Ogivri® 150mg prašak za koncentrat za rastvor za infuziju

trastuzumab
2

HER2 (receptor humanog epidermalnog faktora rasta 2) inhibitori Monoklonska antitela i konjugati lekova antitela

Terapijske indikacije

Doziranje i način primene

Lista interakcija

Ograničenja

Informacije o izdavanju lekova

Lista RFZO

Leka nije na listi

Režim izdavanja

SZ - Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi

Ostale informacije

Naziv leka

Ogivri® 150mg prašak za koncentrat za rastvor za infuziju

Sastav

Nema podataka.

Farmaceutski oblik

prašak za koncentrat za rastvor za infuziju

Proizvođač

BIOSIMILAR COLLABORATIONS IRELAND LIMITED

Nosilac odobrenja

EVROPA LEK PHARMA D.O.O. BEOGRAD

Poslednje ažuriranje SmPC-a

1. 8. 2025.

Koristite aplikaciju Mediately

Dobijte informacije o lekovima brže.

Skenirajte kamerom telefona.

4.9

Više 36k ocene

Koristite aplikaciju Mediately

Dobijte informacije o lekovima brže.

4,9 zvezdica, preko 20 hiljada ocena

SmPC - Ogivri 150mg

Terapijske indikacije

Karcinom dojke

Metastatski karcinom dojke

Lek Ogivri je indikovan za terapiju odraslih pacijenata sa HER2 pozitivnim metastatskim karcinomom dojke (engl. metastatic breast cancer, MBC):

kao monoterapija za lečenje onih pacijenata koji su primili najmanje dva hemioterapijska režima zbog metastatske bolesti. Prethodna hemioterapija je morala uključiti najmanje jedan antraciklin i jedan taksan, osim kod pacijenata koji nisu pogodni za navedene terapije. Kod pacijenata sa pozitivnim hormon receptorima indikovan je samo da hormonska terapija nije bila uspešna, osim za pacijente koji nisu bili pogodni kandidati za hormonsku terapiju;
u kombinaciji sa paklitakselom u terapiji onih pacijenata koji nisu primili hemioterapiju za svoju metastatsku bolest i onih koji nisu pogodni za lečenje antraciklinom;
u kombinaciji sa docetakselom za terapiju onih pacijenata koji nisu prethodno primali hemioterapiju za svoju metastatsku bolest;
u kombinaciji sa inhibitorom aromataze u terapiji postmenopauzalnih pacijentkinja sa MBC pozitivnim na hormonske receptore koje ranije nisu bile lečene trastuzumabom.

Rani karcinom dojke

Lek Ogivri je indikovan za terapiju odraslih pacijenata sa HER2 pozitivnim ranim karcinomom dojke

(engl. early breast cancer, EBC):
nakon hirurške intervencije, hemioterapije (neoadjuvantne ili adjuvantne) i radioterapije (ukoliko je primenjeno) (videti odeljak 5.1);
nakon adjuvantne hemioterapije sa doksorubicinom i ciklofosfamidom, u kombinaciji sa paklitakselom ili docetakselom;
u kombinaciji sa adjuvantnom hemioterapijom koja se sastoji od docetaksela i karboplatina;
u kombinaciji sa neoadjuvantnom hemioterapijom, nakon čega sledi primena adjuvantne terapije lekom Ogivri, za lokalno uznapredovalu (uključujući i inflamatornu) bolest ili tumore sa prečnikom većim od 2 cm (videti odeljak 4.4. i 5.1.).

Lek Ogivri primenjuje se samo kod pacijenata sa metastatskim ili ranim karcinomom dojke čiji tumori imaju ili prekomernu ekspresiju HER2 ili amplifikaciju HER2 gena što je utvrđeno preciznim i validiranim testom (videti odeljke 4.4 i 5.1).

Metastatski karcinom želuca

Lek Ogivri u kombinaciji sa kapecitabinom ili 5-fluorouracilom i cisplatinom indikovan je za terapiju odraslih pacijenata sa HER2 pozitivnim metastatskim adenokarcinomom želuca ili gastroezofagealnog spoja koji prethodno nisu primali antitumorsku terapiju za svoju metastatsku bolest.

Lek Ogivri primenjuje se samo kod pacijenata sa metastatskim karcinomom želuca (engl, metastatic gastric cancer, MGC) čiji tumori pokazuju prekomernu ekspresiju HER2 određenu IHC2+ i potvrđenu SISH ili FISH rezultatom, ili IHC 3+ rezultatom. Treba koristiti precizne i validirane metode ispitivanja (videti odeljke 4.4 i 5.1).

Doziranje i način primene

Testiranje na HER2 je obavezno pre započinjanja terapije (videti odeljke 4.4 i 5.1). Terapiju trastuzumabom trebalo bi da započinje samo lekar koji je iskusan u primeni citotoksične hemioterapije (videti odeljak 4.4) i trebalo bi da je primenjuje isključivo zdravstveni radnik.

Lek Ogivri u intravenskoj formulaciji nije namenjen za supkutanu primenu i mora se primeniti isključivo putem intravenske infuzije.

U slučaju potrebe za alternativnim putem primene, treba koristiti druge lekove koji sadrže trastuzumab i omogućavaju takvu primenu.

Radi sprečavanja medicinskih grešaka, važno je proveriti nalepnicu na bočici leka kako bi se osiguralo da lek koji se priprema i primenjuje jeste Ogivri (trastuzumab), a ne neki drugi lek koji sadrži trastuzumab (npr. trastuzumab emtanzin ili trastuzumab derukstekan).

Doziranje

Metastatski karcinom dojke

Tronedeljni režim doziranja

Preporučena je inicijalna udarna doza od 8 mg/kg telesne mase. Preporučena doza održavanja u tronedeljnim intervalima je 6 mg/kg telesne mase, počev od tri nedelje nakon udarne doze.

Nedeljni režim doziranja

Preporučena inicijalna udarna doza trastuzumaba je 4 mg/kg telesne mase. Preporučena nedeljna doza održavanja trastuzumaba je 2 mg/kg telesne mase, a počev nedelju dana nakon prve udarne doze.

Primena u kombinaciji sa paklitakselom ili docetakselom

U pivotalnim kliničkim ispitivanjima (H0648g, M77001), paklitaksel ili docetaksel su primenjivani dan nakon prve doze trastuzumaba (za doze videti Sažetak karakteristika leka (SmPC) za paklitaksel ili docetaksel) i odmah posle narednih doza trastuzumaba, ako je pacijent prethodnu dozu trastuzumaba podneo dobro.

Primena u kombinaciji sa inhibitorom aromataze

U pivotalnom kliničkom ispitivanju (BO16216), trastuzumab i anastrozol su bili primenjivani od 1. dana. Nije bilo ograničenja koja se odnose na redosled primene trastuzumaba i anastrozola (za dozu vidite Sažetak karakteristika leka za anastrozol i druge inhibitore aromataze).

Rani karcinom dojke

Tronedeljni i nedeljni režim doziranja

U tronedeljnom režimu preporučena inicijalna udarna doza trastuzumaba je 8 mg/kg telesne mase. Preporučena doza održavanja tratuzumaba u tronedeljnim intervalima je 6 mg/kg telesne mase, počev od tri nedelje nakon udarne doze.

U nedeljnom režimu (inicijalna udarna doza je 4 mg/kg, nakon koje slede doze od 2 mg/kg svake nedelje) istovremeno sa paklitakselom, nakon hemioterapije sa doksorubicinom i ciklofosfamidom.

- Videti odeljak 5.1. za doziranje kombinovane hemioterapije

Metastatski karcinom želuca

Tronedeljni režim doziranja

Preporučena inicijalna udarna doza iznosi 8 mg/kg telesne mase. Preporučena doza održavanja u tronedeljnim intervalima je 6 mg/kg telesne mase, počev od tri nedelje nakon udarne doze.

Karcinom dojke i karcinom želuca

Trajanje lečenja

Kod pacijenata sa metastatskim karcinomom dojke (MBC) ili metastatskim karcinomom želuca (MGC) terapija trastuzumabom traje do progresije bolesti. Kod pacijenata sa ranim karcinomom dojke (EBC) terapija trastuzumabom traje 1 godinu ili do ponovnog javljanja bolesti, šta god se prvo dogodi; ne preporučuje se produžavanje terapije ranog karcinoma dojke duže od jedne godine (videti odeljak 5.1).

Smanjenje doze

U kliničkim ispitivanjima doza trastuzumaba nije smanjivana. Pacijenti mogu da nastave sa primenom terapije tokom perioda reverzibilne, hemioterapijom izazvane mijelosupresije, ali je potrebno pažljivo ih pratiti zbog komplikacija neutropenije tokom tog perioda. Videti Sažetak karakteristika leka za paklitaksel i docetaksel ili inhibitore aromataze za informacije o smanjenju doze ili odlaganju.

Ukoliko se procenat ejekcione frakcije leve komore (engl. left ventricular ejection fraction, LVEF) smanji za

≥ 10 istisnih jedinica ispod početne vrednosti i takođe na manje od 50%, potrebno je prekinuti terapiju i ponoviti procenu LVEF-a za otprilike 3 nedelje. Ako se LVEF ne poboljša ili se još više smanji, ili ako se razvije simptomatska kongestivna srčana insuficijencija (engl. congestive heart failure, CHF), potrebno je ozbiljno razmotriti mogućnost prekida terapije trastuzumabom, osim u slučaju kada korist od lečenja za pojedinačnog pacijenta prevazilazi rizike. Sve takve pacijente bi trebalo uputiti na kardiološki pregled i pratiti.

Propuštene doze

Ukoliko pacijent propusti dozu trastuzumaba za nedelju dana ili manje, potrebno je da što pre primi uobičajenu dozu održavanja (2mg/kg za nedeljni režim doziranja; 6mg/kg za tronedeljni režim doziranja). Ne treba čekati do sledećeg planiranog ciklusa. Naredne doze održavanja treba primenjivati 7 dana nakon toga ako je pacijent na nedeljnom režimu doziranja, odnosno 21 dan nakon toga, ukoliko je pacijent na tronedeljnom režimu doziranja.

Ukoliko pacijent propusti dozu trastuzumaba za više od nedelju dana potrebno je što pre ponovo primeniti udarnu dozu trastuzumaba u trajanju od oko 90 minuta (4 mg/kg za nedeljni režim: 8 mg/kg za tronedeljni režim). Naredne doze održavanja trastuzumaba (2 mg/kg za nedeljni režim; 6 mg/kg za tronedeljni režim) treba primenjivati 7 dana nakon toga ukoliko je pacijent na nedeljnom režimu doziranja, odnosno 21 dan ukoliko je pacijent na tronedeljnom režimu doziranja.

Posebne populacije

Nisu sprovedene posebne farmakokinetičke studije kod starijih ispitanika ili onih sa oštećenom funkcijom jetre ili bubrega. U populacionoj farmakokinetičkoj analizi, nije primećeno da godine starosti i oštećenje funkcije bubrega utiču na raspoloživost trastuzumaba.

Pedijatrijska populacija

Ne postoji relevantna primena trastuzumaba u pedijatrijskoj populaciji.

Način primene

Trastuzumab je namenjen samo za intravensku primenu. Udarna doza trastuzumaba primenjuje se kao intravenska infuzija u trajanju od 90 minuta. Ne sme se primeniti kao brza intravenska ili bolus injekcija. Potrebno je da infuziju trastuzumaba primenjuje zdravstveni radnik sa iskustvo u terapiji anafilakse i sva oprema za hitno reagovanje mora biti na raspolaganju. Pacijente treba posmatrati još najmanje šest sati po započinjanju prve infuzije i dva sata po započinjanju narednih infuzija da se uoče simptomi kao što je povišena telesna temperatura i drhtavica, ili drugi simptomi povezani sa infuzijom (videti odeljke 4.4 i 4.8). Prekid infuzije ili smanjenje brzine infuzije mogu da pomognu da se ovi simptomi kontrolišu. Infuzija se može nastaviti kada se simptomi povuku.

Ako se početna doza dobro podnosi, naredne doze se mogu primeniti kao infuzija u trajanju od 30 minuta. Za uputstva o rekonstituciji leka pre primene videti odeljak 6.6.

Kontraindikacije

Preosetljivost na aktivnu supstancu trastuzumab, mišije proteine ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.
Teška dispneja pri mirovanju zbog komplikacija uznapredovale maligne bolesti ili ako je potrebna dodatna terapija kiseonikom.

Posebna upozorenja

Praćenje

Kako bi se poboljšala sledljivost bioloških lekova, potrebno je jasno zabeležiti naziv i broj serije primenjenog leka.

Testiranje na HER2 mora se obaviti u specijalizovanoj laboratoriji koja može da obezbedi adekvatnu validaciju postupka testiranja (videti odeljak 5.1).

Trenutno nema dostupnih podataka dobijenih kliničkim ispitivanjima o ponovnom lečenju pacijenata koji su već bili lečeni trastuzumabom u sklopu adjuvantnog lečenja.

Srčana disfunkcija

Opšta zapažanja

Kod pacijenata lečenih trastuzumabom postoji povećan rizik od razvoja kongestivne srčane insuficijencije (engl. congestive heart failure, CHF) (klasa II-IV prema New York Heart Association [NYHA]) ili asimptomatskog oštećenja srčane funkcije. Ovi događaji su primećeni kod pacijenata koji su primali trastuzumab kao monoterapiju ili u kombinaciji sa paklitakselom ili docetakselom, posebno nakon

hemioterapije koja sadrži antracikline (doksorubicin ili epirubicin). Navedeni događaji mogu biti umereni do teški i u nekim slučajevima povezani sa smrtnim ishodom (videti odeljak 4.8). Osim toga, neophodan je oprez pri lečenju pacijenata sa povećanim rizikom od srčanih oboljenja, npr. hipertenzija, zabeležena bolest koronarnih arterija, kongestivna srčana insuficijencija (CHF), ejekciona frakcija leve komore (LVEF) < 55

%, starija životna dob.

Svi kandidati za terapiju trastuzumabom, ali posebno oni koji su prethodno izlagani antraciklinu i ciklofosfamidu (AC) treba da se podvrgnu početnoj kardiološkoj proceni uključujući anamnezu i fizikalni pregled, elektrokardiogram (EKG), ehokardiogram i/ili radionuklidnu ventrikulografiju (MUGA (engl. multigated acquisition) skener) ili magnetnu rezonancu (engl. magnetic resonance imaging, MRI). Praćenje može pomoći u otkrivanju pacijenata kod kojih se razvijaju srčane tegobe. Kardiološke procene, poput one koja se obavlja u sklopu početne procene, trebalo bi ponavljati svaka 3 meseca tokom lečenja i na svakih 6 meseci nakon završetka lečenja do 24 meseca od poslednje primene trastuzumaba. Pre donošenja odluke o lečenju trastuzumabom treba napraviti pažljivu procenu koristi i rizika.

Trastuzumab može da ostane u cirkulaciji do 7 meseci nakon prestanka terapije lekom Ogivri na osnovu analize dostupnih podataka u populacionoj farmakokinetičkoj analizi (videti odeljak 5.2). Kod pacijenata koji primaju antracikline nakon prestanka primene trastuzumab može biti povećan rizik od srčanih tegoba. Ako je moguće, lekari treba da izbegavaju terapiju na bazi antraciklina do 7 meseci nakon prestanka terapije trastuzumabom. Ako se koriste antraciklini, srčana funkcija pacijenta treba pažljivo da se prati.

Kod svih pacijenata kod kojih se na preliminarnom pregledu prepozna eventualno postojanje kardiovaskularnih problema treba izvršiti formalnu kardiološku procenu. Kod svih pacijenata treba dalje pratiti srčanu funkciju tokom terapije (npr. svakih 12 nedelja). Ovo praćenje može da pomogne da se identifikuju pacijenti kod kojih se razvija poremećaj funkcije srca. Pacijenti kod kojih se razvije asimptomatski poremećaj srčane funkcije mogu imati koristi od češćih kontrola (npr. svakih 6-8 nedelja). Ako se kod pacijenta primeti kontinuirano smanjenje funkcije leve komore, ali i dalje ostaje asimptomatsko, lekar bi trebalo da razmotri prekid terapije trastuzumabom ukoliko se ne primećuje nikakva klinička korist od nje.

Bezbednost nastavka ili ponovne primene trastuzumaba kod pacijenata koji su imali srčane tegobe nije prospektivno istražena. Ako LVEF opadne za ≥ 10 istisnih jedinica ispod početne vrednosti I na manje od 50

%, treba obustaviti terapiju i ponoviti procenu LVEF u roku od približno 3 nedelje. Ako se vrednost LVEF ne popravi, ili dodatno opadne, ili se razvije simptomatska kongestivna srčana insuficijencija, treba svakako razmotriti obustavljanje primene trastuzumaba, osim ako se ne smatra da je korist za pojedinačnog pacijenta veća od procenjenog rizika. Sve takve pacijente bi trebalo uputiti na procenu kod kardiologa i potom pratiti.

Ako tokom terapije trastuzumabom dođe do razvoja simptomatske srčane insuficijencije, treba je lečiti standardnim lekovima. Većini pacijenata kod kojih su razvije kongestivna srčana insuficijencija ili asimptomatska srčana disfunkcija u pivotalnim studijama, stanje se poboljšalo nakon primene standardne terapije kongestivne srčane insuficijencije koja se sastoji od inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE inhibitor) ili blokatora angiotenzinskih receptora (ARB) i beta blokatora. Većina pacijenata sa simptomima srčanih tegoba i dokazom kliničke koristi od lečenja trastuzimabom nastavila je terapiju bez pojave dodatnih kliničkih kardioloških događaja.

Metastatski karcinom dojke

Trastuzumab i antracikline ne treba primenjivati istovremeno u kombinaciji kod MBC.

Pacijenti sa MBC, koji su prethodno primali antracikline, takođe su u riziku od pojave poremećaja srčane funkcije tokom terapije trastuzumabom, iako je rizik manji nego kod istovremene primene trastuzumaba i antraciklina.

Rani karcinom dojke

Kada se radi o pacijentima sa EBC, kardiološku procenu koja se radi na početku treba ponavljati na svaka 3

meseca tokom terapije i na svakih 6 meseci nakon prekida terapije do 24 meseca od poslednje primene trastuzumaba. Kod pacijenata koji primaju hemioterapiju koja sadrži antracikline, preporučuje se dalje praćenje, koje treba sprovoditi jednom godišnje do 5 godina nakon poslednje primene trastuzumaba, ili duže, ako se primeti kontinuirano smanjenje LVEF.

Pacijenti koji su u anamnezi imali infarkt miokarda (IM), anginu pektoris koja zahteva lečenje, raniju ili postojeću kongestivnu srčanu insuficijenciju (NYHA klasa II-IV), LVEF < 55 %, neku drugu kardiomiopatiju, srčanu aritmiju koja zahteva lečenje, klinički značajnu bolest srčanih zalistaka, loše kontrolisanu hipertenziju (hipertenzija kontrolisana standardnim lečenjem nije predstavljala prepreku) i hemodinamski značajan perikardijalni izliv bili su isključeni iz pivotalnih ispitivanja u kojima je ispitivana adjuvantna i neoadjuvantna primena trastuzumaba kod ranog karcinoma dojke, pa se lečenje takvih pacijenata ne može preporučiti.

Adjuvantna terapija

Trastuzumab i antracikline ne treba primenjivati istovremeno u kombinaciji u adjuvantnom lečenju.

Kod pacijenata sa EBC, koji su primali trastuzumab nakon hemioterapije koja je sadržala antracikline, primećena je povećana incidencija simptomatskih i asimptomatskih kardioloških događaja, u poređenju sa primenom režima bez antraciklina sa docetakselom i karboplatinom. Ovi događaji su bili više izraženi kada je trastuzumab primenjivan istovremeno sa taksanima, nego kada je primenjivan nakon taksana. Nezavisno od režima primene, najveći broj simptomatskih kardioloških događaja se javljao u prvih 18 meseci. U jednoj od 3 sprovedene pivotalne kliničke studije, sa dostupnom medijanom praćenja od 5,5 godina (BCIRG006), pacijenti kojima je trastuzumab primenjivan u kombinaciji sa taksanima, nakon terapije antraciklinom imali su kontinuirano povećanje u kumulativnoj stopi javljanja simptomatskih kardioloških ili neželjenih događaja vezanih za LVEF (ejekciona frakcija leve komore), i to do 2,37%, dok su pacijenti iz dve komparativne grupe (antraciklin plus ciklofosfamid i nakon toga primena taksana ili taksan, karboplatin i trastuzumab) imali ove događaje u oko 1% slučajeva.

Faktori rizika za pojavu srčanog događaja utvrđeni u četiri velika ispitivanja adjuvantnog lečenja uključivali su stariju životnu dob (> 50 godina), malu LVEF (< 55 %) na početku lečenja, pre ili nakon započinjanja lečenja paklitakselom, smanjenje LVEF za 10-15 jedinica i prethodnu ili istovremenu primenu antihipertenziva.

Kod pacijenata koji su primali trastuzumab nakon završetka adjuvantne hemioterapije, rizik od srčane disfunkcije povezivan je sa većom kumulativnom dozom antraciklina primenjenom pre početka lečenja trastuzumabom i indeksom telesne mase (engl. body mass index, BMI) većim od 25 kg/m².

Neoadjuvantna- adjuvantna terapija

Kod pacijenata sa EBC koji su kandidati za neoadjuvantno – adjuvantnu terapiju, trastuzumab u kombinaciji sa antraciklinima se može primeniti samo kod pacijenata koji nisu prethodno primili hemioterapiju, i to samo u režimima sa malim dozama antraciklina npr. maksimalna kumulativna doza: doksorubicin 180 mg/m² ili epirubicin 360 mg/m².

Ako su pacijenti bili lečeni istovremeno u punom ciklusu sa malim dozama antraciklina i trastuzumaba u sklopu neoadjuvantnog lečenja, posle operacije ne treba primenjivati dodatnu citotoksičnu hemioterapiju. U drugim situacijama odluka o potrebi za dodatnom citotoksičnom hemioterapijom donosi se na osnovu individualnih faktora.

Iskustvo primene trastuzumaba u kombinaciji sa malim dozama antraciklina je trenutno ograničeno na studiju MO16432.

U pivotalnoj studiji MO16432, trastuzumab je primenjen istovremeno sa neoadjuvantnom hemioterapijom koja se sastojala od tri ciklusa doksorubicina (kumulativna doza 180 mg/m²).

Incidencija simptomatskog oštećenja srčane funkcije je bila 1.7 % u grupi pacijenata koja je primala trastuzumab.

Kliničko iskustvo je ograničeno kod pacijenata starijih od 65 godina. Reakcije na infuziju i preosetljivost

Prijavljene su ozbiljne reakcije na infuziju trastuzumaba uključujući dispneju, hipotenziju, zviždanje u plućima, hipertenziju, bronhospazam, supraventrikularnu tahiaritmiju, smanjenu zasićenost kiseonikom, anafilaksu, respiratorni distres, urtikariju i angioedem (videti odeljak 4.8). Rizik od pojave ovih reakcija na primenu leka može se smanjiti premedikacijom. Većina ovih događaja nastaje u prva 2,5 sata po početku prve infuzije. Ako se reakcija na infuziju razvije, infuziju treba prekinuti ili smanjiti brzinu infuzije i pacijenta pratiti dok se svi manifestovani simptomi ne povuku (videti odeljak 4.2). Ovi simptomi se mogu lečiti analgeticima/antipireticima, poput meperidina ili paracetamola, ili antihistaminicima, poput difenhidramina. Kod većine pacijenata simptomi se povlače i njima se potom ponovo primenjuje infuzija trastuzumaba. Ozbiljne reakcije uspešno su lečene potpornom terapijom uključujući kiseonik, beta-agoniste, i kortikosteroide. U retkim slučajevima, ove reakcije su praćene kliničkim tokom koji može da se završi smrtnim ishodom. Pacijenti koji u mirovanju imaju dispneju uzrokovanu komplikacijama uznapredovale maligne bolesti i prateće bolesti mogu biti izloženi povećanom riziku od reakcija vezanih za primenu sa smrtnim ishodom. Prema tome, ove pacijente ne treba lečiti trastuzumabom (videti odeljak 4.3).

Zabeleženi su i slučajevi inicijalnog poboljšanja posle koga sledi kliničko pogoršanje i odložena reakcija sa brzim kliničkim pogoršanjem. Smrtni ishodi su se dešavali u roku od nekoliko sati do nedelju dana nakon primene infuzije. U veoma retkim slučajevima, pacijentima su se pojavili simptomi reakcije na infuziju ili plućne simptome više od šest sati nakon započinjanja infuzije trastuzumaba. Pacijente treba upozoriti na mogućnost takve odložene pojave i treba im naložiti da se odmah jave svom lekaru ako do razvoja takvih simptoma dođe.

Plućni događaji

U postmarketinškom praćenju prijavljivani su slučajevi teških plućnih događaja koji su dovedeni u vezu sa upotrebom trastuzumaba (videti odeljak 4.8). Ovi događaji su povremeno imali smrtni ishod. Uz to, zabeleženi su i slučajevi intersticijalne bolesti pluća uključujući i plućne infiltrate, akutni respiratorni distres sindrom, pneumoniju, pneumonitis, pleuralnu efuziju, respiratorni distres, akutni edem pluća i respiratornu insuficijenciju. Faktori rizika koji su povezani sa intersticijalnom bolešću pluća uključuju prethodnu ili istovremenu terapiju sa drugim antineoplastičnim lekovima za koje se zna da su povezane sa tim, kao što su taksani, gemcitabin, vinorelbin ili terapija zračenjem. Ovi događaji mogu da nastanu kao reakcija na infuziju ili da imaju odložen početak. Pacijenti koji imaju dispneju pri mirovanju zbog komplikacija uznapredovale maligne bolesti i pratećih bolesti mogu biti izloženi povećanom riziku od plućnih događaja. Prema tome, ti pacijenti ne smeju da se leče trastuzumabom (videti odeljak 4.3). Treba obratiti pažnju na slučajeve pneumonitisa, posebno kod pacijenata koji istovremeno primaju taksane.

Pomoćne supstance

Lek Ogivri sadrži 115,2 mg sorbitola u jednoj bočici.

Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na fruktozu ne smeju koristiti ovaj lek osim ukoliko je neophodno.

S obzirom na simptome nasledne intolerancije na fruktozu pre početka primene ovog leka treba uzeti detaljnu anamnezu od svakog pacijenta.

Natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, odnosno suštinski je „bez natrijuma”.

Interakcije

Lista interakcija

Dodaj u interakcije

Zvanična ispitivanja interakcija trastuzumaba sa drugim lekovima nisu sprovedena. Klinički značajne interakcije između trastuzumaba i lekova koji su se primenjivali istovremeno u kliničkim ispitivanjima nisu primećene.

Efekat trastuzumaba na farmakokinetiku drugih antineoplastika

Farmakokinetički podaci iz kliničkih ispitivanja BO15935 i M77004 kod žena sa HER2 pozitivnim metastatskim karcinomom dojke (MBC) ukazuju na to da izloženost paklitakselu i doksorubicinu (i njihovim glavnim metabolitima, 6-alfa hidroksipaklitaksel (POH) i doksorubicinol (DOL)) nije izmenjena u prisustvu trastuzumaba (udarna doza od 8 mg/kg i.v. praćena dozom od 6 mg/kg na svake tri nedelje ili udarna doza od 4 mg/kg i.v. praćena dozom od 2 mg/kg jednom nedeljno).

Međutim, trastuzumab može povećati ukupnu izloženost jednom od metabolita doksorubicina (7-deoksi-13- dihidro-doksorubicin, D7D). Biološka aktivnost D7D i klinički značaj povećanja količine ovog metabolita nisu poznati.

Podaci iz studije bez kontrolne grupe (JP16003), sprovedene kod žena poreklom iz Japana sa HER2 pozitivnim metastatskim karcinomom dojke koje su primale trastuzumab (4 mg/kg i.v. udarna doza i 2 mg/kg i.v. jednom nedeljno) i docetaksel (60 mg/m2 i.v.), ukazuju na to da istovremena primena trastuzumaba nema efekat na farmakokinetiku pojedinačne doze docetaksela. Studija JP19959 je bila podstudija BO18255 (ToGA), sprovedene kod pacijenata i pacijentkinja poreklom iz Japana sa uznapredovalim karcinomom želuca radi proučavanja farmakokinetike kapecitabina i cisplatina kada se primenjuju sa ili bez trastuzumaba. Rezultati ove male podstudije ukazuju na to da istovremena primena cisplatina ili istovremena primena cisplatina i trastuzumaba nema uticaja na izloženost biološki aktivnim metabolitima (npr. 5-FU) kapecitabina. Međutim, koncentracije samog kapecitabina u kombinaciji sa trastuzumabom bile su veće, a prosečno poluvreme eliminacije duže. Podaci takođe ukazuju na to da farmakokinetika cisplatina nije pod uticajem istovremene primene kapecitabina ili kapecitabina i trastuzumaba.

Farmakokinetski podaci iz studije H4613g/GO01305 kod pacijenata sa metastatskim ili lokalno uznapredovalim ne operabilnim HER2-pozitivnim kancerom ukazuje da trastuzumab nema uticaja na farmakokinetiku karboplatina.

Efekat antineoplastika na farmakokinetiku trastuzumaba

Poređenjem simuliranih koncentracija trastuzumaba u serumu nakon monoterapije (4 mg/kg udarna doza / 2 mg/kg jednom nedeljno i.v.) i praćenih koncentracija u serumu kod japanskih žena sa HER2 pozitivnim metastatskim karcinomom dojke (studija JP16003) nisu pronađeni dokazi o farmakokinetičkom efektu istovremene primene docetaksela na farmakokinetiku trastuzumaba.

Poređenje farmakokinetičkih rezultata iz dva klinička ispitivanja faze II (BO15935 i M77004) i jednog kliničkog ispitivanja faze III (H0648g) u kojoj su pacijenti bili na istovremenoj terapiji sa lekom trastuzumab i paklitakselom i dve Faze II studija u kojima je trastuzumab primenjivan kao monoterapija (W016229 i MO16982), kod žena sa HER2 pozitivnim metastatskim karcinomom dojke, pokazuje da se individualne i srednje minimalne koncentracije trastuzumaba u serumu razlikuju unutar i između studija, ali nema jasnog efekta istovremene primene paklitaksela na farmakokinetiku trastuzumaba. Poređenje farmakokinetičkih podatka trastuzumaba iz studije M77004 kod kojih su žene sa sa HER2 pozitivnim metastatskim kancerom dojke bile istovremeno tretirane sa trastuzumabom, paklitaksitelom i doksorubicinom na farmakokinetiku trastuzumaba u studijama gde je trastuzumab bio primenjivan kao monoterapija (H0649g) ili u kombinaciji sa antraciklinima i ciklofosfamidom ili paklitakselom (studija H0648g), ukazuje da nema efekta doksorubicina i paklitaksela na farmakokinetiku trastuzumaba.

Farmakokinetski podaci iz studije H4613/GO01305 ukazuju da karboplatin nema uticaja na farmakokinetiku trastuzumaba.

Istrovremena administracija anastrozola ne ukazuje na promenu farmakokinetike trastuzumaba.

Trudnoća i dojenje

Žene u reproduktivnom dobu

Ženama u reproduktivnom periodu trebalo bi savetovati da koriste efektivnu kontracepciju tokom terapije trastuzumabom i najmanje 7 meseci nakon završetka lečenja (videti odeljak 5.2).

Trudnoća

Reproduktivna ispitivanja su sprovedena na Cinomolgus majmunima u dozama koje su bile do 25 puta veće od nedeljne doze održavanja od 2 mg/kg intravenske formulacije trastuzumaba i nisu otkrile dokaze oslabljene plodnosti, niti oštećenja fetusa. Posmatran je transfer trastuzumaba kroz placentu tokom ranog (20 – 50 dana gestacije) i poznog (120 – 150 dana gestacije) razvoja fetusa. Nije poznato da li trastuzumab može da utiče na reproduktivni kapacitet. Budući da ispitivanja koja se sprovode na životinjama ne mogu uvek da predvide i odgovor kod ljudi, trastuzumab treba izbegavati tokom trudnoće, osim ako potencijalna korist za majku prevazilazi potencijalne opasnosti za fetus.

U posmarketinškom periodu registrovani su slučajevi poremećaja rasta i/ili funkcije bubrega fetusa povezani sa oligohidramnionom, neki praćeni plućnom hipolazijom fetusa sa smrtnim ishodom, kod trudnica koje su dobijale trastuzumab. Žene koje zatrudne, treba obavestiti o mogućem oštećenju ploda. Ako se trudnica leči trastuzumabom, ili ako pacijentkinja postane trudna tokom terapije trastuzumabom ili ako u okviru 7 meseci nakon primene poslednje doze trastuzumaba postane trudna, poželjan je pažljiv nadzor od strane multidisciplinarnog tima.

Dojenje

Ispitivanje sprovedeno na ženkama Cinomolgus majmuna koje su primale doze 25 puta veće od nedeljne doze održavanja od 2 mg/kg intravenske formulacije trastuzumaba od 120. do 150. dana trudnoće, pokazale su da se trastuzumab izlučuje u mleko postpartalno. Izloženost trastuzumabu in utero i prisustvo trastuzumaba u serumu odojčeta majmuna nije bilo povezano ni sa kakvim neželjenim dejstvima na rast i razvoj od rođenja do uzrasta od 1 mesec. Nije poznato da li se trastuzumab izlučuje u majčino mleko kod žena. Budući da se humani IgG1 luči u mleku, a potencijalna šteta za odojče nije utvrđena, žene ne bi trebalo da doje tokom terapije trastuzumabom i još 7 meseci po primanju poslednje doze trastuzumaba.

Plodnost

Nema dostupnih podataka o uticaju na plodnost.

Upravljanje vozilom

Lek Ogivri ima mali uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama (videti odeljak 4.8). Vrtoglavica i somnolencija se mogu javiti tokom terapije lekom Ogivri (videti odeljak 4.8). Pacijentima koji imaju reakcije na infuziju (videti odeljak 4.4) treba savetovati da ne upravljaju vozilima i ne rukuju mašinama dok se simptomi ne povuku.

Neželjena dejstva

Sažetak bezbednosnog profila

Među najozbiljnijim i/ili najčešćim neželjenim reakcijama prijavljenim kod upotrebe trastuzumaba (intravenskih i supkutanih formulacija) su oštećena srčana funkcija, reakcije na infuziju, hematotoksičnost (posebno neutropenija), infekcije i neželjene reakcije u vezi sa plućima.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

U ovom odeljku, korišćene su sledeće kategorije učestalosti: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do <1/10), povremeno (≥ 1/1000 do <1/100), retko (≥ 1/10000 do <1/1000), veoma retko (<1/10000), nepoznato (ne može biti procenjeno na osnovu raspoloživih podataka). U okviru svake grupe, neželjene reakcije su prikazane prema opadajućoj ozbiljnosti.

Podaci predstavljeni u Tabeli 1 su neželjene reakcije koje su prijavljene u vezi sa intravenskom primenom trastuzumaba kao monoterapije ili u kombinaciji sa hemioterapijom u pivotalnim kliničkim studijama i u postmarketinškom praćenju.

Svi termini su zasnovani na najvećem procentu koji je viđen u pivotalnim kliničkim studijama. Kao dodatak, termini prijavljeni u toku post marketinškog praćenja su uključeni u Tabelu 1.

Tabela 1 Neželjena dejstva prijavljena prilikom primene intravenske formulacije trastuzumaba u monoterapiji ili u kombinaciji sa hemioterapijom u pivotalnim kliničkim ispitivanjima (N=8386) i nakon stavljanja leka u promet.

Klasa sistema organa	Neželjena reakcija			Učestalost
Infekcije i infestacije	Infekcija			Veoma često
	Nazofaringitis			Veoma često
	Neutropenijska sepsa			Često
	Cistitis			Često
	Influenca			Često
	Sinuzitis			Često
	Infekcija kože			Često
	Rinitis			Često
	Infekcije gornjeg respiratornog trakta			Često
	Infekcije urinarnog trakta			Često
	Faringitis			Često
Neoplazme - benigne, maligne ineodređene (uključujući ciste i polipe)	Progresija maligne neoplazme			Nepoznato
	Progresija neoplazme			Nepoznato
Poremećaji krvi i limfnog sistema	Febrilna neutropenija			Veoma često
	Anemija			Veoma često
	Neutropenija			Veoma često
	Smanjen brojćelija/leukopenija	belih	krvnih	Veoma često
	Trombocitopenija			Veoma često
	Hipoprotrombinemija			Nepoznato
	Imunska trombocitopenija			Nepoznato
Poremećaji imunskog sistema	Preosetljivost			Često
	+Anafilaktička reakcija			Retko
	+Anafilaktički šok			Retko
Poremećaji ishrane	metabolizma	i	Smanjenje / gubitak telesne mase	Veoma često
			Anoreksija	Veoma često
			Sindrom lize tumora	Nepoznato
			Hiperkalemija	Nepoznato
Psihijatrijski poremećaji	Nesanica			Veoma često
	Anksioznost			Često
	Depresija			Često
Poremećaji nervnog sistema	1Tremor			Veoma često
	Vrtoglavica			Veoma često
	Glavobolja			Veoma često
	Parestezija			Veoma često
	Disgeuzija			Veoma često
	Periferna neuropatija			Često
	Hipertonija			Često
	Somnolencija			Često
Poremećaji oka	Konjunktivitis			Veoma često
	Povećano izlučivanje suza			Veoma često
	Suve oči			Često
	Edem papile očnog živca			Nepoznato
	Retinalno krvarenje			Nepoznato
Poremećaji uha i labirinta	Gluvoća			Povremeno
Kardiološki poremećaji	1Smanjenje krvnog pritiska			Veoma često
	1Povećanje krvnog pritiska			Veoma često
	1Nepravilni otkucaji srca			Veoma često

	1Palpitacije	Često
	1Srčani flater	Veoma često
	Smanjena istisna frakcija*	Veoma često
	+Srčana insuficijencija(kongestivna)	Često
	+1Supraventrikularna tahiaritmija	Često
	Kardiomiopatija	Često
	1Palpitacije	Često
	Perikardijalni izliv	Povremeno
	Kardiogeni šok	Nepoznato
	Galopni ritam	Nepoznato
Vaskularni poremećaji	Naleti vrućine	Veoma često
	+1Hipotenzija	Često
	Vazodilatacija	Često
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji	+Dispneja	Veoma često
	Kašalj	Veoma često
	Epistaksa	Veoma često
	Rinoreja	Veoma često
	+Pneumonija	Često
	Astma	Često
	Poremećaji funkcije pluća	Često
	+Pleuralni izliv	Često
	+1Zviždanje u grudima	Povremeno
	Pneumonitis	Povremeno
	+Plućna fibroza	Nepoznato
	+Respiratorni distres	Nepoznato
	+Respiratorna insuficijencija	Nepoznato
	+Plućni infiltrati	Nepoznato
	+Akutni plućni edem	Nepoznato
	+Akutni respiratorni distres sindrom	Nepoznato
	+Bronhospazam	Nepoznato
	+Hipoksija	Nepoznato
	+Smanjena zasićenost kiseonikom	Nepoznato
	Edem grla	Nepoznato
	Ortopneja	Nepoznato
	Plućni edem	Nepoznato
	Intersticijalna bolest pluća	Nepoznato
Gastrointestinalni poremećaji	Dijareja	Veoma često
	Povraćanje	Veoma često
	Mučnina	Veoma često
	1Oticanje usne	Veoma često
	Abdominalni bol	Veoma često
	Dispepsija	Veoma često
	Konstipacija	Veoma često
	Stomatitis	Veoma često
	Hemoroidi	Često
	Suva usta	Često
Hepatobilijarni poremećaji	Hepatocelularno oštećenje	Često
	Hepatitis	Često
	Osetljivost jetre na dodir	Često
	Žutica	Retko
Poremećaji kože i potkožnog tkiva	Eritem	Veoma često
	Osip	Veoma često
	1Otečeno lice	Veoma često

	Alopecija	Veoma često
	Poremećaji nokta	Veoma često
	Sindrom palmarno-plantarneeritrodizestezije	Veoma često
	Akne	Često
	Suva koža	Često
	Ekhimoza	Često
	Hiperhidroza	Često
	Makulopapularni osip	Često
	Pruritus	Često
	Onihoklaza	Često
	Dermatitis	Često
	Urtikarija	Povremeno
	Angioedem	Nepoznato
Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva	Artralgija	Veoma često
	1Napetost mišića	Veoma često
	Mijalgija	Veoma često
	Artritis	Često
	Bol u leđima	Često
	Bol u kostima	Često
	Mišićni grčevi	Često
	Bol u vratu	Često
	Bol u ekstremitetima	Često
Poremećaji bubrega i urinarnog sistema	Poremećaj funkcije bubrega	Često
	Membranski glomerulonephritis	Nepoznato
	Glomerulonefropatija	Nepoznato
	Bubrežna insuficijencija	Nepoznato
Trudnoća, puerperijum, i perinatalna stanja	Oligohidramnion	Nepoznato
	Bubrežna hipoplazija	Nepoznato
	Plućna hipoplazija	Nepoznato
Poremećaji repreduktivnogsistema i dojki	Zapaljenje dojke/mastitis	Često
Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene	Astenija	Veoma često
	Bol u grudima	Veoma često
	Jeza	Veoma često
	Zamor	Veoma često
	Simptomi slični gripu	Veoma često
	Reakcije povezane sa infuzijom	Veoma često
	Bol	Veoma često
	Pireksija	Veoma često
	Zapaljenje sluzokože	Veoma često
	Periferni edem	Veoma često
	Malaksalost	Često
	Edem	Često
Povrede , trovanje i proceduralnekomplikacije	Kontuzija	Često

+ Označava prijavljene neželjene reakcije koje su bile povezane sa smrtnim ishodom.

1 Označava prijavljene neželjene reakcije uglavnom povezane sa infuzijskom reakcijom. Specifične vrednosti nisu dostupne.

* Primećeno u kombinovanoj terapiji posle antraciklina i u kombinaciji sa taksanima

Opis određenih neželjenih reakcija

Oštećena srčana funkcija

Kongestivna srčana insuficijencija (NYHA klasa II-IV) je česta neželjena reakcija povezana sa primenom trastuzumaba i povezana je sa smrtnim ishodom (videti odeljak 4.4). Kod pacijenata lečenih trastuzumabom primećeni su znakovi i simptomi oštećene srčane funkcije, poput dispneje, ortopneje, pojačanog kašlja, plućnog edema, trećeg srčanog zvuka (S3 galop) ili smanjene ejakcione frakcije komore (videti odeljak 4.4).

U 3 pivotalne kliničke studije sa adjuvantnom primenom trastuzumaba u kombinaciji sa hemioterapijom, incidencija poremećaja srčane funkcije stepena 3/4 (posebno simptomatska kongestivna srčana insuficijencija) je bila slična kod pacijenta koji su primali samo hemioterapiju (tj. nisu primali trastuzumab) kao i kod pacijenata koji su primali trastuzumab nakon taksana (0,3 – 0,4%). Stopa ovih neželjenih događaja je bila najviša kod pacijenata koji su primali trastuzumab istovremeno sa taksanom (2,0%). U sklopu neoadjuvantne terapije, iskustvo sa istovremenom primenom trastuzumaba i niskih doza antraciklina je ograničeno (videti odeljak 4.4).

Kada se trastuzumab primenjivao nakon završetka adjuvantne hemioterapije, srčana insuficijencija NYHA klase III-IV primećena je kod 0,6% pacijenata iz grupe lečene godinu dana, nakon medijane praćenja od 12 meseci. U studiji BO16348, nakon medijane praćenja od 8 godina, incidencija teške kongestivne srčane insuficijencije (NYHA klasa III i IV) u grupi sa jednogodišnjom terapijom trastuzumabom iznosila je 0,8%, dok je stopa blage simptomatske i asimptomatske disfunkcije leve komore iznosila 4,6%.

Reverzibilnost teške kongestivne srčane insuficijencije (definisana kao niz od najmanje dve uzastopne vrednosti LVEF ≥ 50% nakon događaja) bila je primećena kod 71,4% pacijenata lečenih trastuzumabom. Reverzibilnost blage simptomatske i asimptomatske disfunkcije leve komore ustanovljena je kod 79,5% pacijenata lečenih trastuzumabom. Približno 17% događaja povezanih sa poremećenom srčanom funkcijom nastupilo je nakon završetka lečenja trastuzumabom.

U pivotalnim ispitivanjima intravenske formulacije trastuzumaba u lečenju metastatske bolesti, incidenca oštećene srčane funkcije se kretala između 9% i 12% kod primene u kombinaciji sa paklitakselom, u poređenju sa 1% - 4% kod primene samog paklitaksela. U primeni monoterapije, stopa je iznosila 6% - 9%. Najveća stopa poremećene srčane funkcije zabeležena je kod pacijenata koji su primali trastuzumab istovremeno sa antraciklinom/ciklofosfamidom (27%), što je značajno veća nego kod primene samo antraciklina/ciklofosfamida (7% – 10%). U kasnijem ispitivanju u kom se prospektivno pratila srčana funkcija, incidencija simptomatske kongestivne srčane insuficijencije bila je 2,2% kod pacijenata koji su primali trastuzumab i docetaksel, u poređenju sa 0% kod pacijenata koji su primali samo docetaksel. Kod većine pacijenata (79%) kod kojih se u tim ispitivanjima razvila poremećena srčana funkcija došlo je do poboljšanja nakon što su primili standardnu terapiju za kongestivnu srčanu insuficijenciju.

Reakcije na primenu infuzije, reakcije slične alergijama i preosetljivost

Procenjeno je da će približno 40% pacijenata koji se leče trastuzumabom imati neki oblik reakcije na primenu infuzije. Međutim, većina reakcija povezanih sa primenom infuzije je blagog do umerenog intenziteta (NCI-CTC gradacijski sistem) i obično se javljaju na početku lečenja, npr. u toku prve, druge ili treće infuzije i ređe u narednim infuzijama. Reakcije uključuju jezu, povećanu telesnu temperaturu, dispneju, hipotenziju, zviždanje u grudima, bronhospazam, tahikardiju, smanjenu zasićenost kiseonikom, respiratorni distres, osip, mučninu, povraćanje i glavobolju (vidi odeljak 4.4). Stopa pojave reakcija povezanih sa infuzijom, uključujući sve stepene ovih reakcija, razlikovala se od ispitivanja do ispitivanja u zavisnosti od indikacije, metodologije prikupljanja podataka i od toga da li se trastuzumab primenjivao u kombinaciji sa hemioterapijom ili kao monoterapija.

Teške anafilaktičke reakcije koje zahtevaju hitnu medicinsku intervenciju uglavnom se javljaju u toku prve ili druge infuzije trastuzumaba (videti odeljak 4.4) i bile su povezane sa smrtnim ishodom.

U izolovanim slučajevima primećene su anafilaktoidne reakcije.

Hematotoksičnost

Febrilne neutropenije, leukopenija, anemija, trombocitopenija se veoma često javljaju. Učestalost javljanja hipoprotrombinemije nije poznata. Rizik od pojave neutropenije može biti blago povećan kada se trastuzumab primenjuje sa docetakselom nakon terapije antraciklinima.

Plućne neželjene reakcije

Teške plućne neželjene reakcije koje su u vezi sa primenom trastuzumaba, povezane su sa smrtnim ishodom. Ovo uključuje, ali nije ograničeno na, plućne infiltrate, sindrom akutnog respiratornog distresa, pneumoniju, pneumonitis, pleuralni izliv, respiratorni distres, akutni plućni edem i respiratornu insuficijenciju (videti odeljak 4.4).

Detalji mera za minimalizaciju rizika koji su sastavni delovi plana za upravljanje rizikom, dati su u odeljku Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka (odeljak 4.4).

Imunogenost

U neoadjuvatno-adjuvantnoj studiji ranog kancera dojke (BO22227), sa medijanom praćenja koja prelazi 70 meseci, 10,1% (30/296) pacijenata koji su primili intravensku infuziju trastuzumaba detektovana su antitela protiv trastuzumaba.

Neutralisanje anti-trastuzumab antitela je bilo detektovano u uzorcima nakon terapije kod 2 od 30 pacijenta koji su intravenski primili trastuzumab.

Klinički značaj tih antitela nije poznat. Prisustvo anti-trastuzumab antitela nema uticaja na farmakokinetiku, efikasnost (određeno patološki kompletnim odgovorom (engl. pathological Complete Response, pCR) i primenom bez neželjenih događaja (engl. event free survival, EFS)) i bezbednost određenu učestalošću pojave reakcija na mestu primene (engl. administration related reactions, ARRs) nakon primene trastuzumaba intravenski.

Nema dostupnih podataka o imunogenosti trastuzumaba kod karcinoma želuca.

Prelazak sa intravenske formulacije trastuzumaba na supkutanu formulaciju trastuzumaba i obratno

Studija MO22982 je ispitivala prelazak između intravenske i supkutane primene trastuzumaba sa primarnim ciljem da se ispita da li pacijenti daju prednost intravenskom ili supkutanom načinu primene trastuzumaba. U ovoj studiji, ispitivane su 2 kohorte (jedna koristi supkutanu formulaciju u bočici, a druga koristi supkutanu formulaciju u sistemu za primenu) koristeći cross-over dizajn sa 2 grupe, sa ukupno 488 pacijenata koji su randomizovani u jedan od dva različita ciklusa lečenja trastuzumabom od tri nedelje (intravenski [ciklusi 1- 4]→supkutano [ciklusi 5-8] ili supkutano [ciklusi 1-4]→intravenski [ciklusi 5-8]. Pacijenti ili nisu nikada primali trastuzumab intravenski (20,3%) ili su nekada primali trastuzumab intravenski (79,7%). Za ciklus intravenski→supkutano (u kohorti kombinovana supkutana bočica i supkutana formulacija u sistemu za primenu) stopa neželjenih događaja (svi stepeni) je iznosila 53,8% pre prebacivanja (ciklusi 1-4) i 56,4% posle prebacivanja (ciklusi 5-8). Za ciklus supkutano→intravenski (u kohorti kombinovana supkutana bočica i supkutana formulacija u sistemu za primenu) stopa neželjenih događaja (svi stepeni) je iznosila 65,4% pre prebacivanja i 48,7% posle prebacivanja.

Brojevi ozbiljnih neželjenih događaja, neželjenih dejstava stepena 3 i prekida terapije zbog neželjenih događaja su bili mali (<5%) pre prebacivanja (ciklusi 1-4) i slični broju u ciklusima posle prebacivanja (ciklusi 5-8). Nisu prijavljeni neželjeni efekti 4 ili 5 stepena.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Predoziranje

Nije bilo iskustava sa predoziranjem u kliničkim ispitivanjima na ljudima. U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima nisu korišćene pojedinačne doze trastuzumaba veće od 10 mg/kg; doze održavanja od 10 mg/kg na tri nedelje nakon početne doze od 8 mg/kg su bile ispitivane u kliničkim studijama kod pacijenata sa metastatskim kancerom želuca. Doze do ove vrednosti pacijenti su dobro podnosili.

Farmakološki podaci - Ogivri 150mg

Farmakodinamika

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici, Monoklonska antitela i konjugati antitela i leka

ATC šifra: L01FD01

Lek Ogivri je biološki sličan lek.

Trastuzumab je rekombinantno humanizovano IgG1 monoklonsko antitelo usmereno na receptor 2 humanog epidermalnog faktora rasta (HER2). Prekomerna ekspresija HER2 zabeležena je kod 20% do 30% primarnih karcinoma dojke. Ispitivanja stepena HER2 pozitivnosti u karcinomu želuca (GC) primenom imunohistohemijskih metoda (IHC) i fluorescentne in situ hibridizacije (FISH) ili hromogene in situ hibridizacije (CISH) pokazale su da postoji široka varijabilnost HER2 pozitivnosti u opsegu od 6.8% do 34.0% za IHC i 7.1% do 42.6% za FISH. Studije pokazuju da pacijenti sa karcinomom dojke čiji tumori pokazuju prekomernu ekspresiju HER2 imaju kraće vreme preživljavanja bez progresije bolesti u poređenju sa pacijentima čiji tumori ne pokazuju prekomernu ekspresiju HER2. Ekstraćelijski domen ovog receptora (ECD, p105) može preći u krv i meriti se u uzorcima seruma.

Mehanizam dejstva

Trastuzumab se vezuje sa velikim afinitetom i specifičnošću za subdomen IV, jukstamembranski region vanćelijskog domena HER2.Vezivanje trastuzumaba za HER2 inhibira ligand-nezavisnu HER2 signalizaciju i sprečava proteolitičko cepanje svog ekstracelularnog domena, što je mehanizam aktivacije HER2 receptora. Pokazano je da trastuzumab i u in vitro testovima i na životinjama inhibira proliferaciju humanih tumorskih ćelija koje prekomerno eksprimiraju HER2. Uz to, trastuzumab je snažan posrednik ćelijske citotoksičnosti zavisne od antitela (engl. antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC). In vitro, pokazano je da trastuzumabom posredovana ADCC pre svega deluje na tumorske ćelije koje prekomerno eksprimiraju HER2 u poređenju sa tumorskim ćelijama koje ne eksprimiraju HER2 prekomerno.

Detekcija prekomerne ekspresije HER2 ili HER2 genske amplifikacije

Detekcija prekomerne ekspresije HER2 ili HER2 genske amplifikacije u karcinomu dojke

Trastuzumab treba koristiti samo kod pacijenata čiji tumori prekomerno eksprimiraju HER2 ili se odlikuju genskom amplifikacijom HER2, što je potvrđeno validiranim i preciznim testovima. Prekomerna ekspresija HER2 se detektuje korišćenjem imunohistohemijske metode (ICH) određivanja fiksiranih tumorskih blokova (videti 4.4). Genska amplifikacija HER2 treba da se otkriva korišćenjem fluorescentne in situ hibridizacije (FISH) ili hromogenom in situ hibridizacijom (CISH) fiksiranih tumorskih blokova. Pacijenti ispunjavaju uslove za primenu terapije trastuzumabom ako pokazuju snažnu prekomernu ekspresiju HER2 što se opisuje kao skor 3+ po IHC ili pozitivni FISH ili CISH rezultat.

Da bi se obezbedili tačni i ponovljivi rezultati, testiranje se mora obaviti u specijalizovanoj laboratoriji koja može da obezbedi validaciju procedure testiranja.

Preporučeni sistem klasifikacije za IHC procenu intenziteta bojenja prikazan je u tabeli 2:

Tabela 2 Preporučeni sistem klasifikacije za IHC procenu intenziteta bojenja kod karcinoma dojke

Kategorija	Intenzitet bojenja	Procena prekomerneekspresije HER2
0	Nikakvo prebojavanje nije primećeno ili se prebojavanjemembrane uočava kod <10% tumorskih ćelija	Negativno
1+	Bledo/jedva primetno prebojavanje membrane uočava se kod >10% tumorskih ćelija. Obojeni su samo delovićelijske membrane.	Negativno
2+	Slabo do umereno prebojavanje cele membrane uočavase kod >10% tumorskih ćelija.	Nejasna
3+	Jako, prebojavanje cele membrane uočava se kod >10%tumorskih ćelija.	Pozitivno

Generalno govoreći, FISH se smatra pozitivnim ako je odnos broja HER2 genskih kopija po tumorskoj ćeliji u odnosu na broj kopija hromozoma 17 veći ili jednak 2, ili ako ima više od 4 kopije HER2 gena po tumorskoj ćeliji ako se ne koristi kontrola hromozoma 17.

Uopšteno govoreći, CISH se smatra pozitivnim ako ima više od 5 kopija HER2 gena po jedru u više od 50% tumorskih ćelija.

Za detaljna uputstva o tome kako se rade ovi testovi i kako se tumače, molimo da pročitate uputstva za korišćenje validiranih FISH i CISH testova. Primenljive su i zvanične preporuke za HER2 testiranje.

Za svaku drugu metodu koja se može koristiti za procenu ekspresije HER2 proteina ili gena, analize se smeju raditi samo u laboratorijama koje obezbeđuju najsavremenije, proverene metode. Takve metode moraju biti nedvosmisleno precizne i dovoljno tačne da se pokaže prekomerna ekspresija HER2 i mora biti u stanju da napravi razliku između umerene (što odgovara 2+) i jake (što odgovara 3+) prekomerne ekspresije HER2.

Detekcija prekomerne ekspresije HER2 ili HER2 genske amplifikacije u karcinomu želuca

Za detekciju prekomerne ekspresije HER2 i HER2 genske amplifikacije treba koristiti samo precizne i validirane testove. IHC se preporučuje kao prvi modalitet testiranja, a u slučajevima gde je takođe potreban status HER2 genske amplifikacije, primenjuje se ili srebrom pojačana in situ hibridizacija (SISH) ili FISH tehnika. SISH tehnologija se međutim preporučuje jer omogućava paralelnu procenu histologije i morfologije tumora. Da bi se obezbedila validacija test procedura i dobijanje tačnih i ponovljivih rezultata, HER2 ispitivanje se mora sprovoditi u laboratoriji sa obučenim osobljem. Kompletno uputstvo o izvođenju testa i interpretaciji rezultata treba uzeti iz uputstva o proizvodu koje se dobija uz HER2 testove.

U studiji ToGA (BO18255), pacijenti čiji tumori su bili ili IHC3+ ili FISH pozitivni definisani su kao HER2 pozitivni i stoga su uključivani u studiju. Rezultati kliničke studije su pokazali da su pozitivni efekti lečenja ograničeni samo na pacijente sa najvećim nivoom prekomerne ekspresije HER2 proteina, definisano kao 3+ za IHC, ili 2+ za IHC i pozitivan FISH rezultat.

U studiji koja je poredila metode (studija D008548) uočen je veliki stepen saglasnosti (>95%) za SISH i FISH tehniku detekcije HER2 genske ampilifikacije kod pacijenata sa karcinomom želuca. Prekomernu ekspresiju HER2 treba detektovati korišćenjem imunohistohemijskog testa (IHC) fiksiranih tumorskih blokova; HER2 gensku amplifikaciju treba detektovati korišćenjem in situ hibridizacije, npr. SISH

ili FISH na fiksiranim tumorskim blokovima.

Preporučeni sistem bodovanja za IHC procenu bojenja uzoraka prikazan je u tabeli 3:

Tabela 3 Preporučeni sistem klasifikacije za IHC procenu intenziteta bojenja kod karcinoma želuca

Kategorija	Hiruški uzorak – intenzitet bojenja	Uzorak biopsije – intenzitet bojenja	Procenaprekomerne ekspresije HER2
0	Nema reaktivnosti ilimembranske reaktivnosti u < 10% tumorskih ćelija	Nema reaktivnosti ili nemamembranske reaktivnosti ni u jednoj tumorskoj ćeliji	Negativna
1+	Bleda / jedva primetna membranska reaktivnost u ≥ 10% tumorskih ćelija; ćelijesu reaktivne samo u delu njihove membrane	Grupe tumorskih ćelija sa bledom /jedva primetnom membranskom reaktivnošću,nezavisno od procenta tumorskih ćelija koje su obojene	Negativna
2+	Slaba do umerena kompletna, bazolateralna ili lateralna membranska reaktivnost u ≥ 10% tumorskih ćelija	Grupe tumorskih ćelija sa slabom do umereno kompletnom, bazolateralnom ili lateralnom membranskom reaktivnošću, nezavisno odprocenta tumorskih ćelija koje su obojene	Nejasna
3+	Jaka kompletna, bazolateralna ili lateralna membranska reaktivnost u ≥ 10% tumorskih ćelija	Grupe tumorskih ćelija sa jakom kompletnom, bazolateralnom ili lateralnom membranskom reaktivnošću, nezavisno od procenta tumorskih ćelija kojesu obojene	Pozitivna

Generalno, SISH ili FISH se smatraju pozitivnim ako je odnos broja HER2 genskih kopija po tumorskoj ćeliji i broja kopija hromozoma 17 veći ili jednak 2.

Klinička efikasnost i bezbednost

Metastatski karcinom dojke

Trastuzumab je korišćen u kliničkim ispitivanjima kao monoterapija za pacijente sa MBC koji imaju tumore koji prekomerno eksprimiraju HER2 i koji nisu reagovali na jedan ili više hemioterapijskih režima korišćenih za njihovu metastatsku bolest (samo trastuzumab).

Trastuzumab je korišćen i u kombinaciji sa paklitakselom ili docetakselom za lečenje pacijenata koji nisu primali terapiju za njihovu metastatsku bolest. Pacijenti koji su prethodno primali adjuvantnu hemioterapiju na bazi antraciklina lečeni su paklitakselom (175 mg/m² u infuziji preko 3 sata) sa trastuzumabom ili bez njega. U pivotalnim istraživanjima docetaksela (100 mg/m² u infuziji tokom 1 sat) sa trastuzumabom ili bez njega, 60% pacijenata je prethodno primalo adjuvantnu terapiju na bazi antraciklina. Pacijenti su primali trastuzumab do progresije bolesti.

Efikasnost trastuzumaba u kombinaciji sa paklitakselom kod pacijenata koji nisu primili prethodnu adjuvantnu terapiju antraciklinima nije ispitivana. Međutim, trastuzumab u kombinaciji sa docetakselom je bio efikasan kod pacijenata bilo da su dobijali prethodnu adjuvantnu terapiju antraciklinima ili ne.

Metoda testiranja za prekomernu ekspresiju HER2 koja se u kliničkim ispitivanjima koristila za odabir pacijenata koji se mogu podvrgnuti terapiji monoterapijom trastuzumabom ili kombinacijom trastuzumaba i paklitaksela, zasnivala se na imunohistohemijskoj metodi određivanja HER2 u materijalu uzetom iz tumora dojke, pomoću monoklonskih antitela CB11 i 4D5 glodara. Ova tkiva su fiksirana u formalinu ili Buinovom fiksativu. Ovi testovi u okviru kliničkih istraživanja obavljani su u centralnoj laboratoriji korišćenjem skale od 0 do 3+. Pacijenti čije prebojavanje je klasifikovano kao 2+ ili 3+ su uključeni u ispitivanje, a oni čije prebojavanje je klasifikovano kao 0 ili 1+ nisu. Više od 70% uključenih bolesnika imalo je prekomernu ekspresiju od 3+. Ovi podaci govore da su povoljna dejstva bila veća kod onih pacijenata koji su imali veće nivoe prekomerne ekspresije HER2 (3+).

Glavna metoda testiranja koja je korišćena za utvrđivanje HER2 pozitivnosti u pivotalnim ispitivanjima docetaksela, sa trastuzumabom ili bez njega, bila je imunohistohemija. Manji broj pacijenata testiran je korišćenjem fluorescentne in situ hibridizacije (FISH). U ovom ispitivanju, 87% pacijenata imalo je oboljenje koje je bilo ICH3+ i 95% pacijenata je imalo oboljenje koje je bilo ICH3+ i/ili FISH pozitivno.

Nedeljno doziranje kod metastatskog karcinoma dojke

Rezultati efikasnosti iz ispitivanja monoterapije i kombinovane terapije objedinjeni su u Tabeli 4:

Tabela 4 Rezultati efikasnosti iz ispitivanja monoterapije i kombinovane terapije

Parametar	Monoterapija	Kombinovana terapija
	Trastuzumab¹ N=172	Trastuzumab u kombinaciji sa paklitakselom²N=68	Paklitaksel² N=77	Trastuzumab u kombinaciji sa docetakselom³N=92	Docetaksel³ N=94
Stopa odgovora	18%	49%	17%	61%	34%
(95% CI)	(13-25)	(36-61)	(9-27)	(50-71)	(25-45)
Medijana
trajanja	9,1	8,3	4,6	11,7	5,7
odgovora (u	(5,6-10,3)	(7,3-8,8)	(3,7-7,4)	(9,3-15,0)	(4,6-7,6)
mesecima)
(95% CI)
Medijana
vremena do	3,2	7,1	3,0	11,7	6,1
progresije	(2,6-3,5)	(6,2-12,0)	(2,0-4,4)	(9,2-13,5)	(5,4-7,2)
bolesti (u
mesecima)
(95% CI)
Medijana
vremena	16,4	24,8	17,9	31,2	22,74
preživljavanja	(12,3-ne*)	(18,6-33,7)	(11,2-23,8)	(27,3-40,8)	(19,1-30,8)
(u mesecima)
(95% CI)

ne* (engl. not estimated) označava da se ili nije moglo proceniti, ili da nije još dostignuto; CI – interval pouzdanosti

Studija H0649g: podgrupa bolesnika IHC3+
Studija H0648g: podgrupa bolesnika IHC3+
Studija M77001: kompletna grupa (pacijenti predviđeni za lečenje – intent to treat), 24-mesečni rezultati

Kombinovana terapija trastuzumabom i anastrozolom

Trastuzumab je ispitivan u kombinaciji sa anastrozolom za prvu liniju terapije MBC kod postmenopauzalnih pacijentkinja sa prekomernom ekspresijom HER2, pozitivnih na hormonske receptore (t.j. estrogenske receptore (ER) i/ili progesteronske receptore (PR)). Preživljavanje bez progresije dvostruko je produženo kod pacijentkinja koje su primale trastuzumab u kombinaciji sa anastrozolom, u poređenju sa onima koje su primale samo anastrozol (4,8 meseci u poređenju sa 2,4 meseca). Od ostalih parametara, poboljšanja pri primeni kombinovane terapije uočena su u ukupnoj stopi odgovora na lečenje (16,5% prema 6,7%), stepen kliničke koristi (42,7% prema 27,9%), vreme do progresije bolesti (4,8 prema 2,4 meseca). Što se tiče vremena do odgovora i trajanja odgovora, nije zabeležena nikakva razlika između ovih grupa. Mediana ukupnog preživljavanja produžena je za 4,6 meseci kod pacijenata u grupi koja je primala kombinovanu terapiju. Ova razlika nije bila statistički značajna, međutim, više od polovine pacijenata u grupi koja je primala samo anastrozol prebačena je na režim koji je sadržao tratuzumab, nakon progresije bolesti.

Tronedeljni režim doziranja kod metastatskog karcinoma dojke

U Tabeli 5 prikazani su rezultati efikasnosti u nekomparativnoj studiji sa monoterapijom i sa kombinovanom terapijom:

Tabela 5 Rezultati efikasnosti iz nekomparativnih ispitivanja primene trastuzumaba u monoterapiji i kombinovanoj terapiji

Parametar	Monoterapija		Kombinovana terapija
	Trastuzumab1 N=105	Trastuzumab2 N=72	Trastuzumab u kombinaciji sa paklitakselom3N=32	Trastuzumab u kombinaciji sa docetakselom4N=110
Stopa odgovora	24%	27%	59%	73%
(95% CI)	(15-35)	(14-43)	(41-76)	(63-81)
Medijana
odgovora (u	10,1	7,9	10,5	13,4
mesecima)	(2,8-35,6)	(2,1-18,8)	(1,8-21)	(2,1-55,1)
(opseg)
Medijana
vremena do	3,4	7,7	12,2	13,6
progresije	(2,8-4,1)	(4,2-8,3)	(6,2-ne)	(11-16)
bolesti (u
mesecima)
(95% CI)
Medijana	ne	ne	ne	47,3
vremena				(32-ne)
preživljavanja
(u mesecima)
(95% CI)

"ne" ukazuje da nije moglo biti utvrđeno ili nije još uvek postignuto; CI – interval pouzdanosti.

StudijaWO16229: udarna doza 8 mg/kg, potom 6 mg/kg u tronedeljnom režimu
Studija MO16982: udarna doza 6mg/kg nedeljno x 3 nedelje; potom 6 mg/kg u tronedeljnom režimu
BO15935
MO16419

Mesta progresije

Učestalost progresije u jetri bila je značajno smanjena kod pacijenata lečenih kombinacijom trastuzumaba i paklitaksela, u poređenju sa monoterapijom paklitakselom (21,8% prema 45,7%; p=0,004). Više pacijenata lečenih trastuzumabom i paklitakselom imalo je progresiju u centralnom nervnom sistemu od onih koji su primali samo paklitaksel (12,6% prema 6,5%; p=0,377)

Rani karcinom dojke (adjuvantna terapija)

Rani karcinom dojke se definiše kao nemetastatski primarni invazivni karcinom dojke.

U uslovima adjuvantne terapije, trastuzumab je ispitivan u 4 velika multicentrična randomizovana ispitivanja:

Studija BO16348 je dizajnirana da se uporedi godinu dana u odnosu na dve godine terapije trastuzumabom u intervalima od tri nedelje sa pacijentkinjama koje su imale HER2 pozitivni EBC posle operacije, uvođenja hemioterapije i radioterapije (ako je primenljivo). Osim toga, napravljeno je poređenje dvogodišnjeg naspram jednogodišnjeg lečenja trastuzumabom. Odabranim pacijentima davao se trastuzumab u početnoj dozi od 8 mg/kg, a zatim u dozi od 6 mg/kg svake tri nedelje tokom godinu dana ili tokom dve godine.
Studije NSABP B31 i NCCTG N9831 koje uključuju zajedničku analizu, su dizajnirane da istraže kliničku korist od primene kombinacije trastuzumaba i paklitaksela nakon AC hemioterapije, a pored toga studija NCCTG N9831 je ispitivala dodatak trastuzumaba nakon AC→P hemioterapije kod pacijenata sa HER2 pozitivnim EBC, nakon operacije.
Studija BCIRG 006 je dizajnirana da ispita primenu kombinacije trastuzumaba i docetaksela nakon AC hemioterapije ili u kombinaciji sa docetakselom i karboplatinom kod pacijenata sa HER2 pozitivnim EBC, nakon operacije.

Rani karcinom dojke u studiji HERA bio je ograničen isključivo na operabilni, primarni invazivni adenokarcinom dojke, sa pozitivnim aksilarnim nodusima ili negativnim ako je tumor bio prečnika najmanje 1 cm.

U zajedničkoj analizi studija NSABP B-31 i NCCTG N9831, ispitivane su žene sa operabilnim EBC u visokom riziku, definisanim kao HER2 pozitivan i aksilarni limfni nodus pozitivan ili

HER2 pozitivan i limfni nodus negativan sa odlikama visokog rizika (veličina tumora >1 cm i ER negativni, ili veličina tumora >2 cm, bez obzira na hormonski status).

U kliničkom ispitivanju BCIRG 006 gde je HER2 bio pozitivan, EBC bio je ograničen na

pacijente sa pozitivnim limfnim nodusima ili na pacijente sa negativnim limfnim nodusima visokog rizika, bez zahvaćenih limfnih nodusa (pN0), i sa najmanje jednim od sledećih faktora: veličina tumora veća od 2 cm, estrogen receptor i progesteron receptor negativni, histološkog i/ili nuklearnog gradusa 2-3, ili mlađe od 35 godina.

Rezultati efikasnosti studije BO16348 nakon medijane praćenja od 12 meseci* i 8 godina**, sažeto su prikazani u Tabeli 6:

Tabela 6 Rezultati efikasnosti iz studije BO16348

	Medijana praćenja 12 meseci*			Medijana praćenja 8 godina*
Parametar	Opservacija N=1693		Trastuzumab 1 godinaN=1693	Opservacija N=1697***		Trastuzumab 1 godinaN=1702***
Preživljavanje bez bolesti
- Br. pacijentkinja sa događajem	219 (12,9%)		127 (7,5%)	570 (33,6%)		471 (27.7%)
- Br. pacijentkinja bez događaja	1474 (87,1%)		1566 (92,5%)	1127 (66,4%)		1231 (72,3%)
P-vrednost u poređenju sa		< 0,0001			< 0,0001
opservacijom
Hazard ratio u poređenju sa		0,54			0,76
opservacijom
Preživljavanje bez recidiva
- Br. pacijentkinja sa događajem	208 (12,3%)		113 (6,7%)	506 (29,8%)		399 (23,4%)
- Br. pacijentkinja bez događaja	1485 (87,7%)		1580 (93,3%)	1191 (70,2%)		1303 (76,6%)
P-vrednost u poređenju sa		< 0,0001			< 0,0001
opservacijom
Hazard ratio u poređenju sa		0,51			0,73
opservacijom
Preživljavanje bez udaljene bolesti
- Br. pacijentkinja sa događajem	184 (10,9%)		99 (5,8%)	488 (28,8%)		399 (23,4%)
- Br. pacijentkinja bez događaja	1508 (89,1%)		1594 (94,6%)	1209 (71,2%)		1303 (76,6%)
P-vrednost u poređenju sa		< 0,0001			< 0,0001
opservacijom
Hazard ratio u poređenju sa		0,50			0,76
opservacijom
Ukupno preživljavanje (smrt)
- Br. pacijentkinja sa događajem	40 (2,4%)		31 (1,8%)	350 (20,6%)		278 (16,3%)
- Br. pacijentkinja bez događaja	1653 (97,6%)		1662 (98,2%)	1347 (79,4%)		1424 (83,7%)
P-vrednost u poređenju sa		0,24			0,0005
opservacijom
Hazard ratio u poređenju sa		0,75			0,76
opservacijom

*Jedan od dva primarna parametra praćenja, preživljavanje bez bolesti tokom jedne godine u poređenju sa opservacijom, dostigao je prethodno definisanu statističku graničnu vrednost.

**Završna analiza (uključujući prelaz 52% pacijenata iz opservacione grupe na trastuzumab)

***Postoji neslaganje u ukupnoj veličini uzorka zbog malog broja pacijenata koji su randomizovani nakon završnog datuma za analizu medijane praćenja od 12 meseci.

Rezultati efikasnosti iz privremene analize efikasnosti nadmašili su prethodno definisanu statističku graničnu

vrednost za poređenje grupe lečene trastuzumabom tokom jedne godine naspram opservacije. Nakon medijane praćenja od 12 meseci, hazard ratio (engl. hazard ratio, HR) za preživljavanje bez bolesti (engl. disease-free survival, DFS) iznosio je 0,54 (95% CI 0,44; 0,67), što ukazuje na apsolutnu korist, a u smislu stope dvogodišnjeg preživljavanja bez bolesti sa razlikom od 7,6% u korist grupe koja je primala trastuzumab (85,8% prema 78,2%).

Završna analiza sprovedena nakon medijane praćenja od 8 godina ukazala je na smanjenje rizika od 24% u grupi lečenoj trastuzumabom tokom 1 godine u poređenju sa samo opservacijom (HR=0,76, 95% CI 0,67; 0,86). To ukazuje na apsolutnu korist u smislu 8-godišnjeg preživljavanja bez bolesti sa razlikom od 6,4% u korist grupe lečene 1 godinu trastuzumabom.

U pomenutoj završnoj analizi, produžavanje lečenja trastuzumabom na dve godine nije pokazalo dodatnu korist u odnosu na jednogodišnje lečenje [hazard ratio za preživljavanje bez bolesti (DFS HR) u populaciji kojoj je namenjeno lečenje (ITT) tokom 2 godine naspram 1 godine = 0,99 (95% CI: 0,87; 1,13), p- vrednost=0,90 i hazard ratio za ukupno preživljavanje (OS HR) = 0,98 (0,83; 1,15); p-vrednost= 0,78]. Stopa asimptomatske srčane disfunkcije bila je povećana u grupi lečenoj tokom 2 godine (8,1% naspram 4,6% u grupi lečenoj tokom 1 godine). Barem jedno neželjeno dejstvo stepena 3 ili 4 pojavilo se kod više pacijenata u grupi lečenoj tokom 2 godine (20,4%) u poređenju sa grupom lečenom tokom 1 godine (16,3%).

U studijama NSABP B31 i NCCTG N9831 primena trastuzumaba je započeta u kombinaciji sa paklitakselom, nakon AC hemioterapije.

Doksorubicin i ciklofosfamid su primenjivani istovremeno na sledeći način:

doksorubicina u vidu intravenskog bolusa u dozi od 60 mg/m², na svake 3 nedelje, tokom 4 ciklusa
ciklofosfamid intravenski, u dozi od 600 mg/m² u trajanju preko 30 minuta, na svake 3 nedelje, tokom 4 ciklusa

Paklitaksel u kombinaciji sa trastuzumabom je primenjivan na sledeći način:
paklitaksel intravenski - 80 mg/ m² kao kontinuirana intravenska infuzija, svake nedelje tokom 12 nedelja.

ili

paklitaksel intravenski – 175 mg/m² kao kontinuirana intravenska infuzija, svake 3 nedelje tokom 4 ciklusa (prvi dan svakog ciklusa).

Rezultati efikasnosti iz zajedničke analize studija NSABP B-31 i NCCTG N9831 u trenutku konačne analize preživljavanja bez bolesti su date u Tabeli 7. Medijana trajanja praćenja je iznosila 1,8 godina za pacijente u AC→P grupi i 2,0 godine za pacijente u AC→PH grupi.

Tabela 7 Objedinjen prikaz rezultata efikasnosti iz zajedničke analize ispitivanja NSABP B-31 i NCCTG 9831 u trenutku konačne analize peživljavanja bez bolesti*

Parametar	AC→͢͢P (n=1697)	AC→PH (n=1672)	Hazard ratio u poređenju sa AC→P(95% CI); vrednost p
Preživljavanje bez
bolesti:
Broj pacijenata sa
događajem (%)	261 (15,5)	133 (8,0)	0,48 (039; 0,59)
Udaljeni recidiv:			p<0.0001
Broj pacijenata sa
događajem	193 (11,5)	96 (5,7)	0,47 (0,37; 0,60)
Smrt (OS događaji):			p<0.0001
Broj pacijenata sa
događajem	92 (5,5)	62 (3,7)	0,67 (0,48; 0,92)
			p<0,014**

A: doksorubicin; C: ciklofosfamid; P: paklitaksel; H: trastuzumab; OS: ukupno preživljavanje

Pri medijani praćenja od 1,8 godina za pacijente u AC→P grupi i 2,0 godine za pacijente u AC→PH grupi.

** vrednost p za događaj za ukupno preživljavanje nije dostigla prethodno određenu statističku graničnu vrednost za poređenje AC→PH u poređenju sa AC→P

Kod primarnog parametra praćenja, preživljavanja bez bolesti (DFS), dodavanje trastuzumaba hemioterapiji sa paklitakselom dovelo je do smanjenja rizika od ponovne pojave bolesti za 52%. Hazard ratio ukazuje na apsolutnu korist, izraženu kroz promenu stope trogodišnjeg preživljavanja bez bolesti od 11.8% (87,2% u odnosu na 75,4%) u korist grupe koja je primala AC→PH (trastuzumab).

Prilikom ažuriranja informacija o bezbednosti nakon medijane praćenja od 3,5 – 3,8 godina, analiza preživljavanja bez bolesti je ponovo potvrdila ovu korist koja je pokazana i pri definitivnoj analizi preživljavanja bez bolesti. I pored prelaska na trastuzumab, u kontrolnoj grupi, dodavanje trastuzumaba hemioterapiji sa paklitakselom ima za rezultat smanjenje rizika od pojave recidiva bolesti za 52%. Dodavanje trastuzumaba hemioterapiji sa paklitakselom takođe ima za rezultat smanjenje rizika od smrtnog ishoda za 37%.

Unapred planirana konačna analiza ukupnog preživljavanja iz zajedničke analize studija NSABP B-31 i NCCTG N9831 sprovedena je nakon 707 smrtnih slučajeva (medijana praćenja od 8,3 godine u grupi koja je primala AC→PH hemioterapiju). Lečenje AC→PH hemioterapijom dovelo je do statistički značajnog poboljšanja ukupnog preživljavanja u poređenju sa lečenjem AC→P hemioterapijom (HR = 0,64;

95% CI [0,55; 0,74]; log-rank p-vrednost < 0,0001). Procenjena stopa preživljavanja nakon 8 godina iznosila je 86,9% u grupi lečenoj AC→PH hemioterapijom i 79,4% u grupi koja je primala AC→P hemioterapiju, što ukazuje na apsolutnu korist od 7,4% (95% CI 4,9%; 10,0%).

Konačni rezultati ukupnog preživljavanja iz zajedničke analize ispitivanja NSABP B-31 i NCCTG N9831 sažeto su prikazani u Tabeli 8 u nastavku:

Tabela 8 Konačna analiza ukupnog preživljavanja iz zajedničke analize ispitivanja NSABP B-31 i NCCTG N9831

Parametar	AC→͢͢P (N=2032)	AC→PH (n=2031)	p-vrednostnaspram AC→P	Hazard ratio upoređenju sa AC→P (95% CI);
Smrt (OS događaji):
Broj pacijenata sa	418 (20,6%)	289 (14,2%)	<0.0001	0,64
događajem (%)				(0,55; 0,74)

A: doksorubicin; C: ciklofosfamid; P: paklitaksel; H: trastuzumab; OS: ukupno preživljavanje

Analiza preživljavanja bez bolesti je takođe sprovedena prilikom konačne analize ukupnog preživljavanja iz zajedničke analize ispitivanja NSABP B-31 i NCCTG N9831. Ažurirani rezultati analize preživljavanja bez bolesti (hazard ratio= 0,61; 95% CI [0,54; 0,69]) pokazuju sličnu korist za preživljavanje bez bolesti kao i konačna primarna analiza preživljavanja bez bolesti, uprkos prelazu 24,8% pacijenata iz grupe lečene AC→P hemioterapijom u grupu koja je primala trastuzumab. Nakon 8 godina, procenjena stopa preživljavanja bez bolesti iznosila je 77,2% (95% CI: 75,4; 79,1) u grupi lečenoj AC→PH hemioterapijom, što ukazuje na apsolutnu korist od 11,8% u poređenju sa lečenjem AC→P hemioterapijom.

U studiji BCIRG 006 trastuzumab je primenjivan u kombinaciji sa docetakselom, nakon AC hemioterapije (AC→DH) ili u kombinaciji sa docetakselom i karboplatinom (DCarbH).

Docetaksel je primenjivan na sledeći način:

- docetaksel intravenski – 100 mg/m² kao intravenska infuzija u trajanju preko 1 sat, na svake 3 nedelje tokom 4 ciklusa (drugi dan prvog ciklusa, a zatim prvi dan svakog narednog ciklusa)

ili

docetaksel intravenski – 75 mg/m² kao intravenska infuzija u trajanju preko 1 sat, svake 3 nedelje tokom 6 ciklusa (drugi dan prvog ciklusa, a zatim prvi dan svakog narednog ciklusa)

nakon čega sledi:

- karboplatin – pri ciljnoj PIK (površina ispod krive) od 6 mg/mL/min kao intravenska infuzija u trajanju preko 30-60 minuta, na svake 3 nedelje tokom ukupno 6 ciklusa.

Trastuzumab je primenjivan jednom nedeljno sa hemioterapijom, a zatim jednom u 3 nedelje tokom ukupno 52 nedelje.

Rezultati efikasnosti iz studije BCIRG 006 su dati u Tabelama 9 i 10. Medijana praćenja je iznosila 2,9 godina u AC→D grupi i 3,0 godine u AC→DH i DCarbH grupama.

Tabela 9 Pregled analize efikasnosti iz studije BCIRG 006 AC→D u poređenju sa AC→DH

Parametar	AC→͢͢D (n=1073)	AC→DH (n=1074)	hazard ratio u poređenju sa AC→D(95% CI); vrednost p
Preživljavanje bez bolesti:Broj pacijenata sa događajem (%)	195	134	0,61 (0,49, 0,L77) p<0.0001
Udaljeni recidiv:Broj pacijenata sa događajem	144	95	0,59 (0,46, 0,77) p<0.0001
Smrt (OS događaji): Broj pacijenata sadogađajem	80	49	0,58 (0,40, 0,83) p<0,0024

AC→D = doksorubicin u kombinaciji sa ciklofosfamidom, a nakon toga docetaksel; AC→DH = doksorubicin u kombinaciji sa ciklofosfamidom, a nakon toga docetaksel u kombinaciji sa trastuzumabom; CI= interval pouzdanosti;

Tabela 10 Pregled analize efikasnosti iz studije BCIRG 006 AC→D u poređenju sa DCarbH

Parametar	AC→͢͢D (n=1073)	DCarbH (n=1074)	hazard ratio u poređenju sa AC→d(95% CI); vrednost p
Preživljavanje bez bolesti:Broj pacijenata sa događajem	195	145	0,67 (0,54; 0,83) p=0,0003
Udaljeni recidiv: Broj pacijenata sadogađajem	144	103	0,65 (0,50; 0,84) p=0,0008
Smrt (OS događaji):Broj pacijenata sa događajem	80	56	0,66 (0,47; 0,93) p=0,0182

AC→D = doksorubicin u kombinaciji sa ciklofosfamidom, a nakon toga docetaksel; DCarbH: docetaksel, karboplatin i trastuzumab; CI = interval pouzdanosti

U studiji BCIRG 006 kod primarnog parametra praćenja, preživljavanja bez bolesti (engl. disease free survival, DFS), hazard ratio ukazuje na apsolutnu korist, izraženu kroz razliku u stopi trogodišnjeg preživljavanja bez bolesti od 5.8 % (86.7% u poređenju sa 80.9%) u korist grupe koja je primala AC→DH (trastuzumab) i od 4,6 % (85.5% u poređenju sa 80.9%) u korist grupe koja je primala DCarbH (trastuzumab) u poređenju sa AC→D grupom.

U studiji BCIRG 006, kod 213 od 1075 pacijenata u grupi koja je primala DCarbH (TCH), 221 od 1074 pacijenta u grupi koja je primala AC→DH (AC→TH) i 217 od 1073 pacijenta u grupi koja je primala AC→D (AC→T) opšte telesno stanje bolesnika bilo je procenjeno prema skali Karnofsky (KPS – Karnofsky

Performance Status) na ≤ 90 (bilo 80 ili 90). U ovoj podgrupi pacijenata nije primećena korist u smislu preživljavanja bez bolesti (hazard ratio = 1,16, 95% CI [0,73, 1,83] za DCarbH (TCH) grupu u poređenju sa AC→D (AC→T) grupom; hazard ratio = 0,97, 95% CI [0,60, 1,55] za AC→DH (AC→TH) grupu u poređenju sa AC→D).

Dodatno, izvedena je naknadna (post- hoc) eksploratorna analiza podataka iz objedinjene analize NSABP B- 31/NCCTG N9831* i BCIRG 006 kliničkih studija, koja je kombinovala preživljavanje bez bolesti i simptomatske kardiološke događaje. Ovi rezultati su dati u Tabeli 11:

Tabela 11 Rezultati post - hoc eksplorativne analize podataka dobijenih iz zajedničke analize kliničkih ispitivanja NSABP B-31/NCCTG N9831 i BCIRG006, koja uključuje preživljavanje bez bolesti i simptomatske srčane događaje

	AC→PH(u poređenju sa AC→P)(NSABP B-31 i NCCTG N9831) *	AC→DH(u poređenju sa AC→D)(BCIRG 006)	DCarH(u poređenju sa AC→D)(BCIRG 006)
Primarna analiza efikasnostiHazard ratio preživljavanja bez bolesti (95% CI)p-vrednosti	0,48(0,39; 0,59) p<0,0001	0,61(0,49; 0,77) p<0,0001	0,67(0,54; 0,83) p<0,0001
Analiza dugotrajnog praćenja efikasnosti** Hazard ratio preživljavanja bez bolesti(95% CI)p-vrednosti	0,61(0,54; 0,69) p<0,0001	0,72(0,61; 0,85) p<0,0001	0,77(0,65; 0,90) p<0,0001
Post-hoc eksploratorna analiza sa preživljavanjem bez bolesti i simptomatskim kardiološkim događajima Dugotrajno praćenje** Hazard ratio(95% CI)	0,67(0,60, 0,75)	0,77(0,66, 0,90)	0,77(0,66, 0,90)

A: doksorubicin; C: ciklofosfamid; P: paklitaksel; D: docetaksel; Carb: karboplatin; H: trastuzumab CI: interval pouzdanosti

U trenutku konačne analize preživljavanja bez bolesti. Medijana praćenja iznosila je 1,8 godina u grupi AC→P i 2,0 godina u grupi AC→PH

**Medijana dugotrajnog praćenja za zajedničku analizu kliničkih studija je bilo 8,3 godine (opseg: od 0,1 do 12,1) za grupu AC→PH i 7,9 godina (opseg od 0,0 do 12,2) za grupu AC→P; medijana dugotrajnog praćenja za studiju BCIRG 006 je bila 10,3 godina za grupe AC→D (opseg: od 0,0 do 12,6) i DCarbH (opseg: 0,0 do 13.1), i bila je 10,4 godine (opseg 0,0 do 12,7) za grupu AC→DH.

Rani karcinom dojke (neoadjuvantno-adjuvantna terapija)

Za sada nema dostupnih rezultata koji porede efikasnost trastuzumaba primenjenog sa hemioterapijom u adjuvantnom lečenju sa efikasnošću leka primenjenog u neoadjuvantno-adjuvantnom lečenju.

U neoadjuvantno-adjuvantnom lečenju, multicentrična, randomizovana studija MO16432, dizajnirana je da ispita kliničku efikasnost istovremene primene trastuzumaba sa neoadjuvantnom hemioterapijom, koja je uključivala i antracikline i taksane, nakon čega je primenjen adjuvantni trastuzumab, do ukupnog trajanja terapije od 1 godine. Studija je uključivala pacijente sa novodijagnostikovanim lokalno uznapredovalim (stadijum III) ili inflamatornim EBC. Pacijenti sa HER2+ tumorima bili su randomizovani tako da primaju

bilo neoadjuvantnu hemioterapiju istovremeno sa neoadjuvantno-adjuvantnim trastuzumabom ili samo neoadjuvantnu hemioterapiju.

U studiji MO16432, trastuzumab (8mg/kg početna doza, nakon čega je primenjivana doza održavanja od 6mg/kg svake 3 nedelje) je primenjivan istovremeno sa 10 ciklusa neoadjuvantne hemioterapije, i to:

doksorubicin 60 mg/m² i paklitaksel 150 mg/m², na svake 3 nedelje, tokom 3 ciklusa nakon čega sledi:
paklitakesl 175mg/m², na svake 3 nedelje, tokom 4 ciklusa, nakon čega sledi:
CMF (ciklofosfamid, metotreksat i 5-fluorouracil) prvog i osmog dana, svake 4 nedelje tokom 3 ciklusa

Nakon čega sledi, nakon operacije:

Dodatni ciklusi adjuvantnog trastuzumaba (da se kompletira 1 godina lečenja)

Rezultati efikasnosti iz studije MO16432 su dati u Tabeli 12. Medijana trajanja praćenja u grupi koja je primala trastuzumab, je iznosila 3,8 godina.

Tabela 12 Rezultati efikasnosti iz MO16432

Parametar	Hemio +Trastuzumab (n=115)	Hemio monoterapija (n=116)
Preživljavanje bez događajaBroj pacijenata sa događajem	46	59	Hazard ratio(95% CI)0,65 (0,44; 0,96) p=0,0275
Ukupni patološkikompletan odgovor* (95% CI)	40%(31,0; 49,6)	20,7%(13,7; 29,2)	p=0,0014
Ukupno preživljavanje Broj pacijenata sa događajem	22	33	Hazard ratio(95% CI)0,59 (0,35; 1,02) p=0,0555

*definisan kao odsustvo invazivnog kancera i u dojci i u aksilarnim čvorovima

Apsolutna korist od 13% u korist grupe koja je primala trastuzumab procenjena je u smislu trogodišnje stope preživljavanja bez događaja (65% prema 52%).

Metastatski karcinom želuca

Trastuzumab je ispitivan u randomizovanoj, otvorenoj studiji faze III, ToGA studija (BO18255) u kombinaciji sa hemioterapijom u odnosu na samu hemioterapiju.

Hemioterapija je primenjivana na sledeći način:

kapecitabin - 1000 mg/m² oralno dvaput dnevno tokom 14 dana svake 3 nedelje tokom 6 ciklusa (od večeri 1. dana do jutra 15. dana, svakog ciklusa)

ili
5-fluorouracil intravenski - 800 mg/m²/dan kao kontinuirana intravenska infuzija tokom 5 dana, data svake 3 nedelje tokom 6 ciklusa (od 1. do 5. dana svakog ciklusa)

Svaka od navedenih terapija primenjivana je sa:
cisplatinom - 80 mg/m² svake 3 nedelje tokom 6 ciklusa, prvog dana svakog ciklusa.

Rezultati efikasnosti u studiji BO18225 objedinjeni su u Tabeli 13:

Tabela 13 Rezulati efikasnosti iz studije BO18225

Parametar	FPN=290	FP + HN=294	HR (95% CI)	p-vrednost
Ukupno preživljavanje, medijana meseci	11,1	13,8	0,74 (0,60-0,91)	0,0046
Preživljavanje bezprogresije bolesti, medijana meseci	5,5	6,7	0,71 (0,59-0,85)	0,0002
Vreme do progresijebolesti, medijana meseci	5,6	7,1	0,70 (0,58-0,85)	0,0003
Ukupna stopa odgovora,%	34,5%	47,3%	1,70^a (1,22;2,38)	0,0017
Trajanja odgovora,Medijana meseci	4,8	6,9	0,54 (0,40-0,73)	<0,0001

FP + H: Fluoropirimidin/cisplatin + trastuzumab FP: Fluoropirimidin/cisplatin

a Odnos verovatnoće

U studiju su uključeni pacijenti koji prethodno nisu bili lečeni za HER2-pozitivan, inoperabilni, lokalno uznapredovali ili rekurentni i/ili metastatski adenokarcinom želuca ili gastro-ezofagealnog spoja, koji nije pogodan za kurativnu terapiju. Primarni parametar praćenja ishoda je bilo ukupno preživljavanje koje je definisano kao vreme od datuma randomizacije do datuma smrti iz bilo kog razloga. U vreme analize ukupno 349 randomizovanih pacijenata je umrlo: 182 pacijenta (62.8 %) u kontrolnoj grupi i 167 pacijenata (56.8 %) u terapijskoj grupi. Najveći broj smrtnih slučajeva je bio uzrokovan događajima povezanim sa postojećim karcinomom.

Post-hoc analiza podgrupa pokazala je da su pozitivni efekti terapije ograničeni na ciljane tumore sa većim količinama HER2 proteina (IHC 2+/FISH+ ili IHC 3+). Medijana ukupnog preživljavanja za grupu sa visokom ekspresijom HER2 bila je 11,8 meseci prema 16 meseci, HR 0,65 (95 % CI 0,51-0,83) a medijana preživljavanja bez progresije bolesti bila je 5,5 meseci prema 7,6 meseci, HR 0,64 (95 % CI 0,51-0,79), redom za FP grupu u odnosu na FP + H grupu. Za ukupno preživljavanje, HR je bio 0,75 (95% CI 0,51-1,11) u IHC 2+/FISH+ grupi i HR je bio 0,58 (95% CI 0,41-0,81) u IHC 3+/FISH+ grupi.

U eksploratornoj analizi podgrupa u studiji TOGA (BO18255), dodavanjem trastuzumaba na hemioterapiju nije pokazana korist za ukupno preživljavanje kod pacijenata koji su pri randomizaciji imali ECOG PS 2 [HR 0,96 (95% CI 0,51-1,79)], nemerljivu [HR 1,78 (95% CI 0,87-3,66)] i lokalno uznapredovalu bolest

[HR 1,20 (95% CI 0,29-4,97)].

Pedijatrijska populacija

Evropska Agencija za lekove je izuzela od obaveze podnošenja rezultata ispitivanja referentnog lekom koji sadrži trastuzumab u svim podgrupama pedijatrijske populacije sa karcinomom dojke i želuca (videti odeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primeni).

Farmakokinetika

Farmakokinetika trastuzumaba je bila ispitivana pomoću populacionog farmakokinetičkog modela analize koristeći objedinjene podatke dobijene od 1582 ispitanika, uključujući pacijente sa HER2 pozitivnim metastatskim kancerom dojke (MBC), ranim kancerom dojke (EBC), uznapredovalim karcinomom želuca (engl. advanced gastric cancer, AGC) ili drugim tipovima tumora, i zdrave dobrovoljce, u 18 kliničkih studija faze I, II i III koji su primali trastuzumab intravenski. Dvoprostorni model sa paralelnom linearnom ili ne-linearnom eliminacijom iz centralnog prostora je korišćen za opisivanje profila koncentracija trastuzumaba kroz vreme. Zbog nelinearne eliminacije, ukupni klirens se povećavao sa smanjenjem

koncentracije. Zbog toga, nije moguće odrediti konstantnu vrednost poluvremena eliminacije za trastuzumab. Poluvreme eliminacije t^1/2 se smanjuje sa smanjenjem koncentracije u okviru doznog intervala (videti tabelu 16). Pacijenti sa MBC i EBC imaju slične farmakokinetičke parametre (na primer klirens (CL), centralni volumen distribucije (Vc)) i vrednosti izloženosti u stanju ravnoteže (C^min, C^max i PIK) predviđene za tu populaciju. Linearni klirens je bio 0,136 L/dan za MBC, 0,112 L/dan za EBC i 0.176 L/dan za AGC. Vrednosti parametara nelinearne eliminacije su bili 8,81 mg/kg za maksimalni brzinu eliminacije (V^max) i 8,92 mikrograma/mL za Michaelis-Menten-ovu konstantu (Km) za pacijente sa MBC, EBC i AGC. Centralni volumen distribucije je bio 2,62 L za pacijente sa MBC i EBC i 3,63 L za pacijente sa AGC. U finalnom populacionom farmakokinetskom modelu, uz primarnu vrstu tumora, kao statistički značajne kovarijanse koje utiču na izloženost trastuzumabu su bili identifikovani telesna masa, vrednosti serumske aspartat aminotransferaze i vrednosti albumina. Međutim, magnitude efekta ovih kovarijansi na izloženost trastuzumabu ukazuju da te kovarijanse izgleda neće imati klinički značajan efekat na koncentracije trastuzumaba.

Populaciono predviđene vrednosti farmakokinetičke izloženosti (medijana 5-og i 95-og procenta) i vrednosti farmakokinetičkih parametara pri klinički značajnim koncentracijama (C^max i C^min) za pacijente sa MBC, EBC i AGC koji su primali terapiju po odobrenim režimima doziranja jedanput nedeljno i jedanput svake 3 nedelje su prikazane u Tabeli 14 (ciklus 1), tabela 15 (stanje ravnoteže), i Tabeli 16 (farmakokinetički parametri).

Tabela 14. Populaciono predviđene vrednosti farmakokinetičke izloženosti ciklusa 1 (medijana 5-og i 95-og procenta) za intravensku primenu trastuzumaba za pacijente sa MBC, EBC i AGC.

Doziranje	Primarni tip tumora	N	Cmin (mikrogram/mL)	Cmax (mikrogram/mL)	PIK0-21dana (mikrogram.dan/mL)
8 mg/kg + 6 mg/kg na svake tri nedelje	MBC	805	28,7(2.9-46,3)	182(134-280)	1376(728-1998)
	EBC	390	30,9(18,7-45,5)	176(127-227)	1390(1039-1895)
	AGC	274	23,1(6,1-50,3)	132(84,2-225)	1109(588-1938)
4 mg/kg + 2 mg/kg nedeljno	MBC	805	37,4(8,7-58,9)	76,5(49,4-114)	1073(597-1584)
4 mg/kg + 2 mg/kg nedeljno	EBC	390	38,9(25,3-58,8)	76,0(54,7-104)	1074(783-1502)

Tabela 15. Populaciono predviđene vrednosti farmakokinetske izloženosti u stanju ravnoteže (medijana 5-og i 95-og procenta) za intravensku primenu trastuzumaba za pacijente sa MBC, EBC i AGC

Doziranje	Primarni tip tumora	N	Cmin,ss* (mikrogram/mL)	Cmax,ss* (mikrogramg/mL)	PIK0-21dana (mikrogramg. dan/mL)	Vreme do postizanja stanja ravnoteže***(nedelje)
8 mg/kg +6 mg/kg na svake tri nedelje	MBC	805	44,2(1,8-85,4)	179(123-266)	1736(618-2756)	12
	EBC	390	53,8(28,7-85,8)	184(134-247)	1927(1332-2771)	15
	AGC	274	32,9(6,1-88,9)	131(72,5-251)	1338(557-2875)	9
4 mg/kg +2 mg/kg nedeljno	MBC	805	63,1(11,7-107)	107(54,2-164)	1710(581-2715)	12
4 mg/kg +2 mg/kg nedeljno	EBC	390	72,6(46-109)	115(82,6-160)	1893(1309-2734)	14

*C^min,^ss – Cmin u stanju ravnoteže

**C^max,^ss – Cmax u stanju ravnoteže

***– vreme do postizanja 90% stanja ravnoteže

Tabela 16. Populaciono predviđene vrednosti farmakokinetičkih parametara u stanju ravnoteže za intravensku primenu trastuzumaba za pacijente sa MBC, EBC i AGC

Doziranje	Primarni tip tumora	N	Ukupni opseg klirensaod Cmax,ss do Cmin,ss (L/dan)	Ukupni opsegpoluvremena eliminacijeod Cmax,ss do Cmin,ss (dan)
8 mg/kg + 6 mg/na svake tri nedelje	MBC	805	0,183 – 0,302	15,1 – 23,3
	EBC	390	0,158 – 0,253	17,5 – 26,6
	AGC	274	0,189 – 0,337	12,6 - 20,6
4 mg/kg + 1mg/kg nedeljno	MBC	805	0,213 – 0,259	17,2 – 20,4
4 mg/kg + 1mg/kg nedeljno	EBC	390	0,184 – 0,221	19,7 – 23,2

Period potpue eliminacije (washout period) trastuzumaba iz organizma

Period potpune eliminacije trastuzumaba je određen nakon intravenske primene leka jedanput nedeljno ili jedanput svake 3 nedelje koristeći populacioni farmakokinetički model. Rezultati te simulacije ukazuju da najmanje 95% pacijenata će dostići koncentracije koje su manje od 1 mikrogram/mL (približno 3% od populaciono predviđene C^min,ss, ili oko 97% kompletne eliminacije) za 7 meseci.

Cirkulišući delovi HER2-ECD

Eksploratorne analize kovarijansi na osnovu informacija prikupljenih samo u jednoj podgrupi pacijenata ukaziju da pacijenti sa većim vrednostima delova HER2-ECD imaju bržu ne-linearnu eliminaciju (manja K^m) (p<0,001). Postojala je korelacija između delova antigena i vrednosti SGOT/AST; deo uticaja delova antigena na eliminaciju može biti objašenjen pomoću vrednosti SGOT/AST.

Početne vrednosti delova antigena HER2-ECD koje su uočene kod pacijenata sa MGC su bile uporedive sa vrednostima kod pacijenata sa MBC i EBC i nije primećen uticaj na eliminaciju trastuzumaba.

Farmaceutski podaci - Ogivri 150mg

Lista pomoćnih supstanci

L-histidin, hidrohlorid, monohidrat L-histidin

Sorbitol (E420) Makrogol 3350

Hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH) Natrijum-hidroksid (za podešavanje pH)

Inkompatibilnost

Ovaj lek se ne sme mešati ili razblaživati sa drugim lekovima, osim sa onima koji su navedeni u odeljku 6.6. Ne sme se razblaživati sa rastvorima glukoze jer može da izazove agregaciju proteina.

Rok upotrebe

Rok upotrebe neotvorene bočice: 4 godine.

Rok upotrebe rekonstituisanog i razblaženog rastvora:

Nakon rekonstitucije sa vodom za injekcije, pripremljeni rastvor je fizički i hemijski stabilan 10 dana na temperaturi od 2°C do 8°C.

Neiskorišćenu količinu rekonstituisanog rastvora treba odbaciti.

Rastvor leka Ogivri za intravensku infuziju je fizički i hemijski stabilan u kesama od polivinilhlorida i polipropilena i polietilenskim bocama nakon razblaživanja sa rastvorom natrijum hlorida 9 mg/mL (0.9 %) do 90 dana na temperaturi od 2°C do 8°C i 24 sata na temperaturi do 30°C.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, rekonstituisani i razblaženi rastvor potrebno je upotrebiti odmah. Čuvanje leka nakon rekonstitucije i razblaživanja nije predviđeno, osim ukoliko se rekonstitucija i razblaživanje obavljaju u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Ako se lek ne primeni odmah, vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe postaju odgovornost korisnika. Rekonstituisani rastvor ne treba zamrzavati.

Posebne mere opreza pri čuvanju

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C).

Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije i razblaženja leka, videti odeljak 6.3 i 6.6.

Priroda i sadržaj pakovanja

Unutrašnje pakovanje je staklena bočica od 15 mL (bezbojno staklo tipa I) s butilnim gumenim čepom obloženim slojem fluoro smole koja sadrži 150 mg trastuzumaba.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži jednu bočicu i Uputstvo za lek.

Posebne mere opreza pri odlaganju

(i druga uputstva za rukovanje lekom)

Treba koristiti odgovarajuću aseptičnu tehniku. Jedna bočica leka Ogivri se rekonstituiše sa 7.2 mL vode za injekcije (ne nalazi se u pakovanju). Treba izbegavati upotrebu drugih rastvarača. Ovako se dobije 7.4 mL rastvora za jednokratnu upotrebu, koji sadrži približno 21 mg/mL trastuzumaba, sa pH vrednošću od približno 6,0.

Višak zapremine od 4 % osigurava da se naznačena doza od 150 mg može izvući iz svake bočice.

Tokom rekonstituisanja, lekom Ogivri treba pažljivo rukovati. Ako dođe do razvoja prekomerne pene tokom rekonstitucije, ili ako se mućka rekonstituisani rastvor, može doći do problema sa količinom leka Ogivri koja se može izvući iz bočice.

Uputstvo za rekonstituisanje:

Koristeći sterilni špric, polako ubrizgati 7.2 mL vode za injekcije u bočicu sa sadržajem liofilizovanog leka Ogivri, usmeravajući mlaz na liofilizovani prašak (grudvicu).
Pažljivo kružnim pokretima pomozite da dođe do rekonstitucije. NE SME SE MUĆKATI!

Nije neobično da se pojavi blaga pena po rekonstituisanju. Ostavite bočicu da odstoji bez pomeranja oko 5 minuta. Rekonstituisani lek Ogivri je bezbojan, do bledožuti bistar rastvor i ne sme da ima vidljivih čestica.

Određivanje potrebne zapremine rastvora:
- na osnovu udarne doze od 4 mg trastuzumaba/kg telesne mase, ili naredne nedeljne doze od 2 mg trastuzumaba/kg telesne mase:
  
  Zapremina (mL)= Telesna masa (kg) x doza (4 mg/kg za udarnu ili 2 mg/kg za terapiju održavanja)
  
  21 (mg/mL, koncentracija rekonstituisanog rastvora)
- na osnovu udarne doze od 8 mg trastuzumaba/kg telesne mase, ili naredne 3-nedeljne doze od 6 mg trastuzumaba/kg telesne mase:

Zapremina (mL)= Telesna masa (kg) x doza (8 mg/kg za udarnu ili 6 mg/kg za terapiju održavanja)

21 (mg/mL, koncentracija rekonstituisanog rastvora)

Odgovarajuća količina rastvora treba da se izvuče iz bočice pomoću sterilne igle i šprica i doda u kesu za infuziju koja sadrži 250 mL rastvora natrijum-hlorida za injekciju koncentracije 9 mg/mL (0.9 %). Ne smeju se koristiti rastvori koji sadrže glukozu (videti odeljak 6.2).

Kesu treba pažljivo okrenuti, da se rastvor izmeša, ali da se izbegne stvaranje pene. Kada se infuzija jednom pripremi, treba je odmah primeniti.

Ako se aseptično razblaži, može se čuvati do 90 dana na temperaturi od 2°C do 8°C i 24 sata na temperaturi ispod 30°C.

Parenteralne rastvore treba vizuelno pregledati pre upotrebe da bi se proverilo eventualno prisustvo čestica ili obojenost.

Lek Ogivri je namenjen samo za jednokratnu primenu jer ne sadrži konzervanse.

Nisu uočene inkopatibilnosti između leka Ogivri i polivinilhloridnih, polietilenskih ili polipropilenskih kesa. Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.