiji faze III koja je sprovedena sa odraslim pacijentima sa transplantacijom jetre (H2304), pacijentima je primenjena smanjena izloženost takrolimusu i leku Certican u dozi od 1 mg dva puta dnevno, s tim da je početna doza leka Certican uvedena 4 nedelje posle transplantacije i upoređivana je sa izloženošću standardnoj dozi takrolimusa. Doza leka Certican je prilagođena kako bi se održala ciljana minimalna koncentracija everolimusa u krvi između 3-8 nanograma/mL u grupi koja je bila na režimu Certican + smanjena izloženost takrolimusu. Doze takrolimusa su posledično prilagođene kako bi postigle ciljanu minimalnu koncentraciju između 3-5 nanograma/mL tokom 12 meseci u grupi koja je bila na režimu Certican + smanjena izloženost takrolimusu.
Samo 2,6% učesnika u studiji H2304 su bili crne rase tako da ova studija daje ograničene podatke o efikasnosti i bezbednosti primene u ovoj populaciji (videti odeljak 4.2).
Sveukupno, u analizi nakon 12 meseci, incidenca složenog parametra praćenja (tBPAR, gubitak grafta ili smrt) bila je manja kod pacijenata koji su primali lek Certican + smanjena izloženost takrolimusu (6,7%) u poređenju sa kontrolnom grupom koja je primala takrolimus (9,7%) i konzistentni rezultati su zabeleženi nakon 24 meseca (videti tabelu 18).
Rezultati individualnih komponenti složenog parametra praćenja su prikazani u tabeli 19.
Tabela 18 Studija H2304: Poređenje između ispitivanih grupa, prema Kaplan-Meier (KM) metodi, stope incidence primarnih parametara praćenja efikasnosti (ITT populacija - analiza nakon 12 i 24 meseca)
| Statistika | EVR + smanjeni TAC N=245 | TAC kontrola N=243 | ||
| 12 meseci | 24 meseca | 12 meseci | 24 meseca | |
| Broj kompozitnih parametara nedostatka efikasnosti (tBPAR, gubitak grafta ili smrt) od randomizacije do meseca 24/12 | 16 | 24 | 23 | 29 |
| KM procena stope incidence kompozitnog parametra nedostatka efikasnosti (tBPAR*, gubitak grafta ili smrt) nakon meseca 24/12 | 6,7% | 10,3% | 9,7% | 12,5% |
| Razlike u KM procenama (u odnosu na kontrolu) | -3,0% | 2,2% | ||
| 97,5% CI za razliku | (-8,7%; 2,6%) | (-8,8%; 4,4%) | ||
| P-vrednost Z-test (EVR + smanjeni TAC - kontrola = 0)(testiranje hipoteze da nema razlike) | 0,230 | 0,452 | ||
| P-vrednost* Z-test (EVR + smanjeni TAC - kontrola ≥ 0,12)(test neinferiornosti) | <0,001 | <0,001 | ||
*tBAR= lečena, biopsijom potvrđena epizoda akutnog odbacivanja (engl. treated biopsy-proven acute rejection)
Tabela 19 Studija H2304: Poređenje između ispitivanih grupa na osnovu stope incidence sekundarnih parametara praćenja efikasnosti (ITT populacija- analiza nakon 12 i 24 meseci)
| Parametar efikasnosti | EVR/smanjeni TAC N=245n (%) | TACkontrolaN=243 n (%) | Razlika rizika (95% CI) | P-vrednost* |
| Gubitak grafta | ||||
| 12 meseci | 6 (2,4) | 3 (1,2) | 1,2 (-7,8; 10,2) | 0,5038 |
| 24 meseca | 9 (3,9) | 7 (3,2) | 0,8% (-3,2; 4,7) | 0,661 |
| Smrt | ||||
| 12 meseci | 9 (3,7) | 6 (2,5) | 1,2 (-7,8; 10,1) | 0,6015 |
| 24 meseca | 12 (5,2) | 10 (4,4) | 0,8% (-3,7; 5,2) | 0,701 |
| BPAR1 | ||||
| 12 meseci | 10 (4,1) | 26 (10,7) | -6,6 (-11,2; -2,0) | 0,0052 |
| 24 meseca | 14 (6,1) | 30 (13,3) | -7,2% (-13,5; -0,9) | 0,010 |
| tBPAR2 | ||||
| 12 meseci | 7 (2,9) | 17 (7,0) | -4,1 (-8,0; -0,3) | 0,0345 |
| 24 meseca | 11 (4,8) | 18 (7,7) | -2,9% (-7,9; 2,2) | 0,203 |
1. BPAR = biopsijom potvrđena epizoda akutnog odbacivanja; 2. tBPAR = lečena, biopsijom potvrđena epizoda akutnog odbacivanja
* Sve p-vrednosti su za dvostrani test i poređene su sa stepenom značajnosti od 0,05.
Poređenje između ispitivanih grupa s obzirom na promenu u eGFR (MDRD4) [mL/min/1,73 m2] od početka randomizacije (dan 30) do 12. meseca i 24. meseca je pokazalo superiorniju bubrežnu funkciju u grupi sa lekom Certican + smanjeni takrolimus (videti tabelu 20).
Tabela 20 Studija H2304: Poređenje između ispitivanih grupa s obzirom na eGFR (MDRD 4) u 12. mesecu (ITT populacija – analiza nakon 12 i 24 meseci)
| Razlika naspram kontrole | ||||||
| Terapija | N | LS srednja vrednost (SE) | Srednjavrednost LSM (SE) | 97,5% CI | P-vrednost (1) | P-vrednost (2) |
| EVR +smanjeni TAC | ||||||
| 12 meseci | 244 | -2,23 (1,54) | 8,50 (2,12) | (3,74; 13,27) | <0,001 | <0,001 |
| 24 meseca | 245 | -7,94 (1,53) | 6,66 (2,12) | (1,9; 11,42) | <0,0001 | 0,0018 |
| TAC kontrola | ||||||
| 12 meseci | 243 | -10,73 (1,54) | ||||
| 24 meseca | 243 | -14,60 (1,54) | ||||
Srednje vrednosti dobijene metodom najmanjih kvadrata, intervali pouzdanosti od 97,5% i
p-vrednost su iz ANCOVA modela koji se sastoji od terapije i HCV statusa kao faktora, i početne vrednosti eGFR kao kovarijante.
P-vrednost (1): Test neinferiornosti sa granicom neinferiornosti = -6 mL/min/1,73m2, na jednostranom nivou od 0,0125.
P-vrednost (2): Dvostrani test superiornosti sa nivoom od 0,025.
Pedijatrijska populacija
Lek Certican se ne sme primenjivati kod pedijatrijskih pacijenata sa transplantiranom jetrom i bubregom. Evropska agencija za lekove je izuzela od obaveze podnošenje rezultata ispitivanja leka Certican kod pedijatrijskih pacijenata sa transplantiranim srcem (videti odeljak 4.2).
Kod pedijatrijskih primalaca alogenog bubrežnog transplantata (uzrasta od 1 do 18 godina; n=106), lek Certican je procenjivan u 12-mesečnom ispitivanju sa dodatnih 24 meseci praćenja. Ovo multicentrično, randomizovano, otvoreno ispitivanje sa dve paralelne grupe (1:1) kojim je procenjena primena leka Certican u kombinaciji sa smanjenom dozom takrolimusa i prekidom primene kortikosteroida 6 meseci nakon presađivanja, u poređenju sa mikofenolatmofetilom sa standardnom dozom takrolimusa. Nakon 12 meseci, efikasnost leka Certican sa smanjenom dozom takrolimusa i prekidom primene kortikosteroida bila je uporediva sa mikofenolatmofetilom sa standardnom dozom takrolimusa [9,6% (5/52) u odnosu na 5,6% (3/54)] za primarni kompozitni parametar nedostatka efikasnosti (engl. composite efficacy failure, CEF) u vidu BPAR, gubitka grafta i smrti. Svi slučajevi su bili BPAR; nije bilo gubitka grafta ili smrtnih slučajeva. Nakon perioda praćenja od 36 meseci, CEF primarni parametar je bio sličan u obe terapijske grupe, dok se lečeni BPAR javio kod pet pacijenata u svakoj grupi. Gubitak grafta je prijavljen kod jednog pacijenta (2,1%) u grupi koja je primala lek Certican sa smanjenom dozom takrolimusa naspram dva pacijenta (3,8%) u grupi koja je primala mikofenolatmofetil sa standardnom dozom takrolimusa. Nije bilo prijavljenih smrtnih slučaja tokom ispitivanja. Ekstrapolacijom iz podataka o leku Certican kod odraslih sa bubrežnim transplantatom na podatke iz ispitivanja leka Certican kod pedijatrijskih pacijenata i iz literature, pokazano je da je primarni složeni parametar praćenja efikasnosti bio manji od onog uočenog kod odraslih. Bubrežna funkcija izračunata procenjenom brzinom glomerularne filtracije (eGFR) bila je uporediva između obe ispitivane grupe.
Ukupno je 35% (18/52) pacijenata u grupi koja je primala lek Certican u odnosu na 17% (9/54) u kontrolnoj grupi bilo povučeno iz studije ispitivane terapije zbog neželjenih događaja/infekcija. Najveći broj neželjenih događaja/infekcija koji su dovodili do preranog prekida primene ispitivanog leka bili su pojedinačni slučajevi i nisu bili prijavljivani kod više od jednog pacijenta. U grupi sa lekom Certican sa smanjenom dozom takrolimusa kod dva pacijenta je prijavljena posttransplantaciona limfoproliferativna bolest i kod jednog pacijenta hepatocelularni karcinom.
Kod pedijatrijskih primaoca transplantata jetre (uzrasta 1 mesec do 18 godina; n=56) koji su primili ili celokupan alogeni graft jetre ili tehnički modifikovani alogeni graft jetre od preminulog ili živog donora, lek Certican sa smanjenom dozom takrolimusa ili ciklosporinom bio je procenjen u 24-mesečnom, mutlicentričnom ispitivanju sa jednom grupom. Neuspeh u efikasnosti definisan je kao kompozitni parametar praćenja (tBPAR, gubitak grafta ili smrt tokom 12 meseci). Od 56 pacijenata, dva pacijenta su ispunila primarni kompozitni parametar nedostatka efikasnosti ili bilo koju njegovu komponentu. Nije bilo smrtnih slučajeva ili slučajeva gubitka grafta tokom 24 meseca lečenja. Poboljšanje bubrežne funkcije, mereno kao povećanje srednje vrednosti procenjene brzine glomerularne filtracije (eGFR) od randomizacije do 12. meseca bilo je 6,3 mL/min/1,73m2. Poboljšanje bubrežne funkcije takođe je uočeno i nakon 24 meseci, sa povećanjem srednje vrednosti eGFR od 4,5 mL/min/1,73m2 u odnosu na početnu vrednost.
Kod pedijatrijskih primaoca transplantata jetre, nije zabeležen negativni uticaj na rast ili polno sazrevanje. Međutim, analizom bezbednosti kod pedijatrijskih primaoca transplantata jetre uočena su tri glavna pitanja vezana za bezbednost u poređenju sa odraslima i objavljenom literaturom: visoke stope prevremenog prekida primene ispitivanog leka, ozbiljne infekcije koje dovode do hospitalizacije i posttransplantacioni limfoproliferativni poremećaj (PTLD). Stope incidence za PTLD u grupi dece uzrasta od 2 do < 18 godina, zatim naročito kod EBV negativne dece mlađe od 2 godine, bile su veće u poređenju sa odraslima i objavljenom literaturom. Na osnovu podataka o bezbednosti, profil koristi/rizika ne podržava preporuke za primenu.
Resorpcija
Maksimalne koncentracije everolimusa postižu se 1-2 sata posle davanja oralne doze. Koncentracije everolimusa u krvi kod pacijenata kod kojih je izvršena transplantacija, srazmerne su dozi koja se kreće u opsegu između 0,25 do 15 mg. Relativna bioraspoloživost tableta za oralnu suspenziju, u poređenju sa tabletama, iznosi 0,90 (90% CI 0,76-1,07) i zasniva se na odnosu vrednosti PIK-a.
Dejstvo hrane
Cmax i PIK everolimusa smanjuju se za 60% odnosno za 16%, ako se tableta daje sa obrokom koji ima visok sadržaj masti. Da bi se odstupanja smanjila, neophodno je dosledno uzimati lek Certican sa hranom ili bez nje.
Distribucija
Odnos everolimusa u krvi i u plazmi, koji zavisi od koncentracije u opsegu između 5-5000 nanograma/mL, iznosi od 17% do 73%. Kod zdravih osoba, kao i kod onih sa umerenim oštećenjem funkcije jetre, približno 74% leka vezuje se proteine plazme. Volumen distribucije vezan za terminalnu fazu (Vz/F) kod pacijenata sa transplantatom bubrega koji dobijaju dozu održavanja, iznosi 342 ± 107 L.
Biotransformacija
Everolimus je supstrat za CYP3A4 i P-glikoprotein. Nakon oralne primene, everolimus je glavno jedinjenje prisutno u krvi kod ljudi. Šest glavnih metabolita everolimusa je otkriveno u humanoj krvi, uključujući tri monohidroksilovana metabolita, dva hidrolitička proizvoda sa otvorenim prstenom i fosfatidilholin konjugat everolimusa. Ovi metaboliti su takođe identifikovani kod životinjskih vrsta koje su učestovale u studijama toksičnosti, i za koje se pokazalo da su približno 100 puta manje aktivni od samog everolimusa. Zbog toga se smatra da neizmenjena supstanca najviše doprinosi ukupnoj farmakološkoj aktivnosti everolimusa.
Eliminacija
Nakon davanja pojedinačne doze radioaktivno obeleženog everolimusa pacijentima koji dobijaju ciklosporin posle transplantacije, većina radioaktivnosti (80%) otkrivena je u stolici, a samo manja količina (5%) izlučuje se u urinu. Neizmenjeni lek nije otkriven ni u urinu ni u stolici.
Farmakokinetika u ravnotežnom stanju
Farmakokinetika leka bila je uporediva kod pacijenata kojima je izvršena transplantacija bubrega i srca koji su dva puta dnevno dobijali everolimus u kombinaciji sa ciklosporinom za mikroemulziju. Ravnotežno stanje postiže se do četvrtog dana, sa dvostrukim i trostrukim koncentracijama leka u krvi u poređenju sa
izloženosti posle prve doze. Tmax se postiže jedan do dva sata posle uzimanja doze. U dozi od 0,75 odnosno 1,5 mg podeljeno u dve doze na dan, Cmax iznosi u proseku 11,1 ± 4,6, odnosno 20,3 ± 8,0 nanograma/mL, dok PIK iznosi u proseku 75 ± 31, odnosno 131 ± 59 nanogram.h/mL. U dozama od 0,75, odnosno 1,5 mg podeljeno u dve doze na dan, minimalne koncentracije (Cmin) u krvi pre sledeće doze iznose u proseku 4,1 ± 2,1, odnosno 7,1 ± 4,6 nanograma/mL. Izloženost everolimusu ostaje stabilna sve vreme u prvoj godini posle transplantacije. Cmin je u znatnoj meri povezan sa PIK, sa koeficijentom korelacije između 0,86 i 0,94. Na osnovu analize populacione farmakokinetike, klirens oralne doze (CL/F) iznosi 8,8 L/h (vrednost varira među pacijentima za 27%), a centralni volumen distribucije (Vc/F) je 110 L (vrednost varira među pacijentima za 36%). Rezidualna odstupanja koncentracija u krvi iznose 31%. Poluvreme eliminacije iznosi 28 ± 7 h.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije jetre
Kod 6 pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pough klasa A) PIK everolimusa bila je prosečno 1,6 puta veća nego kod pacijenata sa normalnom funkcijom jetre. U dve nezavisne ispitivane grupe od 8 i 9 pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pough klasa B) prosečna PIK everolimusa je bila 2,1 odnosno 3,3 puta veća; i kod 6 pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pough klasa C) prosečna PIK everolimusa je bila 3,6 puta veća. Srednje vrednosti poluvremena eliminacije su bile 52, 59 i 78 sati kod pacijenata sa blagim, umerenim odnosno teškim oštećenjem funkcije jetre. Produženo poluvreme eliminacije produžava vreme do postizanja ravnotežne koncentracije everolimusa u krvi.
Oštećenje funkcije bubrega
Posttransplantacioni poremećaj funkcije bubrega (CLcr opseg 11-107 mL/min) nije uticao na farmakokinetiku everolimusa.
Pedijatrijska populacija
Četrnaest pedijatrijskih pacijenata sa de novo transplantatima bubrega (uzrasta od 2 do 16 godina) su primili lek Certican tablete za oralnu suspenziju u dozi od 0,8 mg/m2 (maksimalno 1,5 mg) dva puta dnevno, zajedno sa ciklosporinom za mikroemulziju. Njihove doze su posledično individualizovane na osnovu terapijskog praćenja leka, radi održavanja minimalnih koncentracija everolimusa pre sledeće doze od
≥ 3 nanograma/mL. U ravnotežnom stanju, minimalne vrednosti everolimusa su bile 6,2 ± 2,4 nanograma/mL, Cmax je bio 18,2 ± 5,5 nanograma/mL, a PIK je bila 118 ± 28 nanograma.h/mL, što je uporedivo sa vrednostima kod odraslih koji su ciljano primali lek Certican sa sličnim minimalnim koncentracijama leka pre sledeće doze. Kod pedijatrijskih pacijenata CL/F u ravnotežnom stanju je bio 7,1 ± 1,7 L/h/m2, a poluvreme eliminacije je iznosilo 30 ± 11 h.
Stariji pacijenti
Kod odraslih pacijenata (obuhvaćeni pacijenti uzrasta 16-70 godina) procenjeno je da postoji ograničeno smanjenje oralnog klirensa everolimusa od 0,33% po godini. Smatra se da nije potrebno prilagođavanje doze.
Etnička pripadnost
Na osnovu analiza populacione farmakokinetike, oralni klirens (CL/F) u proseku je za 20% veći kod pacijenata crne rase kod kojih je izvršena transplantacija. Videti odeljak 4.2.
Odnos između izloženosti i odgovora
Prosečna minimalna koncentracija everolimusa tokom prvih 6 meseci posle transplantacije bila je povezana sa incidencom akutnog odbacivanja potvrđenog biopsijom i sa trombocitopenijom kod pacijenata kod kojih je obavljena transplantacija bubrega i srca (videti tabelu 21). Kod pacijenata kod kojih je transplantirana jetra, odnos između prosečne minimalne koncentracije everolimusa i incidence akutnog odbacivanja potvrđenog biopsijom je manje jasno definisan. Nije zabeležena povezanost između povećane izloženosti everolimusu i neželjenih događaja kao što je trombocitopenija (videti tabelu 21).
Tabela 21 Odnosi izloženosti i odgovora na everolimus kod pacijenata koji su primili transplant
| Transplantacija bubrega: | |||||
| Minimalna koncentracija | ≤ 3,4 | 3,5-4,5 | 4,6-5,7 | 5,8-7,7 | 7,8-15,0 |
| (nanogram/mL) | |||||
| Bez odbacivanja | 68% | 81% | 86% | 81% | 91% |
| Trombocitopenija (<100 x 109 /L) | 10% | 9% | 7% | 14% | 17% |
| Transplantacija srca: | |||||
| Minimalna koncentracija(nanogram/mL) | ≤ 3,5 | 3,6-5,3 | 5,4-7,3 | 7,4-10,2 | 10,3-21,8 |
| Bez odbacivanja | 65% | 69% | 80% | 85% | 85% |
| Trombocitopenija (<75 x 109 /L) | 5% | 5% | 6% | 8% | 9% |
| Transplantacija jetre: | |||||
| Minimalna koncentracija(nanogram/mL) | ≤ 3 | 3-8 | ≥8 | ||
| Bez lečenog akutnog odbacivanjadokazanog biopsijom | 88% | 98% | 92% | ||
| Trombocitopenija (≤75 x 109/L) | 35% | 13% | 18% | ||
Farmaceutski podaci - Certican 0.5mg
Certican, 0,25 mg, tablete
-
butilihidroksitoluen (E 321)
-
magnezijum-stearat
-
laktoza, monohidrat
-
hipromeloza
-
krospovidon
-
laktoza, bezvodna
Certican, 0,5 mg, tablete
-
butilihidroksitoluen (E 321)
-
magnezijum-stearat
-
laktoza, monohidrat
-
hipromeloza
-
krospovidon
-
laktoza, bezvodna
Lek čuvati na temperaturi do 30 °C, u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti i vlage.
Unutrašnje pakovanje leka je Al-PA/Al/PVC blister koji sadrži 10 tableta.
Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 6 blistera (ukupno 60 tableta) i Uputstvo za lek.