Ozempic® 0.5mg rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu

Farmakoterapijska grupa: Lekovi koji se upotrebljavaju u dijabetesu (antidijabetici), analozi glukagonu- sličnog peptida-1 (GLP-1)

ATC šifra: A10BJ06 Mehanizam dejstva

Semaglutid je GLP-1 analog, 94% sekvencijalni homolog humanog GLP-1. Semaglutid deluje kao agonist GLP-1 receptora koji se selektivno vezuje i aktivira GLP-1 receptor, ciljno mesto dejstva nativnog GLP-1.

GLP-1 je fiziološki hormon sa višestrukim delovanjem u regulaciji glukoze i apetita, kao i delovanjem na kardiovaskularni sistem i bubrege. Dejstva na koncentraciju glukoze i apetit specifično se ostvaruju preko GLP-1 receptora u pankreasu i mozgu.

Primena semaglutida dovodi do smanjenja koncentracije glukoze u krvi tako što stimuliše izlučivanje insulina i smanjuje izlučivanje glukagona kad je koncentracija glukoze u krvi velika. Mehanizam smanjenja koncentracije glukoze u krvi takođe uključuje i blago odloženo pražnjenje želuca u ranoj postprandijalnoj fazi. Za vreme hipoglikemije semaglutid smanjuje izlučivanje insulina, ali ne utiče na izlučivanje glukagona.

Primena semaglutida dovodi do smanjenja telesne mase i količine masnog tkiva smanjenjem unosa energije koji obuhvata smanjen apetit. Osim toga, semaglutid smanjuje želju za masnom hranom.

GLP-1 receptori su eksprimirani i u srcu, vaskularnom sistemu, imunskom sistemu i bubrezima.

Mehanizam dejstva semaglutida je verovatno multifaktorski. Indirektna dejstva ogledaju se u povoljnom dejstvu semaglutida na lipide u plazmi, sniženom sistolnom krvnom pritisku i smanjenju upale u kliničkim ispitivanjima, ali, takođe, verovatno je da su uključena i direktna dejstva. U ispitivanjima na životinjama, primena semaglutida usporava razvoj ateroskleroze sprečavanjem progresije plaka aorte i smanjenjem inflamacije plaka.

Klinički podaci ukazuju na to da je primena semaglutida smanjila albuminuriju kod pacijenata sa bolešću bubrega.

Farmakodinamska dejstva

Sve farmakodinamske procene izvršene su nakon 12 nedelja lečenja (uključujući povećanje doze) u stanju ravnoteže uz primenu semaglutida u dozi od 1 mg jednom nedeljno.

Glukoza natašte i postprandijalno

Primena semaglutida smanjuje koncentraciju glukoze natašte i postprandijalno. Kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 lečenje semaglutidom u dozi od 1 mg dovelo je do smanjenja koncentracije glukoze u pogledu apsolutne promene od početne vrednosti (mmol/L) i relativnim smanjenjem u poređenju sa placebom (%) za glukozu natašte (1,6 mmol/L; smanjenje 22%), postprandijalne koncentracije glukoze nakon 2 sata (4,1 mmol/L; smanjenje 37%), srednju vrednost koncentracije glukoze tokom 24 sata (1,7 mmol/L; smanjenje 22%) i odstupanjem u vrednostima postprandijalne koncentracije glukoze tokom 3 obroka (0,6-1,1 mmol/L) u poređenju sa placebom. Primena semaglutida smanjila je koncentraciju glukoze natašte nakon prve doze.

Funkcija beta ćelija i lučenje insulina

Semaglutid poboljšava funkciju beta ćelija. U poređenju sa placebom semaglutid je trostruko odnosno dvostruko poboljšao prvu i drugu fazu insulinskog odgovora, kao i povećao maksimalni kapacitet lučenja beta ćelija kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2. Osim toga, lečenje semaglutidom dovelo je do povećanja koncentracije insulina natašte u poređenju sa primenom placeba.

Izlučivanje glukagona

Primena semaglutida smanjuje koncentraciju glukagona natašte i postprandijalno. Kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2, primena semaglutida dovela je do sledećih relativnih smanjenja koncentracija glukagona u poređenju sa primenom placeba: glukagon natašte (8-21%), postprandijalni odgovor glukagona (14-15%) i srednja vrednost koncentracija glukagona tokom 24 sata (12%).

Lučenje insulina i glukagona u zavisnosti od koncentracije glukoze u krvi

Primena semaglutida smanjuje velike koncentracije glukoze u krvi tako što stimuliše lučenje insulina i snižava lučenje glukagona u zavisnosti od koncentracije glukoze u krvi. Kod primene semaglutida brzina izlučivanja insulina bila je uporediva kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 i kod zdravih ispitanika.

Tokom indukovane hipoglikemije, u poređenju sa primenom placeba primena semaglutida nije promenila kontraregulatorne odgovore povećane koncentracije glukagona i nije narušila smanjenje vrednosti C-peptida kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2.

Pražnjenje želuca

Semaglutid je prouzrokovao blago odloženo rano postprandijalno pražnjenje želuca, čime se smanjuje brzina postprandijalne pojave glukoze u krvotoku.

Apetit, unos energije i odabir hrane

U poređenju sa primenom placeba, primena semaglutida je smanjila unos energije od 3 uzastopna obroka u skladu sa potrebama za 18-35%. To je bilo potpomognuto smanjenjem apetita natašte kao i postprandijalno, što je izazvano delovanjem semaglutida, kao i poboljšanom kontrolom ishrane, smanjenom željom za hranom i relativno manjom sklonošću za masnom hranom.

Lipidi natašte i postprandijalno

U poređenju sa primenom placeba, primena semaglutida je dovela do smanjenja koncentracije triglicerida i VLDL holesterola (VLDL - lipoproteini vrlo niske gustine) natašte za 12%, odnosno 21%. Postprandijalni odgovor u pogledu triglicerida i VLDL holesterola na obrok sa visokim udelom masnoća smanjen je za

>40%.

Elektrofiziologija srca (QTc)

Dejstvo semaglutida na srčanu repolarizaciju ispitano je tokom detaljnog QTc ispitivanja. Semaglutid nije produžio QTc intervale pri vrednostima doze do 1,5 mg u stanju ravnoteže.

Klinička efikasnost i bezbednost

Poboljšanje regulacije glikemije, smanjenje kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta, gubitak telesne mase i smanjenje rizika od progresije hronične bolesti bubrega su sastavni deo lečenja dijabetesa tip 2.

Efikasnost i bezbednost primene semaglutida u dozama od 0,5 mg i 1 mg primenjenog jednom nedeljno procenjivani su u šest randomizovanih ispitivanja faze 3a koja su uključivala 7215 pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 (4107 lečenih semaglutidom). U pet ispitivanja (SUSTAIN 1-5) primarni cilj bila je procena glikemijske efikasnosti, a u jednom ispitivanju (SUSTAIN 6) primarni cilj bio je kardiovaskularni ishod.

Efikasnost i bezbednost primene semaglutida u dozi od 2 mg primenjenog jednom nedeljno procenjivane su u ispitivanju faze 3b (SUSTAIN FORTE) koje je uključivalo 961 pacijenta.

Pored toga, sprovedeno je ispitivanje faze 3b (SUSTAIN 7) koje je uključivalo 1201 pacijenta, kako bi se uporedile efikasnost i bezbednost primene semaglutida u dozi od 0,5 mg naspram dulaglutida u dozi od 0,75 mg oba primenjena jednom nedeljno i efikasnost i bezbednost primene semaglutida u dozi od 1 mg naspram dulaglutida u dozi od 1,5 mg oba primenjena jednom nedeljno. Sprovedeno je ispitivanje faze 3b (SUSTAIN 9) kako bi se ispitala efikasnost i bezbednost primene semaglutida kao dodatak lečenju sa SGLT2 inhibitorima.

Lečenje semaglutidom pokazalo je održiva, statistički superiorna i klinički značajna smanjenja vrednosti HbA^1c i telesne mase u periodu do 2 godine u poređenju sa grupom koja je primenjivala placebo i aktivnom kontrolnom terapijom (sitagliptin, insulin glargin, eksenatid ER i dulaglutid).

Na efikasnost semaglutida nisu uticale godine starosti, pol, rasa, etnička pripadnost, vrednost indeksa telesne mase (ITM) na početku, telesna masa (kg) na početku, trajanje dijabetes melitusa, niti stepen oštećenja funkcije bubrega.

Rezultati su usmereni na period lečenja kod svih randomizovanih ispitanika (analize zasnovane na temelju mešovitih modela za ponovljena merenja (engl. mixed models for repeated measurements) ili višestruke imputacije podataka).

Dodatno, sprovedeno je ispitivanje faze 3b (SUSTAIN 11) kako bi se ispitalo dejstvo semaglutida u odnosu na insulin aspart, oba kao dodatna terapija uz metformin i optimizovani insulin glargin (100 j.).

Ispitivanje bubrežnih ishoda u fazi 3b studije (FLOW) uključivalo je 3533 pacijenata, a sprovedeno je kako bi se ispitali efekti semaglutida u dozi od 1 mg jednom nedeljno na progresiju oštećenja funkcije bubrega kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 i hroničnom bolešću bubrega, u odnosu na placebo.

Detaljne informacije su date u nastavku.

SUSTAIN 1 – Monoterapija

U dvostruko slepom placebo-kontrolisanom ispitivanju koje je trajalo 30 nedelja, 388 pacijenata koji nisu odgovarajuće regulisani dijetom i fizičkim vežbama randomizovani su u grupu koja je primala semaglutid u dozi od 0,5 mg ili u grupu koja je primala semaglutid u dozi od 1 mg jednom nedeljno ili grupu koja je primenjivala placebo.

Tabela 2 SUSTAIN 1: Rezultati u 30. nedelji

ap <0,0001 (dvostrano) za superiornost

SUSTAIN 2 – Primena semaglutida u poređenju sa primenom sitagliptina, oba u kombinaciji sa 1-2 oralna antidijabetika (metformin i/ili tiazolidindioni)

U aktivno kontrolisanom dvostruko slepom ispitivanju koje je trajalo 56 nedelja, 1231 pacijent randomizovan je u sledeće grupe: ona u kojoj su pacijenti primenjivali semaglutid u dozi od 0,5 mg jednom nedeljno; semaglutid u dozi od 1 mg jednom nedeljno ili sitagliptin u dozi od 100 mg jednom dnevno; u svakoj grupi pacijenti su istovremeno primenjivali i metformin (94%) i/ili tiazolidindione (6%).

Tabela 3 SUSTAIN 2: Rezultati u 56. nedelji

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

Vreme od randomizacije (u nedeljama)

Semaglutid 0,5 mg Semaglutid 1 mg Sitagliptin

HbA1c (%)

Promena od početne vrednosti

Telesna masa (kg)

Promena od početne vrednosti

ap <0,0001 (dvostrano) za superiornost

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

, ,

,

,

,

, ,

,

,

,

,

,

Vreme od randomizacije (u nedeljama) Semaglutid 0,5 mg Semaglutid 1 mg Sitagliptin

Slika 1 Srednja vrednost promene HbA^1c (%) i telesne mase (kg) od početne vrednosti do vrednosti u

56. nedelji

SUSTAIN 7 – Primena semaglutida u poređenju sa primenom dulaglutida, oba u kombinaciji sa metforminom

U otvorenom ispitivanju koje je trajalo 40 nedelja, 1201 pacijent koji je primenjivao metformin bio je randomizovan 1:1:1:1, redom u grupu koja je primenjivala semaglutid u dozi od 0,5 mg jednom nedeljno,

dulaglutid u dozi od 0,75 mg jednom nedeljno, semaglutid u dozi od 1 mg jednom nedeljno ili dulaglutid u dozi od 1,5 mg jednom nedeljno. Ispitivanje je poredilo primenu semaglutida u dozi od 0,5 mg sa primenom dulaglutida u dozi od 0,75 mg i primenu semaglutida u dozi od 1 mg sa primenom dulaglutida u dozi od 1,5 mg.

Gastrointestinalni poremećaji bili su najčešći neželjeni događaji, a pojavili su se u sličnom udelu kod pacijenata lečenih semaglutidom u dozi od 0,5 mg (129 pacijenata [43%]), semaglutidom u dozi od 1 mg (133 pacijenta [44%]) i dulaglutidom u dozi od 1,5 mg (143 pacijenta [48%]). Manji broj pacijenata imao je gastrointestinalne poremećaje pri primeni dulaglutida u dozi od 0,75 mg (100 pacijenata [33%]).

U 40. nedelji, povećanje pulsa pri primeni semaglutida (0,5 mg i 1 mg) i dulaglutida (0,75 mg i 1,5 mg) iznosilo je 2,4; 4,0 otkucaja/min, odnosno 1,6; 2,1 otkucaja/min.

Tabela 4 SUSTAIN 7: Rezultati u 40. nedelji

ap <0,0001 (dvostrano) za superiornost

bsemaglutid u dozi od 0,5 mg u odnosu na dulaglutida u dozi od 0,75 mg

HbA1c (%)

Promena od početne vrednosti

Telesna masa (kg)

Promena od početne vrednosti

csemaglutid u dozi od 1 mg u odnosu na dulaglutida u dozi od 1,5 mg

,

,

,

, ,

,

,

Vreme od randomizacije (u nedeljama)

Semaglutid 0,5 mg Semaglutid 1 mg

Dulaglutid 0,75 mg Dulaglutid 1,5 mg

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

Vreme od randomizacije (u nedeljama)

Semaglutid 0,5 mg Semaglutid 1 mg

Dulaglutid 0,75 mg Dulaglutid 1,5 mg

Slika 2 Srednja vrednost promene HbA^1c (%) i telesne mase (kg) od početne vrednosti do 40. nedelje

SUSTAIN 3 – Primena semaglutida u poređenju sa primenom eksenatida ER, oba u kombinaciji sa metforminom ili metforminom i sulfonilureom

U otvorenom ispitivanju koje je trajalo 56 nedelja, 813 pacijenata koji su primenjivali ili samo metformin (49%), ili metformin u kombinaciji sa sulfonilureom (45%) ili ostali (6%), bilo je randomizovano u grupu koja je primenjivala semaglutid u dozi od 1 mg ili eksenatid ER u dozi od 2 mg, jednom nedeljno.

Tabela 5 SUSTAIN 3: Rezultati u 56. nedelji

ap <0,0001 (dvostrano) za superiornost

SUSTAIN 4 – Primena semaglutida u poređenju sa primenom insulin glargina, oba u kombinaciji sa 1-2 oralna antidijabetika (metformin ili metformin i sulfonilurea)

U otvorenom uporednom ispitivanju koje je trajalo 30 nedelja, 1089 pacijenata bilo je randomizovano u grupu koja je primenjivala semaglutid u dozi od 0,5 mg jednom nedeljno, semaglutid u dozi od 1 mg jednom nedeljno ili insulin glargin jednom dnevno; u kombinaciji sa metforminom (48%) ili metforminom i sulfonilureom (51%).

Tabela 6 SUSTAIN 4: Rezultati u 30. nedelji

ap <0,0001 (dvostrano) za superiornost

SUSTAIN 5 – Primena semaglutida u poređenju sa primenom placeba, oba u kombinaciji sa bazalnim insulinom

U dvostruko slepom placebo-kontrolisanom ispitivanju koje je trajalo 30 nedelja, 397 pacijenata koji nisu odgovarajuće kontrolisani bazalnim insulinom sa metforminom ili bez njega randomizovano je u grupu koja je primenjivala semaglutid u dozi od 0,5 mg jednom nedeljno ili semaglutid u dozi od 1 mg jednom nedeljno ili placebo.

Tabela 7 SUSTAIN 5: Rezultati u 30. nedelji

ap <0,0001 (dvostrano) za superiornost

SUSTAIN FORTE – Primena semaglutida u dozi od 2 mg u poređenju sa primenom semaglutida u dozi od 1 mg

U dvostruko slepom ispitivanju koje je trajalo 40 nedelja, 961 pacijent koji nije odgovarajuće kontrolisan metforminom u kombinaciji sa sulfonilureom ili bez nje, randomizovan je u grupu koja je primenjivala semaglutid u dozi od 2 mg jednom nedeljno ili semaglutid u dozi od 1 mg jednom nedeljno.

Lečenje semaglutidom u dozi od 2 mg dovelo je do statistički značajno većeg smanjenja vrednosti HbA^1c nakon 40 nedelja lečenja u poredjenju sa lečenjem semaglutidom u dozi od 1 mg.

Tabela 8 SUSTAIN FORTE: Rezultati u 40. nedelji

ap<0,001 (dvostrano) za superiornost

bp<0,05 (dvostrano) za superiornost

SUSTAIN 9 – Primena semaglutida u poređenju sa primenom placeba, kao dodatak terapiji inhibitorom SGLT2 ± metformin ili sulfoniluree

U dvostruko slepom placebo-kontrolisanom ispitivanju koje je trajalo 30 nedelja, 302 pacijenta koji nisu odgovarajuće kontrolisani primenom inhibitora SGLT2, sa ili bez metformina ili sulfoniluree, randomizovano je u grupu lečenu semaglutidom u dozi od 1 mg jednom nedeljno ili placebo grupu.

Tabela 9 SUSTAIN 9: Rezultati u 30. nedelji

^ap <0,0001 (dvostrano) za superiornost, prilagođeno na višestruko ispitivanje na osnovu hijerarhijskog određivanja vrednosti HbA^1c i telesne mase.

SUSTAIN 11 – Primena semaglutida u poređenju sa primenom insulin asparta kao dodatna terapija uz insulin glargin i metformin

U otvorenom ispitivanju koje je trajalo 52 nedelje, 1748 ispitanika sa dijabetes melitusom tip 2 koji nije kontrolisan na odgovarajući način, nakon prilagođavanja na insulin glargin i metformin tokom 12 nedelja, randomizovano je 1:1, u grupu koja je lečena semaglutidom jednom nedeljno (dozom od 0,5 mg ili 1,0 mg) ili u grupu lečenu insulin aspartom tri puta dnevno. Uključena populacija imala je srednju vrednost trajanja dijabetes melitusa od 13,4 godine i srednju vrednost HbA^1c 8,6%, sa ciljnim HbA^1c od 6,5–7,5%.

Lečenje semaglutidom uzrokovalo je smanjenje vrednosti HbA^1c u 52. nedelji (-1,5% za semaglutid u poređenju sa -1,2% za insulin aspart).

Broj epizoda teške hipoglikemije u obe ispitivane grupe bio je mali (4 epizode sa semaglutidom, u poređenju sa 7 epizoda sa insulin aspartom).

Srednja vrednost početne telesne mase smanjila se uz primenu semaglutida (-4,1 kg), a povećala uz primenu insulin asparta (+2,8 kg), a procenjena razlika u lečenju bila je -6,99 kg (95% CI -7,41 do -6,57) u 52. nedelji.

Kombinacija sa monoterapijom sulfonilureom

U ispitivanju SUSTAIN 6 (videti odeljak “Kardiovaskularna oboljenja”) 123 pacijenta primala su monoterapiju sulfonilureom na početku. Vrednosti HbA^1c su na početku bile 8,2% za semaglutid u dozi od 0,5 mg, 8,4% za semaglutid u dozi od 1 mg i 8,4% za placebo. U 30. nedelji promena vrednosti HbA^1c bila je

-1,6% za semaglutid u dozi od 0,5 mg, -1,5% za semaglutid u dozi od 1 mg i 0,1% za placebo.

Kombinacija sa premiks insulinom u kombinaciji sa 1-2 oralna antidijabetika ili bez njih

U ispitivanju SUSTAIN 6 (videti odeljak “Kardiovaskularna oboljenja”) 867 pacijenata primalo je premiks insulin (sa oralnim antidijabetikom ili bez njega) na početku. Vrednost HbA^1c je na početku bila 8,8% za semaglutid u dozi od 0,5 mg, 8,9% za semaglutid u dozi od 1 mg i 8,9% za placebo. U 30. nedelji promena vrednosti HbA^1c bila je -1,3% za semaglutid u dozi od 0,5 mg, -1,8% za semaglutid u dozi od 1 mg i -0,4% za placebo.

Kardiovaskularna oboljenja

U dvostruko slepom ispitivanju (SUSTAIN 6) koje je trajalo 104 nedelje, 3297 pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 i visokim kardiovaskularnim rizikom randomizovano je u grupu koja je primenjivala semaglutid u dozi od 0,5 mg jednom nedeljno, semaglutid u dozi od 1 mg jednom nedeljno ili u placebo grupu kao dodatak standardnom lečenju, a zatim su praćeni tokom 2 godine. Ukupno 98% pacijenata završilo je ispitivanje, a podaci o vitalnom statusu na kraju ispitivanja bili su poznati za 99,6% pacijenata.

Ispitivana populacija podeljena je po godinama starosti: 1598 pacijenata (48,5%) ≥ 65 godina, 321 (9,7%) ≥ 75 godina i 20 (0,6%) ≥ 85 godina. Normalnu funkciju bubrega ili blago oštećenje funkcije bubrega imalo je 2358 pacijenata, 832 umereno, a 107 teško oštećenje funkcije bubrega ili oštećenje bubrega u terminalnoj fazi. Od ukupnog broja ispitanika 61% su bili muškarci, prosečne starosne dobi 65 godina, a srednja vrednost ITM 33 kg/m². Srednja vrednost trajanja dijabetes melitusa iznosila je 13,9 godina.

Primarni parametar praćenja ishoda bio je vreme od randomizacije do prvog ispoljavanja bilo kog velikog kardiovaskularnog neželjenog događaja (engl. major adverse cardiovascular events, MACE): smrti prouzrokovane kardiovaskularnim događajem, infarkta miokarda bez smrtnog ishoda ili moždanog udara bez smrtnog ishoda.

Ukupni broj primarnih parametara praćenja MACE ishoda bio je 254, uključujući 108 (6,6%) uz primenu semaglutida i 146 (8,9%) uz placebo. Videti Sliku 4 za dobijene rezultate primarnih i sekundarnih kardiovaskularnih parametara praćenja ishoda. Lečenje semaglutidom dovelo je do 26% smanjenja rizika od kombinovanog primarnog ishoda smrti prouzrokovanih kardiovaskularnim događajima, infarkta miokarda bez smrtnog ishoda ili moždanog udara bez smrtnog ishoda. Ukupni broj smrti prouzrokovanih kardiovaskularnim događajima, infarkta miokarda bez smrtnog ishoda i moždanih udara bez smrtnog ishoda bio je 90, 111, odnosno 71, uključujući 44 (2,7%), 47 (2,9%), odnosno 27 (1,6%) uz primenu semaglutida (Slika 4). Smanjenje rizika od primarnog kombinovanog ishoda uglavnom je nastalo zbog smanjenja stope moždanih udara bez smrtnog ishoda (39%) i smanjenja infarkta miokarda bez smrtnog ishoda (26%) (Slika 3).

HR: 0,74

95% CI 0,58: 0,95

Vreme od randomizacije (u nedeljama)

Semaglutid Placebo

Smrt prouzrokovana kardiovaskularnim događajem Moždani udar bez smrtnog ishoda

Infarkt miokarda bez smrtnog ishoda

Smrt iz bilo kog razloga

Pacijenti sa događajem (%)

Slika 3 Kaplan-Meier-ova kriva vremena do prve pojave kombinovanog ishoda: smrti prouzrokovane kardiovaskularnim događajem, infarkta miokarda bez smrtnog ishoda ili moždanog udara bez smrtnog ishoda (SUSTAIN 6)

Slika 4 Grafikon intervala pouzdanosti (engl. forest plot): analiza vremena do prve pojave kombinovanog ishoda, njegovih komponenata i smrti iz bilo kog razloga (SUSTAIN 6)

Zabeleženo je 158 događaja novonastale nefropatije ili pogoršanja nefropatije. Procenjen odnos rizika (engl. hazard ratio, HR) [95% CI] za vreme do nefropatije (nova pojava trajne makroalbuminurije, trajno udvostručena vrednost kreatinina u serumu, potreba za kontinuiranim lečenjem (supstitucija bubrežne funkcije) i smrt zbog bolesti bubrega) bio je 0,64 [0,46; 0,88] prouzrokovan novom pojavom trajne makroalbuminurije.

Uticaj semaglutida na funkciju bubrega

U dvostruko slepom ispitivanju bubrežnih ishoda (FLOW), 3533 pacijenta sa dijabetes melitusom tip 2 i hroničnom bolešću bubrega sa eGFR 50–75 mL/min/1,73 m² i UACR >300 i <5000 mg/g, ili eGFR 25 - <50 mL/min/1,73 m² i UACR >100 i <5000 mg/g randomizovana su u grupu koja je primenjivala semaglutid u dozi od 1 mg jednom nedeljno ili u placebo grupu, kao dodatak standardnom lečenju. Ispitivanje efikasnosti prekinuto je ranije nakon planirane interim analize na osnovu preporuke nezavisnog Komiteta za praćenje podataka (engl. Data Monitoring Committee). Medijana vremena praćenja iznosila je 40,9 meseci.

Srednja vrednost starosne dobi u ispitivanoj populaciji iznosila je 66,6 godina, a 69,7% ispitanika su bili muškarci. Srednja početna vrednost ITM bila je 32,0 kg/m². Srednja vrednost trajanja dijabetes melitusa na početku ispitivanja bila je 17,4 godina, a srednja početna vrednost HbA^1c 7,8% (61,5 mmol/mol). Srednja početna vrednost eGFR bila je 47 mL/min/1,73 m², a medijana UACR 568 mg/g. Na početku ispitivanja, približno 95% pacijenata lečeno je inhibitorima sistema renin-angiotenzin-aldosteron, a 16% inhibitorima SGLT2.

Semaglutid se pokazao superiornim u odnosu na placebo, kao dodatak standardnom lečenju, u sprečavanju primarnog kompozitnog ishoda koji obuhvata trajno smanjenje eGFR-a ≥50%, pojavu trajnog eGFR-a <15 mL/min/1,73 m², uvođenje hronične bubrežne zamenske terapije, smrt zbog bolesti bubrega ili smrt uzrokovane kardiovaskularnim događajem, sa odnosom rizika 0,76 [0,66; 0,88]^95%CI, što odgovara relativnom smanjenju rizika od progresije bolesti bubrega od 24% (videti Sliku 5). Pojedinačne komponente primarnog kompozitnog ishoda uticale su na efekat lečenja, ali bilo je nekoliko smrtnih slučajeva zbog bolesti bubrega (videti Sliku 6).

Semaglutid je pokazao superiornost u odnosu na placebo, kao dodatak standardnom lečenju, u smanjivanju godišnje stope promene vrednosti eGFR sa procenjenom razlikom u lečenju od 1,16 (mL/min/1,73 m²/godini) [0,86; 1,47]^95%CI. Lečenje semaglutidom je poboljšalo ukupno preživljavanje uz značajno smanjenje smrtnosti zbog bilo kog uzroka (videti Sliku 6).

Pacijenti sa događajem (%)

HR: 0,76

95% CI [0,66 – 0,88]

Vreme od randomizacije (u mesecima)

Slika 5 Kumulativna funkcija incidencije vremena do prve pojave primarnog kompozitnog ishoda koji obuhvata trajno smanjenje eGFR ≥50%, pojavu trajnog eGFR <15 mL/min/1,73 m², uvođenje hronične bubrežne zamenske terapije, smrt zbog bolesti bubrega ili smrt uzrokovane kardiovaskularnim događajem (FLOW)

Slika 6 Grafikon intervala pouzdanosti (engl. forest plot): analiza vremena do prve pojave primarnog kompozitnog ishoda i njegovih komponenata, prve pojave MACE i njegovih komponenata i smrti zbog bilo kog uzroka (FLOW)

Telesna masa

Nakon godinu dana lečenja, smanjenje telesne mase od ≥5%, odnosno ≥10% postiglo je više ispitanika koji su primali semaglutid u dozama od 0,5 mg (46%, odnosno 13%) i 1 mg (52–62%, odnosno 21–24%) u

poređenju sa komparatorima sitagliptinom (18%, odnosno 3%) i eksenatidom ER (17%, odnosno 4%).

U ispitivanju koje je trajalo 40 nedelja u poređenju sa dulaglutidom, smanjenje telesne mase od ≥5%, odnosno ≥10% postiglo je više ispitanika koji su primali semaglutid u dozi od 0,5 mg (44%, odnosno 14%) u poređenju sa dulaglutidom u dozi od 0,75 mg (23%, odnosno 3%) i semaglutid u dozi od 1 mg (do 63%, odnosno 27%) u poređenju sa dulaglutidom 1,5 mg (30%, odnosno 8%).

U ispitivanju SUSTAIN-6 zabeleženo je značajno i održivo smanjenje telesne mase od početnih vrednosti do

104. nedelje primene semaglutida u dozama od 0,5 mg i 1 mg (-3,6 kg, odnosno -4,9 kg) u odnosu na placebo od 0,5 mg i 1 mg (-0,7 kg, odnosno -0,5 kg), kao dodatak standardnom lečenju.

U ispitivanju bubrežnih ishoda FLOW, lečenje semaglutidom u dozi od 1 mg dovelo je do održavanja smanjenja telesne mase u 104. nedelji u odnosu na placebo, kao dodatna terapija uz standardno lečenje (-5,6 kg za semaglutid i -1,4 kg za placebo).

Krvni pritisak

Prilikom primene semaglutida u dozama od 0,5 mg (3,5–5,1 mmHg) i 1 mg (5,4–7,3 mmHg) u kombinaciji sa oralnim antidijabetičkim lekovima ili bazalnim insulinima, zabeležena su značajna smanjenja srednjeg sistolnog krvnog pritiska. Kad je reč o dijastolnom krvnom pritisku, nije bilo značajnih razlika između semaglutida i komparatora. Zabeležena smanjenja sistolnog krvnog pritiska za semaglutid u dozi od 2 mg i 1 mg u 40. nedelji iznosila su 5,3 mmHg, odnosno 4,5 mmHg.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove odložila je obavezu podnošenja rezultata ispitivanja primene leka Ozempic kod jedne ili više podgrupa pedijatrijske populacije sa dijabetes melitusom tip 2 (videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).

U poređenju sa nativnim GLP-1, semaglutid ima produženo poluvreme eliminacije od približno 1 nedelje, što ga čini pogodnim za supkutanu primenu jednom nedeljno. Glavni mehanizam prolongacije je vezivanje za albumine, što za rezultat ima smanjenje bubrežnog klirensa i zaštitu od metaboličke razgradnje. Osim toga, semaglutid stabilizuje enzim DPP-4, čime sprečava njegovu razgradnju.

Resorpcija

Maksimalna koncentracija postignuta je 1 do 3 dana nakon doziranja. Izloženost u stanju ravnoteže postignuta je nakon 4 do 5 nedelja primene jednom nedeljno. Kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 srednja koncentracija u stanju ravnoteže nakon supkutane primene semaglutida u dozama od 0,5 mg i 1 mg bila je približno 16 nanomol/L, odnosno 30 nanomol/L. U ispitivanju u kojem se poredila primena semaglutida u dozama od 1 mg i 2 mg, srednje vrednosti koncentracija u stanju ravnoteže iznosile su 27 nanomol/L, odnosno 54 nanomol/L. Izloženost semaglutidu povećala se proporcionalno sa povećanjem doze, za doze od 0,5 mg, 1 mg i 2 mg. Slična izloženost postignuta je supkutanom primenom semaglutida u abdomen, butinu ili nadlakticu. Apsolutna biološka raspoloživost semaglutida nakon supkutane primene bila je 89%.

Distribucija

Srednji volumen distribucije semaglutida nakon supkutane primene kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 bio je približno 12,5 L. Semaglutid se u velikoj meri vezuje za albumine plazme (>99%).

Metabolizam / biotransformacija

Pre izlučivanja, semaglutid se u velikoj meri metaboliše proteolitičkom razgradnjom peptidne veze i sekvencijalnom beta oksidacijom bočnog lanca masnih kiselina. Očekivano je da enzimski neutralna endopeptidaza (NEP) učestvuje u metabolizmu semaglutida.

Eliminacija

U ispitivanju sa pojedinačnom supkutanom dozom radioaktivno obeleženog semaglutida utvrđeno je da su primarni putevi izlučivanja semaglutida i njegovih metabolita bili putem urina i fecesa; približno 2/3 semaglutida i njegovih metabolita izlučeno je urinom, a približno 1/3 fecesom. Približno 3% doze izlučeno je kao nepromenjeni semaglutid putem urina. Kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 klirens semaglutida bio je približno 0,05 L/sat. Uz poluvreme eliminacije od približno 1 nedelje, semaglutid će biti prisutan u krvotoku otprilike 5 nedelja nakon poslednje doze.

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Godine starosti nisu imale nikakav uticaj na farmakokinetiku semaglutida na osnovu podataka iz faze 3a ispitivanja koja su obuhvatala pacijente starosti od 20 do 86 godina.

Pol, rasa i etničko poreklo

Pol, rasa (pripadnici bele, crne rase ili Afroamerikanci, Azijati) i etnička pripadnost (Hispano ili Latino, ne- Hispano ili ne-Latino) nisu imali nikakav uticaj na farmakokinetiku semaglutida.

Telesna masa

Telesna masa ima uticaj na raspoloživost semaglutida. Veća telesna masa kao rezultat ima manju raspoloživost, a razlika od 20% u telesnoj masi između pojedinaca imaće za rezultat razliku u raspoloživosti

od približno 16%. Doze semaglutida od 0,5 mg i 1 mg pružaju odgovarajuću sistemsku raspoloživost za telesnu masu u rasponu od 40 do 198 kg.

Oštećenje funkcije bubrega

Oštećenje funkcije bubrega nije uticalo na farmakokinetiku semaglutida na klinički značajan način. To je pokazala pojedinačna doza od 0,5 mg semaglutida za pacijente sa različitim stepenom oštećenja funkcije bubrega (blago, umereno, teško ili pacijenti na dijalizi) u poređenju sa ispitanicima sa normalnom bubrežnom funkcijom. Ovo se pokazalo i za ispitanike sa dijabetes melitusom tip 2 i oštećenjem funkcije bubrega na osnovu podataka iz faze 3a ispitivanja, iako je iskustvo sa pacijentima sa terminalnim stadijumom oboljenja bubrega bilo ograničeno.

Oštećenje funkcije jetre

Oštećenje funkcije jetre nije imalo nikakav uticaj na raspoloživost semaglutida. Farmakokinetika semaglutida procenjena je kod pacijenata sa različitim stepenom oštećenja funkcije jetre (blago, umereno, teško) u poređenju sa ispitanicima sa normalnom funkcijom jetre, u ispitivanju sa pojedinačnom dozom od 0,5 mg semaglutida.

Pedijatrijska populacija

Primena semaglutida nije ispitivana kod pedijatrijskih pacijenata.

Imunogenost

Razvoj antitela na semaglutid retko je zabeležen (videti odeljak 4.8) kod pacijenata koji primenjuju semaglutid u dozi od 1 mg i 2,4 mg, i deluje da odgovor nije uticao na farmakokinetiku semaglutida.

Dinatrijum-fosfat, dihidrat; Propilenglikol;

Fenol;

Hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH); Natrijum-hidroksid (za podešavanje pH); Voda za injekcije.

U odsusutvu ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima.

Pre prvog otvaranja

3 godine.

Nakon prvog otvaranja

Rok upotrebe posle prvog otvaranja: 6 nedelja.

Čuvati na temperaturi do 30 °C ili u frižideru (na temperaturi od 2 °C do 8 °C).

Ne zamrzavati lek Ozempic. Kad se ne koristi, pen čuvati sa postavljenim poklopcem radi zaštite od svetlosti.

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2 °C do 8 °C). Držati dalje od rashladnog uređaja. Lek Ozempic se ne sme zamrzavati.

Pen čuvati sa postavljenim poklopcem radi zaštite od svetlosti. Za uslove čuvanja nakon prvog otvaranja leka, videti odeljak 6.3.

Ozempic, 0,25 mg, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu:

Unutrašnje pakovanje je stakleni uložak sa 1,5 mL rastvora za injekciju (staklo tip 1), zatvoren sa jedne strane gumenim klipom (hlorobutil), a sa druge strane aluminijskim zatvaračem sa laminiranim gumenim diskom (bromobutil/poliizopren). Uložak se nalazi u napunjenom injekcionom penu, koji je od polipropilena, polioksimetilena, polikarbonata i akrilonitril butadien stirena, koji se nakon što se potroši baca.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 napunjeni injekcioni pen sa 1,5 mL rastvora za injekciju (ukupno 4 doze od 0,25 mg), 4 igle za jednokratnu upotrebu NovoFine^® Plus i Uputstvo za lek.

Ozempic, 0,5 mg, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu:

Unutrašnje pakovanje je stakleni uložak sa 1,5 mL rastvora za injekciju (staklo tip 1), zatvoren sa jedne strane gumenim klipom (hlorobutil), a sa druge strane aluminijskim zatvaračem sa laminiranim gumenim diskom (bromobutil/poliizopren). Uložak se nalazi u napunjenom injekcionom penu za jednokratnu upotrebu, koji je od polipropilena, polioksimetilena, polikarbonata i akrilonitril butadien stirena.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 napunjeni injekcioni pen sa 1,5 mL rastvora za injekciju (ukupno 4 doze od 0,5 mg), 4 igle za jednokratnu upotrebu NovoFine^® Plus i Uputstvo za lek.

Ozempic, 1 mg, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu:

Unutrašnje pakovanje je stakleni uložak sa 3 mL rastvora za injekciju (staklo tip 1), zatvoren sa jedne strane gumenim klipom (hlorobutil), a sa druge strane aluminijskim zatvaračem sa laminiranim gumenim diskom (bromobutil/poliizopren). Uložak se nalazi u napunjenom injekcionom penu za jednokratnu upotrebu, koji je od polipropilena, polioksimetilena, polikarbonata i akrilonitril butadien stirena.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 napunjeni injekcioni pen sa 3 mL rastvora za injekciju (ukupno 4 doze od 1 mg), 4 igle za jednokratnu upotrebu NovoFine^® Plus i Uputstvo za lek.

(i druga uputstva za rukovanje lekom)

Pacijenta treba savetovati da nakon svake primene injekcije ukloni iglu za primenu injekcije, a pen čuva bez postavljene igle. Na taj način može se sprečiti začepljenje igala, kontaminacija, infekcija, curenje rastvora i netačno doziranje.

Napunjen injekcioni pen je namenjen za upotrebu isključivo od strane jedne osobe. Lek Ozempic se ne sme koristiti ako nije bistar i bezbojan ili gotovo bezbojan.

Lek Ozempic se ne sme koristiti ako je bio zamrznut.

Lek Ozempic se može primenjivati sa iglama za jednokratnu upotrebu, promera 30G, 31G i 32G, dužine do 8 mm.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.