Nauzex® 125mg kapsula, tvrda
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Smernice
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - Nauzex 125mg
Prevencija mučnine i povraćanja povezanih sa izrazito emetogenom i umereno emetogenom hemioterapijom karcinoma kod odraslih i adolescenata starijih od 12 godina.
Lek Nauzex 125 mg/80 mg se daje kao deo kombinovane terapije (videti odeljak 4.2).
Doziranje
Odrasli
Lek Nauzex se daje tri dana kao deo režima koji uključuje kortikosteroid i 5-HT3 antagonist. Preporučena doza je jedna kapsula od 125 mg oralno, jednom dnevno jedan sat pre početka hemioterapije prvog dana i 80 mg oralno, jednom dnevno, drugog i trećeg dana terapije, ujutru.
Sledeći terapijski režimi su preporučeni radi sprečavanja mučnine i povraćanja povezanih sa emetogenom hemioterapijom karcinoma kod odraslih:
Režim pri izrazito emetogenoj hemioterapiji
| Prvi dan lečenja (dan 1) | Drugi dan lečenja (dan 2) | Treći dan lečenja (dan 3) | Četvrti dan lečenja (dan 4) | |
| Nauzex | 125 mg oralno | 80 mg oralno | 80 mg oralno | Ništa |
| Deksametazon | 12 mg oralno | 8 mg oralno | 8 mg oralno | 8 mg oralno |
| 5-HT3 | Uobičajena doza | Ništa | Ništa | Ništa |
| antagonisti | 5- HT3 | |||
| antagonista. Za | ||||
| informacije o | ||||
| doziranju videti | ||||
| sažetak | ||||
| karakteristika | ||||
| leka određenog | ||||
| 5-HT3 | ||||
| antagoniste |
Deksametazon se daje 30 minuta pre započinjanja hemioterapije prvog dana terapije, a zatim ujutru od drugog do četvrtog dana terapije. Doza deksametazona određena je na osnovu interakcija sa drugim lekovima.
Režim pri umereno emetogenoj hemioterapiji
| Prvi dan lečenja (dan 1) | Drugi dan lečenja (dan 2) | Treći dan lečenja (dan 3) | |
| Nauzex | 125 mg oralno | 80 mg oralno | 80 mg oralno |
| Deksametazon | 12 mg oralno | Ništa | Ništa |
| 5-HT3 antagonisti | Uobičajena doza 5- HT3 antagonista. Za informacije o doziranju videti sažetak karakteristika leka određenog 5-HT3 antagoniste | Ništa | Ništa |
Deksametazon se daje 30 minuta pre započinjanja hemioterapije prvog dana terapije. Doza deksametazona određena je na osnovu interakcija sa drugim lekovima.
Pedijatrijska populacija
Adolescenti (uzrasta 12 do 17 godina)
Lek Nauzex se daje tri dana kao deo režima koji uključuje 5-HT3 antagonist. Preporučena doza Nauzex kapsula je 125 mg oralno, dana 1 i 80 mg oralno dana 2 i 3. Lek Nauzex se primenjuje oralno, jedan sat pre početka hemioterapije dana 1, 2 i 3. Ukoliko se dana 2 i 3 ne daje hemioterapija, lek Nauzex treba primeniti ujutru. Videti Sažetak karakteristika leka za odabrani 5-HT3 antagonist za informacije o doziranju. Ukoliko se uz lek Nauzex istovremeno primenjuje i kortikosteroid, kao što je deksametazon, treba primeniti 50% uobičajene doze kortikosteroida (videti odeljke 4.5 i 5.1).
Bezbednost i efikasnost kapsula od 80 mg i 125 mg nije dokazana kod dece mlađe od 12 godina. Nema dostupnih podataka.
Opšte
Podaci o efikasnosti u kombinaciji sa drugim kortikosteroidima i 5-HT3 antagonistima su ograničeni. Za više podataka o istovremenoj primeni sa kortikosteroidima videti odeljak 4.5. Potražiti kompletne podatke o 5-HT3 antagonistima koji se daju istovremeno sa ovim lekovima u njihovim Sažecima karakteristika leka.
Posebne populacije
Starije osobe (≥ 65 godina)
Nije potrebno prilagođavati dozu kod starijih osoba (videti odeljak 5.2).
Pol
Nije potrebno prilagođavati dozu u zavisnosti od pola (videti odeljak 5.2).
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega
Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega ili kod pacijenata u terminalnoj fazi bolesti bubrega koji su na hemodijalizi, nije potrebno prilagođavati dozu (videti odeljak 5.2).
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre
Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre nije potrebno prilagođavati dozu. Podaci o pacijentima sa umerenim oštećenjem funkcije jetre su ograničeni, dok podataka o pacijentima sa teškim oštećenjem funkcije jetre nema. Aprepitant treba koristiti sa oprezom kod ovih pacijenata. (videti odeljke 4.4 i 5.2).
Način primene
Tvrdu kapsulu je potrebno celu progutati.
Lek Nauzex može da se uzima sa hranom ili bez nje.
Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku
6.1. Istovremena primena sa pimozidom, terfenadinom, astemizolom ili cisapridom (videti odeljak 4.5).
Pacijenti sa umerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre
Podaci o pacijentima sa umerenim oštećenjem funkcije jetre su ograničeni, dok podaci o pacijentima sa teškim oštećenjem funkcije jetre nedostaju. Lek Nauzex treba oprezno primenjivati kod ovih pacijenata (videti odeljak 5.2).
CYP3A4-interakcije
Lek Nauzex treba oprezno primenjivati kod pacijenata koji istovremeno (oralnim putem) primenjuju lekove koji se primarno metabolišu putem CYP3A4, a koji imaju malu terapijsku širinu, kao što su ciklosporin, takrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, derivati ergot alkaloida, fentanil i hinidin (videti odeljak 4.5). Dodatno, posebnu pažnju treba obratiti pri istovremenoj primeni sa irinotekanom, jer ova kombinacija može dovesti do povećanja toksičnosti irinotekana.
Istovremena primena sa varfarinom (supstrat CYP2C9)
Kod pacijenata na hroničnoj terapiji varfarinom treba strogo pratiti vrednost INR-a (International Normalized Ratio - INR) tokom terapije lekom Nauzex, kao i tokom dve nedelje nakon svakog trodnevnog režima lečenja lekom Nauzex (videti odeljak 4.5).
Istovremena primena sa hormonskim kontraceptivima
Efikasnost hormonskih kontraceptiva može biti smanjena u toku istovremene primene leka Nauzex, kao i tokom 28 dana nakon završetka njegove primene. Stoga, dok traje terapija lekom Nauzex, kao i dva meseca nakon uzimanja poslednje doze leka Nauzex, treba koristiti druga, nehormonska kontraceptivna sredstva (videti odeljak 4.5).
Pomoćne supstance:
Lek Nauzex sadrži saharozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na fruktozu, glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ili nedostatkom saharoza-izomaltaze, ne smeju koristiti ovaj lek.
Aprepitant (125 mg/80 mg) je supstrat, umereni inhibitor, ali i induktor CYP3A4. Aprepitant takođe indukuje CYP2C9. Tokom lečenja lekom Nauzex dolazi do inhibicije CYP3A4. Nakon završetka terapije, lek Nauzex dovodi do prolazne blage indukcije CYP2C9, CYP3A4 i glukuronidacije. Izgleda da aprepitant ne stupa u interakciju sa P-glikoproteinskim transporterom, na šta ukazuje izostanak interakcije aprepitanta sa digoksinom.
Efekat aprepitanta na farmakokinetiku drugih lekova CYP3A4 inhibicija:
Kao umereni inhibitor CYP3A4, aprepitant (125 mg/80 mg) može da dovede do povećanja koncentracija u plazmi onih lekova koji se metabolišu putem CYP3A4 ako se primenjuju istovremeno sa lekom Nauzex. Ukupna izloženost oralno primenjenih supstrata CYP3A4 može da se poveća oko tri puta kod istovremene trodnevne primene leka Nauzex, a očekuje se da će efekat aprepitanta na njihovu koncentraciju u plazmi biti manji ako se ovi lekovi primenjuju intravenski. Lek Nauzex ne sme da se primenjuje zajedno sa pimozidom, terfenadinom, astemizolom ili cisapridom (videti odeljak 4.3). Inhibicija enzima CYP3A4 aprepitantom može dovesti do povećanja koncentracija ovih supstanci u plazmi, usled čega može doći do potencijalno ozbiljnih i životno-ugrožavajućih neželjenih reakcija. Oprez je neophodan prilikom istovremene primene leka Nauzex i oralno primenjenih lekova koji se primarno metabolišu preko CYP3A4 i male su terapijske širine kao što su ciklosporin, takrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, diergotamin, ergotamin, fentanil i hinidin (videti odeljak 4.4).
Kortikosteroidi:
Deksametazon: Tokom istovremenog terapijskog režima sa lekom Nauzex 125 mg/80 mg trebalo bi smanjiti uobičajenu oralnu dozu deksametazona za oko 50%. U kliničkim ispitivanjima kod pacijenata koji imaju mučninu i povraćanje povezano sa hemioterapijom, doza deksametazona određivana je na osnovu njegovih interakcija sa drugim lekovima (videti odeljak 4.2). Lek Nauzex primenjen u dozi od 125 mg sa 20 mg deksametazona datog oralno prvog dana, kao i u dozi od 80 mg sa 8 mg/dan deksametazona koji se davao od drugog do petog dana, povećavao je PIK deksametazona (koji je supstrat CYP 3A4) 2,2 puta prvog i petog dana.
Metilprednizolon: Tokom istovremenog terapijskog režima sa lekom Nauzex 125 mg/80 mg, treba smanjiti uobičajenu intravensku dozu metilprednizolona za oko 25%, a uobičajenu oralnu dozu za oko 50%. Lek Nauzex primenjen u dozi od 125 mg prvog dana i 80 mg dnevno drugog i trećeg dana terapijskog režima, povećavao je PIK metilprednizolona, koji je CYP 3A4 supstrat, za 1,3 puta prvog dana i 2,5 puta trećeg dana terapije, kada se metilprednizolon primeni intravenski u dozi od 125 mg prvog i 40 mg oralno drugog i trećeg dana.
Kod produženog lečenja metilprednizolonom, PIK metilprednizolona može da se smanji unutar dve nedelje od početka primene leka Nauzex zato što aprepitant deluje kao induktor CYP3A4. Očekuje se da će ovaj efekat biti izraženiji kod oralne primene metilprednizolona.
Lekovi za hemioterapiju kancera:
U farmakokinetičkim studijama, lek Nauzex primenjen u dozi od 125 mg prvog dana lečenja i 80 mg/dan drugog i trećeg dana, nije uticao na farmakokinetiku docetaksela primenjenog intravenski prvog dana lečenja ili vinorelbina primenjenog intravenski prvog ili osmog dana lečenja. Kako je uticaj leka Nauzex na farmakokinetiku oralno primenjivanih supstrata za CYP3A4 veći nego na farmakokinetiku intravenski primenjivanih supstrata za CYP3A4, ne može se isključiti mogućnost interakcije sa oralno primenjenim hemioterapijskim lekovima koji se primarno ili delimično metabolišu putem CYP3A4 (na primer etopozid, vinorelbin). Preporučuje se oprez i dodatni nadzor pacijenata koji primaju ove lekove (videti odeljak 4.4). U post-marketinškom periodu, nakon istovremene primene aprepitanta i ifosfamida, prijavljena je neurotoksičnost (potencijalna neželjena reakcija ifosfamida).
Imunosupresivi:
Tokom trodnevnog tretmana mučnine i povraćanja izazvanih hemioterapijom (CINV), očekivano je prolazno umereno povećanje, a potom blago smanjenje u izloženosti imunosupresivima koji se metabolišu putem CYP3A4 (npr. ciklosporin, takrolimus, everolimus i sirolimus). Uzimajući u obzir da trodnevni režim kratko traje, kao i da su ove promene u izloženosti vremenski zavisne, ne preporučuje se smanjenje doze imunosupresiva tokom tri dana istovremene primene sa lekom Nauzex.
Midazolam:
Pri istovremenoj primeni sa lekom Nauzex (125 mg/80 mg) treba uzeti u obzir potencijalne efekte povećanja koncentracije midazolama i drugih benzodiazepina u plazmi koji se metabolišu putem CYP3A4 (alprazolam, triazolam).
Lek Nauzex povećavao je PIK midazolama (osetljivog supstrata CYP3A4) i to 2,3 puta prvog dana i 3,3 puta petog dana terapije, kada je pojedinačna oralna doza midazolama od 2 mg primenjena istovremeno prvog i petog dana sa lekom Nauzex, datog u dozi od 125 mg prvog dana lečenja i 80 mg/dan od drugog do petog dana lečenja.
U drugoj studiji sa intravenski primenjenim midazolamom, lek Nauzex se davao u dozi od 125 mg prvog dana i 80 mg dnevno drugog i trećeg dana, a 2 mg midazolama je dato intravenski pre primene trodnevne terapije lekom Nauzex i četvrtog, osmog i petnaestog dana. Lek Nauzex je povećavao PIK midazolama 25% četvrtog dana i smanjivao PIK midazolama 19% osmog dana i
4% petnaestog dana. Ovi efekti nisu smatrani klinički značajnim.
U trećem kliničkom ispitivanju intravenske i oralne primene midazolama, lek Nauzex (u dozi od 125mg prvog dana i 80mg/dan drugog i trećeg dana) primenjivan je u kombinaciji sa ondansetronom (u dozi od 32 mg prvog dana) i sa deksametazonom (u dozi od 12 mg prvog dana i 8 mg od drugog do četvrtog dana). Ova kombinacija (lek Nauzex, ondansetron i deksametazon) dovela je do pada vrednosti PIK oralnog midazolama za 16% šestog, 9% osmog, 7% petnaestog i 17% dvadeset drugog dana. Ovo dejstvo se nije smatralo klinički značajnim.
Završena je još jedna studija sa intravenskom primenom midazolama i oralnom primenom leka Nauzex. Midazolam je primenjen intravenski u dozi od 2 mg jedan sat posle oralne primene pojedinačne doze od 125 mg leka Nauzex. PIK u plazmi midazolama povećan je 1,5 puta. Ovo dejstvo se nije smatralo klinički značajnim.
Indukcija:
Kao slab induktor CYP2C9, CYP3A4 i glukuronidacije, aprepitant može smanjiti koncentraciju u plazmi onih supstrata koji se eliminišu ovim putevima, u toku dve nedelje od početka njegove primene. Ovo dejstvo može da postane uočljivo tek nakon završetka trodnevne terapije lekom Nauzex. Za supstrate izoenzima CYP2C9 i CYP3A4, indukcija je privremene i prolazne prirode i dostiže maksi mum 3 - 5 dana nakon završetka trodnevne primene leka Nauzex. Ovakvo dejstvo traje nekoliko dana da bi se postupno smanjilo (ispod klinički značajnog nivoa) dve nedelje nakon završetka terapije lekom Nauzex. Blaga indukcija glukuronidacije takođe je uočena kod sedmodnevne oralne primene aprepitanta u dozi od 80 mg. Nema dovoljno podataka o dejstvu aprepitanta na CYP2C8 i CYP2C19. Preporučuje se oprez pri primeni varfarina, acenokumarola, tolbutamida, fenitoina ili drugih lekova za koje se zna da se metabolišu putem CYP2C9, u toku uzimanja aprepitanta u ovom vremenskom periodu.
Varfarin:
Kod pacijenata na dugotrajnoj terapiji varfarinom protrombinsko vreme (INR) je potrebno strogo kontrolisati za vreme terapije lekom Nauzex i dve nedelje nakon svakog trodnevnog terapijskog režima lekom Nauzex za sprečavanje mučnine i povraćanja izazvanih hemioterapijom (videti odeljak 4.4). Kada je prvog dana lečenja lek Nauzex primenjen u jednokratnoj dozi od 125 mg, a drugog i trećeg dana u dozi od 80 mg na zdravim dobrovoljcima čije je stanje stabilisano dugoročnim lečenjem varfarinom, trećeg dana lečenja nije primećeno bilo kakvo dejstvo leka Nauzex na PIK R(+) ili S(-) varfarina u plazmi. Međutim, pet dana nakon završetka terapijskog režima leka Nauzex zabeleženo je smanjenje koncentracije S(-) varfarina (supstrata CYP2C9) od 34%, praćeno padom INR za 14%.
Tolbutamid:
Terapijski režim lekom Nauzex u dozi od 125 mg prvog dana lečenja, a zatim u dozi od 80 mg drugog i trećeg dana lečenja, doveo je do smanjenja PIK-a tolbutamida (supstrata CYP2C9) od 23% četrvtog, 28% osmog i 15% petnaestog dana terapije kada je tolbutamid primenjen u pojedinačnoj oralnoj dozi od 500 mg pre trodnevnog terapijskog režima lekom Nauzex, kao i četvrtog, osmog i petnaestog dana.
Hormonski kontraceptivi:
Efikasnost hormonskih kontraceptiva može biti smanjena u toku istovremene primene leka Nauzex, kao i tokom 28 dana nakon završetka njegove primene. Stoga, dok traje lečenje lekom Nauzex, kao i dva meseca nakon uzimanja poslednje doze leka Nauzex, treba koristiti druga, nehormonska kontraceptivna sredstva.
U kliničkom ispitivanju, pojedinačne doze oralnog kontraceptiva sa etinilestradiolom i noretindronom, primenjivane su od prvog do dvadeset prvog dana terapije lekom Nauzex koji se primenjivao u dozi od 125 mg osmog i 80 mg dnevno devetog i desetog dana, u kombinaciji sa ondansetronom u intravenskoj dozi od 32 mg osmog dana i oralnim deksametazonom u dozi od 12
mg osmog dana, a zatim u dozi od 8 mg dnevno devetog, desetog i jedanaestog dana. Od devetog do dvadeset prvog dana ovog ispitivanja zabeleženo je smanjenje koncentracije etinilestradiola čak od 64% kao i 60% smanjenje koncentracije noretindrona.
Antagonisti 5-HT3
U kliničkim ispitivanjima interakcija lekova, aprepitant nije klinički značajno uticao na farmakokinetiku ondansetrona, granisetrona ili hidrodolasetrona (aktivnog metabolita dolasetrona).
Dejstvo drugih lekova na farmakokinetiku aprepitanta
Treba pažljivo pristupiti istovremenoj primeni leka Nauzex i lekova koji inhibiraju aktivnost CYP3A4 (na primer ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, klaritromicin, telitromicin, nefazodon i inhibitori proteaze) zato što ova kombinacija može da dovede do višestrukog povećanja koncentracije aprepitanta u plazmi (videti odeljak 4.4).
Treba izbegavati istovremenu primenu leka Nauzex sa lekovima koji snažno indukuju aktivnost CYP3A4 (na primer rifampicin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbiton) zato što ovakva kombinacija može da dovede do smanjenja koncentracije aprepitanta u plazmi, a time i do smanjenja terapijske efikasnosti leka Nauzex. Ne preporučuje se istovremena primena leka Nauzex i kantariona (Hypericum perforatum).
Ketokonazol:
Pojedinačna doza leka Nauzex od 125 mg petog dana desetodnevnog režima lečenja
ketokonazolom, snažnim inhibitorom CYP3A4, u dozi od 400 mg na dan, dovela je do petostrukog povećanja površine ispod krive aprepitanta i oko trostrukog produženja njegovog srednjeg terminalnog poluvremena eliminacije.
Rifampicin:
Pojedinačna doza leka Nauzex od 375 mg devetog dana četrnaestodnevnog režima lečenja rifampicinom, snažnim induktorom CYP3A4, u dozi od 600 mg na dan, dovela je do smanjenja površine ispod krive aprepitanta za 91% i skraćenja njegovog srednjeg terminalnog poluvremena eliminacije za 68%.
Pedijatrijska populacija
Studije interakcija rađene su samo kod odraslih.
Kontracepcija kod muškaracaižena
Efikasnost hormonskih kontraceptiva može biti smanjena u toku istovremene primene leka Nauzex, kao i tokom 28 dana nakon završetka njegove primene. Stoga, dok traje lečenje lekom Nauzex, kao i dva meseca nakon uzimanja poslednje doze leka Nauzex, treba koristiti druga, nehormonska kontraceptivna sredstva (videti odeljke 4.4 i 4.5).
Trudnoća
Klinički podaci o uticaju aprepitanta na trudnoću nisu raspoloživi. Potencijal aprepitanta za reproduktivnu toksičnost nije potpuno utvrđen, pošto tokom pretkliničkih ispitivanja, kod životinja nisu postignute doze izloženosti veće od terapijskih doza (125 mg/80 mg) koje se primenjuju kod ljudi. Sprovedena ispitivanja na životinjama nisu ukazala na direktno ili indirektno štetno dejstvo na trudnoću, embrio-fetalni razvoj, parturiciju ili postnatalni razvoj (videti odeljak 5.3). Nisu poznati potencijalni efekti na reprodukciju kod promena (alteracija) u neurokininskoj regulaciji.
Lek Nauzex ne treba primenjivati u trudnoći osim u slučajevima kada je to apsolutno neophodno.
Dojenje
Aprepitant se izlučuje u mleko ženki pacova. Nije poznato da li se kod ljudi aprepitant izlučuje u majčino mleko i stoga se ne preporučuje dojenje tokom primene leka Nauzex.
Plodnost
Potencijal aprepitanta da utiče na plodnost nije u potpunosti okarakterisan, pošto u pretkliničkim istraživanjima kod životinja nisu postignute doze izloženosti veće od terapijskih doza koje se primenjuju kod ljudi. Sprovedena ispitivanja uticaja na plod nisu utvrdila postojanje direktnog ili indirektnog štetnog dejstva na sposobnost parenja, plodnost, embrio-fetalni razvoj, broj spermatozoida ili njihovu pokretljivost (videti odeljak 5.3).
Lek Nauzex može imati manji uticaj na sposobnosti prilikom upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, treba uzeti u obzir da su prijavljeni nesvestica i zamor nakon upotrebe leka Nauzex (videti odeljak 4.8).
Sažet prikaz bezbednosnog profila
Bezbednost aprepitanta ispitivana je kod približno 6500 odraslih ispitanika u više od 50 studija i kod 184 dece i adolescenata u dve ključne pedijatrijske kliničke studije.
Najčešće neželjene reakcije kod odraslih pacijenata na visoko-emetogenoj hemioterapiji (HEC), koje su se pojavljivale sa većom učestalošću u grupi na aprepitantu nego u grupi na standardnoj terapiji, bile su: štucanje (4,6% naspram 2,9%), povećane vrednosti ALT (2,8% naspram 1,1%), dispepsija
(2,6% naspram 2,0%), konstipacija (2,4% naspram 2,0%), glavobolja (2,0% naspram 1,8%) i smanjen apetit (2,0% naspram 0,5%). Najčešća neželjena reakcija kod pacijenata na umereno- emetogenoj hemioterapiji (MEC) koja je prijavljena sa većom učestalošću u grupi na aprepitantu nego u grupi na standardnoj terapiji, bila je umor (1,4% naspram 0,9%).
Najčešće neželjene reakcije kod pedijatrijskih pacijenata na emetogenoj antikancerskoj hemioterapiji, koje su se pojavljivale sa većom učestalošću u grupi na aprepitantu nego u kontrolnoj grupi, bile su: štucanje (3,3% naspram 0,0%), i crvenilo (1,1% naspram 0,0%).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Sledeće neželjene reakcije, pojavljivale su se sa većom učestalošću kod pacijenata na aprepitantu nego kod pacijenata na standardnoj terapiji u populacijama odraslih i pedijatrijskih pacijenata (na osnovu zbirne analize kliničkih studija kod pacijenata na visoko-emetogenoj, HEC i umereno- emetogenoj hemioterapiji, MEC) ili su prijavljene u post-marketinškom periodu. Kategorije učestalosti prikazane u tabeli bazirane su na studijama kod odraslih pacijenata; Učestalost registrovana u pedijatrijskim studijama je bila slična ili manja, osim ako je posebno prikazano u tabeli. Neka manje učestala neželjena dejstva u populaciji odraslih nisu registrovana u pedijatrijskim studijama.
Učestalost neželjenih reakcija je definisana kao:
Veoma česte (≥1/10); česte (≥1/100 do <1/10); povremene (≥1/1000 do <1/100); retke (≥1/10000 do<1/1000) i veoma retke (<1/10000); nepoznate učestalosti (ne može se proceniti na osnovu raspoloživih podataka).
| Klasa sistema organa | Neželjena reakcija | Učestalost |
| Infekcije i infestacije | kandidijaza, stafilokokna infekcija | retko |
| Poremećaji krvi i limfnog sistema | febrilna neutropenija, anemija | povremeno |
| Poremećaji imunskog sistema | reakcije preosetljivostiuključujući i anafilaktičke reakcije | nepoznata učestalost |
| Poremećaji metabolizma i ishrane | smanjen apetit | često |
| polidipsija | retko | |
| Psihijatrijski poremećaji | anksioznost | povremeno |
| dezorijentisanost, euforija | retko | |
| Poremećaji nervnog sistema | glavobolja | često |
| nesvestica, somnolencija | povremeno | |
| kognitivni poremećaji, letargija,disgeuzija | retko | |
| Poremećaji oka | konjunktivitis | retko |
| Poremećaji uha i labirinta | tinitus | retko |
| Kardiološki poremećaji | palpitacije | povremeno |
| bradikardija, kardiovaskularni poremećaji | retko | |
| Vaskularni poremećaji | napad vrućine, crvenilo | povremeno |
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji | štucanje | često |
| orofaringealni bol, kijanje, kašalj,sekrecija iz nosa u grlo, nadraženo grlo | retko | |
| Gastrointestinalni poremećaji | konstipacija, dispepsija | često |
| podrigivanje, mučnina†,povraćanje†, gastroezofagusna refluksna bolest, bol u abdomenu, suvoća usta, flatulencija | povremeno | |
| perforacija duodenalnog ulkusa,stomatitis, abdominalna distenzija, tvrda stolica, neutropenijski kolitis | retko | |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | osip, akne | povremeno |
| fotosenzitivnost, hiperhidroza,seboreja, kožne lezije, osip sa svrabom, Stevens- Johnson-ov sindrom/ toksična epidermalna nekroliza | retko | |
| pruritus, urtikarija | nepoznata učestalost |
| Poremećajimišićno- koštanog sistema i vezivnog tkiva | mišićna slabost, grčevi umišićima | retko |
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema | dizurija | povremeno |
| polakiurija | retko | |
| Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene | umor | često |
| astenija, osećanje slabosti | povremeno | |
| edem, osećaj neugodnosti ugrudima, poremećaj hoda | retko | |
| Ispitivanja | povećane vrednosti ALT | često |
| povećane vrednosti AST,povećane vrednosti alkalne fosfataze | povremeno | |
| eritrociti u urinu, smanjenakoncentracija natrijuma u krvi, smanjena telesna masa, smanjenje broja neutrofila, prisustvo glukoze u urinu, povećano izlučivanje urina | retko |
†Mučnina i povraćanje su u prvih pet dana nakon hemioterapije evidentirani kao primarni parametri efikasnosti, a tek nakon tih pet dana kao neželjena dejstva.
Opis odabranih neželjenih reakcija
Neželjene reakcije zabeležene u multiciklusnom produženju visoko-emetogenih (HEC) i umereno- emetogenih (MEC) studija, u kojima je bilo do šest dodatnih ciklusa hemioterapije, uglavnom su bile slične neželjenim reakcijama koje su zabeležene u prvom ciklusu hemiot erapije.
U jednoj dodatnoj komparativnoj studiji kod pacijenata na visoko-emetogenoj hemioterapiji (sa kontrolnom grupom koja je dobijala aktivni komparator), u kojoj je 1169 pacijenata primalo aprepitant uz visoko-emetogenu hemioterapiju, profil neželjenih reakcija bio je uopšteno sličan profilu zabeleženom u drugim ovakvim ispitivanjima sa aprepitantom.
Ne-CINV studije
Dodatne neželjene reakcije zabeležene u studijama kod odraslih pacijenata koji su primili jednokratnu dozu od 40 mg aprepitanta za postoperativnu mučninu i povraćanje (PONV), koja su se pojavljivala sa većom učestalošću u grupi na aprepitantu nego u grupi na ondasetronu, bile su: bol u gornjem delu abdomena, neprijatni zvukovi u crevima, konstipacija*, dizartrija, dispnea, hipoestezija, nesanica, mioza, mučnina, senzorni poremećaji, osećaj nelagodnosti u abdomenu, subileus*, smanjena oštrina vida i zviždanje u plućima.
* Prijavljeno kod pacijenata koji su primali veću dozu aprepitanta.
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Farmakološki podaci - Nauzex 125mg
Farmakoterapijska grupa: Antiemetici i sredstva protiv nauzeje; ostali antiemetici
ATC šifra: A04AD12
Aprepitant je selektivni antagonista visokog afiniteta, mesta vezivanja humane supstance P na neurokinin 1 (NK1) receptorima.
3-dnevni režim terapije aprepitantom
U dva randomizovana, dvostruko slepa ispitivanja sa ukupno 1094 pacijenta na hemioterapiji koji su primali cisplatin u dozi od ≥ 70 mg/m2, upoređivani su režimi lečenja aprepitantom u kombinaciji sa ondansetronom/deksametazonom (videti odeljak 4.2) sa standardnim režimom lečenja (placebo sa ondansetronom primenjenim intravenski u dozi od 32 mg plus 20 mg deksametazona oralno na prvi dan lečenja, i u dozi od 8 mg dva puta dnevno od drugog do četvrtog dana lečenja). Iako se doza od 32 mg intravenski primenjenog ondansetrona koristila u kliničkim ispitivanjima, ovo više nije preporučena doza. Pogledajte sažetak karakteristika izabranog 5-HT3 antagoniste za informacije o odgovarajućem doziranju.
Procena efikasnosti zasnivala se na sledećem zbirnom parametru efikasnosti: potpuni odgovor na terapiju (definisan kao potpuni izostanak povraćanja i nekorišćenja druge terapijske linije tj. davanja lekova za brzo uklanjanje simptoma), a najviše u prvom ciklusu terapije. Analizirani su rezultati svakog ispitivanja zasebno, a onda za obe studije zajedno.
U Tabeli 1 dat je sažeti prikaz najvažnijih rezultata dobijenih analizom zbirnih podataka:
Tabela 1:
Procenat odraslih pacijenata na izrazito emetogenoj hemioterapiji koji su odgovorili na lečenje, a na osnovu terapijske grupe i faze lečenja – 1. Ciklus
| Zbirni parametar | Aprepitant (N=521)†% | Standardnirežim lečenja (N=524)†% | Razlike* | |
| % | (95% CI) | |||
| Potpuni odgovor na terapiju (izostanak povraćanja i potrebe za terapijom druge linije) | ||||
| Ukupno (0-120 sati) | 67,7 | 47,8 | 19,9 | (14,0; 25,8) |
| 0-24 sata | 86,0 | 73,2 | 12,7 | (7,9; 17,6) |
| 25-120 sati | 71,5 | 51,2 | 20,3 | (14,5; 26,1) |
| POSEBNI PARAMETRI | ||||
| Bez povraćanja (izostanak povraćanja bez obzira na primenu terapije druge linije) | ||||
| Ukupno (0-120 sati) | 71,9 | 49,7 | 22,2 | (16,4; 28,0) |
| 0-24 sata | 86,8 | 74,0 | 12,7 | (8,0; 17,5) |
| 25-120 sati | 76,2 | 53,5 | 22,6 | (17,0; 28,2) |
| Izostanak klinički značajne mučnine (< 25 mm na vizuelnoj analognoj skali od 0-100 mm) | ||||
| Ukupno (0-120 sati) | 72,1 | 64,9 | 7,2 | (1,6; 12,8) |
| 25-120 sati | 74,0 | 66,9 | 7,1 | (1,5; 12,6) |
*Intervali pouzdanosti (CI) izračunati su bez prilagođavanja prema polu pacijenta i istovremenoj hemioterapiji koji su obuhvaćeni primarnom analizom odnosa verovatnoće (odds ratio) i logističkih modela.
† Podaci za jednog pacijenta koji je bio na terapiji aprepitantom dostupni su samo za akutnu fazu, a isključeni su iz analize zbirne i odložene faze, dok su podaci za jednog pacijenta na standarnoj terapiji dostupni samo za odloženu fazu, a isključeni su iz analize zbirne i akutne faze.
Procenjeno vreme do prvog povraćanja u zbirnoj analizi prikazano je pomoću Kaplan-Meier- ove krive na Slici 1.
Režim lečenja aprepitantom (N=520)
- Standardni režim lečenja (N=523)
Proc enat paci jena ta
Vreme u satima
Slika 1: Vreme (u satima) Procenat pacijenata na izrazito emetogenoj hemioterapiji, a koji tokom određenog vremena nisu povraćali – 1. Ciklus
Statistički značajne razlike u efikasnosti takođe su zabeležene i u svakom od ova dva ispitivanja zasebno.
U ista dva klinička ispitivanja 851 pacijent je nastavio sa ponovljenim ciklusima hemioterapije do najviše pet dodatnih ciklusa. Efikasnost lečenja aprepitantom je očigledno zadržana tokom svih ciklusa.
U jednom randomizovanom, dvostruko slepom ispitivanju na ukupno 866 pacijenata (864 žene i 2 muškarca) na hemioterapiji koja je uključivala ciklofosfamid u dozi od 750 do 1500 mg/ m2, ili kombinaciju ciklofosfamida u dozi od 500 do 1500 mg/m2 sa doksorubicinom
(≤ 60 mg/ m2), ili epirubicinom (≤ 100 mg/m2), poređeni su režimi lečenja aprepitantom u kombinaciji sa ondansetronom/deksametazonom (videti odeljak 4.2) sa standardnim režimom lečenja (placebo sa ondansetronom u oralnoj dozi od 8 mg (dva puta dnevno prvog dana, a zatim na svakih 12 sati drugog i trećeg dana) plus deksametazon u oralnoj dozi od 20 mg prvog dana).
Procena efikasnosti zasnivala se na sledećem zbirnom parametru efikasnosti: potpuni odgovor na terapiju (definisan kao potpuni izostanak povraćanja i primene druge linije terapije), a najviše u prvom ciklusu terapije.
U Tabeli 2 dat je sažeti prikaz najvažnijih rezultata dobijenih analizom podataka iz ovog ispitivanja.
Tabela 2:
Procenat pacijenata koji su odgovorili na lečenje, a na osnovu terapijske grupe i faze lečenja – 1. ciklus
Umereno emetogena hemioterapija
| Zbirni parametar | Aprepitant (N=433)†% | Standardnirežim lečenja (N=424)% | Razlike* | ||
| % | (95% CI) | ||||
| Potpuni odgovor na terapiju (izostanak povraćanja i potrebe za terapijom druge linije) | |||||
| Ukupno (0-120 sati) | 50,8 | 42,5 | 8,3 | (1,6; 15,0) | |
| 0-24 sata | 75,7 | 69,0 | 6,7 | (0,7; 12,7) | |
| 25-120 sati | 55,4 | 49,1 | 6,3 | (-0,4; 13,0 ) | |
| POSEBNI PARAMETRI | |||||
| Bez povraćanja (izostanak povraćanja bez obzira na primenu terapije druge linije) | |||||
| Ukupno (0-120 sati) | 75,7 | 58,7 | 17,0 | (10,8; 23,2) | |
| 0-24 sata | 87,5 | 77,3 | 10,2 | (5,1; 15,3) | |
| 25-120 sati | 80,8 | 69,1 | 11,7 | (5,9; 17,5) | |
| Izostanak klinički značajne mučnine (< 25 mm na vizuelnoj analognoj skali od 0-100 mm) | |||||
| Ukupno (0-120 sati) | 60,9 | 55,7 | 5,3 | (-1,3; 11,9) | |
| 0-24 sata | 79,5 | 78,3 | 1,3 | (-4,2; 6,8) | |
| 25-120 sati | 65,3 | 61,5 | 3,9 | (-2,6; 10,3) | |
*Intervali pouzdanosti (CI) izračunati su bez prilagođavanja prema godinama starosti pacijenta (< 55 godina, ≥ 55 godina) i istraživačkoj grupi, a koji su obuhvaćeni primarnom analizom odnosa verovatnoće (odds ratio) i logističkih modela.
† Podaci za jednog pacijenta koji je bio na terapiji aprepitantom dostupni su samo za akutnu fazu, a isključeni su iz analize zbirne i odložene faze.
U istom kliničkom ispitivanju, 744 pacijenta je nastavilo sa ponovljenim ciklusima hemioterapije do najviše tri dodatna ciklusa. Efikasnost lečenja aprepitantom je očigledno zadržana tokom svih ciklusa.
U drugom, multicentričnom, randomizovanom, dvostruko-slepom kliničkom ispitivanju sa paralelnim grupama, poređen je terapijski režim aprepitantom sa standardnom terapijom kod 848 pacijenata (652 žene, 196 muškaraca) na hemioterapiji koja je uključivala bilo koju intravensku dozu oksaliplatina, karboplatina, epirubicina, idarubicina, ifosfamida, irinotekana, daunorubicina, doksorubicina; ciklofosfamid dat intravenski (<1500 mg/m2); ili citarabin dat intravenski (>1 g/m2). Pacijenti na terapijskom režimu aprepitantom primali su hemiotreapiju za lečenje različitih tipova tumora uključujući njih 52% sa karcinomom dojke, 21% sa karcinomom gastrointestinalnog trakta uključujući kolorektalni karcinom, 13% sa
karcinomom pluća i 6% sa ginekološkim karcinomom. Terapijski režim aprepitantom u kombinaciji sa ondansetron/deksametazon režimom (videti odeljak 4.2) poređen je sa standardnom terapijom (placebo u kombinaciji sa 8 mg ondansetrona dnevno (dva puta prvog dana, i na svakih 12 sati drugog i trećeg dana) plus deksametazon 20 mg oralno prvog dana).
Efikasnost je bila bazirana na evaluaciji sledećih primarnih i ključnih sekundarnih krajnjih tačaka ispitivanja: izostanak povraćanja tokom kompletnog perioda (0-120 sati nakon hemioterapije), evaluacija bezbednosti i podnošljivosti terapijskog režima aprepitantom za lečenje mučnine i povraćanja izazvanih hemioterapijom (CINV), kao i potpuni odgovor (koji se definiše kao izostanak povraćanja i potrebe za pomoćnom terapijom) tokom kompletnog perioda (0-120 sati nakon hemioterapije). Dodatno, izostanak klinički značajne mučnine tokom kompletnog perioda (0-120 sati nakon hemioterapije) ispitivana je kao eksplorativna krajnja tačka, i u akutnoj i u odloženoj fazi u sklopu post-hoc analize.
Sažetak ključnih rezultata studije prikazan je u Tabeli 3.
Tabela 3: Procenat pacijenata koji su odgovorili na lečenje, a na osnovu terapijske grupe i faze lečenja u studiji 2 – 1. ciklus
Umereno emetogena hemioterapija
| Aprepita nt (N=425)% | Standardnirežim lečenja (N=406)% | Razlike* | ||
| % | (95% CI) | |||
| Potpuni odgovor na terapiju (izostanak povraćanja i potrebe za terapijom druge linije) | ||||
| Ukupno (0-120 sati) | 68,7 | 56,3 | 12,4 | (5,9; 18,9) |
| 0-24 sata | 89,2 | 80,3 | 8,9 | (4,0; 13,8) |
| 25-120 sati | 70,8 | 60,9 | 9,9 | (3,5; 16,3 ) |
| Bez povraćanja (izostanak povraćanja bez obzira na primenu terapije druge linije) | ||||
| Ukupno (0-120 sati) | 76,2 | 62,1 | 14,1 | (7,9; 20,3) |
| 0-24 sata | 92,0 | 83,7 | 8,3 | (3,9; 12,7) |
| 25-120 sati | 77,9 | 66,8 | 11,1 | (5,1; 17,1) |
| Izostanak klinički značajne mučnine (< 25 mm na vizuelnoj analognoj skali od 0-100 mm) | ||||
| Ukupno (0-120 sati) | 73,6 | 66,4 | 7,2 | (1,0; 13,4) |
| 0-24 sata | 90,9 | 86,3 | 4,6 | (0,2; 9,0) |
| 25-120 sati | 74,9 | 69,5 | 5,4 | (-0,7; 11,5) |
* Intervali poverenja su izračunati bez podešavanja u odnosu na pol i region, koji su bili uključeni u primarnu analizu primenjujući logističke metode.
Korist kombinovane terapije aprepitantom u celoj studijskoj populaciji većinom proizilazi iz rezultata kod pacijenata koji su imali slabu kontrolu simptoma uz standardnu terapiju, kao što su žene, iako su rezultati bili numerički bolji bez obzira na starost, vrstu tumora i pol. Potpuni odgovor na režim lečenja aprepitantom postiglo je 209/324 (65%) žena i 83/101 (82%) muškaraca, a standardnom terapijom 161/320 (50%) žena i 68/87 (78%) muškaraca.
Pedijatrijska populacija
U randomizovanoj, dvostruko slepoj kliničkoj studiji sa komparativnim lekom u koju je bilo uključeno 302 deteta i adolescenta (uzrasta od 6 meseci do 17 godina) koji su primali umereno do izrazito emetogenu terapiju, terapija aprepitantom je poređena sa kontrolnom terapijom za prevenciju mučnine i povraćanja izazvanih hemioterapijom (CINV).
Efikasnost terapije aprepitantom je procenjena u jednom ciklusu (ciklus 1.). Pacijenti su imali mogućnost da prime aprepitant u otvorenom praćenju u narednim ciklusima (opciono, Ciklusi 2-6). Međutim, efikasnost nije procenjivana u ovim opcionim ciklusima. Terapija aprepitantom za adolescente uzrasta od 12 do 17 godina (n=47) sastojala se od aprepitant kapsule 125 mg oralno prvog dana i 80 mg dnevno drugog i trećeg dana u kombinaciji sa ondansetronom prvog dana. Terapija aprepitantom za decu uzrasta od 6 meseci do 12 godina (n=105) sastojala se od aprepitant praška za oralnu suspenziju 3,0 mg/kg (do 125 mg) oralno prvog dana i 2,0 mg/kg (do 80 mg) oralno drugog i trećeg dana u kombinaciji sa ondansetronom prvog dana. Kao kontrolna terapija kod adolescenata uzrasta 12 do 17 godina (n=48) i dece uzrasta 6 meseci do 12 godina (n=102) primenjen je placebo za aprepitant prvog, drugog i trećeg dana u kombinaciji sa ondansetronom prvog dana. Aprepitant ili placebo i ondansetron su primenjivani 1 sat odnosno 30 minuta pre početka hemioterapije. Intravenski deksametazon je bio dopušten kao deo antiemetičke terapije kod pedijatrijskih grupa oba uzrasta, po odluci lekara. Primena aprepitanta kod pedijatrijskih pacijenata je zahtevala smanjenje doze deksametazona za 50%. Smanjenje doze nije bilo potrebno kod pedijatrijskih pacijenata koji su primali kontrolnu terapiju. Deksametazon je primenjen kao deo terapije u Ciklusu 1 kod 29% pedijatrijskih pacijenata koji su primali aprepitant i 28% pedijatrijskih pacijenata koji su primali kontrolnu terapiju.
Antiemetičko dejstvo aprepitanta je procenjivano tokom perioda od 5 dana (120 sati) nakon započinjanja hemioterapije Dana 1. Primarna krajnja tačka je bila odgovor u odloženoj fazi (25 do 120 sati nakon započinjanja hemioterapije) u Ciklusu 1. Sažetak ključnih rezultata studije prikazan je u tabeli 4.
Tabela 4: Broj (%) pedijatrijskih pacijenata koji su potpuno odgovorili na lečenje, bez povraćanja prema terapijskoj grupi i fazi lečenja – Ciklus 1 (lečena populacija)
| Aprepitant n/m (%) | Kontrolna terapija n/m (%) | |
| PRIMARNA KRAJNJA TAČKA | ||
| Potpun odgovor* - odloženafaza | 77/152 (50,7)† | 39/150 (26,0) |
| DRUGE SPECIFICIRANE KRAJNJE TAČKE | ||
| Potpun odgovor* - akutna faza | 101/152 (66,4) ‡ | 78/150 (52,0) |
| Potpun odgovor* - sve faze | 61/152 (40,1) † | 30/150 (20,0) |
| Bez povraćanja§ – sve faze | 71/152 (50,7)† | 32/150 (21,3) |
| *Potpun odgovor = bez povraćanja, gađenja, podrigivanja i bez primene rezervnih lekova†p <0.01 u poređenju sa kontrolnom terapijom | ||
‡p <0.05 u poređenju sa kontrolnom terapijom
§Bez povraćanja= bez povraćanja, gađenja i podrigivanja
n/m=broj pacijenata sa željenim odgovorom /broj pacijenata uključenih u vremenskoj tački. Akutna faza: 0 do 24 sata nakon započinjanja hemioterapije.
Odložena faza: 25 do 120 sati nakon započinjanja hemioterapije. Sve faze: 0 do 120 sati od započinjanja hemioterapije.
Procenjeno vreme do prvog povraćanja nakon započinjanja lečenja je bilo duže sa terapijom aprepitantom (procenjeno srednje vreme do prvog povraćanja je bilo 94,5 sati) u poređenju sa kontrolnom terapijom (procenjeno srednje vreme do prvog povraćanja je bilo 26,0 sati) kako je prikazano na Kaplan-Meier-ovim krivim na slici 2.
Slika 2
Vreme (u satima) od započinjanja hemioterapije
Procenat pacijenata
Vreme do prve epizode povraćanja od započinjanja primene hemioterapije – pedijatrijski pacijenti u svim fazama – Ciklus 1 (lečena populacija)
Analiza efikasnosti u subpopulacijama u Ciklusu 1 pokazala je, nezavisno od starosne kategorije, pola, primene deksametazona kao antiemetičke profilakse i emetogenosti hemioterapije, da je aprepitant obezbeđivao bolju kontrolu od kontrolne terapije imajući u vidu sve tačke ukupnog odgovora.
Aprepitant poseduje nelinearnu farmakokinetiku. Sa povećanjem doze smanjuju se i klirens i apsolutna bioraspoloživost leka.
Resorpcija
Srednja apsolutna oralna bioraspoloživost aprepitanta je 67% za kapsule od 80 mg i 59% za kapsule od 125 mg. Srednja maksimalna koncentracija aprepitanta u plazmi (Cmax) postiže se nakon 4 sata (tmax). Ukoliko se lek primeni uz standardni doručak od otprilike, 800 kcal energetske vrednosti, dolazi do povećanja površine ispod krive aprepitanta od oko 40%. Ovo povećanje se ne smatra klinički značajnim.
Farmakokinetika aprepitanta je nelinearna kroz ceo klinički raspon doza. Kod mladih i zdravih
odraslih osoba povećanje PIK0-∞ bilo je za 26% veće od dozno proporcionalnog između pojedinačne doze od 80 mg i pojedinačne doze od 125 mg primenjene na pun želudac tj. u sitom stanju.
Nakon oralne primene pojedinačne doze aprepitanta od 125 mg prvog dana lečenja, a zatim 80 mg na drugi i treći dan lečenja, PIK0-24h (srednja vrednost ± SD) iznosila je 19,6 ± 2,5 mikrograma•h/mL prvog, odnosno 21,2 ± 6,3 mikrograma•h/mL trećeg dana lečenja. Cmax je bio 1,6 ± 0,36 mikrograma/mL prvog, a 1,4 ± 0,22 mikrograma/mL trećeg dana lečenja.
Distribucija
Aprepitant se snažno vezuje za proteine plazme, čak 97% (srednja vrednost). Kod ljudi, geometrijska sredina volumena distribucije leka u stanju ravnoteže (dinamička ravnoteža - Vdss) iznosi oko 66 litara.
Metabolizam
Aprepitant se snažno metaboliše. U okviru 72 sata nakon pojedinačne intravenske primene proleka aprepitanta označenog radioizotopom 14C u dozi od 100 mg kod zdravih i mladih odraslih osoba, oko 19% radioaktivnosti u plazmi potiče od aprepitanta što ukazuje na značajno prisustvo njegovih metabolita u plazmi.U plazmi čoveka utvrđeno je prisustvo dvanaest metabolita aprepitanta. Aprepitant se najviše metaboliše oksidacijom na morfolinskom prstenu i njegovim bočnim lancima, a novonastali metaboliti ispoljavaju slabu aktivnost. Ispitivanja na mikrozomima ljudske jetre in vitro ukazuju na to da aprepitant najviše razgrađuje izoenzim CYP3A4 uz veoma mali mogući doprinos izoenzima CYP1A2 i CYP2C19.
Eliminacija
Aprepitant se ne izlučuje u nepromenjenom obliku u urinu. Njegovi metaboliti se izlučuju u urinu, žuči i putem fecesa. Nakon pojedinačne intravenske primene proleka aprepitanta označenog radioizotopom 14C u dozi od 100 mg kod zdravih odraslih osoba, 57% radioaktivnosti otkriveno je u urinu, a 45% u fecesu.
Klirens aprepitanta iz plazme je dozno zavisan i opada sa povećanjem doze. Raspon je oko 60-72
mL/ min u okviru terapijskog raspona doza leka. Terminalno poluvreme eliminacije kreće se u rasponu od 9 do 13 sati.
Farmakokinetika kod posebnih grupa pacijenata
Stariji pacijenti: Nakon primene pojedinačne oralne doze aprepitanta od 125 mg prvog dana, a zatim 80 mg jednom dnevno od drugog do petog dana lečenja kod starijih pacijenata (≥ 65 godina), 24-satna vrednost PIK-a aprepitanta povećala se za 21% prvog, odnosno za 36% petog dana lečenja u odnosu na mlađe odrasle osobe. Takođe, kod starijih pacijenata, Cmax je bio veći za 10% prvog, odnosno za 24% petog dana lečenja u odnosu na mlađe odrasle osobe. Ove razlike se ne smatraju klinički značajnim.
Stoga nije potrebno prilagođavati dozu leka kod starijih osoba.
Pol: Nakon primene pojedinačne oralne doze aprepitanta od 125 mg, maksi malna koncentracija (Cmax) aprepitanta bila je za 16% viša kod žena nego kod muškaraca. Poluvreme eliminacije aprepitanta je za 25% kraće kod žena nego kod muškaraca ali je vreme za postizanje maksimalne koncentracije (tmax) isto kod pripadnika oba pola. Ove razlike se ne smatraju klinički značajnim. Stoga nije potrebno prilagođavati dozu leka Nauzex sa obzirom na pol pacijenata.
Oštećenje funkcije jetre: Uticaj blage insuficijencije jetre (Child-Pugh klasa A) na farmakokinetiku aprepitanta nije klinički značajan. Kod pacijenata sa blagom insuficijencijom jetre nije potrebno prilagođavati dozu. Iz raspoloživih podataka nije moguće zaključiti da li umerena insuficijencija jetre (Child-Pugh klasa B) utiče na farmakokinetiku aprepitanta. Nema kliničkih ili farmakokinetičkih podataka kod pacijenata sa teškom insuficijencijom jetre (Child-Pugh klasa C).
Oštećenje funkcije bubrega: Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina <30 mL/ min), odnosno pacijenti sa terminalnom bolesti bubrega (ESRD) koji su na hemodijalizi, primili su pojedinačnu dozu aprepitanta od 240 mg.
Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega, vrednost PIK0-∞ ukupnog aprepitanta (slobodnog i vezanog za proteine) smanjila se za 21%, a njegov Cmax za 32% u odnosu na zdrave dobrovoljce. Kod pacijenata sa ESRD-om na hemodijalizi vrednost PIK0-∞ ukupnog aprepitanta smanjila se za 42%, a njegov Cmax za 32%. Umereno smanjenje sposobnosti vezivanja aprepitanta za proteine kod pacijenata sa bubrežnim oboljenjem nije značajno uticalo na vrednost PIK-a nevezanog, farmakološki aktivnog leka kod pacijenata sa insuficijencijom bubrega u odnosu na zdrave dobrovoljce. Hemodijaliza sprovedena 4 ili 48 sati nakon primene aprepitanta nije značajno uticala na njegovu farmakokinetiku. U dijalizatu je pronađeno samo manje od 0,2% unete doze leka.
Kod pacijenata sa insuficijencijom bubrega, odnosno sa ESRD-om, koji su na hemodijalizi nije potrebno prilagođavati dozu leka Nauzex.
Pedijatrijska populacija: Kao deo trodnevne terapije, doziranje kapsula aprepitant (125/80/80 - mg) kod adolescenata (uzrasta od 12 do 17 godina) dostiglo je PIK0-24 preko 17 mikrograma·h/mL prvog dana, sa koncentracijama Cmin na kraju drugog i trećeg dana iznad 0,4 mikrograma/mL kod većine pacijenata. Srednja maksimalna koncentracija u plazmi Cmax bila je oko 1,3 mikrograma/mL prvog dana i javljala se nakon oko 4 sata. Kao deo trodnevne terapije, doziranje aprepitant praška za oralnu suspenziju (3/2/2 – mg/kg) kod pacijenata uzrasta od 6 meseci do 12 godina dostiglo je PIK0-24 preko 17 µg·h/mL prvog dana, sa koncentracijama Cmin na kraju drugog i trećeg dana iznad 0,1 mikrograma/mL kod većine pacijenata. Srednja maksimalna koncentracija u plazmi Cmax bila je oko 1,2 mikrograma/mL prvog dana i javljala se između 5. i
7. sata.
Populaciona farmakokinetička analiza aprepitanta kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 6 meseci do 17 godina) pokazuje da pol i rasa nemaju klinički značajan uticaj na farmakokinetiku aprepitanta.
Odnos između koncentracije i dejstva leka
Koristeći visoko specifični marker (tracer) za NK1 receptor, ispitivanja pomoću pozitronske emisione tomografije (PET studije) kod zdravih mladih dobrovoljaca muškog pola pokazala su da prodiranje aprepitanta u mozak i zauzimanje NK1 receptora zavisi od doze i koncentracije leka u plazmi. Za koncentracije aprepitanta u plazmi postignute u trodnevnom režimu lečenja lekom Nauzex predviđa se da će imati više od 95% zauzimanja NK1 receptora u mozgu.
Farmaceutski podaci - Nauzex 125mg
Sadržaj kapsule Saharoza
Celuloza, mikrokristalna, Sfera 500 (E 460)
Hidroksipropilceluloza (E 463) Natrijum-laurilsulfat
Sastav omotača kapsule(125 mg) Želatin
Titan-dioksid (E 171)
Gvožđe (III)-oksid, crveni (E172)
Sastav omotača kapsule(80 mg) Želatin
Titan-dioksid (E 171)
i posebne opreme za upotrebu, primenu ili implantaciju leka
Unutrašnje pakovanje je Aluminium-OPA/Alu/PVC blister.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze jedan blister sa dve kapsule od 80 mg aprepitanta, jedan blister sa jednom kapsulom od 125 mg aprepitanta i Uputstvo za lek.