Synjardy® 1000mg+12.5mg film tableta

Farmakoterapijska grupa: Lekovi koji se upotrebljavaju u dijabetesu (antidijabetici); kombinacije lekova koji smanjuju koncentraciju glukoze u krvi za oralnu primenu

ATC šifra: A10BD20 Mehanizam dejstva

Lek Synjardy predstavlja kombinaciju dva antihiperglikemijska leka sa komplementarnim mehanizmima dejstva da bi se poboljšala kontrola glikemije kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2: empagliflozin, inhibitor natrijum-glukoznog kotransportera 2 (engl. sodium-glucose co-transporter 2, SGLT2) i metformin- hidrohlorid, koji pripada grupi bigvanida.

Empagliflozin

Empagliflozin je reverzibilni, visoko potentni (IC⁵⁰ iznosi 1,3 nanomol) i selektivni kompetitivni inhibitor natrijum-glukoznog kotransportera 2 (SGLT2). Empagliflozin ne inhibira druge transportere glukoze, koji su važni za transport glukoze u periferna tkiva i 5000 puta je selektivniji za SGLT2 u odnosu na SGLT1, koji je glavni transporter odgovoran za resorpciju glukoze u crevima. SGLT2 je veoma eksprimiran u bubregu, dok je ekspresija u drugim tkivima veoma mala ili ne postoji. Kao glavni transporter odgovoran je za reapsorpciju glukoze iz glomerularnog filtrata u cirkulaciju. Kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2 i hiperglikemijom filtrira se i reapsorbuje veća količina glukoze.

Empagliflozin poboljšava kontrolu glikemije kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2 tako što smanjuje reapsorpciju glukoze u bubregu. Količina glukoze koju bubreg eliminiše pomoću tog glukuretskog mehanizma zavisi od koncentracije glukoze u krvi i vrednosti GFR. Inhibicija transportera SGLT2 kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2 i hiperglikemijom dovodi do izlučivanja viška glukoze u urin.

Dodatno, započinjanje terapije empagliflozinom povećava izlučivanje natrijuma što dovodi do osmotske diureze i smanjenog intravaskularnog volumena.

Kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2 izlučivanje glukoze putem urina povećalo se neposredno nakon primene prve doze empagliflozina i bilo je stabilno tokom intervala doziranja od 24 sata. Povećano izlučivanje glukoze putem urina održalo se do kraja 4-nedeljnog perioda terapije i bilo u proseku približno 78 g/dan uz primenu empagliflozina u dozi od 25 mg. Povećano izlučivanje glukoze putem urina imalo je za posledicu trenutno smanjenje koncentracije glukoze u plazmi kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2.

Empagliflozin smanjuje koncentraciju glukoze natašte i nakon jela. Mehanizam dejstva leka empagliflozin ne zavisi od funkcije beta-ćelija i insulinskog puta, a to doprinosi da bude mali rizik od hipoglikemije.

Uočeno je poboljšanje surogat markera funkcije beta-ćelija uključujući HOMA-beta (engl. Homeostasis Model Assessment β). Dodatno, izlučivanje glukoze putem urina pokreće gubitak kalorija koji je povezan sa gubitkom telesne masti i smanjenjem telesne mase. Glukozurija, koja je primećena kod primene empagliflozina, bila je praćena blagom diurezom, koja može doprineti trajnom i umerenom snižavanju krvnog pritiska. Glukozurija, natriureza i osmotska diureza uočene tokom primene empagliflozina mogu doprineti poboljšanju kardiovaskularnih ishoda.

Metformin

Metformin je bigvanid sa antihiperglikemijskim dejstvima, koji smanjuje i bazalne i postprandijalne koncentracije glukoze u plazmi. On ne stimuliše sekreciju insulina, pa samim tim ne dovodi do hipoglikemije.

Metformin ima tri moguća mehanizma delovanja:

• smanjenje stvaranja glukoze u jetri inhibicijom glukoneogeneze i glikogenolize,

• u mišićima, tako što pojačava osetljivost na insulin, poboljšava periferno preuzimanje glukoze i njeno korišćenje,

• i usporavanje resorpcije glukoze iz creva.

Metformin stimuliše sintezu intracelularnog glikogena tako što deluje na glikogen sintazu.

Metformin pojačava transportni kapacitet svih vrsta membranskih transportera glukoze (GLUT) za koje se do danas zna.

Kod ljudi, nezavisno od ovog dejstva na glikemiju, metformin ima povoljna dejstva na metabolizam lipida. Ovo je pokazano kod primene terapijskih doza u kontrolisanim srednjoročnim ili dugoročnim kliničkim studijama: metformin smanjuje vrednosti ukupnog holesterola, LDL holesterola i triglicerida.

Klinička efikasnost i bezbednost

Poboljšanje kontrole glikemije i smanjenje kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta integralni su deo terapije dijabetes melitusa tipa 2.

Glikemijska efikasnost i kardiovaskularni ishodi bili su procenjivani kod ukupno 10366 pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2 u 9 dvostruko slepih, placebo ili aktivno kontrolisanih kliničkih ispitivanja u minimalnom trajanju od 24 nedelje, od kojih je 2950 pacijenata primalo empagliflozin u dozi od 10 mg, a njih 3701 empagliflozin u dozi od 25 mg kao dodatak terapiji metforminom. Od toga je 266, odnosno 264 pacijenta bilo lečeno empagliflozinom u dozi od 10 mg, odnosno 25 mg, kao dodatak metforminu uz insulin.

Terapija empagliflozinom u kombinaciji sa metforminom sa ili bez drugih antidijabetika (pioglitazona, derivata sulfoniluree, inhibitora enzima DPP-4 i insulina) dovela je do klinički značajnih poboljšanja HbA¹c, glukoze u plazmi natašte (engl. fasting plasma glucose, FPG), telesne mase, i sistolnog i dijastolnog krvnog pritiska. Primena empagliflozina u dozi 25 mg imala je za posledicu veći udeo pacijenata koji su postigli ciljne vrednosti HbA¹c manje od 7% i manji broj pacijenata kojima je bila potrebna dodatna terapija u cilju postizanja zadovoljavajuće glikemije (engl. glycaemic rescue) u poređenju sa primenom empagliflozina u dozi od 10 mg i placeba. Kod pacijenta starosti 75 i više godina, brojčano manja smanjenja HbA¹c uočena su tokom terapije empagliflozinom. Veći početni HbA¹c bio je povezan sa većim smanjenjem HbA¹c.

Pored toga, empagliflozin je, kao dodatak standardnoj terapiji, smanjio kardiovaskularni mortalitet kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2 i dijagnostikovanom kardiovaskularnom bolešću.

Empagliflozin kao dodatak metforminu, derivatu sulfoniluree, pioglitazonu

Empagliflozin kao dodatak metforminu, metforminu i derivatu sulfoniluree ili pioglitazonu i metforminu doveo je do statistički značajnog (p<0,0001) smanjenja HbA¹c i smanjenja telesne mase u poređenju sa placebom (Tabela 3). Dodatno, došlo je do klinički značajnog smanjenja vrednosti FPG, sistolnog i dijastolnog krvnog pritiska u poređenju sa placebom.

U dvostruko slepom i placebo kontrolisanom produžetku ovih ispitivanja, smanjenje HbA¹c, telesne mase i krvnog pritiska bilo je održano do 76. nedelje.

Tablela 3: Rezultati efikasnosti placebom kontrolisanih studija u trajanju od 24 nedelje

^a Analiza svih uključenih pacijenata (engl. full analysis set, FAS) sa prenošenjem poslednjih zapažanja dalje (engl. last observation carried forward, LOCF) pre primene pomoćne terapije za postizanje zadovoljavajuće glikemije (engl. glycaemic rescue)

bAnaliza podgrupe kod pacijenata na dodatnoj osnovnoj terapiji metforminom (FAS, LOCF)

1 Srednja vrednost prilagođena za početnu vrednost

2 Statistička značajnost nije procenjivana zbog urađenog naknadnog testa kao potvrde

³ LOCF, cenzurisane vrednosti nakon dodavanja terapije za postizanje zadovoljavajućeg krvnog pritiska (engl. antihypertensive rescue)

* p-vrednost< 0,0001

** p-vrednost < 0,01

Empagliflozin u kombinaciji sa metforminom kod prethodno nelečenih pacijenata

Ispitivanje sa faktorskim dizajnom u trajanju od 24 nedelje sprovedeno je u cilju ocenjivanja efikasnosti i bezbednosti empagliflozina kod prethodno nelečenih pacijenata. Terapija empagliflozinom u kombinaciji sa metforminom (5 mg i 500 mg; 5 mg i 1000 mg; 12,5 mg i 500 mg; i 12,5 mg i 1000 mg primenjivani dvaput dnevno) pružila je statistički značajna poboljšanja HbA1c (Tabela 4) i dovelo je do većih smanjenja FPG (u poređenju sa pojedinačnim komponentama) i telesne mase (u poređenju sa metforminom).

Tabela 4: Rezultati efikasnosti u 24. nedelji za empagliflozin u kombinaciji sa metforminom u poređenju sa pojedinačnim komponentama^a

Met = metformin; empa = empagliflozin

1 srednja vrednost prilagođena za početnu vrednost

^a Analize su sprovedene kod svih uključenih pacijenata (engl. Full analysis set, FAS) pomoću pristupa zapaženih slučajeva (engl. observed cases, OC)

b Daje se u dve jednako podeljene doze na dan kada se daje uz metformin

c Daje se u dve jednako podeljene doze na dan

*p<0,0062 za HbA1c

Empagliflozin kod pacijenata kod kojih se nije postigla odgovarajuća kontrola glikemije pomoću metformina i linagliptina

Kod pacijenata kod kojih se nije postigla odgovarajuća kontrola glikemije pomoću metformina i linagliptina u dozi od 5 mg, lečenje empagliflozinom u dozi od 10 mg ili 25 mg dovelo je do statistički značajnog (p<0,0001) smanjenja HbA1c i telesne mase u poređenju sa placebom (Tabela 5). Lečenje je dodatno dovelo do klinički značajnog smanjenja vrednosti FPG, sistolnog i dijastolnog krvnog pritiska u poređenju sa placebom.

Tabela 5: Rezultati efikasnosti placebo kontrolisanog ispitivanja koje je trajalo 24 nedelje kod pacijenata kod kojih se nije postigla odgovarajuća kontrola glikemije pomoću metformina i linagliptina u dozi od 5 mg

1 Srednja vrednost prilagođena za početnu vrednost

2 Statistička značajnost nije ocenjivana; nije deo sekvencijalne test procedure za sekundarne parametre praćenja

³ Modeli mešovitih efekata za ponovljena merenja (engl. mixed effects models for repeated measurements, MMRM) kod svih uključenih pacijenata (engl. full analysis set, FAS) pomoću pristupa zapaženih slučajeva (engl. observed cases, OC), obuhvatali su početnu vrednost HbA1c, početni eGFR (MDRD engl.

Modification of Diet in Renal Disease), geografsko područje, kontrolu, terapiju, i terapiju uzimajući u obzir interakciju tokom kontrole (engl. treatment by visit interaction). Za telesnu masu uključena je početna vrednost.

⁴ MMRM model je obuhvatao početnu vrednost sistolnog krvnog pritiska i početnu vrednost HbA1c kao linearnu(e) kovarijantu(e), a početnu vrednost eGFR, geografsko područje, terapiju, kontrolu, i terapiju uzimajući u obzir interakciju tokom kontrole (engl. visit by treatment interaction) kao fiksne efekte.

5 Pacijenti randomizovani u placebo grupu su primali placebo i linagliptin u dozi od 5 mg sa metforminom kao osnovnom terapijom.

6 Pacijenti randomizovani u grupe empagliflozin 10 mg ili 25 mg su primali empagliflozin u dozi od 10 mg ili 25 mg i linagliptin u dozi od 5 mg sa metforminom kao osnovnom terapijom.

* p-vrednost <0,0001

U prethodno definisanoj podgrupi pacijenata sa početnom vrednošću HbA1c koja je jednaka ili veća od 8,5% smanjenje početne vrednosti HbA1c bilo je -1.3% sa empagliflozinom u dozi od 10 mg i 25 mg u 24. nedelji (p<0,0001) u poređenju sa placebom.

Podaci iz 24-mesečne terapije empagliflozinom kao dodatkom metforminu u poređenju sa glimepiridom

U studiji u kojoj su se upoređivale efikasnost i bezbednost empagliflozina u dozi od 25 mg u odnosu na glimepirid (doza do 4 mg na dan), kod pacijenata kod kojih nije postignuta odgovarajuća kontrola glikemije metforminom kao monoterapijom, terapija empagliflozinom na dnevnoj bazi je dovela do superiornog smanjenja vrednosti HbA1c (Tabela 6) i klinički značajnog smanjenja vrednosti FPG u poređenju sa glimepiridom. Terapija empagliflozinom na dnevnoj bazi dovela je do statistički značajnog smanjenja telesne mase, sistolnog i dijastolnog krvnog pritiska, kao i statistički značajno manjeg udela pacijenata sa hipoglikemijskim događajima u poređenju sa glimepiridom (2,5% za empagliflozin, 24,2% za glimepirid, p<0,0001).

Tabela 6: Rezultati efikasnosti u 104. nedelji u aktivno kontrolisanoj studiji u kojoj se upoređuje empagliflozin u odnosu na glimepirid kao dodatak metforminu^a

^a Analize su sprovedene kod svih uključenih pacijenata (engl. full analysis set, FAS) sa prosleđivanjem poslednjih zapažanja dalje (engl. last observation carried forward, LOCF) pre primene pomoćne terapije za postizanje zadovoljavajuće glikemije (engl. glycaemic rescue)

b Do 4 mg glimepirida

1 Srednja vrednost prilagođena za početnu vrednost

2 Statistički značaj nije procenjivan zbog urađenog naknadnog testa kao potvrde

3 LOCF, isključene vrednosti nakon dodavanja terapije za postizanje zadovoljavajućeg krvnog pritiska (engl.

antihypertensive rescue)

* p-vrednost<0,0001 za neinferiornost i p-vrednost = 0,0153 za superiornost

** p-vrednost <0,0001

Dodatak terapiji insulinom

Empagliflozin kao dodatak insulinu koji se primjenjuje više puta dnevno

Efikasnost i bezbednost empagliflozina kao dodatka insulinu, koji se primenjuje više puta dnevno, uz istovremenu terapiju metforminom procenjivane su u dvostruko slepoj, placebom kontrolisanoj studiji u trajanju od 52 nedelje. Tokom početnih 18 nedelja i poslednjih 12 nedelja doza insulina je bila konstantna, ali se između 19. i 40. nedelje prilagođavala u cilju postizanja koncentracije glukoze <100 mg/dL

[5,5 mmol/L] natašte, i koncentracije glukoze <140 mg/dL [7,8 mmol/L] postprandijalno.

U 18. nedelji empagliflozin je pokazao statistički značajno poboljšanje vrednosti HbA¹c u poređenju sa placebom (Tabela 7).

U 52. nedelji terapija empagliflozinom je dovela do statistički značajnog smanjenja HbA¹c i smanjivanja doze insulina u poređenju sa placebom kao i smanjenja telesne mase.

Tabela 7: Rezultati efikasnosti u 18. i 52. nedelji u placebo kontrolisanoj studiji empagliflozina kao dodatka višestrukim dnevnim dozama insulina, uz istovremenu terapiju metforminom.

a Analiza podgrupe za pacijente na dodatnoj osnovnoj terapiji metforminom (FAS, LOCF)

b Analiza podgrupe za pacijente na dodatnoj osnovnoj terapiji metforminom (pacijenti koji su završili ispitivanje po protokolu, LOCF)

1 Srednja vrednost prilagođena za početnu vrednost

2 Statistički značaj nije procenjivan zbog urađenog naknadnog testa kao potvrde

³ nedelja 19 - 40 režim terapije usmeren ka cilju (engl. treat-to-target) za prilagođavanje doze insulina kako bi se postigle prethodno definisane ciljne koncentracije glukoze u krvi (<100 mg/dL (5,5 mmol/L) preprandijalno, <140 mg/dL (7,8 mmol/L) postprandijalno)

• p-vrednost ≤0,0005

  ** p-vrednost <0,005

  Empagliflozin kao dodatak osnovnoj terapiji insulinom

  Efikasnost i bezbednost empagliflozina kao dodatka osnovnoj terapiji insulinom sa istovremenom terapijom metforminom procenjivana je u dvostruko slepoj, placebom kontrolisanoj studiji u trajanju od 78 nedelja.

  Tokom početnih 18 nedelja doza insulina je bila stabilna, ali se prilagođavala u cilju postizanja koncentracije glukoze natašte (FPG) <110 mg/dL u narednih 60 nedelja.

  U 18. nedelji empagliflozin je postigao statistički značajno poboljšanje vrednosti HbA¹c. Veći udeo pacijenata na terapiji empagliflozinom sa početnom vrednošću HbA¹c ≥7,0% postigao je ciljnu vrednost

  <7% u poređenju sa placebom (Tabela 8).

  U 78. nedelji održano je smanjenje vrednosti HbA¹c kao i efekat empagliflozina na smanjenje doze insulina. Nadalje, terapija empagliflozinom dovela je do smanjenja vrednosti FPG-a, telesne mase i krvnog pritiska.

  Tabela 8: Rezultati efikasnosti u 18. i 78. nedelji u placebom kontrolisanoj studiji empagliflozina kao dodatka osnovnoj terapiji insulinom sa metforminom^a

  	Placebo	Empagliflozin10 mg	Empagliflozin25 mg
  N	96	107	99
  HbA1c (%) u 18. nedelji
  Početna vrednost (srednja)	8,02	8,21	8,35
  Promena u odnosu napočetnu vrednost1	-0,09	-0,62	-0,72
  Razlika u odnosu naplacebo1 (97,5% CI)		-0,54* (-0,77; -0,30)	-0,63* (-0,88; -0,39)
  N	89	105	94
  HbA1c (%) u 78. nedelji
  Početna vrednost (srednja)	8,03	8,24	8,29
  Promena u odnosu napočetnu vrednost1	-0,08	-0,42	-0,71
  Razlika u odnosu naplacebo1 (97,5% CI)		-0,34** (-0,64; -0,05)	-0,63* (-0,93; -0,33)
  N	89	105	94
  Doza insulina kao osnovne terapije (i.j./dan) u 78.nedelji
  Početna vrednost (srednja)	49,61	47,25	49,37
  Promena u odnosu napočetnu vrednost1	4,14	-2,07	-0,28

  Razlika u odnosu na placebo1 (97,5% CI)

  -6,21** (-11,81; -0,61)

  -4,42 (-10,18; 1,34)

  ^a Analiza podgrupa svih uključenih pacijenata (engl. full analysis set, FAS) kod pacijenata na dodatnoj osnovnoj terapiji metforminom - ispitanici koji su završili ispitivanje sa prosleđivanjem poslednjih zapažanja dalje (engl. last observation carried forward, LOCF) pre primene pomoćne terapije za postizanje zadovoljavajuće glikemije (engl. glycaemic rescue)

  1 Srednja vrednost prilagođena za početnu vrednost

• p-vrednost <0,0001

  ** p-vrednost ≤0,025

  Empagliflozin i linagliptin kao dodatna terapija metforminu

  U dvostruko slepoj studiji kod pacijenata kod kojih nije postignuta zadovoljavajuća kontrola glikemije, terapija, u trajanju od 24 nedelje, sa obe doze empagliflozina plus linagliptinom kao dodatkom terapiji metforminom dovela je do statistički značajnog (p<0,0001) smanjenja HbA¹c (promena u odnosu na početnu vrednost od -1,08% za empagliflozin u dozi od 10 mg plus linagliptin u dozi od 5 mg, -1,19% za empagliflozin u dozi od 25 mg plus linagliptin u dozi od 5 mg, -0,70% za linagliptin u dozi od 5 mg). U poređenju sa linagliptinom u dozi od 5 mg, obe doze empagliflozina plus linagliptin u dozi od 5 mg dovele su do statistički značajnog smanjenja FPG-a i krvnog pritiska. Obe doze dovele su do sličnih statistički značajnih smanjenja telesne mase, izraženih u kg i kao procentualnih promena. Veći udeo pacijenata sa početnom vrednosti HbA¹c ≥7,0% , koji su na terapiji kombinacijom empagliflozin plus linagliptin, postigli su ciljnu vrednost HbA¹c <7% u poređenju sa linagliptinom u dozi od 5 mg. Klinički značajna smanjenja HbA¹c održana su tokom 52 nedelje.

  Empagliflozin primenjen dvaput dnevno u odnosu na primenu jednom dnevno kao dodatak terapiji metforminom

  Efikasnost i bezbednost terapije empagliflozinom dvaput dnevno u odnosu na primenu jednom dnevno (dnevna doza od 10 mg i 25 mg), kao dodatne terapije kod pacijenata kod kojih nije postignuta zadovoljavajuća kontrola glikemije monoterapijom metforminom, procenjivane su u dvostruko slepoj, placebom kontrolisanoj studiji u trajanju od 16 nedelja. Sve terapije empagliflozinom dovele su do značajnih smanjenja HbA¹c u odnosu na početnu vrednost (ukupna srednja vrednost 7,8%) nakon 16 nedelja terapije u odnosu na placebo. Terapijski režimi sa dve dnevne doze empagliflozina uz osnovnu terapiju metforminom doveli su do uporedivih smanjenja HbA¹c u odnosu na režim doziranja jednom dnevno, pri čemu je terapijska razlika u smanjenjima HbA¹c od početne vrednosti do 16. nedelje iznosila -0,02% (95% CI -0,16, 0,13) za empagliflozin u dozi od 5 mg dvaput dnevno u odnosu na dozu od 10 mg jednom dnevno, i -0,11% (95% CI -0,26, 0,03) za empagliflozin u dozi od 12,5 mg dvaput dnevno u odnosu na dozu od 25 mg jednom dnevno.

  Kardiovaskularni ishod

  Dvostruko slepo, placebom kontrolisano ispitivanje EMPA-REG OUTCOME uporedilo je objedinjene doze empagliflozina 10 mg i 25 mg sa placebom, kao dodatak standardnoj terapiji kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2 i već dijagnostikovanom kardiovaskularnom bolešću. Ukupno 7020 pacijenata je bilo lečeno (empagliflozinom u dozi od 10 mg: 2345, empagliflozinom u dozi od 25 mg: 2342, placebom: 2333) i praćeno tokom perioda medijane od 3,1 godine. Prosečna starost pacijenata je bila 63 godine, srednja vrednost HbA¹c je bila 8,1%, a 71,5% su bili muškarci. Na početku ispitivanja, 74% pacijenata je primalo metformin, 48% insulin, a 43% derivat sulfoniluree. Oko polovina pacijenata (52,2%) imala je vrednost eGFR od 60-90 mL/min/1,73 m², 17,8% pacijenata imalo je eGFR vrednost od 45-60 mL/min/1,73 m², a 7,7% pacijenata imalo je eGFR vrednost od 30-45 mL/min/1,73 m².

  U 12. nedelji, u poređenju sa početnom vrednošću od 0,11% (0,02) u placebo grupi, uočeno je prilagođeno srednje (SE) poboljšanje vrednosti HbA¹c od 0,65% (0,02) i 0,71% (0,02) u grupama na terapiji empagliflozinom u dozama od 10 i 25 mg. Nakon prvih 12 nedelja kontrola glikemije se optimizovala nezavisno od terapije u ispitivanju. Zato je dejstvo bilo smanjeno u 94. nedelji uz prilagođeno srednje (SE)

  poboljšanje vrednosti HbA¹c od 0,08% (0,02) u placebo grupi, a 0,50% (0,02) i 0,55% (0,02) u grupama na terapiji empagliflozinom u dozama od 10 i 25 mg.

  U poređenju sa placebom, empagliflozin je bio superioran u prevenciji primarnog složenog parametra praćenja, koji se sastojao od kardiovaskularne smrti, infarkta miokarda bez smrtnog ishoda ili moždanog udara bez smrtnog ishoda. Efekat terapije je bio određen značajnim smanjenjem incidence kardiovaskularne smrti bez značajnih promena u incidenci infarkta miokarda bez smrtnog ishoda ili moždanog udara bez smrtnog ishoda. Smanjenje incidence kardiovaskularne smrti je bilo uporedivo za empagliflozin u dozi od 10 mg i 25 mg (Slika 1) i potvrđeno poboljšanim ukupnim preživljenjem (Tabela 9). U ispitivanju EMPA-REG OUTCOME efekat empagliflozina na primarni kombinovani parametar praćenja koji se sastojao od kardiovaskularne smrti, infarkta miokarda bez smrtnog ishoda ili moždanog udara bez smrtnog ishoda većinom nije zavisio od glikemijske kontrole ili funkcije bubrega (eGFR) i bio je generalno konzistentan u svim kategorijama eGFR-a, sve do eGFR-a od 30 mL/min/1,73 m².

  Efikasnost u sprečavanju kardiovaskularnog mortaliteta nije bila uverljivo ustanovljena kod pacijenata koji su istovremeno primali empagliflozin sa DPP-4 inhibitorima, niti kod pacijenata crne rase, jer je zastupljenost ovih grupa u ispitivanju EMPA-REG OUTCOME bila ograničena.

  Tabela 9: Efekat terapije za primarni složeni parametar praćenja, njegove komponente i mortalitet^a

  	Placebo	Empagliflozinb
  N	2333	4687
  Vreme do prvog događaja kardiovaskularne smrti, infarkta miokarda bez smrtnog ishoda ili moždanog udara bez smrtnog ishoda N(%)	282 (12,1)	490 (10,5)
  Hazard ratio u odnosu na placebo (95,02%CI)*		0,86 (0,74; 0,99)
  p-vrednost za superiornost		0,0382
  Kardiovaskularna smrt N (%)	137 (5,9)	172 (3,7)
  Hazard ratio u odnosu na placebo (95% CI)		0,62 (0,49; 0,77)
  p-vrednost		<0,0001
  Infarkt miokarda bez smrtnog ishoda N (%)	121 (5,2)	213 (4,5)
  Hazard ratio u odnosu na placebo (95% CI)		0,87 (0,70; 1,09)
  p-vrednost		0,2189
  Moždani udar bez smrtnog ishoda N (%)	60 (2,6)	150 (3,2)
  Hazard ratio u odnosu na placebo (95% CI)		1,24 (0,92; 1,67)
  p-vrednost		0,1638
  Mortalitet svih uzroka N (%)	194 (8,3)	269 (5,7)
  Hazard ratio u odnosu na placebo (95% CI)		0,68 (0,57; 0,82)
  p-vrednost		<0,0001
  Nekardiovaskularni mortalitet N (%)	57 (2,4)	97 (2,1)
  Hazard ratio u odnosu na placebo (95% CI)		0,84 (0,60; 1,16)

  ^a Svi pacijenti koji su primili najmanje jednu dozu ispitivanog leka (engl. treated set, TS).

  b Objedinjene doze empagliflozina 10 mg i 25 mg.

• Budući da su podaci iz ispitivanja bili uključeni u interim analizu, primenjen je dvostrani 95,02%-tni interval pouzdanosti što odgovara p-vrednosti od manje od 0,0498 za značaj.

Slika 1 Vreme do prve pojave kardiovaskularne smrti u ispitivanju EMPA-REG OUTCOME

Srčana insuficijencija koja zahteva hospitalizaciju

U ispitivanju EMPA-REG OUTCOME, empagliflozin je smanjio rizik od srčane insuficijencije koja zahteva hospitalizaciju u poređenju sa placebom (empagliflozin 2,7%; placebo 4,1%; HR 0,65, 95% CI 0,50; 0,85).

Nefropatija

U ispitivanju EMPA-REG OUTCOME, HR (hazard ratio) je za period do prvog događaja nefropatije iznosio 0,61 (95% CI 0,53; 0,70) za empagliflozin (12,7%) u odnosu na placebo (18,8%).

Dodatno, uz empagliflozin je bila učestalija (HR 1,82, 95% CI 1,40; 2,37) pojava trajne normo- ili mikroalbuminurije (49,7%) kod pacijenata sa početnom makroalbuminurijom u poređenju sa placebom (28,8%).

Vrednost glukoze 2 sata nakon obroka

Terapija empagliflozinom kao dodatna terapija uz metformin ili metformin plus derivat sulfoniluree dovela je do klinički značajnih poboljšanja vrednosti koncentracije glukoze 2 sata nakon obroka (test tolerancije nakon obroka) u 24. nedelji (dodatna terapija uz metformin, placebo: +5,9 mg/dL, empagliflozin u dozi od 10 mg: -46,0 mg/dL, empagliflozin u dozi od 25 mg: -44,6 mg/dL; dodatna terapija uz metformin plus derivat sulfoniluree, placebo: -2,3 mg/dL, empagliflozin u dozi od 10 mg: -35,7 mg/dL, empagliflozin u dozi od 25 mg: -36,6 mg/dL).

Pacijenti sa početnim HbA¹c ≥ 9%

U prethodno definisanoj analizi ispitanika sa početnim HbA1c ≥ 9,0% terapija empagliflozinom u dozama od 10 mg ili 25 mg kao dodatna terapija uz metformin dovela je do je statistički značajnih smanjenja HbA¹c u

24. nedelji (prilagođena srednja promena u odnosu na početnu vrednost u iznosu od -1,49% za empagliflozin u dozi od 25 mg, -1,40% za empagliflozin u dozi od 10 mg i -0,44% za placebo).

Telesna masa

U prethodno definisanoj objedinjenoj analizi četiri placebo kontrolisane studije, terapija empagliflozinom (68% svih pacijenata primali su osnovnu terapiju metforminom) dovela je do smanjenja telesne mase u poređenju sa placebom u 24. nedelji (-2,04 kg za empagliflozin u dozi od 10 mg, -2,26 kg za empagliflozin u dozi od 25 mg i -0,24 kg za placebo) koje se održalo do 52. nedelje (-1,96 kg za empagliflozin u dozi od

10 mg, -2,25 kg za empagliflozin u dozi od 25 mg i -0,16 kg za placebo).

Krvni pritisak

Efikasnost i bezbednost empagliflozina ocenjivane su u dvostruko slepoj, placebo kontrolisanoj studiji u trajanju od 12 nedelja kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2 i visokim krvnim pritiskom na različitim antidijabetesnim lekovima i do dve antihipertenzivne terapije. Terapija empagliflozinom jednom dnevno dovela je do statistički značajnog poboljšanja HbA¹c i 24-satnog prosečnog sistolnog i dijastolnog krvnog pritiska utvrđenog ambulantnim praćenjem krvnog pritiska (Tabela 10). Terapija empagliflozinom dovela je do sniženja sistolnog (SKP) i dijastolnog (DKP) krvnog pritiska merenog u sedećem položaju.

Tabela 10: Rezultati efikasnosti u 12. nedelji u placebo kontrolisanoj studiji empagliflozina kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2 i sa neregulisanim krvnim pritiskom^a

^a Analiza svih uključenih pacijenata (engl. full analysis set, FAS)

¹ LOCF, isključene vrednosti nakon uzimanja pomoćne antidijabetesne terapije (engl. antidiabetic rescue therapy)

² Srednja vrednost prilagođena za početni HbA¹c, početnu vrednost eGFR, geografsko područje i broj antihipertenzivnih lekova

³ LOCF, isključene vrednosti nakon uzimanja pomoćne antidijabetesne terapije (engl. antidiabetic rescue therapy) ili promene pomoćne antihipertenzivne terapije (engl. antihypertensive rescue therapy)

4 Srednja vrednost prilagođena za početnu vrednost sistolnog krvnog pritiska (SKP), početni HbA1c, početnu vrednost eGFR, geografsko područje i broj antihipertenzivnih lekova

5 Srednja vrednost prilagođena za početnu vrednost dijastolnog krvnog pritiska (DKP), početni HbA1c, početnu vrednost eGFR, geografsko područje i broj antihipertenzivnih lijekova

* p-vrednost <0,0001

** p-vrednost <0,001

U prethodno definisanoj objedinjenoj analizi četiri placebo kontrolisane studije, terapija empagliflozinom (68% svih pacijenata primali su osnovnu terapiju metforminom) dovela je do sniženja sistolinog krvnog pritiska (empagliflozin u dozi od 10 mg: -3,9 mmHg, empagliflozin u dozi od 25 mg: -4,3 mmHg) u poređenju sa placebom (-0,5 mmHg) kao i dijastolnog krvnog pritiska (empagliflozin u dozi od 10 mg: -

1,8 mmHg, empagliflozin u dozi od 25 mg: -2,0 mmHg) u poređenju sa placebom (-0,5 mmHg) u 24. nedelji koje se održalo do 52. nedelje.

Metformin

Rezultati prospektivne randomizovane (UKPDS) studije pokazali su dugotrajnu korist intenzivne kontrole koncentracije glukoze u krvi kod dijabetes melitusa tipa 2. Analiza rezultata za pacijente sa prekomernom telesnom masom koji su bili na terapiji metforminom nakon neuspešne primene samo posebnog režima ishrane pokazala je:

• značajno smanjenje apsolutnog rizika od bilo koje komplikacije povezane sa dijabetes melitusom u grupi pacijenata na terapiji metforminom (29,8 događaja/1000 pacijent-godina) u poređenju sa samim režimom ishrane (43,3 događaja/1000 pacijent-godina), p=0,0023 i u odnosu na kombinaciju grupa pacijenata u kojima su kao monoterapija primenjivani derivat sulfoniluree i insulin (40,1 događaja/1000 pacijent-godina), p=0,0034,

• značajno smanjenje apsolutnog rizika od bilo kog uzroka smrti u vezi sa dijabetes melitusom:

  metformin 7,5 događaja/1000 pacijent-godina, sam režim ishrane 12,7 događaja/1000 pacijent-godina, p=0,017.

• značajno smanjenje apsolutnog rizika od bilo kog uzroka smrti: metformin 13,5 događaja/1000 pacijent-godina u poređenju sa samim režimom ishrane 20,6 događaja/1000 pacijent-godina (p=0,011) i u odnosu na kombinaciju grupa pacijenata u kojima su kao monoterapija primenjivani derivat sulfoniluree i insulin 18,9 događaja/1000 pacijent-godina (p=0,021),

• značajno smanjenje apsolutnog rizika od infarkta miokarda: metformin 11 događaja/1000 pacijent- godina, samo režim ishrane 18 događaja/1000 pacijent-godina (p=0,01).

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove izuzela je od obaveze podnošenje rezultata ispitivanja leka Synjardy u svim podgrupama pedijatrijske populacije sa dijabetes melitusom tipa 2 (videti odeljak 4.2 za informacije o primeni leka u pedijatrijskoj populaciji).

Synjardy

Rezultati ispitivanja bioekvivalencije kod zdravih ispitanika pokazali su da je lek Synjardy (kombinacija empagliflozin/metformin-hidrohlorid) tablete od 5 mg/850 mg, 5 mg/1000 mg, 12,5 mg/850 mg

i 12,5 mg/1000 mg bioekvivalentne istovremenoj primeni odgovarajućih doza empagliflozina i metformina kao pojedinačnih tableta.

Primena kombinacije empagliflozin/metformina od 12,5 mg/1000 mg sa hranom dovela je do smanjenja vrednosti PIK od 9% i smanjenja vrednosti C^max od 28% za empagliflozin u poređenju sa primenom u uslovima natašte. Za metformin vrednost PIK se smanjila za 12%, a vrednost C^max se smanjila za 26% u poređenju sa primenom uslovima natašte. Uočeni efekat hrane na empagliflozin i metformin nije bio klinički značajan. Međutim, kako se uzimanje metformina preporučuje uz obroke, takođe se predlaže uzimanje leka Synjardy sa hranom.

Sledeće tvrdnje predstavljaju farmakokinetička svojstva za pojedinačne aktivne supstance leka Synjardy. Empagliflozin

Resorpcija

Farmakokinetika empagliflozina detaljno je ispitana kod zdravih dobrovoljaca i pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2. Nakon oralne primene, empagliflozin se brzo resorbuje, sa pojavom maksimalnih koncentracija u plazmi („C^max”) pri medijani vremena t^max od 1,5 sati nakon primljene doze. Zatim su se koncentracije u plazmi smanjile na bifazni način sa brzom fazom distribucije i relativno sporom terminalnom fazom.

Srednje vrednosti PIK i C^max u plazmi u stanju ravnoteže iznosile su 1870 nanomol·h/L i 259 nanomol/L sa empagliflozinom u dozi od 10 mg i 4740 nanomol·h/L i 687 nanomol/L sa empagliflozinom u dozi od 25 mg primenjenim jednom dnevno. Sistemska izloženost empagliflozinu povećala se proporcionalno dozi.

Farmakokinetički parametri nakon pojedinačne doze empagliflozina i u stanju ravnoteže bili su slični, što ukazuje na linearnu farmakokinetiku u odnosu na vreme. Nije bilo klinički značajnih razlika u farmakokinetici empagliflozina između zdravih dobrovoljaca i pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2.

Farmakokinetike empagliflozina u dozi od 5 mg dvaput dnevno i empagliflozina u dozi od 10 mg jednom dnevno upoređivane su kod zdravih ispitanika. Ukupna izloženost (PIK^ss) empagliflozinu tokom 24 sata uz empagliflozin u dozi od 5 mg primenjen dvaput dnevno bila je slična empagliflozinu u dozi od 10 mg koji je primenjen jednom dnevno.

Kao što se pretpostavljalo, empagliflozin u dozi od 5 mg primenjen dvaput dnevno u poređenju sa empagliflozinom u dozi od 10 mg koji je primenjen jednom dnevno doveo je do manjih vrednosti C^max i većih minimalnih koncentracija empagliflozina u plazmi (C^min).

Primena empagliflozina u dozi od 25 mg nakon uzimanja hrane sa velikim sadržajem masti i kalorija dovela je do neznatno manje izloženosti; vrednost PIK-a se smanjila za približno 16%, a C^max za približno 37% u poređenju sa stanjem natašte. Uočeno dejstvo hrane na farmakokinetiku empagliflozina nije se smatralo klinički značajnim, pa se empagliflozin može primenjivati uz obrok ili nezavisno do njega. Slični rezultati postignuti su kada se lek Synjardy (kombinacija empagliflozin/metformin-hidrohlorid) tablete, uzimao uz obrok sa velikim sadržajem masti i kalorija.

Distribucija

Na osnovu populacione farmakokinetičke analize procenjeno je da je prividni volumen distribucije u stanju ravnoteže iznosio 73,8 L. Nakon primene oralnog rastvora radioaktivno obeleženog [¹⁴C]-empagliflozina kod zdravih dobrovoljaca, raspodela leka u crvenim krvnim zrncima je iznosila približno 37%, a vezivanje za proteine plazme 86%.

Biotransformacija

U humanoj plazmi nisu detektovani glavni metaboliti empagliflozina prema definiciji od najmanje 10% ukupnog materijala povezanog sa lekom, a najzastupljeniji metaboliti bila su tri konjugata glukuronida (2-, 3-

, i 6-O-glukuronid). Studije in vitro ukazuju da je primarni put metabolizma empagliflozina kod ljudi glukuronidacija pomoću uridin 5’-difosfoglukuronoziltransferaza UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 i UGT1A9.

Eliminacija

Na osnovu populacione farmakokinetičke analize procenjeno je da prividno terminalno poluvreme eliminacije empagliflozina iznosi 12,4 sati, a prividni oralni klirens je bio 10,6 L/h. Interindividualne i rezidualne varijabilnosti za oralni klirens empagliflozina iznosile su 39,1% odnosno 35,8%. Doziranjem jednom dnevno koncentracije empagliflozina u plazmi u stanju ravnoteže postignute su petom dozom. U skladu sa poluvremenom eliminacije, u stanju ravnoteže uočeno je nakupljanje do 22% u odnosu na plazmatski PIK. Nakon primene oralnog rastvora radioaktivno obeleženog [¹⁴C]-empagliflozina kod zdravih dobrovoljaca, približno 96% radioaktivnosti povezane sa lekom bilo je izlučeno putem fecesa (41%) ili urina

(54%). Većina radioaktivnosti povezane sa lekom, koja je izlučena putem fecesa i približno polovina radioaktivnosti, koja je izlučena putem urina, bile su u formi nepromenjenog leka.

Posebne grupe pacijenata

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijenata sa blagim, umerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina <30 -

<90 mL/min) i kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom /terminalni stadijum oboljenja bubrega, vrednost PIK empagliflozina se povećala za približno 18%, 20%, 66% odnosno 48% u poređenju sa ispitanicima sa očuvanom funkcijom bubrega. Maksimalne koncentracije empagliflozina u plazmi bile su slične kod ispitanika sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega i kod ispitanika sa bubrežnom insuficijencijom/terminalni stadijum oboljenja bubrega u poređenju sa pacijentima sa očuvanom funkcijom bubrega. Maksimalne koncentracije empagliflozina u plazmi bile su približno 20% veće kod ispitanika sa blagim i teškim oštećenjem funkcije bubrega u poređenju sa pacijentima sa očuvanom funkcijom bubrega. Populaciona farmakokinetička analiza pokazala je da se prividni oralni klirens empagliflozina smanjio sa smanjenjem klirensa kreatinina, dovodeći do povećanja izloženosti leku.

Oštećenje funkcije jetre

Kod ispitanika sa blagim, umerenim i teškim oštećenjem funkcije jetre, prema klasifikaciji Child-Pugh, vrednost PIK empagliflozina se povećala za približno 23%, 47% odnosno 75%, a C^max za približno 4%, 23% odnosno 48% u poređenju sa ispitanicima sa očuvanom funkcijom jetre.

Indeks telesne mase (BMI)

Na osnovu populacione farmakokinetičke analize, indeks telesne mase (engl. body mass index, BMI) nije imao klinički značajan uticaj na farmakokinetiku empagliflozina. U ovoj analizi procenjeno je da je vrednost PIK bila 5,82%, 10,4% i 17,3% manja kod ispitanika sa BMI 30, 35 odnosno 45 kg/m² u poređenju sa ispitanicima sa indeksom telesne mase od 25 kg/m².

Pol

Na osnovu populacione farmakokinetičke analize je utvrđeno da pol nije imao klinički značajan uticaj na farmakokinetiku empagliflozina.

Rasa

U populacionoj farmakokinetičkoj analizi procenjeno je da je vrednost PIK bila 13,5% veća kod pripadnika azijske populacije sa indeksom telesne mase 25 kg/m² u poređenju sa neazijskom populacijom sa istim indeksom telesne mase.

Pacijenti starijeg životnog doba

Na osnovu populacione farmakokinetičke analize je utvrđeno da životna dob nije imala klinički značajan uticaj na farmakokinetiku empagliflozina.

Pedijatrijska populacija

U pedijatrijskoj studiji faze 1 ispitivane su farmakokinetika i farmakodinamika empagliflozina u dozi od 5 mg, 10 mg i 25 mg kod dece i adolescenata uzrasta od 10 do 18 godina sa dijabetes melitusom tipa 2.

Posmatrani farmakokinetički i farmakodinamski parametri su bili u skladu sa uočenim kod odraslih ispitanika.

Metformin

Resorpcija

Posle oralne doze metformina T^max se dostiže za 2,5 sata. Apsolutna biološka raspoloživost tablete od 500 mg ili 850 mg metformina iznosi približno 50-60% kod zdravih ispitanika. Posle oralne doze, u fecesu se izluči 20-30% neresorbovane frakcije. Posle oralne primene, resorpcija metformina je saturabilna i nepotpuna.

Pretpostavlja se da farmakokinetika resorpcije metformina nije linearna.

U preporučenim dozama i režimima doziranja koncentracije metformina u plazmi u stanju ravnoteže dostižu se u roku od 24 do 48 sati i uglavnom su manje od 1 mikrograma/mL. U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima maksimalne koncentracije metformina u plazmi (C^max) nisu prelazile 5 mikrograma/mL, čak ni pri maksimalnim dozama.

Hrana smanjuje obim i blago usporava resorpciju metformina. Nakon primene doze od 850 mg, uočeno je smanjenje maksimalne koncentracije u plazmi od 40% , smanjenje vrednosti PIK od 25% i 35 minuta duže vreme do dostizanja maksimalnih koncentracija u plazmi. Nije poznato kakav je klinički značaj ovih promena.

Distribucija

Vezivanje za proteine plazme je zanemarljivo. Metformin prolazi u eritrocite. Maksimalne koncentracije u krvi su manje nego u plazmi, a javljaju se otprilike u isto vreme. Verovatno crvena krvna zrnca predstavljaju sekundarni odeljak distribucije. Srednji volumen distribucije (V^d) kreće se u rasponu od 63-276 litara.

Biotransformacija

Metformin se izlučuje urinom u nepromenjenom obliku. Kod ljudi nisu identifikovani metaboliti.

Eliminacija

Bubrežni klirens metformina je >400 mL/min što ukazuje da se metformin eliminiše glomerularnom filtracijom i tubularnom sekrecijom. Nakon oralne doze, prividno terminalno poluvreme eliminacije iznosi približno 6,5 sati.

Kada je bubrežna funkcija oslabljena, bubrežni klirens je smanjen proporcionalno klirensu kreatinina, pa je tako i poluvreme eliminacije produženo, što za rezultat ima povećane koncentracije metformina u plazmi.

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija

Ispitivanje pojedinačne doze: nakon pojedinačnih doza metformina od 500 mg, pedijatrijski pacijenti su pokazali farmakokinetički profil sličan profilu koji je uočen kod zdravih odraslih osoba.

Ispitivanje ponavljane doze: Posle primene ponavljanih doza od 500 mg dva puta na dan tokom 7 dana kod pedijatrijskih pacijenata, maksimalna koncentracija u plazmi (C^max) i sistemska izloženost (PIK^0-t) bile su smanjene za približno 33%, odnosno 40%, u poređenju sa odraslim pacijentima sa dijabetesom koji su primali ponavljane doze od 500 mg dva puta na dan tokom 14 dana. Budući da se doza prilagođava individualno na osnovu postignute kontrole glikemije, klinički značaj ovog podatka je veoma ograničen.

Synjardy, 850 mg/5 mg, film tablete

Jezgro tablete Skrob, kukuruzni Kopovidon

Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni Magnezijum-stearat

Film obloga tablete

Opadry Yellow 02B220010, sastava: Hipromeloza

Makrogol 400

Titan-dioksid (E171) Talk

Gvožđe(III)-oksid, žuti (E172) Synjardy, 1000 mg/5 mg, film tablete

Jezgro tablete Skrob, kukuruzni Kopovidon

Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni Magnezijum-stearat

Film obloga tablete

Opadry Yellow 02B220012, sastava: Hipromeloza

Makrogol 400

Titan-dioksid (E171) Talk

Gvožđe(III)-oksid, žuti (E172) Synjardy, 850 mg/12,5 mg, film tablete

Jezgro tablete Skrob, kukuruzni Kopovidon

Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni Magnezijum-stearat

Film obloga

Opadry Pink 02B240006, sastava: Hipromeloza

Makrogol 400

Titan-dioksid (E171) Talk

Gvožđe(III)-oksid, crni (E172) Gvožđe(III)-oksid, crveni (E172)

Synjardy, 1000 mg/12,5 mg, film tablete

Jezgro tablete Skrob, kukuruzni Kopovidon

Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni Magnezijum-stearat

Film obloga

Opadry Purple, 02B200006, sastava:

Hipromeloza Makrogol 400

Titan-dioksid (E171) Talk

Gvožđe(III)-oksid, crni (E172) Gvožđe(III)-oksid, crveni (E172)

Nije primenljivo.

3 godine

Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje je PVC/PVDC/Alu perforirani blister deljiv na pojedinačne doze koji sadrži 10 film tableta (10 x 1).

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 6 blistera deljivih na pojedinačne doze sa po 10 film tableta (ukupno 60 film tableta, 6 x (10 x 1)) i Uputstvo za lek.

(i druga uputstva za rukovanje lekom)

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.