Fluorouracil Quatalia 50mg/mL rastvor za injekciju/infuziju

Lek Fluorouracil Quatalia 50 mg/mL, rastvor za injekciju/infuziju, kao monoterapija ili u kombinaciji sa drugim citostaticima, indikovan je za primenu kod sledećih maligniteta i stanja:

• za lečenje metastatskog kolorektalnog karcinoma,

• kao adjuvantna terapija kod kancera kolona i rektuma,

• za lečenje uznapredovalog karcinoma želuca,

• za lečenje uznapredovalog karcinoma pankreasa,

• za lečenje uznapredovalog karcinoma ezofagusa,

• za lečenje uznapredovalog ili metastatskog karcinoma dojke,

• kao adjuvantna terapija kod pacijenata sa operabilnim primarnim invazivnim karcinomom dojke,

• za lečenje neoperabilnog lokalno uznapredovalog karcinoma skvamoznih ćelija glave i vrata kod prethodno nelečenih pacijenata,

• za lečenje lokalno recidivnog ili metastatskog karcinoma skvamoznih ćelija glave i vrata.

Fluorouracil treba da se primenjuje samo pod nadzorom kvalifikovanog lekara sa velikim iskustvom u hemioterapiji antineoplasticima.

Pacijenti se moraju pažljivo i često pratiti tokom lečenja. Rizici i koristi se moraju pažljivo razmotriti pojedinačno za svakog pacijenta i pre svake terapije.

Doziranje

Ovo su opšti saveti. Molimo pogledajte lokalne ili međunarodne smernice za više preporuka.

Odrasli:

Odabir odgovarajuće doze i režima terapije zavisi od stanja pacijenta, vrste karcinoma koji treba lečiti i da li se fluorouracil primenjuje sam ili u kombinaciji sa drugim lekovima.

O broju ciklusa terapije treba da odluči ordinirajući lekar u zavisnosti od lokalnih protokola i smernica za lečenje, uzimajući u obzir efikasnost i podnošljivost terapije kod pojedinih pacijenata.

Početak terapije treba sprovoditi u bolničkim uslovima. Smanjenje doze se preporučuje kod pacijenata:

• koji imaju kaheksiju;

• koji su u prethodnih 30 dana imali veliku hiruršku intervenciju;

• kod kojih je smanjena funkcija koštane srži;

• sa oštećenom funkcijom jetre ili bubrega.

Odrasle i starije pacijente koji primaju fluorouracil potrebno je pratiti pre primene svake doze kako bi se uočile hematološke (broj trombocita, leukocita i granulocita), gastrointestinalne (stomatitis, dijareja, krvarenje iz gastrointestinalnog trakta) i neurološke toksičnosti i ukoliko je potrebno, doza fluorouracila može biti smanjena ili obustavljena.

Neophodnost prilagođavanja doze ili prekida terapije zavisi od pojave neželjenih dejstava na lek. Hematološke toksičnosti kao što su smanjen broj leukocita (≤ 3500/mm³) i/ili broj trombocita (≤ 100 000/mm³) mogu zahtevati prekid terapije. O nastavku terapije mora da odluči ordinirajući lekar u zavisnosti od kliničke slike.

Kolorektalni karcinom

Fluorouracil se koristi u lečenju karcinoma kolona i rektuma u brojnim terapijskim režimima lečenja. Poželjna je primena fluorouracila istovremeno sa folinskom kiselinom. Uobičajeni terapijski režimi kombinuju fluorouracil i folinsku kiselinu sa drugim hemioterapijskim lekovima kao što su irinotekan (FOLFIRI i FLIRI), oksaliplatin (FOLFOX) ili istovremeno irinotekan i oksaliplatin (FOLFIRINOX).

Uobičajeni raspon doziranja fluorouracila varira od 200 do 2600 mg/m² telesne površine. Doza takođe varira u zavisnosti od načina primene, putem intravenskog bolusa ili putem kontinuirane intravenske infuzije.

Raspored doziranja takođe varira u zavisnosti od režima hemioterapije, a doza fluorouracila se može ponoviti nedeljno, dvonedeljno ili mesečno.

Broj ciklusa varira u zavisnosti od primenjenog režima terapije i takođe zavisi od kliničke odluke zasnovane na uspešnosti i podnošljivosti terapije.

Karcinom želuca i karcinom gastroezofagealnog spoja

Za pacijente sa potencijalno izlečivim karcinomom želuca, trenutno se preporučuje perioperativna hemioterapija sa ECF režimom (epirubicin, cisplatin, fluorouracil). Preporučena doza fluorouracila u ovom rasporedu je 200 mg/m² telesne površine dnevno kao kontinuirana intravenska infuzija u trajanju od 3 nedelje. Preporučuje se 6 ciklusa, ali to zavisi od uspešnosti terapije i podnošljivosti leka od strane pacijenta.

Za pacijente sa neizlečivom lokalno uznapredovalom ili metastatskom bolešću, fluorouracil se obično primenjuje u kombinaciji sa cisplatinom, sa ili bez epirubicina ili docetaksela.

Karcinom ezofagusa

Fluorouracil se obično koristi u kombinaciji sa cisplatinom; ili cisplatinom i epirubicinom; ili epirubicinom i oksaliplatinom. Doza varira između 200 i 1000 mg/m² telesne površine dnevno kao kontinuirana intravenska infuzija tokom nekoliko dana i ponavlja se ciklično u zavisnosti od režima.

Kod karcinoma koji uključuju donji deo jednjaka, preporučuje se perioperativna hemioterapija sa ECF režimom (epirubicin, cisplatin, fluorouracil). Preporučena doza fluorouracila u ovom rasporedu je 200 mg/m² telesne površine dnevno kao kontinuirana intravenska infuzija u trajanju od 3 nedelje i ponovljena ciklično.

U vezi sa primenom fluorouracila/cisplatina u kombinaciji sa radioterapijom, pogledajte literaturu.

Karcinom pankreasa

Poželjno je koristiti fluorouracil u kombinaciji sa folinskom kiselinom ili gemcitabinom. Doza varira između 200 i 500 mg/m² telesne površine dnevno kao intravenozna bolusna injekcija ili intravenozna infuzija, u zavisnosti od režima i ponovljena ciklično.

Karcinom dojke

Fluorouracil se obično koristi u režimima hemioterapije u kombinaciji sa ciklofosfamidom i metotreksatom (CMF) ili epirubicinom, ciklofosfamidom (FEC) ili doksorubicinom, ciklofosfamidom (FAC). Uobičajeni opseg doze je 500 - 600 mg/m² telesne površine kao intravenozni bolus i ponavlja se svake 3-4 nedelje po potrebi. U adjuvantnoj terapiji primarnog invazivnog karcinoma dojke, trajanje terapije se obično nastavlja u 6 ciklusa.

Karcinom glave i vrata

Poželjno je primenjivati fluorouracil u kombinaciji sa cisplatinom ili karboplatinom. Doza varira između 600 i 1200 mg/m² telesne površine dnevno kao kontinuirana intravenska infuzija tokom nekoliko dana i ponavlja se ciklično u zavisnosti od režima.

U vezi sa primenom fluorouracila/cisplatina ili karboplatina u kombinaciji sa radioterapijom, pogledajte literaturu.

POSEBNE POPULACIJE

Oštećenje funkcije bubrega ili jetre

Preporučuje se oprez i može biti potrebno smanjenje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega ili jetre.

Stariji pacijenti:

Kod starijih pacijenata fluorouracil treba primenjivati u uobičajenim dozama, preporučenim za odrasle.

Deca:

Fluorouracil se ne preporučuje za upotrebu kod dece zbog nedovoljnih podataka o bezbednosti i efikasnosti leka.

NAČIN PRIMENE

Fluorouracil se obično primenjuje intravenozno, putem bolus injekcije, infuzije tokom nekoliko sati ili kontinuirane infuzije tokom dana ili nedelja. Veoma je važno striktno se pridržavati trajanja injekcije/infuzije odabranog terapijskog režima.

Fluorouracil je kontraindikovan u sledećim slučajevima:

• Preosetljivost na fluorouracil ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1,

• u slučaju depresije koštane srži nakon radioterapije ili lečenja drugim antineoplastičnim lekovima,

• u terapiji nemalignih oboljenja,

• u slučaju ozbiljnog oštećenja funkcije jetre,

• u slučaju ozbiljnih infekcija (npr. herpes zoster, varičela),

• kod ozbiljno oslabljenih pacijenata,

• kod žena koje doje (videti odeljak 4.6),

• kod pacijenata sa poznatim potpunim odsustvom aktivnosti dihidropirimidin dehidrogenaze (DPD) (videti odeljak 4.4),

• nedavna ili istovremena upotreba sa brivudinom (videti takođe odeljke 4.4 i 4.5 u vezi sa interakcijama lekova).

Preporučeno je da se fluorouracil primenjuje isključivo od strane ili pod strogim nadzorom kvalifikovanog lekara koji ima iskustva sa primenom snažnih antimetabolita i ima mogućnosti za redovno praćenje kliničkih, biohemijskih i hematoloških efekata tokom i nakon primene terapije.

Sve pacijente treba hospitalizovati na početku terapije.

Odnos između efikasne i toksične doze je mali, te je malo verovatno da terapijski odgovor bude bez određenog stepena toksičnosti. Zbog toga, izbor pacijenata i prilagođavanje doza mora se vršiti pažljivo. U slučaju teške toksičnosti terapiju treba prekinuti.

Hematotoksičnost

Terapija fluorouracilom je obično praćena leukopenijom, najmanja vrednost broja belih krvnih zrnaca se obično uočava između 7-og i 14-og dana od primene prvog ciklusa terapije, ali se povremeno odlaže i do 20 dana. Broj belih krvnih zrnaca se obično normalizuje do 30-og dana.

Preporučuje se dnevno praćenje broja trombocita i belih krvnih zrnaca i ukoliko broj trombocita padne ispod 100 000 po mm³ ili broj belih krvnih zrnaca padne ispod 3 500 po mm³ terapiju treba prekinuti. Ako je ukupan broj manji od 2 000 po mm³, posebno ako je prisutna granulocitopenija, preporučuje se izolovanje pacijenta u bolnici i preduzimanje adekvatnih mera u cilju prevencije sistemske infekcije.

Gastrointestinalna toksičnost

Takođe, terapiju treba prekinuti na prvi znak pojave oralnih ulceracija ili ukoliko se pojave simptomi gastrointestinalnih neželjenih dejstava kao što su stomatitis, dijareja, krvarenje iz gastrointestinalnog trakta ili hemoragija na bilo kom mestu.

Kardiotoksičnost

Kardiotoksičnost je povezana sa fluoropirimidinskom terapijom i uključuje infarkt miokarda, anginu, aritmije, miokarditis, kardiogeni šok, iznenadnu smrt, stresom indukovanu kardiomiopatiju (takotsubo sindrom) i elektrokardiografske promene (uključujući i veoma retke slučajeve produženja QT intervala). Ovi neželjeni događaji su češći kod pacijenata koji primaju kontinuiranu infuziju 5- fluorouracila umesto bolusne injekcije. Prethodna istorija bolesti koronarnih arterija može biti faktor rizika za neke neželjene reakcije na srcu. Zbog toga treba voditi računa o lečenju pacijenata koji su imali bolove u grudima tokom primene ciklusa terapije ili pacijenata sa srčanim oboljenjima u istoriji bolesti. Srčanu funkciju treba redovno pratiti tokom primene terapije fluorouracilom. U slučaju teške kardiotoksičnosti terapiju treba prekinuti.

Encefalopatija

Slučajevi encefalopatije (uključujući hiperamonemičnu encefalopatiju, leukoencefalopatiju, sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije [PRES]) povezani sa primenom terapije 5-fluorouracilom prijavljeni su iz postmarketinških izvora. Znaci ili simptomi encefalopatije su izmenjeni mentalni status, konfuzija, dezorijentacija, koma ili ataksija. Ukoliko se kod pacijenta javi bilo koji od ovih simptoma, odmah prekinuti terapiju i proveriti koncentraciju amonijaka u serumu. U slučaju povećane koncentracije amonijaka u serumu, započeti terapiju smanjivanja koncentracije amonijaka. Hiperamonemična encefalopatija se često javlja zajedno sa laktatnom acidozom.

Potreban je oprez pri primeni fluorouracila pacijentima sa oštećenjem funkcije bubrega i/ili jetre. Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega i/ili jetre mogu imati povećan rizik od hiperamonemije i hiperamonemične encefalopatije.

Sindrom lize tumorskih ćelija

Slučajevi sindroma lize tumorskih ćelija povezani sa primenom terapije fluorouracilom prijavljeni su iz postmarketinških izvora. Potrebno je pažljivo pratiti pacijente kod kojih postoji povećani rizik od sindroma lize tumorskih ćelija (npr. kod oštećenja funkcije bubrega, hiperurikemije, visokog tumorskog opterećenja, brze progresije). Potrebno je razmotriti preventivne mere (npr. hidrataciju, korekciju velikih koncentracija mokraćne kiseline).

Nedostatak dihidropirimidin dehidrogenaze (DPD)

Aktivnost DPD-a je faktor koji ograničava brzinu katabolizma 5-fluorouracila (videti odeljak 5.2). Pacijenti sa nedostatkom DPD-a zbog toga imaju povećan rizik od toksičnosti povezane s primenom fluoropirimidina, uključujući, npr: stomatitis, dijareju, zapaljenje sluzokože, neutropeniju i neurotoksičnost.

Toksičnost povezana sa nedostatkom DPD-a obično se javlja tokom primene prvog ciklusa terapije ili nakon povećanja doze.

Potpuni nedostatak DPD-a

Potpuni nedostatak DPD-a je redak (javlja se kod 0,01-0,5% pacijenata pripadnika populacije bele rase). Pacijenti sa potpunim nedostatkom DPD-a su u visokom riziku od životno ugrožavajuće opasne ili smrtonosne toksičnosti i ne smeju se lečiti lekom Fluorouracil Quatalia (videti odeljak 4.3).

Delimični nedostatak DPD-a

Procenjuje se da se delimični nedostatak DPD-a javlja kod 3-9% pacijenata pripadnika populacije bele rase. Pacijenti sa delimičnim nedostatkom DPD-a imaju povećan rizik od teške i potencijalno po život opasne toksičnosti. Radi ograničenja te toksičnosti potrebno je razmotriti smanjenje početne doze. Nedostatak DPD-a parametar je koji treba uzeti u obzir zajedno sa drugim rutinskim merenjima za smanjenje doze. Smanjenje početne doze može uticati na efikasnost lečenja. Ukoliko ne dođe do ozbiljne toksičnosti, primena narednih doza može se povećavati uz pažljivo praćenje.

Testiranje radi utvrđivanja nedostatka DPD-a

Preporučuje se fenotipsko i/ili genotipsko testiranje pre započinjanja primene terapije lekom Fluorouracil Quatalia uprkos nedoumicama oko optimalne metodologije testiranja pre započinjanja terapije. Potrebno je uzeti u obzir odgovarajuće kliničke smernice.

Genotipska karakterizacija nedostatka DPD-a

Testiranjem na retke mutacije gena DPYD pre započinjanja terapije mogu se identifikovati pacijenti sa nedostatkom DPD-a.

Četiri varijante DPYD:, c.1905+1G>A [poznata i kao DPYD*2A], c.1679T>G [DPYD*13], c.2846A>T i c.1236G>A/HapB3, mogu uzrokovati potpuni nedostatak ili smanjenje enzimske aktivnosti DPD-a. Ostale retke varijante takođe mogu takođe biti povezane sa povećanim rizikom od teške ili životno ugrožavajuće toksičnosti.

Poznato je da određene homozigotne i višestruke heterozigotne mutacije u lokusu gena DPYD (npr. kombinacije četiri varijante sa najmanje jednim alelom c.1905+1G>A ili c.1679T>G) uzrokuju potpuni ili gotovo potpuni izostanak enzimske aktivnosti DPD-a.

Pacijenti sa određenim heterozigotnim varijantama gena DPYD (uključujući varijante c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T i c.1236G>A/HapB3) imaju povećan rizik od teške toksičnosti kada su na terapiji fluoropirimidinima.

Učestalost heterozigotnog genotipa c.1905+1G>A u genu DPYD kod pacijenata populacije bele rase iznosi približno 1%, učestalost varijante c.2846A>T 1,1%, varijante c.1236G>A/HapB3 2,6 - 6,3%, a

varijante c.1679T>G 0,07 - 0,1%.

Podaci o učestalosti četiri varijante gena DPYD u drugim populacijama osim pacijenata populacije bele rase su ograničeni. Trenutno se smatra da četiri varijante gena DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T i c.1236G>A/HapB3) gotovo uopšte nisu prisutne u populacijama afričkog (afroameričkog) ili azijskog porekla.

Fenotipska karakterizacija nedostatka DPD-a

Za fenotipsku karakterizaciju nedostatka DPD-a preporučuje se merenje predterapijskih nivoa plazmatskog uracila (U), koji je endogeni supstrat za DPD.

Povećane koncentracije uracila pre započinjanja terapije povezane su sa povećanim rizikom od toksičnosti. Uprkos nedoumicama oko graničnih vrednosti uracila koje definišu potpuni i delimični nedostatak DPD-a, treba smatrati da vrednosti uracila u krvi ≥ 16 nanograma/mL i <150 nanograma/mL ukazuju na delimični nedostatak DPD-a i da su povezane sa povećanim rizikom od toksičnosti fluoropirimidina. Treba smatrati da vrednosti uracila u krvi ≥ 150 nanograma/mL ukazuju na potpuni nedostatak DPD-a i da su povezane sa rizikom od životno ugrožavajuće ili smrtonosne toksičnosti primene fluoropirimidina.

Terapijsko praćenje koncentracije lekova koji sadrže 5-fluorouracil

Terapijsko praćenje koncentracije lekova koji sadrže 5-fluorouracil može poboljšati kliničke ishode kod pacijenata koji primaju kontinuirane infuzije 5-fluorouracila time što smanjuje toksičnosti i povećava efikasnost. Vrednost površine ispod krive (PIK) treba da bude između 20 i 30 mg x h/L.

Istovremena primena sa brivudinom

Brivudin se ne sme primenjivati istovremeno sa lekom Fluorouracil Quatalia. Zabeleženi su smrtni slučajevi nakon interakcije ovih lekova. Između završetka terapije brivudinom i početka terapije lekom Fluorouracil Quatalia mora da prođe period od najmanje 4 nedelje. Terapija brivudinom može se započeti 24 sata nakon poslednje primljene doze leka Fluorouracil Quatalia (videti odeljke 4.3 i 4.5).

U situacijama slučajne primene brivudina pacijentima koji su na terapiji fluorouracilom, trebalo bi preduzeti efikasne mere za smanjenje toksičnosti fluorouracila. Preporučuje se hitan prijem u bolnicu. Treba preduzeti sve mere za sprečavanje sistemskih infekcija i dehidracije.

Fenitoin

Pacijenti koji istovremeno uzimaju fenitoin i fluorouracil moraju se podvrgnuti redovnim testovima, zbog mogućeg povećanja koncentracije fenitoina u plazmi.

Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega ili jetre

Fluorouracil treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa smanjenom funkcijom bubrega ili jetre ili kod pacijenata sa žuticom.

Fotosenzibilnost

Produžena izloženost sunčevoj svetlosti nije preporučljiva zbog rizika od fotosenzibilnosti.

Zračenje u području karlice

Koristiti oprezno kod pacijenata koji su primili veliku dozu zračenja u području karlice.

Žive vakcine

Vakcinaciju sa živom vakcinom treba izbegavati kod pacijenata koji primaju fluorouracil zbog moguće pojave ozbiljnih infekcija ili infekcija sa smrtnim ishodom. Treba izbegavati kontakt sa osobama koje su nedavno primile vakcinu protiv polio virusa.

Kombinacija 5-fluorouracil i folinske kiseline

Toksičnost 5-fluorouracila može se pojačati ili promeniti primenom folinske kiseline. Najčešće manifestacije su leukopenija, mukozitis, stomatitis i/ili dijareja, što može biti dozno ograničavajući faktor. Kada se 5-fluorouracil i folinska kiselina koriste u kombinaciji, doza 5-fluorouracila mora biti smanjena u slučajevima toksičnosti u većoj meri nego kada se 5-fluorouracil koristi sam. Toksičnost koja je primećena kod pacijenata koji su bili na terapiji kombinacijom 5-fluorouracila i folinske kiseline su kvalitativno slični onima koji su primećeni kod pacijenata koji su bili na terapiji samo 5- fluorouracilom.

Gastrointestinalna toksičnost je češće primećena i mogu biti teže ili čak životno-ugrožavajuće (naročito stomatitis i dijareja). U teškim slučajevima, treba prekinuti primenu 5-fluorouracila i folinske kiseline, a započeti suportivnu intravensku terapiju. Pacijente treba savetovati da se odmah obrate ordinirajućem lekaru ako se javi stomatitis (blagi do umereni ulkusi) i/ili dijareja (vodene stolice) dva puta dnevno.

Posebnu pažnju treba posvetiti lečenju starijih ili oslabljenih pacijenata, jer ovi pacijenti mogu biti u povećanom riziku od teške toksičnosti.

Natrijum

Ovaj lek sadrži 823,75 mg natrijuma po bočici od 100 mL, što odgovara 41,19% maksimalnog dnevnog unosa 2 g natrijuma za odraslu osobu, preporučenog od Svetske zdravstvene organizacije.

Maksimalna dnevna doza ovog leka je ekvivalentna 41,19% maksimalnog dnevnog unosa natrijuma, preporučenog od Svetske zdravstvene organizacije.

Za lek Fluorouracil Quatalia, 50 mg/mL, rastvor za injekciju/infuziju se smatra da ima visok sadržaj natrijuma. Ovo posebno treba uzeti u obzir kod pacijenata koji su na dijeti sa kontrolisanim unosom soli.

Brivudin

Opisana je klinički značajna interakcija između brivudina i fluroropirimidina (npr. kapecitabin, 5- fluororouracil, tegafur), koja je rezultat inhibicije dihidropirimidin dehidrogenaze od strane brivudina. Ova interakcija, koja dovodi do povećane toksičnosti fluoropirimidina, potencijalno je fatalna. Zbog toga se brivudin ne sme primenjivati istovremeno sa lekom Fluorouracil Quatalia (videti odeljke 4.3 i 4.4). Između završetka terapije brivudinom i početka terapije lekom Fluorouracil Quatalia mora da prođe period od najmanje 4 nedelje. Terapija brivudinom može se započeti 24 sata nakon poslednje doze leka Fluorouracil Quatalia.

Bilo je slučajeva da različiti lekovi biohemijski menjaju antitumorsku efikasnost ili toksičnost fluorouracila kao što su metotreksat, metronidazol, leukovorin, interferon alfa, kao i alopurinol i cimetidin, koji utiču na raspoloživost aktivnog leka.

Citotoksični lekovi

Fluorouracil poboljšava delovanje drugih citostatika i terapije zračenjem (videti odeljak 4.2). U kombinaciji sa drugim mijelosupresivnim lekovima, neophodno je prilagođavanje doze.

Zračenje

Istovremena ili prethodna terapija zračenjem može zahtevati smanjenje doze.

Folinska kiselina

Kada se 5-fluorouracil primenjuje u kombinaciji sa folinskom kiselinom može doći do povećanja efikasnosti i toksičnosti 5-fluorouracila. Neželjena dejstva mogu biti izraženija i može doći do pojave teške dijareje. Životno-ugrožavajuće dijareje su primećene pri primeni 600 mg/m² 5-fluorouracila (i.v. bolus jednom nedeljno) istovremeno sa folinskom kiselinom.

Fenitoin

Kod istovremene primene fenitoina i fluorouracila zabeleženo je povećanje koncentracije fenitoina u plazmi, što za posledicu ima pojavu simptoma intoksikacije fenitoinom (videti odeljak 4.4.).

Cimetidin, metronidazol ili interferon

Cimetidin, metronidazol i interferon mogu povećati koncentraciju 5-fluorouracila u plazmi, čime se povećava toksičnost 5-fluorouracila.

Tiazidni diuretici, ciklofosfamid i metotreksat

Kod pacijenata koji su primali ciklofosfamid, metotreksat i 5-fluorouracil, dodavanje tiazidnih diuretika rezultiralo je više izraženim smanjenjem broja granulocita u poređenju sa pacijentima koji nisu primali tiazide.

Varfarin

Zabeležene su povećane vrednosti protrombinskog vremena i INR prilikom započinjanja terapije fluorouracilom kod nekoliko pacijenata na stalnoj terapiji varfarinom.

Levamisol

Hepatotoksičnost (povećanje vrednosti alkalnih fosfataza, transaminaza ili bilirubina) je primećena uobičajeno kod pacijenata koji primaju 5-fluorouracil u kombinaciji sa levamisolom.

Klozapin

Treba izbegavati primenu fluorouracila u kombinaciji sa klozapinom jer može doći do povećanog rizika od pojave agranulocitoze.

Antraciklini

Može doći do povećanja kardiotoksičnosti antraciklina.

Tamoksifen

Kod pacijenata sa karcinomom dojke, prijavljeno je da kombinovana terapija ciklofosfamidom, metotreksatom, 5-fluorouracilom i tamoksifenom povećava rizik od tromboembolijskih događaja.

Vinorelbin

Nakon istovremene primene vinorelbina i 5-fluorouracila/folinske kiseline može se javiti ozbiljni, potencijalno životno ugrožavajući mukozitis.

Žive vakcine

Vakcinaciju živom vakcinom treba izbegavati kod imunokompromitovanih pacijenata.

Cisplatin

Zabeležena je povećana incidenca cerebralnog infarkta kod pacijenata sa karcinomom orofarinksa lečenih fluorouracilom i cisplatinom.

Trudnoća

Ne postoje adekvatne i dobro kontrolisane studije kod trudnica; međutim, prijavljena su oštećenja fetusa i spontani pobačaji pri primeni ovog leka.

Žene u reproduktivnom periodu treba savetovati da izbegavaju da zatrudne i da koriste efikasan metod kontracepcije tokom terapije lekom Fluorouracil Quatalia i najmanje 6 meseci nakon primenjene terapije. Ukoliko se lek primenjuje tokom trudnoće, ili ukoliko pacijentkinja ostane trudna dok je na terapiji ovim lekom, treba u potpunosti da bude informisana o potencijalnoj opasnosti za fetus i

preporučuje se genetsko savetovanje. Lek Fluorouracil Quatalia treba koristiti tokom trudnoće samo ukoliko potencijalna korist opravdava potencijalni rizik za fetus.

Dojenje

S obzirom na to da nije poznato da li se fluorouracil izlučuje u majčino mleko, dojenje se mora prekinuti ako je majka na terapiji lekom Fluorouracil Quatalia.

Plodnost

Muškarcima koji su na terapiji fluorouracilom savetuju se da ne ostvaruju potomstvo tokom terapije i do 3 meseca nakon prestanka terapije. Savet o čuvanju sperme mora se zatražiti pre započinjanja terapije ovim lekom zbog mogućnosti ozbiljnih poremećaja spermatogeneze kao rezultat primene terapije fluorouracilom.

Nisu sprovedene studije o uticaju leka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Fluorouracil može izazvati neželjena dejstva kao što su mučnina i povraćanje. Takođe može izazvati neželjena dejstva na nervni sistem i poremećaje vida što može da utiče na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Najčešće prijavljena neželjena dejstva na lek su gastrointestinalni poremećaji kao što su dijareja, mučnina i mukozitis. Leukopenija je takođe veoma česta, tako da treba slediti gore opisane mere opreza.

Procena učestalosti:

Veoma često (≥1/10) Često (≥1/100 do <1/10)

Povremeno (≥1/1000 do <1/100) Retko (≥1/10000 do <1/1000) Veoma retko (<1/10000)

Nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Opis odabranih neželjenih reakcija

Kardiotoksični neželjeni događaji se najčešće javljaju tokom ili tokom nekoliko sati nakon prvog ciklusa lečenja. Postoji povećan rizik od kardiotoksičnosti kod pacijenata sa prethodnim koronarnim srčanim oboljenjem ili kardiomiopatijom.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Simptomi

Simptomi i znaci predoziranja fluorouracilom su kvalitativno slični neželjenim reakcijama na lek, ali su obično više izraženi; naročito, sledeće neželjene reakcije se mogu javiti: mučnina, povraćanje, dijareja, gastrointestinalne ulceracije i krvarenja, supresija koštane srži (uključujući trombocitopeniju, leukopeniju i agranulocitozu).

Terapija

Terapija obuhvata prekid primene fluorouracila i primenu suportivnih mera (videti odeljak 4.4). Najmanje četiri nedelje je potrebno pratiti hematološke parametre pacijenata koji su bili izloženi prekomernim dozama fluorouracila. Ukoliko se jave poremećaji, potrebno je primeniti odgovarajuću terapiju.