Sandimmun Neoral® 100mg kapsula, meka

Indikacije kod transplantacije

Transplantacija solidnih organa

Prevencija odbacivanja grafta nakon transplantacije solidnih organa.

Terapija ćelijskog odbacivanja transplantata kod pacijenata koji su prethodno primali druge imunosupresive.

Transplantacija koštane srži

Prevencija odbacivanja grafta nakon alogene transplantacije koštane srži i matičnih ćelija. Prevencija ili terapija bolesti „kalem protiv domaćina” (eng. graft-versus-host disease, GVHD).

Indikacije koje nisu povezane sa transplantacijom

Endogeni uveitis

Lečenje uveitisa (intermedijarnog ili posteriornog) neinfektivne etiologije koji je opasan po vid, kod pacijenata kod kojih konvencionalna terapija nije uspela ili izaziva neprihvatljiva neželjena dejstva.

Lečenje Behҫet-ovog uveitisa sa ponovljenim inflamatornim napadima koji uključuju retinu kod pacijenata koji nemaju neurološke manifestacije.

Nefrotski sindrom

Steroid zavisni i steroid rezistentni nefrotski sindrom, izazvani primarnim glomerularnim oboljenjem poput nefropatije sa minimalnom promenom, fokalne i segmentne glomeruloskleroze ili membranskog glomerulonefritisa.

Lek Sandimmun Neoral se može koristiti za indukciju remisije i njeno održavanje. Može se koristiti i za održavanje steroidima izazvane remisije, dozvoljavajući obustavu steroida.

Reumatoidni artritis

Lečenje teškog aktivnog reumatoidnog artritisa.

Psorijaza

Lečenje teške psorijaze kod pacijenata kod kojih je konvencionalna terapija neodgovarajuća ili nije efektivna.

Atopijski dermatitis

Lek Sandimmun Neoral je indikovan kod pacijenata sa teškim atopijskim dermatitisom kada je potrebna sistemska terapija.

Doziranje

Opseg datih doza za oralnu primenu je namenjen da služi samo kao smernica.

Dnevne doze leka Sandimmun Neoral treba davati podeljene u 2 pojedinačne doze, koje su ravnomerno raspoređene tokom dana. Preporučuje se da se lek Sandimmun Neoral uzima po ustaljenom rasporedu u pogledu vremena uzimanja u toku dana kao i u odnosu na obroke.

Lek Sandimmun Neoral treba da propiše samo lekar koji ima iskustva u primeni imunosupresivne terapije i/ili transplantaciji organa, ili lekar koji blisko sarađuje sa njim.

Transplantacija

Transplantacija solidnih organa

Terapiju lekom Sandimmun Neoral treba započeti unutar 12 sati pre operacije, u dozi od 10 do 15 mg/kg koja se daje podeljena u 2 pojedinačne doze. Ovu dozu treba održavati kao dnevnu dozu tokom 1 do 2 nedelje posle operacije, a zatim je postepeno smanjivati u skladu sa koncentracijom u krvi prilagođeno lokalnim protokolima za imunosupresiju, do postizanja preporučene doze održavanja od oko 2 do 6 mg/kg koja se daje podeljena u 2 pojedinačne doze.

Kada se lek Sandimmun Neoral daje sa drugim imunosupresivima (npr. sa kortikosteroidima ili kao deo terapije od tri ili četiri leka), mogu se koristiti manje doze (npr. 3 do 6 mg/kg podeljeno u 2 pojedinačne doze za početnu terapiju).

Transplantacija kostne srži

Početnu dozu treba dati dan pre transplantacije. U tu svrhu je, u većini slučajeva, poželjno koristiti lek Sandimmun koncentrat za rastvor za infuziju. Preporučena intravenska doza iznosi 3 do 5 mg/kg/dan. Infuzija se u ovoj dozi nastavlja tokom perioda do 2 nedelje neposredno nakon transplantacije, pre nego što se pređe na terapiju održavanja lekom Sandimmun Neoral primenjenu oralno, u dnevnim dozama od oko 12,5 mg/kg koje se daju podeljene u 2 pojedinačne doze.

Terapiju održavanja treba nastaviti najmanje 3 meseca (a poželjno je 6 meseci) pre nego što se doza postepeno smanji na nulu do navršene 1 godine nakon transplantacije.

Ukoliko se za započinjanje terapije koristi lek Sandimmun Neoral, preporučena dnevna doza je 12,5 do 15 mg/kg koja se daje podeljena u 2 pojedinačne doze, počevši od dana pre transplantacije.

Kod gastrointestinalnih smetnji koje mogu umanjiti resorpciju leka, mogu biti neophodne veće doze leka Sandimmun Neoral ili intravenska primena leka Sandimmun.

Kod nekih pacijenata se nakon prekida terapije ciklosporinom javlja GVHD, ali se obično ponovo uspostavi odgovor nakon ponovnog uvođenja terapije. U tim slučajevima treba dati početnu oralnu udarnu dozu od 10 do 12,5 mg/kg, da bi se potom prešlo na oralnu primenu prethodno zadovoljavajuće dnevne doze održavanja. Male doze leka Sandimmun Neoral treba koristiti za terapiju blagih oblika hronične GVHD.

Indikacije koje nisu povezane sa transplantacijom

Kada se primenjuje lek Sandimmun Neoral za bilo koju od utvrđenih indikacija koje nisu povezane sa transplantacijom treba se pridržavati sledećih opštih pravila:

Pre početka lečenja, treba utvrditi pouzdani početni nivo funkcije bubrega sa najmanje dva merenja. Procenjena brzina glomerularne filtracije (eng. estimated glomerular filtration rate, eGFR) pomoću MDRD formule se može koristiti za procenu funkcije bubrega kod odraslih, a odgovarajuću formulu treba koristiti za procenu eGFR kod pedijatrijskih pacijenata. Pošto lek Sandimmun Neoral može oštetiti funkciju bubrega, neophodno je često procenjivanje funkcije bubrega. Ukoliko se eGFR smanji za više od 25% od početne vrednosti na više od jednog merenja, dozu leka Sandimmun Neoral treba smanjiti za 25 do 50%. Ukoliko smanjenje eGFR u odnosu na početnu vrednost premašuje 35%, treba razmotriti dalje smanjenje doze leka Sandimmun Neoral. Ove preporuke važe čak i za pacijente kod kojih su dobijene vrednosti i dalje u okviru normalnih laboratorijskih vrednosti. Ako se smanjivanjem doze ne poboljša eGFR u roku od mesec dana, lečenje lekom Sandimmun Neoral treba prekinuti (videti odeljak 4.4).

Potrebna je redovna kontrola krvnog pritiska.

Potrebno je odrediti koncentraciju bilirubina i parametre za procenu funkcije jetre pre početka lečenja, a preporučuje se njihovo pažljivo praćenje tokom lečenja. Savetuje se da se pre početka lečenja odrede koncentracije lipida, kalijuma, magnezijuma i mokraćne kiseline u serumu, kao i da se one određuju periodično tokom lečenja.

Povremeno praćenje koncentracije ciklosporina u krvi može biti značajno kod indikacija koje nisu povezane sa transplantacijom, npr. kada se lek Sandimmun Neoral primenjuje istovremeno sa supstancama koje mogu uticati na farmakokinetiku ciklosporina ili u slučaju neuobičajenog kliničkog odgovora (npr. nedostatak efikasnosti ili povećana nepodnošljivost na lek kao što je disfunkcija bubrega).

Normalan način upotrebe je oralno. Ukoliko se koristi koncentrat za rastvor za infuziju, potrebno je pažljivo razmotriti primenu odgovarajuće intravenske doze koja odgovara oralnoj dozi. Preporučuje se konsultacija sa lekarom koji ima iskustva u primeni ciklosporina.

Osim kod pacijenata sa endogenim uveitisom koji je opasan po vid i kod dece sa nefrotskim sindromom, ukupna dnevna doza nikad ne sme biti veća od 5 mg/kg.

Za terapiju održavanja, individualno treba odrediti najnižu efektivnu i dozu koja se dobro podnosi.

Kod pacijenata kod kojih se u određenom vremenu (za specifične informacije videti dole) ne postigne odgovarajući odgovor ili efektivna doza ne odgovara utvrđenim smernicama o bezbednosti, lečenje lekom Sandimmun Neoral treba prekinuti.

Endogeni uveitis

Za indukciju remisije, u početku se preporučuje upotreba 5 mg/kg/dan, oralno, podeljeno u 2 pojedinačne doze, dok se ne postigne remisija aktivne uvealne inflamacije i poboljšanje oštrine vida. Doza se kod upornih slučajeva uveitisa može povećati na 7 mg/kg/dan tokom ograničenog vremenskog perioda.

Za postizanje početne remisije ili za sprečavanje napada inflamacije oka, može se uvesti dodatno sistemsko lečenje kortikosteroidima sa dnevnim dozama od 0,2 do 0,6 mg/kg prednizona ili ekvivalentnog leka, ukoliko primena samo leka Sandimmun Neoral ne može u dovoljnoj meri da kontroliše situaciju. Nakon 3 meseca, doza kortikosteroida se može postepeno smanjivati na najnižu efektivnu dozu.

Za terapiju održavanja, dozu treba polako smanjivati do najnižeg efektivnog nivoa. U fazama remisije ta doza ne treba da pređe 5 mg/kg/dan.

Treba isključiti infektivne uzročnike uveitisa pre započinjanja primene imunosupresiva.

Nefrotski sindrom

Preporučena dnevna doza za indukciju remisije, podeljena je u 2 pojedinačne oralne doze.

Ukoliko je funkcija bubrega (osim proteinurije) normalna, preporučena dnevna doza je sledeća:

• odrasli: 5 mg/kg

• deca: 6 mg/kg.

Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, početna doza ne treba da pređe 2,5 mg/kg/dan.

Preporučuje se kombinacija leka Sandimmun Neoral sa malim dozama oralnih kortikosterioda ukoliko dejstvo samog leka Sandimmun Neoral nije zadovoljavajuće, posebno kod pacijenata rezistentnih na steroide.

Vreme do poboljšanja stanja varira od 3 do 6 meseci zavisno od tipa glomerulopatije. Ukoliko nakon tog perioda lečenja ne dođe do poboljšanja, treba prekinuti terapiju lekom Sandimmun Neoral.

Doze se moraju individualno prilagoditi u skladu sa efikasnošću (proteinurija) i bezbednošću, ali ne treba da pređu 5 mg/kg/dan kod odraslih i 6 mg/kg/dan kod dece.

Za terapiju održavanja dozu treba polako smanjivati do najnižeg efektivnog nivoa.

Reumatoidni artritis

Preporučena doza za prvih 6 nedelja iznosi 3 mg/kg/dan, oralno, podeljena u 2 pojedinačne doze. Ukoliko je dejstvo nedovoljno, dnevna doza se postepeno može povećavati u skladu sa podnošljivošću, ali ne treba da pređe 5 mg/kg. Može biti potrebno i do 12 nedelja terapije lekom Sandimmun Neoral da bi se postigla potpuna efikasnost.

Za terapiju održavanja dozu treba individualno titrirati u skladu sa podnošljivošću do najnižeg efektivnog nivoa.

Lek Sandimmun Neoral se može davati u kombinaciji sa malom dozom kortikosteroida i/ili nesteroidnim antiinflamatornim lekovima (NSAIL) (videti odeljak 4.4). Lek Sandimmun Neoral se može kombinovati i sa malom dozom metotreksata koja se daje jednom nedeljno, kod pacijenata koji imaju nedovoljan odgovor kod primene samo metotreksata i u početku se primenjuje 2,5 mg/kg leka Sandimmun Neoral na dan, podeljeno u 2 pojedinačne doze, uz mogućnost da se doza poveća u skladu sa podnošljivošću.

Psorijaza

Lečenje lekom Sandimmun Neoral treba da započnu lekari koji imaju iskustva u dijagnostikovanju i lečenju psorijaze. Zbog varijabilnosti ovog stanja, terapija mora da se prilagodi svakom pojedinačnom pacijentu. Preporučena početna doza za indukciju remisije iznosi 2,5 mg/kg/dan primenjena oralno u 2 podeljene pojedinačne doze. Ukoliko nakon jednog meseca nema poboljšanja, dnevna doza se postepeno može povećavati, ali ne treba da pređe 5 mg/kg. Terapiju treba prekinuti kod pacijenata kod kojih se dozom od 5 mg/kg/dan u roku od 6 nedelja ne može postići dovoljan odgovor psorijatskih lezija ili kod kojih efektivna doza nije u skladu sa utvrđenim smernicama o bezbednosti (videti odeljak 4.4).

Početne doze od 5 mg/kg/dan su opravdane kod pacijenata čije stanje zahteva brzo poboljšanje. Kad se postigne zadovoljavajući odgovor, može se prekinuti primena leka Sandimmun Neoral, a naknadni recidiv se može otkloniti ponovnim uvođenjem leka Sandimmun Neoral u prethodnoj efektivnoj dozi. Kod nekih pacijenata može biti neophodna kontinuirana terapija održavanja.

Doze za terapiju održavanja treba individualno titrirati do najnižeg efektivnog nivoa, ali ne treba da pređu 5 mg/kg/dan.

Atopijski dermatitis

Lečenje lekom Sandimmun Neoral treba da započnu lekari koji imaju iskustva u dijagnostikovanju i lečenju atopijskog dermatitisa. Zbog varijabilnosti ovog stanja, terapija mora da se prilagodi svakom pojedinačnom pacijentu. Preporučeni opseg doza je od 2,5 do 5 mg/kg/dan, podeljeno u 2 pojedinačne oralne doze. Ukoliko početna doza od 2,5 mg/kg/dan za 2 nedelje terapije ne postigne zadovoljavajući odgovor, dnevna doza se može brzo povećati do maksimuma od 5 mg/kg. Veća je verovatnoća da će se brza i adekvatna kontrola bolesti u vrlo teškim slučajevima postići uz početnu dozu od 5 mg/kg/dan. Kad se postigne zadovoljavajući

odgovor, dozu postepeno treba smanjivati i treba, ukoliko je moguće, prekinuti primenu leka Sandimmun Neoral. Naknadni recidiv se može lečiti dodatnim ciklusom primene leka Sandimmun Neoral.

Iako 8-nedeljni ciklus terapije može biti dovoljan za uklanjanje simptoma, pokazalo se da je terapija do 1 godine bila efektivna i dobro se tolerisala, pod uslovom da su se sledile smernice za praćenje pacijenta.

Prelazak sa oralnih formulacija leka Sandimmun* na oralne formulacije leka Sandimmun Neoral

Raspoloživi podaci ukazuju da su nakon prelaska sa oralnih formulacija leka Sandimmun na oralnu formulaciju leka Sandimmun Neoral u odnosu 1:1 koncentracija ciklosporina pred narednu dozu u punoj krvi uporedive. Međutim, kod mnogih pacijenata, se mogu javiti veće maksimalne koncentracije (C^max) i veća izloženost aktivnoj supstanci (PIK). Kod malog procenta pacijenata ove promene su više izražene i mogu biti od kliničkog značaja. Osim toga, resorpcija ciklosporina iz oralne formulacije leka Sandimmun Neoral je manje promenljiva i korelacija između koncentracije leka u krvi pred narednu dozu i izloženosti (u smislu PIK) je jača od one sa oralnim formulacijama leka Sandimmun.

Pošto prelazak sa oralnih formulacija leka Sandimmun na oralnu formulaciju leka Sandimmun Neoral može za posledicu imati povećanu izloženost ciklosporinu, moraju se poštovati sledeća pravila:

Terapiju oralnom formulacijom leka Sandimmun Neoral kod pacijenata sa transplantatima treba započeti sa istom dnevnom dozom u kojoj je prethodno primenjivana oralna formulacija leka Sandimmun. U početku treba pratiti koncentraciju ciklosporina pred narednu dozu u punoj krvi tokom 4 do 7 dana nakon prelaska na oralnu formulaciju leka Sandimmun Neoral. Osim toga, prva 2 meseca nakon prelaska moraju se pratiti klinički parametri bezbednosti poput funkcije bubrega i krvnog pritiska. Ukoliko su koncentracije leka u krvi pred narednu dozu van terapijskog opsega i/ili se javi pogoršanje kliničkih parametara bezbednosti, doza se mora korigovati u skladu sa tim.

Terapiju oralnom formulacijom leka Sandimmun Neoral kod pacijenata kod kojih je lek primenjivan za lečenje indikacija koje nisu povezane sa transplantacijom, treba početi sa istom dnevnom dozom koja je primenjivana i kod oralnih formulacija leka Sandimmun. Treba pratiti funkciju bubrega i krvni pritisak nakon 2, 4 i 8 nedelje nakon prelaska. Ukoliko vrednost krvnog pritiska značajno pređe nivo na kom je bila pre promene leka ili ukoliko se prilikom više od jednog merenja eGFR smanji za više od 25% u odnosu na vrednost izmerenu pre terapije oralnom formulacijom leka Sandimmun, dozu treba smanjiti (videti i

„Dodatne mere opreza” u odeljku 4.4). U slučaju neočekivane toksičnosti ili neefikasnosti ciklosporina, treba pratiti i koncentracije leka u krvi pred narednu dozu.

*U Republici Srbiji nisu registrovane oralne formulacije leka Sandimmun.

Konverzija između oralnih formulacija ciklosporina

Prelazak sa jedne oralne formulacije na drugu treba sprovoditi pod nadzorom lekara, uključujući i praćenje koncentracije ciklosporina u krvi kod pacijenata sa transplantatima.

Posebne populacije

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Sve indikacije

Ciklosporin podleže minimalnoj eliminaciji putem bubrega i oštećenje funkcije bubrega nema intenzivan uticaj na njegovu farmakokinetiku (videti odeljak 5.2). Međutim, s obzirom na njegov nefrotoksični potencijal (videti odeljak 4.8), preporučuje se pažljivo praćenje funkcije bubrega (videti odeljak 4.4).

Indikacije koje nisu povezane sa transplantacijom

Sa izuzetkom pacijenata koji se leče od nefrotskog sindroma, pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega ne treba da primaju ciklosporin (videti deo o dodatnim merama opreza kod indikacija koje nisu povezane sa

transplantacijom u odeljku 4.4). Kod pacijenata sa nefrotskim sindromom i oštećenjem funkcije bubrega, početna doza ne treba da bude veća od 2,5 mg/kg/dan.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Ciklosporin se u velikoj meri metaboliše u jetri. Približno 2 do 3 puta povećana izloženost ciklosporinu može se primetiti kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre. Da bi se održale koncentracije leka u krvi u preporučenom ciljnom opsegu, smanjenje doze može biti neophodno kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.4 i 4.5) i preporučuje se da se koncentracije ciklosporina u krvi prate dok se ne postignu stabilne koncentracije.

Pedijatrijska populacija

Kliničke studije su obuhvatile decu uzrasta od 1 i više godina. U nekoliko studija, pedijatrijskim pacijentima su bile potrebne doze ciklosporina po kg telesne mase koje su veće od onih koje se koriste kod odraslih i dobro su ih podnosili.

Upotreba leka Sandimmun Neoral kod dece za indikacije koje nisu povezane sa transplantacijom osim za nefrotski sindrom se ne može preporučiti (videti odeljak 4.4).

Starija populacija (65 godina i stariji)

Iskustva sa lekom Sandimmun Neoral kod starijih osoba su ograničena.

U kliničkim ispitivanjima reumatoidnog artritisa gde je ciklosporin primenjen oralno, pacijenti starosti 65 godina i više imali su veću verovatnoću da im se javi sistolna hipertenzija tokom terapije i da nakon 3-4 meseca terapije imaju povećanje koncentracije kreatinina u serumu ≥ 50% od početne vrednosti.

Odabir doze za starije pacijente treba odrediti uz oprez, a obično se počinje od najnižih doza, imajući na umu veću učestalost smanjene funkcije jetre, bubrega ili srca i istovremene prisutnosti drugog oboljenja ili primene drugih lekova i povećane podložnosti infekcijama.

Način primene

Oralna upotreba.

Sandimmun Neoral kapsule treba progutati cele.

Preosetljivost na ciklosporin ili bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. Kombinacija sa proizvodima koji sadrže Hypericum perforatum (kantarion) (videti odeljak 4.5).

Kombinacija sa lekovima koji su supstrati efluksnog transportera za više lekova P-glikoproteina ili proteina transportera organskih anjona (eng. organic anion transporter protein, OATP) i za koje su povišene koncentracije u plazmi povezane sa ozbiljnim i/ili životno ugrožavajućim događajima, npr. bosentan, dabigatran-eteksilat i aliskiren (videti odeljak 4.5).

Medicinski nadzor

Lek Sandimmun Neoral treba da propisuju samo lekari koji imaju iskustva u terapiji imunosupresivima i koji mogu da omoguće adekvatno praćenje, uključujući redovan kompletan lekarski pregled, merenje krvnog pritiska i kontrolu laboratorijskih parametara bezbednosti. Pacijente sa transplantatom koji dobijaju ovaj lek treba lečiti u ustanovama sa adekvatnom laboratorijskom i pomoćnom medicinskom opremom. Lekar odgovoran za terapiju održavanja treba da dobije potpune informacije za praćenje pacijenta.

Limfomi i drugi maligniteti

Ciklosporin, kao i drugi imunosupresivi, povećava rizik od pojave limfoma i drugih maligniteta, posebno maligniteta kože. Povećan rizik je izgleda više povezan sa stepenom i trajanjem imunosupresije nego sa upotrebom specifičnih lekova.

Zato sa oprezom treba primenjivati terapijski režim koji sadrži više imunosupresiva (uključujući ciklosporin) pošto to može dovesti do limfoproliferativnih poremećaja i tumora solidnih organa od kojih su neki bili sa smrtnim ishodom.

Imajući u vidu potencijalni rizik za pojavu maligniteta kože, pacijente lečene lekom Sandimmun Neoral, posebno one sa psorijazom ili atopijskim dermatitisom, treba upozoriti da izbegavaju neumereno izlaganje suncu bez zaštite i da ne treba da budu istovremeno izloženi ultraljubičastom B zračenju ili PUVA fotohemoterapiji.

Infekcije

Kao i drugi imunosupresivi, i ciklosporin dovodi do predispozicije pacijenata za nastanak infekcija izazvanih raznim bakterijama, gljivicama, parazitima i virusima, često sa oportunističkim patogenima. Aktivacija latentnih poliomavirus infekcija koje mogu dovesti do nefropatije povezane sa poliomavirusom (eng. polyomavirus associated nephropathy, PVAN), posebno do BK virusne nefropatije (eng. BK virus nephropathy, BKVN), ili progresivne multifokalne leukoencefalopatije (eng. progressive multifocalleukoencephalopathy, PML) povezane sa JC virusom, primećene su kod pacijenata koji su primali ciklosporin. Ova stanja su često povezana sa visokim ukupnim opterećenjem imunosupresivima i treba ih uzeti u obzir u diferencijalnoj dijagnozi kod pacijenata sa imunosupresijom kod kojih se jave pogoršanje funkcije bubrega ili neurološki simptomi. Prijavljeni su ozbiljni i/ili smrtni ishodi. Treba primeniti efikasne preventivne i terapijske mere, naročito kod pacijenata na dugotrajnoj kombinovanoj terapiji sa više imunosupresiva.

Nefrotoksičnost

Učestala i potencijalno ozbiljna komplikacija, povećanje koncentracije kreatinina i uree u serumu, može se javiti tokom terapije lekom Sandimmun Neoral. Ove funkcionalne promene su dozno zavisne i na početku su reverzibilne, pa obično odgovaraju na smanjenje doze. Kod nekih pacijenata se tokom dugotrajnog lečenja mogu javiti strukturne promene u bubrezima (npr. intersticijalna fibroza), koja se kod pacijenata sa transplantiranim bubregom, mora razlikovati od promena nastalih usled hroničnog odbacivanja organa. Zato je potrebno učestalo praćenje funkcije bubrega u skladu sa lokalnim vodičima za određenu indikaciju (videti odeljke 4.2 i 4.8).

Hepatotoksičnost

Lek Sandimmun Neoral može izazvati i dozno zavisna, reverzibilna povećanja vrednosti bilirubina u serumu i enzima jetre (videti odeljak 4.8). Postoje zahtevani i spontani izveštaji o hepatotoksičnosti i oštećenju jetre uključujući holestazu, ikterus, hepatitis i insuficijenciju jetre kod pacijenata lečenih ciklosporinom. Većina izveštaja uključuje pacijente sa značajnim komorbiditetima, osnovnim bolestima i drugim zbunjujućim (eng. confounding) faktorima uključujući infektivne komplikacije i istovremenu primenu lekova sa hepatotoksičnim potencijalom. U nekim slučajevima, uglavnom kod pacijenata sa transplantatima, prijavljivani su smrtni ishodi (videti odeljak 4.8). Potrebno je pažljivo pratiti parametre kojima se procenjuje funkcija jetre i abnormalne vrednosti mogu zahtevati smanjivanje doze (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Starija populacija (65 godina i stariji)

Kod starijih pacijenata, funkciju bubrega treba pratiti sa posebnom pažnjom.

Praćenje koncentracije ciklosporina (videti odeljak 4.2)

Kada se lek Sandimmun Neoral koristi kod pacijenata sa transplantatom, rutinsko praćenje koncentracije ciklosporina u krvi je važna bezbednosna mera. Za merenje koncentracije ciklosporina u punoj krvi poželjno je korišćenje specifičnog monoklonskog antitela (merenje osnovnog leka); može se koristiti i metoda tečne hromatografije pod visokim pritiskom (eng. high-performance liquid chromatography, HPLC), koja takođe meri osnovni lek. Ukoliko se koristi plazma ili serum, treba se pridržavati standardnog protokola separacije (vreme i temperatura). Za početno praćenje pacijenata sa transplantiranom jetrom treba koristiti ili specifično

monoklonsko antitelo ili treba izvršiti paralelna merenja korišćenjem specifičnog monoklonskog antitela i nespecifičnog monoklonskog antitela kako bi se obezbedila doza koja pruža adekvatnu imunosupresiju.

Povremeno praćenje koncentracije ciklosporina u krvi se preporučuje kod pacijenata sa indikacijama koje nisu povezane sa transplantacijom, npr. kada se lek Sandimmun Neoral istovremeno koristi sa supstancama koje mogu uticati na farmakokinetiku ciklosporina ili u slučaju neuobičajenog kliničkog odgovora (npr. nedostatak efikasnosti ili povećana netolerantnost na lek kao sto je disfunkcija bubrega).

Mora se imati na umu da je koncentracija ciklosporina u krvi, plazmi ili serumu samo jedan od mnogih faktora koji doprinose kliničkom statusu pacijenta. Rezultati zato treba da posluže samo kao smernica za određivanje doze u vezi sa drugim kliničkim i laboratorijskim parametrima.

Hipertenzija

Tokom terapije lekom Sandimmun Neoral potrebno je redovno praćenje krvnog pritiska. Ukoliko se javi hipertenzija, mora se uvesti odgovarajuća antihipertenzivna terapija. Prednost treba dati antihipertenzivnim lekovima koji ne utiču na farmakokinetiku ciklosporina, npr. isradipin (videti odeljak 4.5).

Povećanje koncentracije lipida u krvi

Pošto je pokazano da lek Sandimmun Neoral izaziva reverzibilno blago povećanje koncentracije lipida u krvi, preporučuje se određivanje lipida pre terapije i nakon prvog meseca terapije. U slučaju da se otkrije povećana koncentracija lipida, treba razmotriti smanjenje unosa masnoća hranom i, ukoliko je odgovarajuće, smanjenje doze.

Hiperkalemija

Ciklosporin povećava rizik od hiperkalemije, naročito kod pacijenata sa disfunkcijom bubrega. Oprez je potreban i kad se ciklosporin daje zajedno sa lekovima koji štede kalijum (npr. diuretici koji štede kalijum, inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE inhibitori, antagonisti receptora angiotenzina II) ili medicinskim proizvodima koji sadrže kalijum, kao i kod pacijenata na ishrani bogatoj kalijumom. U ovim situacijama se savetuje kontrola koncentracije kalijuma.

Hipomagnezemija

Ciklosporin povećava klirens magnezijuma. To može dovesti do simptomatske hipomagnezemije, naročito u peritransplantacionom periodu. Stoga se u peritransplantacionom periodu preporučuje kontrola koncentracije magnezijuma u serumu, naročito u prisustvu neuroloških simptoma/znakova. Ukoliko se proceni da je neophodno, treba dati suplement magnezijuma.

Hiperurikemija

Oprez je potreban u lečenju pacijenata sa hiperurikemijom.

Žive atenuisane vakcine

Vakcinacija može biti manje efikasna tokom lečenja ciklosporinom. Treba izbegavati primenu živih atenuisanih vakcina (videti odeljak 4.5).

Interakcije

Treba biti oprezan kod istovremene primene ciklosporina sa lekovima koji značajno povećavaju ili smanjuju koncentraciju ciklosporina u plazmi, preko inhibicije ili indukcije CYP3A4 i/ili P-glikoproteina (videti odeljak 4.5).

Potrebno je pratiti nefrotoksičnost kada se započinje primena ciklosporina zajedno sa aktivnim supstancama koje povećavaju koncentraciju ciklosporina ili sa supstancama koje ispoljavaju nefrotoksičnu sinergiju (videti odeljak 4.5). Kliničko stanje pacijenta treba pažljivo pratiti. Može biti potrebno praćenje koncentracije ciklosporina u krvi, kao i prilagođavanje doze ciklosporina.

Treba izbegavati istovremenu primenu ciklosporina i takrolimusa (videti odeljak 4.5).

Ciklosporin je inhibitor CYP3A4, efluksnog transportera za više lekova P-glikoproteina i proteina transportera organskih anjona (eng. organic anion transporter protein, OATP) i može povećati koncentracije u plazmi istovremeno primenjenih lekova koji su supstrati ovog enzima i/ili transportera.

Treba biti oprezan prilikom istovremene primene ciklosporina sa takvim lekovima ili je treba izbegavati (videti odeljak 4.5).

Ciklosporin povećava izloženost inhibitorima HMG-CoA reduktaze (statini). Kada se primenjuju zajedno sa ciklosporinom, treba smanjiti dozu statina i istovremenu primenu sa određenim statinima treba izbegavati u skladu sa preporukama iz uputstva za te lekove. Terapija statinima se mora privremeno obustaviti ili prekinuti kod pacijenata sa znacima i simptomima miopatije ili kod onih sa predisponirajućim faktorima rizika za teško oštećenje bubrega, uključujući insuficijenciju bubrega usled rabdomiolize (videti odeljak 4.5).

Nakon istovremene primene ciklosporina i lerkanidipina, PIK lerkanidipina se povećava tri puta i PIK ciklosporina se povećava za 21%. Zato, istovremenu primenu ciklosporina i lerkanidipina treba izbegavati. Primena ciklosporina 3 sata nakon primene lerkanidipina ne dovodi do promene PIK lerkanidipina, ali PIK ciklosporina se povećava za 27%. Ovu kombinaciju treba primenjivati sa oprezom i sa intervalom od najmanje 3 sata.

Dodatne mere opreza kod indikacija koje nisu povezane sa transplantacijom

Ciklosporin ne treba da primaju pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega (osim pacijenata sa nefrotskim sindromom sa dozvoljenim stepenom oštećenja funkcije bubrega), nekontrolisanom hipertenzijom, nekontrolisanim infekcijama ili bilo kojom vrstom maligniteta.

Pre početka lečenja potrebno je tačno utvrditi početno stanje funkcije bubrega pomoću najmanje dva merenja eGFR. Funkcija bubrega mora biti često procenjivana tokom lečenja kako bi se omogućilo prilagođavanje doze (videti odeljak 4.2).

Dodatne mere opreza kod endogenog uveitisa

Lek Sandimmun Neoral treba oprezno primenjivati kod pacijenata sa neurološkim Behҫet-ovim sindromom. Neurološki status tih pacijenata treba pažljivo pratiti.

Postoji samo ograničeno iskustvo sa upotrebom leka Sandimmun Neoral kod dece sa endogenim uveitisom. Dodatne mere opreza kod nefrotskog sindroma

Pacijente sa abnormalnom početnom funkcijom bubrega treba u početku lečiti sa 2,5 mg/kg/dan i oni se moraju veoma pažljivo pratiti.

Kod nekih pacijenata može biti teško otkriti disfunkciju bubrega izazvanu lekom Sandimmun Neoral zbog promena u funkciji bubrega povezanih sa samim nefrotskim sindromom. To objašnjava zašto su strukturne promene bubrega povezane sa lekom Sandimmun Neoral, u retkim slučajevima, bile primećene bez povećanja kreatinina u serumu. Treba razmotriti biopsiju bubrega kod pacijenata sa nefropatijom sa minimalnim promenama koja zavisi od steroida (engl. steroid-dependent minimal-change nephropathy), kod kojih se primenjuje terapija održavanja lekom Sandimmun Neoral duže od 1 godine.

Povremeno je bila prijavljivana pojava maligniteta (uključujući Hodgkin-ov limfom) kod pacijenata sa nefrotskim sindromom koji su lečeni imunosupresivima (uključujući ciklosporin).

Dodatne mere opreza kod reumatoidnog artritisa

Nakon 6 meseci terapije, funkcija bubrega se mora kontrolisati svakih 4 do 8 nedelja u zavisnosti od stabilnosti bolesti, istovremene primene drugih lekova i prisustva drugih oboljenja. Češće provere su neophodne kada se poveća doza leka Sandimmun Neoral ili kad se uvodi istovremeno lečenje nesteroidnim antiinflamatornim lekom ili se poveća njegova doza. Prekid lečenja lekom Sandimmun Neoral može biti neophodan i ukoliko se tokom terapije javi hipertenzija koja se ne može kontrolisati odgovarajućom terapijom.

Kao i kod dugotrajne primene drugih imunosupresiva, mora se imati na umu povećan rizik od limfoproliferativnih poremećaja. Treba biti posebno oprezan ukoliko se lek Sandimmun Neoral koristi u kombinaciji sa metotreksatom zbog nefrotoksične sinergije.

Dodatne mere opreza kod psorijaze

Prekid terapije lekom Sandimmun Neoral se preporučuje ukoliko se hipertenzija koja se javi tokom lečenja ne može kontrolisati odgovarajućom terapijom.

Starije pacijente treba lečiti samo u slučaju onesposobljavajuće psorijaze, a funkciju bubrega treba pratiti uz poseban oprez.

Postoji samo ograničeno iskustvo sa upotrebom leka Sandimmun Neoral kod dece sa psorijazom.

Prijavljena je pojava maligniteta (naročito kože) kod pacijenata sa psorijazom koji su na terapiji ciklosporinom, kao i kod onih na konvencionalnoj terapiji imunosupresivima. Pre započinjanja lečenja lekom Sandimmun Neoral treba izvršiti biopsiju lezija na koži koje nisu tipične za psorijazu, ali za koje se sumnja da su maligne ili premaligne prirode. Pacijente sa malignim ili premalignim promenama na koži treba lečiti lekom Sandimmun Neoral samo nakon odgovarajućeg lečenja tih lezija i ukoliko ne postoji druga opcija za uspešnu terapiju.

Limfoproliferativni poremećaji su se javili kod nekoliko pacijenata sa psorijazom lečenih lekom Sandimmun Neoral. Oni su reagovali na nagli prekid terapije.

Pacijenti koji koriste lek Sandimmun Neoral ne treba da u isto vreme budu izloženi ultraljubičastom B zračenju ili PUVA fotohemoterapiji.

Dodatne mere opreza kod atopijskog dermatitisa

Prekid primene leka Sandimmun Neoral se preporučuje ukoliko se hipertenzija koja se razvije tokom lečenja ne može kontrolisati odgovarajućom terapijom.

Iskustvo sa upotrebom leka Sandimmun Neoral kod dece sa atopijskim dermatitisom je ograničeno.

Starije pacijente treba lečiti samo u slučaju onesposobljavajućeg atopijskog dermatitisa, a funkciju bubrega treba pratiti uz poseban oprez.

Benigna limfadenopatija je obično povezana sa naglim pogoršanjima atopijskog dermatitisa i uvek nestaje spontano ili uz opšte poboljšanje bolesti.

Limfadenopatiju primećenu tokom lečenja ciklosporinom treba redovno pratiti.

Limfadenopatiju koja je uporna, uprkos poboljšanju u aktivnosti bolesti, treba ispitati biopsijom kao merom predostrožnosti da bi se isključilo postojanje limfoma.

Pre započinjanja terapije lekom Sandimmun Neoral treba sačekati da se povuku aktivne infekcije herpes simplex virusom, ali to nije obavezno niti je razlog za obustavu lečenja ukoliko se ova infekcija javi tokom terapije, osim ukoliko je infekcija teška.

Infekcije kože Staphylococcus aureus-om ne predstavljaju apsolutnu kontraindikaciju za terapiju lekom Sandimmun Neoral, ali ih treba kontrolisati odgovarajućim antibioticima. Treba izbegavati oralnu primenu eritromicina, za koji se zna da ima potencijal da poveća koncentraciju ciklosporina u krvi (videti odeljak 4.5). Ukoliko nema alternativne terapije, preporučuje se pažljivo praćenje koncentracije ciklosporina u krvi, funkcije bubrega i neželjenih dejstava ciklosporina.

Pacijenti koji koriste lek Sandimmun Neoral ne treba da u isto vreme budu izloženi ultraljubičastom B zračenju ili PUVA fotohemoterapiji.

Pedijatrijska primena kod indikacija koje nisu povezane sa transplantacijom

Osim u lečenju nefrotskog sindroma, nema adekvatnog iskustva sa lekom Sandimmun Neoral. Njegova primena kod dece mlađe od 16 godina za indikacije koje nisu povezane sa transplantacijom osim nefrotskog sindroma se ne može preporučiti.

Posebne pomoćne supstance: Polioksil 40 hidrogenizovano ricinusovo ulje

Lek Sandimmun Neoral sadrži polioksil 40 hidrogenizovano ricinusovo ulje koje može da izazove stomačne tegobe i dijareju.

Posebne pomoćne supstance: Etanol

Lek Sandimmun Neoral sadrži 11,8% v/v etanola. Doza leka Sandimmun Neoral od 500 mg sadrži 500 mg etanola ekvivalentnog skoro 13 mL piva ili 5 mL vina. Male količine alkohola u ovom leku neće imati primetne efekte.

Posebne pomoćne supstance: Natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po jednoj kapsuli od 25, 50, 100 mg tj. zanemarljive količine natrijuma.

Interakcije sa lekovima

Od mnogih lekova za koje je prijavljeno da stupaju u interakcije sa ciklosporinom, niže su navedeni oni čije su interakcije adekvatno potkrepljene i za koje se smatra da imaju kliničke implikacije.

Za mnoge lekove se zna da ili povećavaju ili smanjuju koncentraciju ciklosporina u plazmi ili punoj krvi obično preko inhibicije ili indukcije enzima koji učestvuju u metabolizmu ciklosporina, naročito enzima CYP3A4.

Ciklosporin je takođe inhibitor CYP3A4, efluksnog transportera za više lekova P-glikoproteina i proteina transportera organskih anjona (eng. organic anion transporter protein, OATP) i može povećati koncentracije u plazmi istovremeno primenjenih lekova koji su supstrati ovih enzima i/ili transportera.

Lekovi za koje se zna da smanjuju ili povećavaju bioraspoloživost ciklosporina: kod pacijenata sa transplantatom potrebno je često merenje koncentracije ciklosporina i, ukoliko je neophodno, prilagođavanje doze ciklosporina, naročito tokom uvođenja ili obustavljanja istovremene terapije. Kod pacijenata koji koriste lek Sandimmun Neoral za indikacije koje nisu povezane sa transplantacijom odnos između koncentracije u krvi i kliničkih efekata nije tako dobro utvrđen. Ako se lekovi za koje se zna da povećavaju koncentraciju ciklosporina daju istovremeno, česte procene funkcije bubrega i pažljivo praćenje neželjenih dejstava povezanih sa primenom ciklosporina mogu biti prikladniji od merenja koncentracije u krvi.

Lekovi koji smanjuju koncentraciju ciklosporina

Očekuje se da svi induktori CYP3A4 i/ili P-glikoproteina smanjuju koncentraciju ciklosporina. Primeri lekova koji smanjuju koncentraciju ciklosporina su:

Barbiturati, karbamazepin, okskarbazepin, fenitoin; nafcilin, sulfadimidin namenjen za intravensku primenu; probukol; orlistat; Hypericum perforatum (kantarion); tiklopidin, sulfinpirazon, terbinafin, bosentan.

Proizvodi koji sadrže Hypericum perforatum (kantarion) ne smeju se koristiti zajedno sa lekom Sandimmun Neoral zbog rizika od smanjenja koncentracije ciklosporina u krvi i time smanjenog dejstva (videti odeljak 4.3).

Rifampicin indukuje metabolizam ciklosporina u crevima i jetri. Tokom istovremene primene može biti potrebno povećanje doze ciklosporina 3 do 5 puta.

Oktreotid smanjuje resorpciju oralno datog ciklosporina tako da može biti neophodno povećanje doze ciklosporina za 50 % ili prelazak na intravensku primenu.

Lekovi koji povećavaju koncentraciju ciklosporina

Svi inhibitori CYP3A4 i/ili P-glikoproteina mogu dovesti do povećanja koncentracije ciklosporina. Primeri su:

Nikardipin, metoklopramid, oralni kontraceptivi, metilprednizolon (visoke doze), alopurinol, holna kiselina i derivati, inhibitori proteaze, imatinib, kolhicin, nefazodon.

Makrolidni antibiotici: Eritromicin može da poveća izloženost ciklosporinu 4 do 7 puta, što ponekad dovodi do nefrotoksičnosti. Prijavljeno je da klaritromicin udvostručuje izloženost ciklosporinu. Azitromicin povećava koncentraciju ciklosporina za oko 20%.

Azolni antimikotici: ketokonazol, flukonazol, itrakonazol i vorikonazol mogu više nego duplo da povećaju izloženost ciklosporinu.

Verapamil povećava koncentraciju ciklosporina u krvi 2 do 3 puta.

Istovremena primena sa telaprevirom dovodi do povećanja približno 4,64 puta normalizovane izloženosti dozi ciklosporina (PIK).

Amjodaron značajno povećava koncentraciju ciklosporina u plazmi istovremeno sa povećanjem kreatinina u serumu. Ova interakcija se može javiti dugo nakon obustavljanja amjodarona, zbog njegovog veoma dugog poluvremena eliminacije (oko 50 dana).

Prijavljeno je da danazol povećava koncentraciju ciklosporina u krvi za približno 50%.

Diltiazem (u dozama od 90 mg/dan) može da poveća koncentraciju ciklosporina u plazmi do 50%.

Imatinib može povećati izloženost ciklosporinu i C^max za oko 20%.

Kanabidiol (P-gp inhibitor): Bilo je prijava povišenih koncentracija u krvi drugih inhibitora kalcineurina prilikom istovremene upotrebe sa kanabidiolom. Do ove interakcije može doći usled inhibicije intestinalne efluksne pumpe P-glikoprotein, što dovodi do povećane bioraspoloživosti inhibitora kalcineurina.

Stoga ciklosporin i kanabidiol treba istovremeno primenjivati uz oprez i pažljivo praćenje neželjenih dejstava. Ukoliko je potrebno, pratiti koncentracije ciklosporina u punoj krvi i prilagoditi dozu ciklosporina kod primaoca transplanta. Kod pacijenata koji koriste lek Sandimmun za indikacije koje nisu povezane sa transplantacijom treba razmotriti praćenje koncentracija ciklosporina u krvi, uz prilagođavanje doze ako je potrebno (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Interakcije sa hranom

Prijavljeno je da istovremeno uzimanje grejpfruta i soka od grejpfruta povećava bioraspoloživost ciklosporina.

Kombinacije koje povećavaju rizik od nefrotoksičnosti

Treba biti oprezan prilikom upotrebe ciklosporina zajedno sa drugim aktivnim supstancama koje ispoljavaju nefrotoksičnu sinergiju kao što su: aminoglikozidi (uključujući gentamicin, tobramicin), amfotericin B, ciprofloksacin, vankomicin, trimetoprim (+ sulfametoksazol); derivati fibrinske kiseline; (npr. bezafibrat, fenofibrat); NSAIL (uključujući diklofenak, naproksen, sulindak); melfalan, antagonisti histaminskih H²- receptora (npr. cimetidin, ranitidin); metotreksat (videti odeljak 4.4).

Tokom istovremene primene leka koji može ispoljiti nefrotoksičnu sinergiju, treba pažljivo kontrolisati funkciju bubrega. Ako se javi značajno oštećenje funkcije bubrega, potrebno je smanjiti dozu istovremeno primenjivanog leka ili razmotriti alternativnu terapiju.

Istovremenu primenu ciklosporina i takrolimusa treba izbegavati zbog rizika od nefrotoksičnosti i farmakokinetičke interakcije putem CYP3A4 i/ili P-glikoproteina (videti odeljak 4.4).

Uticaj direktno delujuće antivirusne (DAA) terapije

Na farmakokinetiku ciklosporina mogu uticati promene funkcije jetre tokom DAA terapije, koje su povezane sa klirensom HCV virusa. Potrebno je obezbediti pažljivo praćenje i potencijalno prilagođavanje doze ciklosporina kako bi se osigurala kontinuirana efikasnost.

Dejstva ciklosporina na druge lekove

Ciklosporin je inhibitor CYP3A4, efluksnog transportera za više lekova P-glikoproteina (P-gp) i proteina transportera organskih anjona (eng. organic anion transporter protein, OATP). Istovremena primena lekova koji su supstrati CYP3A4, P-gp i OATP sa ciklosporinom može povećati koncentracije u plazmi istovremeno primenjenih lekova koji su supstrati ovih enzima i/ili transportera.

Neki primeri su navedeni u nastavku:

Ciklosporin može smanjiti klirens digoksina, kolhicina, inhibitora HMG-CoA reduktaze (statina) i etopozida. Ako se bilo koji od ovih lekova koristi istovremeno sa ciklosporinom, potrebno je pažljivo kliničko praćenje kako bi se rano uočila toksična dejstva lekova, nakon čega bi se smanjila doza leka ili obustavila njegova primena. Kada se statini primenjuju istovremeno sa ciklosporinom, treba smanjiti njihovu dozu a istovremenu primenu sa određenim statinima treba izbegavati u skladu sa preporukama iz uputstva za te lekove. Promene izloženosti za često korišćene statine sa ciklosporinom sažete su u Tabeli 1. Terapiju statinima treba privremeno obustaviti ili prekinuti kod pacijenata sa znacima i simptomima miopatije ili kod onih sa predisponirajućim faktorima rizika za teško oštećenje bubrega, uključujući insuficijenciju bubrega usled rabdomiolize.

Tabela 1 Sažetak promena izloženosti za često korišćene statine sa ciklosporinom

Preporučuje se oprez kada se ciklosporin primenjuje istovremeno sa lerkanidipinom (videti odeljak 4.4).

Nakon istovremene primene ciklosporina i aliskirena, supstrata P-gp, C^max aliskirena se povećala za otprilike 2,5 puta, a PIK za otprilike 5 puta. Međutim, farmakokinetički profil ciklosporina se nije značajno promenio. Istovremena primena ciklosporina i aliskirena se ne preporučuje (videti odeljak 4.3).

Istovremena primena dabigatran-eteksilata se ne preporučuje zbog inhibitornog dejstva ciklosporina na P-gp (videti odeljak 4.3).

Istovremena primena nifedipina sa ciklosporinom može dovesti do povećane pojave hiperplazije gingive u poređenju sa povećanjem uočenim prilikom primene samo ciklosporina.

Otkriveno je da istovremena primena diklofenaka i ciklosporina dovodi do značajnog povećanja bioraspoloživosti diklofenaka, uz moguću posledicu reverzibilnog oštećenja funkcije bubrega. Povećanje bioraspoloživosti diklofenaka najverovatnije je prouzrokovano smanjenjem njegovog izraženog efekta prvog

prolaza. Ako se NSAIL sa slabim efektom prvog prolaza (npr. acetilsalicilna kiselina) daju zajedno sa ciklosporinom, ne očekuje se povećanje njihove bioraspoloživosti.

Povećanje koncentracije kreatinina u serumu je uočeno u studijama u kojima se koristio everolimus ili sirolimus u kombinaciji sa ciklosporinom u obliku mikroemulzije u punoj dozi. Ovaj efekat je često reverzibilan uz smanjenje doze ciklosporina. Everolimus i sirolimus su imali samo manji uticaj na farmakokinetiku ciklosporina. Istovremena primena ciklosporina značajno povećava koncentracije everolimusa i sirolimusa u krvi.

Potreban je oprez pri istovremenoj primeni lekova koji štede kalijum (npr. diuretika koji štede kalijum, ACE inhibitora, antagonista angiotenzin II receptora) ili lekova koji sadrže kalijum budući da oni mogu dovesti do značajnog povećanja koncentracije kalijuma u serumu (videti odeljak 4.4).

Ciklosporin može povećati koncentracije repaglinida u plazmi i time povećati rizik od hipoglikemije.

Istovremena primena bosentana i ciklosporina kod zdravih dobrovljaca povećava nekoliko puta izloženost bosentanu, a dolazi i do smanjenja izloženosti ciklosporinu za 35%. Istovremena primena ciklosporina sa bosentanom se ne preporučuje (videti gore pododeljak „Lekovi koji smanjuju koncentraciju ciklosporina“ i odeljak 4.3).

Primena višestrukih doza ambrisentana i ciklosporina kod zdravih dobrovoljaca dovela je do povećanja izloženosti ambrisentanu od otprilike 2 puta, dok se izloženost ciklosporinu marginalno povećala (približno 10%).

Značajno povećana izloženost antraciklinskim antibioticima (npr. doksorubicin, mitoksantron, daunorubicin) je uočena kod onkoloških pacijenata pri istovremenoj intravenskoj primeni antraciklinskih antibiotika i vrlo velikih doza ciklosporina.

Tokom lečenja ciklosporinom, vakcinacija bi mogla biti manje efikasna, a upotrebu živih atenuisanih vakcina treba izbegavati.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija su sprovedena samo kod odraslih osoba.

Trudnoća

Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost kod pacova i kunića.

Iskustvo sa primenom leka Sandimmun Neoral kod trudnica je ograničeno. Trudnice koje primaju imunosupresivnu terapiju nakon transplantacije, uključujući ciklosporin i terapijske režime koje sadrže ciklosporin, su u riziku od prevremenog porođaja (<37 nedelje).

Dostupan je ograničen broj zapažanja kod dece izložene ciklosporinu in utero, do uzrasta od oko 7 godina. Funkcija bubrega i krvni pritisak kod te dece su bili normalni. Međutim, nema adekvatnih i dobro kontrolisanih ispitivanja na trudnicama, zato lek Sandimmun Neoral ne treba koristiti tokom trudnoće, osim ako potencijalna korist za majku ne opravdava potencijalni rizik za plod. Sadržaj etanola u formulacijama leka Sandimmun Neoral takođe treba uzeti u obzir ako se lek primenjuje kod trudnica (videti odeljak 4.4).

Dojenje

Ciklosporin prelazi u majčino mleko. Takođe treba uzeti u obzir sadržaj etanola u formulacijama leka Sandimmun Neoral kada se lek primenjuje kod žena koje doje (videti odeljak 4.4). Majke koje primaju terapiju lekom Sandimmun Neoral ne treba da doje zbog potencijala leka Sandimmun Neoral da uzrokuje ozbiljne neželjene reakcije kod novorodenčadi/male dece koja se hrane majčinim mlekom. Treba odlučiti da li će majka prestati da doji ili da uzima lek, uzimajući u obzir važnost leka za majku.

Plodnost

Postoje ograničeni podaci o dejstvu leka Sandimmun Neoral na plodnost ljudi (videti odeljak 5.3).

Ne postoje podaci o uticaju leka Sandimmun Neoral na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Glavne neželjene reakcije koje su bile primećene u kliničkim ispitivanjima i povezane sa primenom ciklosporina uključuju disfunkciju bubrega, tremor, hirzutizam, hipertenziju, dijareju, anoreksiju, mučninu i povraćanje.

Mnoga neželjena dejstva povezana sa terapijom ciklosporinom su dozno zavisna i reaguju na smanjenje doze. Ukupan spektar neželjenih dejstava kod raznih indikacija je u osnovi isti; međutim, postoje razlike u incidenci i težini. Neželjena dejstva su češća i obično teža kod pacijenata sa transplantatom nego kod pacijenata lečenih zbog drugih indikacija, što je posledica većih početnih doza i dužih terapija održavanja potrebnih posle transplantacije.

Infekcije i infestacije

Pacijenti koji primaju imunosupresivnu terapiju, uključujući ciklosporin i terapijske režime koji sadrže ciklosporin, imaju povećan rizik od pojave infekcija (virusnih, bakterijskih, gljivičnih, parazitskih) (videti odeljak 4.4). Mogu se javiti i lokalne i generalizovane infekcije. Postojeće infekcije se takođe mogu pogoršati i reaktiviranje poliomavirusnih infekcija može dovesti do nefropatije povezane sa poliomavirusom (eng. polyomavirus associated nephropathy, PVAN) ili do progresivne multifokalne leukoencefalopatije (eng. progressive multifocal leukoencephalopathy, PML) povezane sa JC virusom. Prijavljeni su teški i/ili smrtni ishodi.

Benigne, maligne i neklasifikovane neoplazme (uključujući ciste i polipe)

Pacijenti koji primaju imunosupresivnu terapiju, uključujući ciklosporin i terapijske režime koji sadrže ciklosporin, imaju povećan rizik od razvoja limfoma ili limfoproliferativnih poremećaja i drugih maligniteta, posebno kože. Učestalost pojave maligniteta raste sa intenzitetom i trajanjem terapije (videti odeljak 4.4). Neki maligniteti mogu imati smrtni ishod.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija iz kliničkih istraživanja

Neželjene reakcije iz kliničkih istraživanja (Tabela 2) navedene su prema klasifikaciji organskih sistema po MedDRA. U okviru svake klase organskog sistema, neželjene reakcije su rangirane prema učestalosti, počevši od najučestalijih. U okviru svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su navedene prema težini, od najozbiljnijih prema manje ozbiljnim. Osim toga, odgovarajuća kategorija učestalosti za svaku neželjenu reakciju zasniva se na sledećoj konvenciji (CIOMS III): veoma često (≥1/10); često ( ≥1/100, <1/10); povremeno (≥1/1000, <1/100); retko (≥1/10000, <1/1000); veoma retko (<1/10000); nepoznato (ne može se proceniti iz dostupnih podataka).

Tabela 2: Neželjene reakcije iz kliničkih studija

*Neželjeni događaji zabeleženi nakon stavljanja leka u promet pri čemu je učestalost neželjenih reakcija nepoznata zbog neutvrđene veličine populacije.

Ostale neželjene reakcije iz postmarketinškog iskustva

Postoje zahtevani i spontani izveštaji o hepatotoksičnosti i oštećenju jetre uključujući holestazu, ikterus, hepatitis i insuficijenciju jetre kod pacijenata lečenih ciklosporinom. Većina izveštaja uključuje pacijente sa značajnim komorbiditetima, osnovnim bolestima i drugim zbunjujućim (eng. confounding) faktorima uključujući infektivne komplikacije i istovremenu primenu lekova sa hepatotoksičnim potencijalom. U nekim slučajevima, uglavnom kod pacijenata sa transplantatima, prijavljivani su smrtni ishodi (videti odeljak 4.4).

Akutna i hronična nefrotoksičnost

Pacijenti koji primaju terapije inhibitorom kalcineurina (eng. calcineurin inhibitor, CNI), uključujući ciklosporin i terapijske režime koji sadrže ciklosporin, izloženi su povećanom riziku od akutne ili hronične nefrotoksičnosti. Postoje izveštaji iz kliničkih ispitivanja i nakon stavljanja leka u promet povezani sa primenom leka Sandimmun Neoral. U slučajevima akutne nefrotoksičnosti zabeleženi su poremećaji homeostaze jona, kao što su hiperkalemija, hipomagnezemija i hiperurikemija. Slučajevi u kojima su zabeležene hronične morfološke promene uključivali su arteriolarnu hijalinozu, tubularnu atrofiju i intersticijalnu fibrozu (videti odeljak 4.4).

Bol u donjim ekstremitetima

Prijavljeni su izolovani slučajevi bola u donjim ekstremitetima povezani sa primenom ciklosporina. Bol u donjim ekstremitetima je takođe zabeležen kao deo sindroma bola indukovanog inhibitorom kalcineurina (eng. Calcineurin-Inhibitor Induced Pain Syndrome, CIPS).

Pedijatrijska populacija

Kliničke studije su obuhvatile decu uzrasta od 1 i više godina koja su uzimala doze ciklosporina čiji je bezbednosni profil uporediv sa onim kod odraslih osoba.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Oralna LD⁵⁰ ciklosporina kod miševa iznosi 2329 mg/kg, kod pacova 1480 mg/kg i kod kunića > 1000 mg/kg. Intravenska LD⁵⁰ kod miševa iznosi 148 mg/kg, kod pacova 104 mg/kg i kod kunića 46 mg/kg.

Simptomi

Ograničena su iskustva sa akutnim predoziranjem ciklosporinom. Oralne doze ciklosporina do 10 g (oko 150 mg/kg) su tolerisane sa relativno malim kliničkim posledicama, kao što su povraćanje, pospanost,

glavobolja, tahikardija, i kod nekoliko pacijenata, umereno teško, reverzibilno oštećenje funkcije bubrega. Ipak, ozbiljni simptomi intoksikacije su prijavljeni kod slučajnog parenteralnog predoziranja ciklosporinom kod nedonoščadi.

Terapija

U svim slučajevima predoziranja, treba pratiti preporuke za opšte suportivne mere i primeniti simptomatsku terapiju. Izazivanje povraćanja i ispiranje želuca mogu biti od koristi u prvih nekoliko sati posle oralnog uzimanja. Ciklosporin se ne može ukloniti dijalizom u nekoj većoj meri, niti se dobro uklanja hemoperfuzijom aktivnim ugljem.