• Aktivni reumatoidni artritis kod odraslih pacijenata

• Poliartritične forme teškog, aktivnog juvenilnog idiopatskog artritisa (JIA) kada ne postoji odgovarajući terapijski odgovor na nesteroidne antiinflamatorne lekove (NSAIL)

• Teška, uporna, onesposobljavajuća forma psorijaze vulgaris, koja nema adekvatan odgovor na druge oblike terapije, kao što su fototerapija, PUVA i primena retinoida, kao i teška forma psorijatičnog artritisa kod odraslih pacijenata.

Lek Methotrexat Ebewe treba da propisuje samo lekar sa iskustvom u primeni metotreksata i potpunim razumevanjem rizika od terapije metotreksatom.

Lek Methotrexat Ebewe se primenjuje samo jednom nedeljno.

Pacijentu se mora jasno naznačitii da se lek Methotrexat Ebewe primenjuje isključivo jednom nedeljno. Preporuka je da se odredi jedan dan u nedelji koji će biti „dan za injekciju“.

Pacijenti moraju biti edukovani i obučeni za pravilnu tehniku primene leka kada sami primenjuju metotreksat. Prva injekcija metotreksata treba da bude primljena pod direktnim medicinskim nadzorom.

Doziranje

Pacijenati sa reumatoidnim artritisom

Preporučena inicijalna doza je 7,5 mg metotreksata jednom nedeljno, primenjena supkutano, intramuskularno ili intravenski. U zavisnosti od individualne aktivnosti bolesti i podnošljivosti leka od strane pacijenta, inicijana doza se može povećati. Nedeljna doza od 25 mg ne sme se premašiti. Međutim, doze veće od 20 mg/nedeljno mogu biti udružene sa značajnim porastom toksičnosti metotreksata, naročito supresijom koštane srži. Odgovor na terapiju može se očekivati nakon približno 4-8 nedelja.

Kada se jednom postigne željeni terapijski rezultat, dozu treba postepeno smanjivati do najmanje moguće efektivne doze održavanja.

Deca i adolescenti mlađi od 16 godina sa poliartritičnim formama juvenilnog idiopatskog artritisa

Preporučena doza je 10-15 mg/m² telesne površine (engl. body surface area, BSA)/nedeljno. Kod slučajeva refraktornih na terapiju nedeljna doza se može povećati do 20 mg/m² telesne površine/nedeljno. Međutim, ako se doza poveća potrebno je učestalije praćenje pacijenata.

Zbog ograničenosti dostupnih podataka o intravenskoj primeni kod dece i adolescenata, parenteralna primena je ograničena na supkutanu i intramuskularnu primenu injekcija.

Pacijente sa JIA bi uvek trebalo uputiti na odeljenje za reumatologiju koje je specijalizovano za terapiju kod dece/adolescenata.

Primena kod dece mlađe od 3 godine se ne preporučuje jer nema dovoljno dostupnih podataka o efikasnosti i bezbednosti za ovu populaciju.

Pacijenati sa teškim formama psorijaze vulgaris i psorijatičnim artritisom

Preporučuje se da se test doza od 5-10 mg primeni parenteralno jednu nedelju pre početka terapije, kako bi se zabeležila moguća idiosinkratska neželjena dejstva. Preporučena početna doza je 7,5 mg

metotreksata jednom nedeljno, primenjena supkutano, intramuskularno ili intravenski. Ukoliko je potrebno, dozu treba postepeno povećavati ali ona ne bi trebalo da premašuje maksimalnu nedeljnu dozu od 25 mg metotreksata. Doze veće od 20 mg nedeljno mogu biti povezane sa značajnim povećanjem toksičnosti, naročito sa supresijom koštane srži. Generalno, odgovor na terapiju se može očekivati nakon približno 2-

6 nedelja. Kada se jednom postigne željeni terapijski rezultat, dozu treba postepeno smanjivati do najmanje moguće efektivne doze održavanja.

Dozu treba postepeno povećavati ako je potrebno, ali generalno ne bi trebalo da premašuje maksimalnu preporučenu nedeljnu dozu od 25 mg. U nekoliko izuzetnih slučajeva, veće doze mogu biti klinički opravdane, ali ne bi trebalo da pređu maksimalne nedeljne doze od 30 mg metotreksata s obzirom da će doći do značajnog povećanja toksičnosti.

Oštećenje funkcije bubrega i oštećenje funkcije jetre

Lek Methotrexat Ebewe treba koristiti sa oprezom kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega. Doze treba prilagoditi na sledeći način:

Metotreksat, ukoliko ordinirajući lekar ustanovi da je to neophodno, treba primeniti sa velikim oprezom kod pacijenata sa značajnim prisutnim ili prethodnim oboljenjem jetre, posebno kada je oboljenje uzrokovano alkoholom. Metotreksat je kontraindikovan ako je vrednost bilirubina >5 mg/dL (85,5 mikromol/L), videti odeljak 4.3.

Stariji pacijenti

Kod starijh pacijenata treba razmotriti smanjenje doze zbog smanjenja funkcije jetre i bubrega, kao i zbog smanjenja rezerve folata koja se javlja sa starenjem.

Pacijenti sa trećim prostorom distribucije (pleuralni izliv, ascites):

S obzirom na to da se poluvreme eliminacije metotreksata može produžiti 4 puta u odnosu na normalne vrednosti kod pacijenata koji imaju treći prostor distribucije, može biti potrebno smanjenje doze ili, u nekim slučajevima, i prestanak primene metotreksata (videti odeljak 5.2 i 4.4).

Način primene

Ovaj lek je namenjen za jednokratnu primenu.

Lek Methotrexat Ebewe rastvor za injekcije se može primeniti intramuskularno, intravenski ili supkutano (kod dece i adolescenata se može primeniti samo supkutano ili intramuskularno).

Kod odraslih pacijenata, lek treba primeniti intravenski u vidu bolus injekcije. Videti odeljak 6.6.

Lekar će odrediti ukupnu dužinu trajanja terapije. Rastvor treba vizuelno pregledati pre upotrebe.

Treba koristiti samo bistre rastvore bez vidljivih čestica.

Potrebno je izbegavati bilo kakav kontakt metotreksata sa kožom i sluzokožom! Ukoliko dođe do kontakta sa kožom ili sluzokožom, neophodno je zahvaćenu površinu odmah oprati sa velikom količinom vode! Videti odeljak 6.6.

Terapija reumatoidnog artritisa, juvenilnog idiopatskog artritisa, teške psorijaze vulgaris i psorijatičnog artritisa lekom Methotrexat Ebewe je dugotrajna.

Reumatoidni artritis

Terapijski odgovor kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom se može očekivati nakon 4-8 nedelja. Simptomi se mogu vratiti nakon prestanka terapije.

Teške forme psorijaze vulgaris i psorijatičnog artritisa

Terapijski odgovor se generalno može očekivati nakon 2-6 nedelja. U zavisnosti od kliničke slike i promena vrednosti laboratoriskih parametara, terapija se može nastaviti ili prekinuti.

Napomena:

Kada se prelazi sa oralne primene na parenteralnu primenu leka, može biti potrebno smanjenje doze leka, zbog različite bioraspoloživosti metotreksata nakon oralne primene.

Potrebno je razmotriti suplementaciju folne kisline u skladu sa postojećim terapijskim smernicama.

Lek Methotrexat Ebewe je kontraindikovan kod:

• preosetljivosti na metotreksat ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

• teškog oštećenja funkcije jetre, ako je koncentracija serumskog bilirubina >5 mg/dL (85,5 mikromol/L) (videti odeljak 4.2)

• zloupotrebe alkohola

• teškog oštećenja funkcije bubrega (klirens kreatinina <20 mL/min, ili koncentracije serumskog kreatinina > 2 mg/dL (videti odeljke 4.2 i 4.4)

• prisutne krvne diskrazije, kao što su hipoplazija koštane srži, leukopenija, trombocitopenija ili značajna anemija

• imunodeficijencije

• ozbiljne, akutne ili hronične infekcije kao što su tuberkuloza i HIV

• stomatitisa, ulceracija u usnoj duplji i poznate aktivne gastrointestinalne ulkusne bolesti

• trudnoće, dojenja (videti odeljak 4.6)

• istovremene vakcinacije živim vakcinama

Pacijentima treba jasno naglasiti da se terapija primenjuje jednom nedeljno, a ne svakoga dana.

Nepravilna primena metotreksata može dovesti do teških neželjenih dejstava, uključujući i potencijalno smrtni ishod. Zdravstveni radnici i pacijenti moraju biti u potpunosti informisani o ovome.

Posebno kod starijih pacijenata smrtni ishodi su prijavljeni kod slučajnog dnevnog davanja nedeljne doze.

Zbog potencijalnog toksičnog dejstva na jetru, tokom terapije sa metotreksatom ne treba davati dodatne hepatotoksične lekove, osim ako je to zaista neophodno, a konzumiranje alkohola treba izbegavati ili značajno smanjiti (videti odeljak 4.5).

Bubrežna funkcija

Ako su prisutni faktori rizika, kao što su - čak i granični slučajevi - oštećenje funkcije bubrega, istovremena primena nesteroidnih antiflogističkih lekova se ne preporučuje (moguća je pojačana toksičnost).

Metotreksat je potrebno primenjivati sa velikim oprezom, i u najmanjim dozama, kod pacijenata sa oštećenom bubrežnom funkcijom s obzirom da je kod njih usporena eliminacija metotreksata. (videti odeljak 4.2).

S obzirom da se metotreksat pretežno izlučuje putem bubrega, povećana koncentracija se može očekivati u slučajevima oštećenja bubrežne funkcije, što može dovesti do ozbiljnih neželjenih reakcija, kao što su oštećenje bubrežne funkcije pa sve do bubrežne insuficijencije. Pri istovremenoj primeni sa nesteroidnim antiinflamatornim lekovima prijavljena su teška neželjena dejstva, uključujući i smrtne ishode.

Tokom terapije metotreksatom može doći do pogoršanja funkcije bubrega uz povećanje vrednosti određenih laboratorijskih analiza(kreatinin, urea i mokraćna kiselina u serumu).

Gastrointestinalna toksičnost

Stanja koja dovode do dehidratacije (povraćanje, dijareja, stomatitis), mogu takođe povećati toksičnost metotreksata zbog povećanih vrednosti leka u plazmi. U ovim slučajevima, treba prekinuti sa primenom metotreksata dok se simptomi ne povuku.

Metotreksat i pleuralna efuzija/ascites

Kod pacijenata sa patološkim nagomilavanjem tečnosti u telesnim šupljinama („treći prostor“), kao što su ascites ili pleuralni izliv, poluvreme eliminacije metotreksata iz plazme je produženo, što dovodi do neočekivane toksičnosti.

Pleuralni izliv i ascites treba drenirati pre započinjanja terapije metotreksatom.

Obično je potreban povećan oprez kod pacijenata sa insulin-zavisnim dijabetesom melitusom, kao i pri oštećenoj funkciji pluća.

Infekcije i imunska stanja

Zbog mogućeg uticaja metotreksta na imunski sistem, metotreksat može dovesti do lažnih rezulata vakcinacije i vrednosti laboratorijskih analiza (imunske procedure za procenu imunske rekacije).

Tokom terapije metotreksatom ne sme se sprovoditi istovremena vakcinacija živim vakcinama. Postoje izveštaji o disemenovanim infekcijama kravljim boginjama nakon preventivne vakcinacije protiv velikih boginja kod pacijenata koji su primali terapiju metotreksatom.

Metotreksat je uzrokovao reaktivaciju infekcije hepatitisom B ili pogoršanje infekcije hepatitisom C, koje su u nekim slučajevima imale smrtni ishod. U nekim slučajevima je došlo do reaktivacije hepatitisa B nakon prekida terapije metotreksatom. Kako bi se procenilo postojeće oboljenje jetre kod pacijenata sa ranijim infekcijama hepatitisom B ili C, neophodno je sprovesti klinička i laboratorijska ispitivanja. Ta ispitivanja mogu pokazati da terapija metotreksatom nije odgovarajuća za pojedine pacijente.

Osim toga, u prisustvu inaktivne, hronične infekcije kao što su herpes zoster ili tuberkuloza neophodan je poseban oprez zbog moguće aktivacije bolesti.

Tokom terapije metotreksatom, mogu se javiti oportunističke infekcije uključujući Pneumocistis carinii

pneumoniju, koje mogu imati smrtni ishod.

Pulmonalna toksičnost

Pulmonalne komplikacije, pleuralni izliv, alveolitis ili pneumonitis sa simptomima kao što su opšti osećaj slabosti, suv nadražajni kašalj, dispneja, pa sve do dispneje u mirovanju, kašalj, bolovi u grudnom košu, povišena telesna temperatura, hipoksemija i infiltrati na rendgenskom snimku grudnog koša tokom terapije mrtotreksatom mogu biti znaci ozbiljnog oštećenja sa mogućim smrtnim ishodom.

Bolesti pluća indukovane metotreksatom, kao što je pneumonitis, mogu se akutno pojaviti u bilo kom trenutku tokom lečenja, nisu uvek potpuno reverzibilne, a prijavljene su pri svim dozama (uključujući i male doze od 7,5 mg nedeljno).

Ukoliko se sumnja na ove komplikacije, potrebno je odmah prekinuti lečenje metotreksatom i neophodna je diferencijacija sa infekcijom (uključujući pneumoniju).

Pored toga, pri primeni metotreksata u reumatološkim i sa njima povezanim indikacijama prijavljeni su slučajevi plućne alveolarne hemoragije. Ovaj događaj može se takođe povezati sa vaskulitisom i ostalim komorbiditetima. Kod sumnje na plućnu alveolarnu hemoragiju potrebno je razmotriti hitna ispitivanja radi potvrđivanja dijagnoze.

Toksične reakcije na koži

Prijavljene su teške, ponekad sa smrtnim ishodom, alergijske reakcije na koži kao Stevens-Johnson-ov sindrom i toksična epidermalna nekroliza (Lyell-ov sindrom).

Dermatitis uzrokovan terapijom zračenjem i opekotine od sunca mogu se ponovno javiti tokom primene metotreksata (tzv. „recall“ reakcije). Primena UV zračenja i istovremena terapija metotreksatom mogu pogoršati psorijatične lezije.

Pri primeni metotreksata u maloj dozi sporadično je prijavljena pojava malignih limfoma; u nekim slučajevima su se povukli nakon prestanka terapije metotreksatom. Ukoliko se limfom ne povuče spontano, treba započeti citotoksičnu terapiju. Povećana incidenca limfoma kod pacijenata koji su na terapiji metotreksatom nije se mogla utvrditi novijim istraživanjem.

Intravenska primena metotreksata može dovesti do pojave akutnog encefalitisa (zapaljenja mozga) i akutne encefalopatije (patološke promene mozga) sa smrtnim ishodom.

Stariji pacijenti

Posebno je kod starijih pacijenata prijavljeno da je u slučaju nehotične primene nedeljne doze na dnevnoj bazi dolazilo do smrtnog ishoda. Pored toga, starije pacijente treba kontrolisati u kratkim vremenskim razmacima kako bi se uočili rani znaci toksičnosti. Dozu metotreksata treba prilagoditi zbog starijeg životnog doba i smanjene funkcije jetre i bubrega (videti odeljak 4.2).

Pedijatrijska populacija

Lečenje dece i adolescenata metotreksatom treba da sprovode i nadziru lekari specijalisti koji imaju dovoljno iskustva u dijagnozi i lečenju postojeće bolesti.

Plodnost i reprodukcija

Plodnost

Prijavljeno je da metotreksat uzrokuje oligospermiju, poremećaj menstruacije i amenoreju kod ljudi, tokom i kratak period nakon prekida terapije, kao i da utiče na smanjenje plodnosti, utičući na spermatogenezu i oogenezu tokom perioda primene – dejstva za koja se smatra da su reverzibilna nakon prestanka terapije.

Teratogenost – Reproduktivni rizik

Metotreksat uzrokuje embriotoksičnost, pobačaj i fetalne defekte kod ljudi. Zbog toga je potrebno razgovarati sa ženama u reproduktivnom periodu o mogućim rizicima usled dejstva metotreksata na reprodukciju, kao i da može doći do pobačaja i kongenitalnih malformacija (videti odeljak 4.6). Mora se potvrditi odsustvo trudnoće pre započinjanja primene leka Methotrexat Ebewe. Žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste efikasne mere kontracepcije tokom terapije i najmanje tokom šest meseci nakon završetka terapije.

Za savete o kontacepciji kod muškaraca videti odeljak 4.6.

Preporučena ispitivanja i mere bezbednosti:

Pacijente na terapiji metotreksatom treba pažljivo pratiti, kako bi se simptomi intoksikacije odmah primetili.

Pre započinjanja terapije:

• kompletna krvna slika sa leukocitarnom formulom i brojem trombocita

• enzimi jetre (ALT [GPT ], AST [GOT], bilirubin

• serumski albumini

• ukoliko je neophodno rendgenski snimak grudnog koša

• analize funkcije bubrega (ukoliko je neophodno sa klirensom kreatinina)

• serološki testovi za hepatitis (A, B, C)

• isključiti tuberkulozu ukoliko je neophodno

Tokom terapije (jednom nedeljno tokom prve dve nedelje, zatim na dve nedelje tokom narednog meseca; a nakon toga, u zavisnosti od broja leukocita i stabilnosti pacijenta najmanje jednom mesečno tokom sledećih šest meseci, a zatim najmanje na svaka tri meseca).

Takođe je potrebno uzeti u obzir učestalije praćenje kada se povećava doza (npr. zbog dehidracije, povećane toksičnosti metotreksata).

1. Pregled usne duplje i grla zbog promena na sluzokoži.

2. Komletna krvna slika sa leukocitarnom formulom i brojem trombocita.

3. Kontrola enzima jetre u serumu:

   Privremeno povećanje vrednosti transaminaza za dva do tri puta u odnosu na gornju granicu normalne vrednosti prijavljen je od strane pacijenata sa učestalošću od 13-20%. Perzistentne abnormalnosti vrednosti enzima jetre i/ili smanjenje vrednosti albumina u serumu mogu ukazivati na tešku hepatotoksičnost.

   Utvrđivanje vrednosti enzima jetre ne pruža pouzdane pokazatelje razvoja morfološki detektabilne hepatotoksičnosti, tj. čak i u slučaju normalnih vrednosti transaminaza, može biti prisutna hepatička fibroza koja se samo histološki može detektovati, kao i, ređe, ciroza jetre. U slučaju dugotrajnog povećanja vrijednosti enzima jetre treba razmotriti smanjenje doze ili prekid liječenja. Za najteže oblike psorijaze videti takođe deo „Biopsija jetre“.

4. Kontrola funkcije bubrega/vrednosti kreatinina u serumu

   Ako su vrednosti kreatinina u serumu povećane, dozu je potrebno smanjiti. Ukoliko su vrednosti kreatinina u serumu >2 mg/dL, ne treba primenjivati terapiju metotreksatom.

   U slučajevima granične funkcije bubrega (npr. kod starijih pacijenata), neophodno je češće (pažljivo) praćenje. Ovo se posebno odnosi na istovremenu primenu sa lekovima koji smanjuju izlučivanje metotreksata, uzrokuju oštećenje funkcije bubrega (npr. nesteroidni antiinflamatorni lekovi) ili oni koji mogu potencijalno da dovedu do poremećaja hematopoeze.

5. Ispitati pacijenata o mogućim poremećajima funkcije pluća, ako je potrebno uraditi funkcionalne testove pluća.

6. Biopsija jetre

U reumatološkim indikacijama, nema dostupnih podataka koji bi podržali biopsiju jetre u praćenju hepatotoksičnosti. Za pacijente sa psorijazom, potreba za biopsijom jetre pre i tokom terapije je sporna. Potrebna su dalja ispitivanja kako bi se utvrdilo da li serijske laboratorijske analize za praćenje funkcije jetre ili vrednosti propeptida kolagena tipa III mogu u dovoljnoj meri detektovati hepatotoksičnost. Ova procena treba da napravi razliku između pacijenata bez faktora rizika i pacijenata sa faktorima rizika, npr. prethodno prekomerno konzumiranje alkohola, trajno povećanje vrednosti enzima jetre, oboljenja jetre u anamnezi, porodična anamneza hereditarnog oboljenja jetre, dijabetes melitus, gojaznost i prethodna ekspozicija hepatotoksičnim lekovima ili hemikalijama i produžena terapija metotreksatom ili kumulativne doze od 1,5 g ili više.

U slučaju trajnog povećanja vrednosti enzima jetre, treba uzeti u obzir smanjenje doze ili prekid terapije.

Napomene

S obzirom na rizik od teških ili čak toksičnih reakcija sa smrtnim ishodom, lekar treba detaljno da informiše pacijente o rizicima (uključujući rane znake i simptome toksičnosti) i preporuči mere bezbednosti. Pacijente treba obavestiti o neophodnosti da se odmah obrate lekaru ukoliko se pojave simptomi trovanja, kao i o neophodnosti daljeg praćenja simptoma trovanja (uključujući redovna laboratorijska ispitivanja).

Doze veće od 20 mg/nedeljno mogu biti udružene sa značajnim porastom toksičnosti, naročito supresijom koštane srži.

Posebna napomena

Potrebno je izbegavati kontakt metotreksata sa kožom i sluzokožom. U slučaju da dođe do kontakta sa kožom i sluzokožom, zahvaćenu površinu odmah oprati sa velikom količinom vode.

Lek Methotrexat Ebewe sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, tj. suštinski je bez natrijuma.

U studijama na životinjama nestreoidni antiinflamatorni lekovi (NSAIL) uključujući salicilnu kiselinu uzrokuju smanjenje tubularne sekrecije metotreksata a time i povećanje njegovih toksičnih efekata. Međutim, u kliničkim studijama, gde su NSAIL i salicilna kiselina primenjivani istovremeno kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom, nije uočen porast neželjenih reakcija. Terapija reumatoidnog artritisa ovim lekovima se može nastaviti tokom terapije metotreksatom, ali samo pod pažljivim medicinskim nadzorom.

Istovremena primena inhibitora protonske pumpe (omeprazol, pantoprazol, lansoprazol) može uzrokovati odlaganje ili blokadu renalne eliminacije metotreksata i time uzrokovati povećanje koncentracije metotreksata u plazmi sa kliničkim znacima i simptomima toksičnosti metotreksata. Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega neophodan je oprez.

Redovno konzumiranje alkohola i dodatna upotreba hepatotoksičnih lekova povećavaju mogućnost pojave hepatotoksičnog dejstva metotreksata.

Pacijente koji uzimaju potencijalno hepatotoksične lekove tokom terapije metotreksatom (npr. leflunomid, azatioprin, sulfasalazin i retinoidi) treba pažljivo pratiti zbog mogućeg povećanja hepatotoksičnosti.

Tokom terapije lekom Methotrexat Ebewe treba izbegavati konzumiranje alkohola.

Salicilati, fenilbutazon, fenitoin, barbiturati, trankilizeri, oralni kontraceptivi, tetraciklini, amidopirinski derivati, sulfonamidi i p-aminobenzoeva kiselina istiskuju metotreksat sa mesta vezivanja za serumske albumine i time povećavaju njegovu bioraspoloživost (indirektno povećanje doze).

Probenecid i slabe organske kiseline mogu takođe smanjiti tubularnu sekreciju metotreksata i time, takođe, mogu uzrokovati indirektno povećanje doze.

Antibiotici, kao što su penicilini, glikopeptidi, sulfonamidi i cefalotin mogu, u individualnim slučajevima, smanjiti renalni klirens metotreksata, tako da se može javiti povećanje koncentracije metotreksata u serumu sa istovremenom hematološkom i gastrointestinalnom toksičnošću.

Ciprofloksacin smanjuje tubularnu sekreciju u bubrezima. Treba pažljivo pratiti istovremenu primenu metotreksata sa ovim lekom.

Oralni antibiotici kao što su tetraciklini, hloramfenikol i ne-resorbilni antibiotici širokog spektra mogu smanjiti intestinalnu resorpciju metotreksata ili uticati na enterohepatičku cirkulaciju, tako što inhibiraju intestinalnu floru ili suprimiraju metabolizam bakterija.

Pre terapije i tokom terapije sa supstancama koje mogu imati neželjene efekte na koštanu srž (npr. sulfonamidi, trimetoprim-sulfametoksazol, hloramfenikol, pirimetamin), treba uzeti u obzir mogućnost značajnih hematopoetskih poremećaja.

Istovremena primena lekova koji uzrokuju deficit folata (npr. sulfonamidi, trimetoprim-sulfametoksazol) može dovesti do povećanja toksičnosti metotreksata. Iz istih razloga je takođe potreban poseban oprez ako već postoji deficit folne kiseline.

Istovremena primena lekova koji sadrže folnu kiselinu ili vitaminskih preparata, koji sadrže folnu kiselinu ili njene derivate, može smanjiti efikasnost metotreksata.

Povećanje toksičnosti metotreksata se generalno ne očekuje kada se lek Methotrexat Ebewe istovremeno primenjuje sa ostalim antireumaticima (npr. preparati zlata, penicilamin, hidroksihlorokvin, sulfasalazin, azatioprin, ciklosporin).

Iako kombinacija metotreksata i sulfasalazina može povećati efikasnost metotreksata zbog inhibicije sinteze folne kiseline od strane sulfasalazina, i time dovesti do povećanja rizika od pojave neželjenih dejstava, ova neželjena dejstva su uočena samo kod pojedinih pacijenata tokom nekoliko kliničkih studija.

Metotreksat može smanjiti klirens teofilina. Zbog toga je neophodno pratiti vrednosti teofilina u krvi ako se istovremeno uzima metotreksat.

Tokom terapije metotreksatom potrebno je izbegavati prekomerno konzumiranje napitaka koji sadrže kofein ili teofilin (kafa, pića koja sadrže kofein, crni čaj), s obzirom da efikasnost metotreksata može biti smanjenja zbog moguće interakcije između metotreksata i metilksantina na adenozinskim receptorima.

Kombinovana primena metotreksata i leflunomida može povećati rizik od pancitopenije. Metotreksat dovodi do poveánja vrednosti merkaptopurina u plazmi. Zbog toga kombinacija ova dva leka može zahtevati prilagođavanje doze.

Primena azot monoksida pojačava dejstvo metotreksata na metabolizam folne kiseline i dovode do teške nepredvidljive mijelosupresije i stomatitisa. Iako se ovaj efekat može umanjiti primenom kalcijum-folinata, potrebno je izbegavati istovremenu primenu azot monoksida i metotreksata.

Tokom terapije metotreksatom ne sme se sprovoditi istovremena vakcinacija živim vakcinama (videti odeljak 4.3 i 4.4).

Trudnoća

Metotreksat je kontraindikovan tokom trudnoće u ne-onkološkim indikacijama (videti odeljak 4.3). Ukoliko se desi da pacijentkinja zatrudni tokom terapije metotreksatom i do šest meseci nakon prestanka terapije, treba u potpunosti da bude informisana o potencijalnom riziku za pojavu štetnog dejstva na plod povezanim sa terapijom, i potrebno je uraditi prglede ultrazvukom kako bi se potvrdio normalan razvoj ploda.

U ispitivanjima na životinjama, metotreksat je pokazao reproduktivnu toksičnost, naročito tokom prvog trimestra (videti odeljak 5.3). Pokazano je da metotreksat ima teratogeno dejstvo kod ljudi; prijavljeno je da uzrokuje fetalnu smrt, pobačaje i/ili kongenitalne malformacije (npr. kraniofacijalne, kardiovaskularne, centralnog nervnog sistema ili vezane za ekstremitete).

Metotreksat ima jako teratogeno delovanje kod ljudi, ukoliko se primenjuje tokom trudnoće dovodi do povećanog rizika od spontanih pobačaja, zastoja u intrauterinom rastu i kongenitalnih malformacija.

• Spontani pobačaji su prijavljeni u 42,5% trudnica koje su bile na terapiji malom dozom metotreksata (manjoj od 30 mg/nedeljno), u poređenju sa prijavljenom stopom od 22,5% kod pacijentkinja sa istom bolešću, koje su bile na terapiji drugim lekovima umesto metotreksata.

• Veliki urođeni defekti nastali kod 6,6% živorođene dece žena koje su bile na terapiji malom dozom metotreksata (manjom od 30 mg/nedeljno) tokom trudnoće, u poređenju sa približno 4% živorođene dece kod pacijentkinja sa istom bolešću, koje su bile na terapiji drugim lekovima umesto metotreksata.

Nema dovoljno dostupnih podataka o primeni metotreksata tokom trudnoće u dozi većoj od 30 mg/nedeljno, ali očekuju se veće stope spontanih pobačaja i kongenitalnih malformacija.

Kada je terapija metotreksatom prekinuta pre koncepcije, prijavljene su normalne trudnoće. Žene u reproduktivnom periodu/Kontracepcija kod žena

Žene u reproduktivnom period ne smeju zatrudneti tokom terapije metotreksatom, i moraju da koriste efektivne mere kontracepcije tokom terapije metotreksatom i najmanje 6 meseci nakon prestanka terapije (videti odeljak 4.4). Pre započinjanja terapije, žene u reproduktivnom periodu moraju biti obaveštene o riziku od malformacija koji je povezan sa terapijom metotreksatom, a trudnoća se mora sa sigurnošću isključiti, preduzimanjem odgovarajućih mera, npr. test za trudnoću. Tokom terapije test za trudnoću treba ponoviti,

ukoliko je to klinički potrebno (npr. nakon razmaka u primeni kontracepcije). Pacijentkinje u reproduktivnom periodu moraju se posavetovati o sprečavanju i planiranju trudnoće.

Kontracepcija kod muškaraca

Nema dostupnih podataka da li je metotreksat prisutan u spermi. Ispitivanja na životinjama pokazala su da je metotreksat genotoksičan, tako da se rizik od genotoksičnog dejstva na ćelije sperme ne može u potpunosti isključiti. Ograničeni klinički podaci ne ukazuju na povećan rizik od malformacija ili pobačaja ukoliko je otac bio na terapiji malom dozom metotreksata (manjoj od 30 mg/nedeljno). Nema dovoljno dostupnih podataka da bi se procenili rizici od malformacija ili pobačaja ukoliko je otac bio na terapiji većim dozama metotreksata.

Kao mera opreza, polno aktivnim pacijentima ili njihovim partnerkama se preporučuje upotreba efikasnih mera kontracepcije tokom primene terapije metotreksatom i najmanje 6 meseci nakon prestanka primene metotreksata. Muškarci ne smeju da doniraju spermu tokom lečenja i 6 meseci nakon prestanka primene metotreksata.

Dojenje

S obzirom da se metoreksat izlučuje u majčino mleko i može uzrokovati toksičnost kod dojenčeta, terapija je kontraindikovana tokom perioda dojenja (videti odeljak 4.3). Ako je primena leka tokom perioda dojenja neophodna, dojenje se mora prekinuti pre početka terapije.

Plodnost

Metotreksat utiče na spermatogenezu i oogenezu i može smanjiti plodnost. Kod ljudi je prijavljeno da metotreksat uzrokuje oligospermiju, poremećaj menstruacije i amenoreju. Izgleda da su ti efekti u većini slučajeva reverzibilni nakon prestanka terapije.

S obzirom da lek Methotrexat Ebewe može izazvati neželjene reakcije centralnog nervnog sistema, kao što su zamor i vertigo, sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama može u nekim slučajevima biti smanjena (videti odeljak 4.8). To je posebno izraženo ukoliko se tokom terapije metotreksatom konzumira i alkohol.

Učestalost i težina neželjenih dejstava zavisi od jačine doze i učestalosti primene leka Methotrexat Ebewe. Međutim, s obzirom da se ozbiljne neželjene reakcije mogu javiti i pri malim dozama, neohodno je da lekar prati stanje pacijenta redovno u kratkim vremenskim intervalima.

Većina neželjenih dejstava je reverzibilna ako se prepozna na vreme. Ako se ovakve neželjene reakcije jave, dozu treba smanjiti ili prekinuti terapiju, i treba preduzeti odgovarajuće mere (videti odeljak 4.9). Terapiju metotreksatom treba ponovo uvoditi sa oprezom, sa pažljivom procenom neophodnosti terapije i sa povećanim oprezom zbog moguće ponovne pojave toksičnosti.

Procena neželjenih dejstava je zasnovana na sledećim podacima o učestalosti: Veoma često (≥1/10)

Često (≥1/100 do <1/10) Povremeno (≥1/1000 do < 1/100) Retko (≥1/10000 do <1/1000) Veoma retko (<1/10000)

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka)

Detalji su navedeni u tabeli u nastavku teksta. Unutar svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su predstavljena prema opadajućem stepenu ozbiljnosti (od ozbiljnih ka manje ozbiljnim).

Mogu se javiti sledeća neželjena dejstva:

1. Smanjile su se u velikom broju slučajeva nakon prekida terapije metotreksatom.

2. Prvi znaci ovih životno ugrožavajućih komplikacija mogu biti: povišena telesna temperatura, bol u grlu, ulceracije oralne sluzokože, simptomi slični gripu, izražena iscrpljenost, epistaksa i dermatoragija. Primenu metotreksata treba odmah prekinuti ako dođe do značajnog smanjenja broja krvnih ćelija.

3. Potrebno je razjasniti da li je zbog bakterijske ili mikotične septikemije.

4. Uključujući arterijsku i cerebralnu trombozu, tromboflebitis, duboku vensku trombozu, trombozu retinalne vene, plućnu emboliju.

5. Nezavisno od doze i dužine trajanja terapije metotreksatom.

6. Kod pojave dijareje ili ulceracija na području usta i ždrela može biti potreban prekid lečenja, zbog rizika od gastrointestinalne perforacije ili hemoragičnog enteritisa.

7. Naročito tokom prvih 24 do 48 sati nakon primene leka Methotrexat Ebewe.

8. Javlja se često uprkos redovnom praćenju normalnih vrednosti enzima jetre.

9. Supkutana primena metotreksata se lokalno dobro podnosi. Uočene su samo blage lokalne kožne reakcije, koje se smanjuju tokom terapije.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Limfom/limfoproliferativni poremećaji: prijavljeni su pojedinačni slučajevi limfoma i drugih limfoproliferativnih poremećaja koji su se u određenom broju slučajeva povukli nakon prestanka terapije metotreksatom.

Neželjene reakcije koje su primećene pri primeni obično većih doza metotreksata u onkologiji uključuju:

Povremeno: teška nefropatija, insuficijencija bubrega

Veoma retko: neuobičajene kranijalne senzacije, prolazno slepilo/gubitak vida Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Simptomi

Postmarketinška iskustva pokazuju da do predoziranja metotreksatom obično dolazi nakon oralne primene, ali takođe i nakon intravenske i intramuskularne primene. U slučajevima predoziranja nakon oralne primene, propisana nedeljna doza je nehotice uzimana svakodnevno (kao jedna doza ili u nekoliko manjih doza).

Simptomi nakon predoziranja oralnim putem uglavnom utiču na hematopoetski i gastrointestinalni sistem. Simptomi uključuju leukopeniju, trombocitopeniju, anemiju, pancitopeniju, neutropeniju, depresiju koštane srži, mukozitis, stomatitis, oralne ulceracije, mučninu, povraćanje, gastrointetsinalne ulceracije i gastrointestinalno krvarenje. Neki pacijenti ne pokazuju znake predoziranja.

Postoje izveštaji o smrtnom ishodu usled predoziranja. U tim slučajevima su takođe prijavljeni sepsa, septički šok, bubrežna insuficijencija i aplastična anemija.

Terapija

Kalcijum-folinat je specifični antidot za neutralizaciju neželjenih toksičnih efekata metotreksata.

U slučaju smanjenja broja leukocita tokom primene malih doza metotreksata, može se npr. primeniti 6 do 12 mg kalcijum-folinata putem intravenske ili intramuskularne injekcije, što je pre moguće, a zatim nekoliko puta (najmanje 4 puta) primeniti istu dozu u intervalima od 3 do 6 sati.

U slučaju masivnog predoziranja, može biti neophodna hidratacija i alkalizacija urina kako bi se sprečila precipitacija metotreksata i/ili njegovih metabolita u renalnim tubulima. Nije pokazano da hemodijaliza ili peritonealna dijaliza povećavaju eliminaciju metotreksata. Efikasan klirens metotreksata je prijavljen kod akutne, intermitentne hemodijalize primenom visoko-protočnih dijalizera.

Kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom, poliartritičnim juvenilnim idiopatskim artritisom, psorijaznim artritisom ili psorijazom vulgaris, primena folne ili folinske kiseline može smanjiti toksičnost metotreksata (gastrointestinalni simptomi, zapaljenje oralne sluzokože, gubitak kose i povećanje vrednosti enzima jetre) (videti odeljak 4.5). Pre upotrebe produkata folne kiseline, preporučuje se praćenje vrednosti vitamina B12, s obzirom da folna kiselina može maskirati postojeću deficijenciju vitamina B12, naročito kod odraslih, starijih od 50 godina.