Conbriza® 20mg film tableta
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - Conbriza 20mg
Lek Conbriza je indikovan za terapiju osteoporoze kod žena u postmenopauzi sa povećanim rizikom od fraktura. Dokazano je značajno smanjenje incidence vertebralnih fraktura; efikasnost kod fraktura kuka nije ustanovljena.
Prilikom donošenja odluke o primeni leka Conbriza ili druge terapije koja uključuje estrogene, kod svake pojedinačne žene u postmenopauzi treba uzeti u obzir simptome menopauze, uticaj na tkivo uterusa i dojki, kao i kardiovaskularne rizike i koristi (videti odeljak 5.1).
Doziranje
Preporučena doza leka Conbriza je jedna tableta dnevno, u bilo koje doba dana, sa ili bez hrane (videti odeljak 5.2).
Ne preporučuje se primena doza većih od 20 mg jer nije pokazano povećanje efikasnosti, a veće doze mogu biti povezane sa dodatnim rizikom (videti odeljak 5.1).
Ukoliko dnevni unos nije odgovarajući, ishrani je potrebno dodati kalcijum i/ili vitamin D.
Posebne populacije
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega
Primena bazedoksifena nije dovoljno procenjivana kod pacijentkinja sa teškim oštećenjem funkcije bubrega; lek treba primenjivati sa oprezom kod ove populacije (videti odeljak 4.4 i 5.2).
Kod pacijentkinja sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije bubrega prilagođavanje doze nije potrebno.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre
Bezbednost i efikasnost primene bazedoksifena nije procenjivana kod pacijentkinja sa oštećenjem funkcije jetre; primena leka kod ove populacije se ne preporučuje (videti odeljke 4.4 i 5.2).
Stariji pacijenti
Nije potrebno prilagođavati dozu na osnovu godina starosti (videti odeljak 5.2).
Pedijatrijska populacija
Primena bazedoksifena kod pedijatrijske populacije nije relevantna.
Način primene
Za oralnu upotrebu.
Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.
Venski tromboembolijski događaji, aktivni ili u anamnezi, uključujući i trombozu dubokih vena, emboliju pluća i trombozu retinalne vene.
Lek Conbriza je indikovan za primenu samo kod žena u postmenopauzi. Bazedoksifen se ne sme primenjivati kod žena u reproduktivnom periodu (videti odeljke 4.6 i 5.3).
Neobjašnjeno krvarenje iz uterusa.
Pacijentkinje sa znacima ili simptomima karcinoma endometrijuma; bezbednost kod ove grupe pacijentkinja nije adekvatno ispitana.
Primena leka Conbriza se ne preporučuje kod žena sa povećanim rizikom od venskih tromboembolijskih događaja. Lek Conbriza je povezan sa povećanim rizikom od venskog tromboembolizma (engl. venous thromboembolisam, VTE). U kliničkim ispitivanjima, najveći procenat VTE zabeležen je tokom prve godine terapije, sa relativnim rizikom od 2,69 u poređenju sa placebom. Posle 3 godine relativni rizik je bio 1,63, a posle petogodišnjeg perioda ispitivanja relativni rizik iznosio je 1,50; nakon sedmogodišnjeg perioda ispitivanja relativni rizik je bio 1,51 (videti odeljke 4.8 i 5.1). Faktori rizika koji su povezani sa slučajevima VTE u kliničkim ispitivanjima uključivali su: godine starosti, gojaznost, imobilizaciju, hiruršku intervenciju, velike traumatske povrede i malignitet. Primenu leka Conbriza potrebno je prekinuti pre i tokom produžene imobilizacije (npr. tokom perioda oporavka nakon hirurške intervencije ili tokom dugotrajnog ležanja) i terapiju treba nastaviti samo onda kada pacijentkinja ponovo postane u potpunosti pokretna. Žene koje uzimaju lek Conbriza potrebno je dodatno savetovati da tokom dužih putovanja povremeno ustanu i hodaju.
Bazedoksifen nije ispitivan kod žena u premenopauzi. Bezbednost primene leka kod žena u premenopauzi nije ustanovljena i primena leka se ne preporučuje kod ove populacije.
Proliferacija endometrijuma nije zabeležena. Svako krvarenje iz endometrijuma tokom terapije lekom Conbriza je neočekivano i potrebno ga je u potpunosti ispitati.
Bazedoksifen nije ispitivan kod žena sa vrednostima triglicerida >300 mg/dL (>3,4 mmol/L). Lek može povećati koncentracije triglicerida u serumu, pa je potreban oprez kod pacijentkinja sa ustanovljenom hipertrigliceridemijom (videti odeljak 5.1).
Bezbednost primene leka Conbriza kod pacijentkinja sa karcinomom dojke nije ispitivana. Nema dostupnih podataka o istovremenoj primeni leka Conbriza sa lekovima koji se koriste u terapiji ranog ili
uznapredovalog karcinoma dojke. Stoga se primena bazedoksifena u terapiji ili prevenciji karcinoma dojke ne preporučuje.
Primena bazedoksifena nije dovoljno procenjivana kod pacijentkinja sa teškim oštećenjem funkcije bubrega; u ovoj populaciji lek treba primenjivati sa oprezom.
Kod pacijentkinja sa oštećenjem funkcije jetre površina ispod krive (PIK) bila je povećana 4,3 puta (u proseku) u poređenju sa kontrolnom grupom. Primena leka u ovoj populaciji se ne preporučuje (videti odeljke 4.2 i 5.2).
Pomoćne supstance
Lek Conbriza sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, potpunim nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.
Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti, odnosno u suštini je bez natrijuma.
U 30-dnevnom ispitivanju bazedoksifen je povećao koncentraciju globulina koji se vezuju za hormone, uključujući globulin koji se veže za kortikosteroide (engl. corticosteroid-binding globulin, CBG), globulin koji se veže za polne hormone (engl. sex hormone-binding globulin, SHBG) i globulin koji se veže za tiroksin (engl. thyroxine-binding globulin, TBG).
Bazedoksifen se metaboliše putem enzima uridindifosfat glukuronoziltransferaze (UGT) u intestinalnom traktu i jetri (videti odeljak 5.2). Metabolizam bazedoksifena se može povećati uz istovremenu primenu supstanci za koje se zna da indukuju UGT, kao što su rifampicin, fenobarbital, karbamazepin i fenitoin, što potencijalno dovodi do smanjene sistemske koncentracije bazedoksifena.
Bazedoksifen u malom stepenu ili uopšte ne podleže metabolizmu posredovanom citohromima P450 (CYP). Bazedoksifen ne indukuje i ne inhibira aktivnost glavnih CYP izoenzima. In vitro podaci ukazuju da nije verovatno da bazedoksifen stupa u interakciju sa istovremeno primenjenim lekovima putem CYP- posredovanog metabolizma.
Nisu zabeležene značajne farmakokinetičke interakcije između bazedoksifena i sledećih lekova: ibuprofen, atorvastatin, azitromicin ili antacidi koji sadrže aluminijum i magnezijum-hidroksid. Na osnovu in vitro utvrđenog afiniteta bazedoksifena za vezivanje za proteine plazme, nisu verovatne interakcije leka sa varfarinom, digoksinom i diazepamom.
Trudnoća
Lek Conbriza se primenjuje isključivo kod žena u postmenopauzi. Kontraindikovana je primena kod žena u reproduktivnom periodu (videti odeljak 4.3). Nema podataka o primeni bazedoksifena kod trudnica. Ispitivanja na kunićima su pokazala reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat.
Dojenje
Nije poznato da li se bazedoksifen izlučuje u majčino mleko. Lek Conbriza je indikovan za upotrebu samo kod žena u postmenopauzi (videti odeljak 4.3) i ne sme se koristiti tokom dojenja.
Plodnost
Ispitivanja na pacovima su pokazala neželjena dejstva na plodnost (videti odeljak 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat.
Lek Conbriza ima neznatan uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.
U kliničkim ispitivanjima, pospanost je zabeležena kao neželjena reakcija i pacijentkinje je potrebno upoznati sa mogućim uticajem na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.
Pacijentkinje mogu iskusiti vizuelne simptome kao što su poremećaj oštrine vida ili zamućen vid. Ukoliko se pojave takvi simptomi, pacijentkinje treba da izbegavaju upravljanje vozilima ili rukovanje mašinama koje zahteva preciznu vizuelnu percepciju dok se simptomi ne povuku, ili dok ne dobiju medicinski savet da je bezbedno da to rade.
Sažetak bezbednosnog profila
Bezbednost primene leka Conbriza procenjivana je u dva multicentrična, duplo slepa, randomizovana klinička ispitivanja faze 3 sa dve kontrolne grupe: placebo i aktivna kontrola. U trogodišnjem ispitivanju terapije osteoporoze praćeno je 7492 žene u postmenopauzi (1886 žena primalo je 20 mg bazedoksifena; 1872 žene primalo je 40 mg bazedoksifena; 1849 žena primalo je raloksifen; 1885 žena primalo je placebo). U dvogodišnjem ispitivanju prevencije osteoporoze praćeno je 1583 žene u postmenopauzi (321 žena primala je 10 mg bazedoksifena; 322 žene primale su 20 mg bazedoksifena; 319 žena primalo je 40 mg bazedoksifena; 311 žena primalo je raloksifen; 310 žena primalo je placebo).
Većina neželjenih reakcija koje su se javile tokom kliničkih ispitivanja bile su blage do umerene i nisu dovele do prekida terapije.
Najčešće neželjene reakcije povezane sa lekom u duplo slepim, randomizovanim kliničkim ispitivanjima bile su naleti vrućine i grčevi u mišićima (uključujući grčeve u nogama).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Podaci o bezbednosti u sledećoj tabeli dobijeni su iz kliničkih studija i spontanim prijavljivanjem nakon stavljanja leka u promet.
Neželjene reakcije su kategorizovane prema sledećoj učestalosti: veoma česte (≥1/10); česte (≥1/100 do
<1/10); povremene (≥1/1000 do <1/100); retke (≥1/10000 do <1/1000); nepoznate (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka). U svakoj grupi učestalosti, neželjene reakcije su prikazane prema opadajućoj ozbiljnosti.
| Klasa sistema organa | Veoma česte | Česte | Povremene | Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnihpodataka) |
| Poremećajiimunskog sistema | Preosetljivost | |||
| Poremećaji nervnog sistema | Pospanost | |||
| Poremećaji oka | Trombozaretinalne | Poremećajivida/neželjeni |
| Klasa sistema organa | Veoma česte | Česte | Povremene | Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnihpodataka) |
| vene* | događaji na oku# | |||
| Kardiološkiporemećaji | Palpitacije | |||
| Vaskularni poremećaji | Naleti vrućine | Tromboza dubokih vena*,površinski tromboflebitis | ||
| Respiratorni, torakalni imedijastinalni poremećaji | Plućna embolija* | |||
| Gastrointestinalniporemećaji | Suva usta | |||
| Poremećaji kože ipotkožnog tkiva | Urtikarija, osip, pruritis | |||
| Poremećaji mišićno- koštanog sistema i vezivnog tkiva | Grčevi u mišićima (uključujućigrčeve u nogama) | |||
| Opšti poremećaji i reakcije na mestuprimene | Periferni edem | |||
| Ispitivanja | Povećanje koncentracije triglicerida u krvi, povećanje vrednosti alanin aminotransferaze,povećanje vrednosti aspartat aminotransferaze |
Opis odabranih neželjenih reakcija
*U ispitivanju terapije osteoporoze kod 7492 pacijentkinje koje su procenjivane (prosečna starost = 66 godina), žene koje su lečene bazedoksifenom imale su povećan rizik od venske tromboembolije (tromboze dubokih vena, plućne embolije i tromboze retinalne vene). Učestalost na 1000 žena-godina tokom trogodišnjeg perioda ispitivanja iznosila je 2,86 u grupi koja je dobijala 20 mg bazedoksifena i 1,76 u placebo grupi, a tokom petogodišnjeg perioda ispitivanja iznosila je 2,34 u grupi koja je dobijala 20 mg bazedoksifena i 1,56 u placebo grupi. Učestalost na 1000 žena-godina tokom sedmogodišnjeg perioda ispitivanja iznosila je 2,06 za grupu koja je primala bazedoksifen od 20 mg i 1,36 za placebo grupu. Učestalost VTE bila je najviša tokom prve godine sa relativnim rizikom od 2,69. Nakon 3 godine relativni rizik iznosio je 1,63, a nakon petogodišnjeg perioda ispitivanja relativni rizik iznosio je 1,50. Nakon sedmogodišnjeg perioda ispitivanja, relativni rizik iznosio je 1,51 (videti odeljak 5.1). Takođe se mogu javiti drugi venski tromboembolijski događaji.
#Nakon stavljanja leka u promet, zabeleženi su izveštaji o okularnim neželjenim događajima koji ne uključuju trombozu retinalne vene. Ti izveštaji obuhvataju smanjenu oštrinu vida, zamućen vid, fotopsiju, poremećaj vidnog polja, oslabljen vid, suve oči, edem očnog kapka, blefarospazam, bol u oku i oticanje oka. Razlog za ispoljavanje ovih reakcija nije poznat. Ukoliko nastupi neki od okularnih simptoma, pacijentkinjama se savetuje da zatraže medicinsku pomoć.
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Farmakološki podaci - Conbriza 20mg
Farmakoterapijska grupa: Polni hormoni i modulatori genitalnog sistema, selektivni modulatori estrogenih receptora
ATC šifra: G03XC02 Mehanizam dejstva
Bazedoksifen pripada klasi jedinjenja koja su poznata kao selektivni modulatori estrogenskih receptora (engl. selective estrogen receptors modulators, SERM). Bazedoksifen deluje i kao agonista i/ili kao antagonista estrogenskih receptora, u zavisnosti od vrste ćelija, tkiva i ciljnih gena. Bazedoksifen smanjuje resorpciju kosti i redukuje biohemijske markere remodelovanja kostiju do njihove vrednosti pre menopauze. Ovi efekti na remodelovanje kostiju dovode do povećanja mineralne gustine kostiju (engl. bone mineral density, BMD), koja doprinosi smanjenju rizika od fraktura. Bazedoksifen primarno deluje kao antagonista estrogenskih receptora u tkivu uterusa i dojki.
Klinička efikasnost
Efikasnost bazedoksifena ustanovljena je u dva multicentrična, dvostruko slepa, randomizovana ispitivanja faze 3 sa dve kontrolne grupe: placebo i aktivna kontrola, u trogodišnjem ispitivanju terapije osteoporoze i dvogodišnjem ispitivanju prevencije osteoporoze.
Ispitivanje terapije osteoporoze
U ispitivanju terapije osteoporoze, 7492 žene u postmenopauzi (prosečna starost 66 godina; raspon od 50 do 85 godina i prosečno vreme od menopauze 19,5 godina) primale su bazedoksifen (20 mg ili 40 mg dnevno), raloksifen (60 mg dnevno) ili placebo u cilju procene incidence novih vertebralnih fraktura tokom 3 godine (trogodišnje osnovno ispitivanje). Trogodišnje osnovno ispitivanje produženo je dva puta dvogodišnjim duplo slepim, placebo kontrolisanim ispitivanjem, što je imalo za rezultat ukupno trajanje terapije do 7 godina (sedmogodišnje ispitivanje). Ukupno 3146 pacijentkinja je nastavilo učešće u prvom dvogodišnjem produžetku ispitivanja (20 mg bazedoksifena: n=1047, 40/20 mg bazedoksifena: n=1041, placebo: n=1058). Doza bazedoksifena od 40 mg smanjena je na dozu od 20 mg nakon perioda od oko 4 godine. Grupa koja je primala raloksifen isključena je iz ispitivanja u prvom dvogodišnjem produžetku. Ukupno 1732 pacijentkinje su nastavile učešće u drugom dvogodišnjem produžetku (20 mg bazedoksifena: n=560, 40/20 mg bazedoksifena: n=582, placebo: n=590). Sve pacijentkinje dobijale su 1200 mg elementarnog kalcijuma i 400 i.j. vitamina D dnevno.
Ovo ispitivanje uključilo je uglavnom pacijentkinje bele rase (87,3%) koje su imale osteoporozu bez vertebralne frakture na početku ispitivanja (BMD T-skor na lumbalnoj kičmi [engl. lumbar spine, LS] ili na vratu femura [engl. femoral neck, FN] je iznosio između -2,5 i -4,0) ili su imale osteoporozu sa najmanje jednom blagom vertebralnom frakturom. Prosečne vrednosti T-skora za LS i FN na početku ispitivanja iznosile su -2,4 i -1,7.
Postojalo je značajno smanjenje incidence novih vertebralnih fraktura nakon 3 godine terapije sa 20 mg bazedoksifena (42%), 40 mg bazedoksifena (37%) i 60 mg raloksifena (42%) u poređenju sa placebom. Smanjenje incidence vertebralnih fraktura bilo je slično među grupama koje su kao terapiju primale bazedoksifen i raloksifen. Terapijski efekat bio je sličan kod pacijentkinja sa ili bez prevalentnih vertebralnih fraktura (Tabela 1).
Tabela 1: Uticaj bazedoksifena na rizik od vertebralnih fraktura nakon 3 godine terapije
| Broj pacijentkinja20 mg placebo bazedoksifena | Smanjenje apsolutnog rizika | Smanjenje relativnog rizika (95% interval pouzdanosti) | ||
| Ukupan broj pacijentkinja | n=1724 | n=1741 | ||
| Broj (%)a pacijentkinja sa novom vertebralnom frakturom | 35 (2,34%) | 59 (4,07%) | 1,73% | 42%b (11%, 62%) |
| Pacijentkinje bez frakture na | n=757 | n=760 | ||
| početku ispitivanja | ||||
| Broj (%)a pacijentkinja sa ≥1 | 13 (1,98%) | 20 (3,13%) | 1,15% | 35%c |
| nove vertebralne frakture | ||||
| Pacijentkinje sa ≥1 frakture | n=967 | n=981 | ||
| na početku ispitivanja | ||||
| Broj (%)a pacijentkinja sa ≥1 | 22 (2,63%) | 39 (4,80%) | 2,17% | 45%d |
| nove vertebralne frakture | (6%, 68%) | |||
a Kaplan-Meier procena stope
b p-vrednost=0,015
c p-vrednost=0,22
d p-vrednost=0,035
Posle 5 godina terapije, incidenca novih vertebralnih fraktura ostala je niža u grupi koja je primala 20 mg bazedoksifena (4,49%) u poređenju sa placebom (6,82%) sa smanjenjem relativnog rizika od 36% (p=0,014). Posle 7 godina terapije, incidenca novih vertebralnih fraktura ostala je niža u grupi koja je primala 20 mg bazedoksifena (7,64%) u poređenju sa placebom (9.90%) sa smanjenjem relativnog rizika od 30% (p=0,022).
Incidenca nevertebralnih fraktura povezanih sa osteoporozom bila je slična u grupama koje su primale 20 mg bazedoksifena (5,68%), 60 mg raloksifena (5,87%) i placebo (6,26%). U post-hoc analizi, određena je desetogodišnja verovatnoća pojave frakture kao indeks rizika od frakture na početku ispitivanja. Srednja 10- godišnja verovatnoća pojave frakture za veliku osteoporotičnu frakturu, za celokupnu populaciju u ispitivanju, iznosila je 11%. Kod pacijentkinja lečenih bazedoksifenom, incidenca fraktura bila je povezana sa rizikom od pojave fraktura na početku ispitivanja: što je rizik od frakture bio viši, to je bila veća korist od terapije bazedoksifenom. Kod pacijentkinja koje su imale 10-godišnju verovatnoću za pojavu frakture veću ili jednaku od 16%, bazedoksifen je bio povezan sa značajnim smanjenjem rizika od pojave svih kliničkih fraktura.
U post-hoc analizi, relativni rizik od nevertebralnih fraktura kod pacijentkinja koje su lečene bazedoksifenom smanjivao se sa povećanjem verovatnoće pojave frakture. Kod pacijentkinja sa verovatnoćom pojave frakture većom ili jednakom 20% (n=618), rizik od nevertebralnih fraktura smanjivao
se za 55% (95% interval pouzdanosti: 18-76) kod pacijentkinja lečenih bazedoksifenom, u poređenju sa pacijentkinjama koje su primale placebo.
Povećanje mineralne gustine kostiju lumbalne kičme u grupama koje su primale 20 mg bazedoksifena i 60 mg raloksifena u odnosu na placebo, bilo je značajno nakon 6 meseci (1,02% i 1,29%) i održalo se tokom 3 godine (1,32% i 2,08%, redom). Uticaj bazedoksifena na BMD na drugim delovima skeleta bio je sličan. Povećanje BMD u poređenju sa placebom ostalo je statistički značajno na svim delovima skeleta tokom 5 godina terapije bazedoksifenom. Posle 7 godina terapije bazedoksifenom, povećanja mineralne gustine kostiju (BMD) ostala su statistički značajna za vrat femura, trohanter i kompletan kuk u poređenju sa placebom. Povećanje mineralne gustine kostiju lumbalne kičme u odnosu na vrednost na početku ispitivanja nije bilo statistički veće u grupi koja je primala 20 mg bazedoksifena, u odnosu na grupu koja je primala placebo.
Isključivanje iz ispitivanja bilo je potrebno u slučaju pojave prekomernog gubitka koštanog tkiva ili slučajnih vertebralnih fraktura. Takvo isključivanje se statistički značajno češće javljalo u placebo grupi (4,0%) nego u grupama koje su primale 20 mg bazedoksifena (2,8%) ili 60 mg raloksifena (2,1%).
Ispitivanje prevencije osteoporoze
Studija prevencije (1583 pacijentkinje; prosečna starost 58 godina; prosečno vreme od menopauze 11 godina) poredila je uticaj bazedoksifena (10 mg, 20 mg ili 40 mg dnevno), raloksifena (60 mg dnevno) i placeba na BMD. Sve pacijentkinje su svakodnevno dobijale dodatni kalcijum; većina je dobijala 600 mg kalcijuma (npr. CaltrateTM), dok su neke pacijentkinje dobijale do 1200 mg kalcijuma dnevno. Ovo ispitivanje je uključivalo pacijentkinje kod kojih BMD T-skor lumbalne kičme i vrata femura nije manji od - 2,5. Prosečna vrednost T-skora iznosila je od -0,6 do -1,4, u zavisnosti od dela skeleta.
BMD je bio očuvan kod pacijentkinja koje su primale 20 mg bazedoksifena i 60 mg raloksifena, dok je značajan gubitak BMD zabeležen kod pacijentkinja koje su primale placebo. Povećanje BMD lumbalne kičme u grupama koje su primale 20 mg bazedoksifena i 60 mg raloksifena, u poređenju sa placebom, bilo je značajno nakon 6 meseci (redom, 1,14% i 1,26%) i održalo se tokom 2 godine (redom, 1,41% i 1,49%). Uticaj bazedoksifena na BMD na drugim delovima skeleta bio je sličan.
Klinička bezbednost
Procena histomorfometrije kostiju i remodelovanja kostiju
U ispitivanju terapije osteoporoze kod 7492 žene u postmenopauzi (prosečna starost = 66 godina), dobijena je 121 biopsija kosti ilijačnog grebena nakon primene fluorohroma kao obeleživača kod pacijentkinja u grupama koje su primale bazedoksifen, raloksifen i placebo (20 mg bazedoksifena = 28; 40 mg bazedoksifena = 29; 60 mg raloksifena = 32; placebo = 32) posle perioda od oko 2 do 3 godine terapije. Histološka procena uzoraka biopsije kostiju pokazala je formiranje normalne lamelarne kosti kod svih pacijentkinja koje su primale terapiju. Osteomalacija, peritrabekularna fibroza ili fibroza koštane srži, ćelijska toksičnost ili kalus nisu bili prisutni u bilo kom uzorku biopsije kosti u bilo kojoj od terapijskih grupa. Histomorfometrijska procena pokazala je normalnu mineralizaciju, koju je karakterisalo prisustvo osteoida normalne debljine, normalno vreme trajanja mineralizacije i stopa apozicije minerala.
U ispitivanju terapije osteoporoze, terapija sa 20 mg bazedoksifena i 60 mg raloksifena dovela je do značajnog smanjenja serumskih markera resorpcije kosti (C-telopeptid) i formiranja kosti (osteokalcin), u poređenju sa placebom, ukazujući na smanjenje remodelovanja kostiju. Prosečno smanjenje od preko 25% za C-telopeptid i osteokalcin u poređenju sa vrednostima na početku ispitivanja zabeleženo je kod terapije bazedoksifenom. Slična smanjenja u stopi remodelovanja kostiju zabeležena su u ispitivanju prevencije osteoporoze.
Uticaj na metabolizam lipida i kardiovaskularni sistem
U ispitivanju terapije osteoporoze nakon 3 godine terapije, primena 20 mg bazedoksifena i 60 mg raloksifena pokazali su značajno smanjenje ukupnog holesterola u serumu i holesterol lipoproteina male gustine (LDL) i značajno povećanje holesterol lipoproteina velike gustine (HDL) u poređenju sa placebom. Prosečni procenat promena ukupnog holesterola, LDL holesterola i HDL holesterola u poređenju sa vrednostima na početku
ispitivanja iznosio je -3,75%, -5,36% i 5,10% za 20 mg bazedoksifena i bio je sličan procentima zabeleženim za 60 mg raloksifena. Uticaj na trigliceride u grupama koje su primale 20 mg bazedoksifena i 60 mg raloksifena bio je sličan grupi koja je primala placebo. Lipidni profil je održan tokom svih 7 godina terapije. Terapijski efekat na lipide bio je sličan u ispitivanju prevencije osteoporoze. Klinički značaj ovih promena nije utvrđen.
U ispitivanju terapije osteoporoze na 7492 pacijentkinje (prosečna starost = 66 godina), pacijentkinje lečene bazedoksifenom imale su povišeni rizik od VTE (tromboze dubokih vena, plućne embolije i tromboze retinalne vene) (videti odeljak 4.8). Najviša stopa VTE na 1000 žena-godina zabeležena je tokom prve godine: 4,64 u grupi koja je primala 20 mg bazedoksifena i 1,73 u placebo grupi (relativni rizik 2,69). Stopa na 1000 žena-godina nakon 3 godine iznosila je 2,86 u grupi koja je primala 20 mg bazedoksifena i 1,76 u placebo grupi (relativni rizik 1,63). Stopa na 1000 žena-godina nakon 5 godina iznosila je 2,34 u grupi koja je primala 20 mg bazedoksifena i 1,56 u placebo grupi (relativni rizik 1,50). Stopa na 1000 žena-godina nakon 7 godina iznosila je 2,06 u grupi koja je primala 20 mg bazedoksifena i 1,36 mg u placebo grupi (relativni rizik 1,51).
Cerebrovaskularni efekti
U trogodišnjem osnovnom ispitivanju stopa na 1000 žena-godina za ishemijski moždani udar bila je slična u grupi koja je primala 20 mg bazedoksifena (1,98) i placebo grupi (2,2) i viša u grupi koja je primala 40 mg bazedoksifena (2,72). Stopa na 1000 žena-godina za prolazni ishemijski napad (engl. transient ischemick attacks, TIA) bila je slična u grupi koja je primala 20 mg bazedoksifena (1,1) i placebo grupi (0,88) i viša u grupi koja je primala 40 mg bazedoksifena (1,59).
Nakon 5 godina terapije stopa na 1000 žena-godina za ishemijski moždani udar bila je slična u grupi koja je primala 20 mg bazedoksifena (1,87) i placebo grupi (2,02). Stopa na 1000 žena-godina za TIA bila je viša za 20 mg bazedoksifena (0,94) u poređenju sa placebom (0,62).
Nakon 7 godina terapije stopa na 1000 žena-godina za ishemijski moždani udar bila je ista za grupu koja je primala 20 mg bazedoksifena (1,78) i grupu koja je primala placebo (1,78). Stopa na 1000 žena-godina za prolazni ishemijski napad bila je viša u grupi koja je primala 20 mg bazedoksifena (0,96) u poređenju sa placebom (0,55).
Uticaj na uterus
U ispitivanju terapije osteoporoze, pregled transvaginalnim ultrazvukom (TVU) pokazao je minimalne promene u debljini endometrijuma posle 2 godine terapije u grupama koje su primale placebo (-0,08 mm, n=131), 20 mg bazedoksifena (-0,07 mm, n=129) i 60 mg raloksifena (0,16 mm, n=110). Posle 3 godine, nije bilo slučajeva karcinoma endometrijuma, a zabeležen je 1 slučaj (0,1%) hiperplazije endometrijuma kod pacijentkinje lečene sa 20 mg bazedoksifena. Zabeležen je 1 slučaj (0,1%) karcinoma endometrijuma, 1 slučaj sarkoma (0,1%) i 1 slučaj (0,1%) hiperplazije endometrijuma kod pacijentkinja lečenih sa 60 mg raloksifena. Zabeležena su 3 slučaja (0,2%) karcinoma endometrijuma i 1 slučaj (0,1%) hiperplazije endometrijuma u placebo grupi. Endometrijalni polipi dijagnostikovani su kod 10 pacijentkinja koje su primale 20 mg bazedoksifena, kod 17 pacijentkinja koje su primale 60 mg raloksifena i kod 11 pacijentkinja koje su primale placebo tokom 36 meseci.
Nakon 5 godina terapije, debljina endometrijuma kod pacijentkinja u grupi koje su primale 20 mg bazedoksifena nije se promenila i ostala je slična onoj u placebo grupi; nisu zabeleženi slučajevi karcinoma endometrijuma kod pacijentkinja koje su primale 20 mg bazedoksifena u poređenju sa 6 slučajeva u placebo grupi (p<0,05).
Nakon 7 godina terapije, debljina endometrijuma kod pacijentkinja u grupi koje su primale 20 mg bazedoksifena nije se promenila i ostala je slična onoj u placebo grupi; nisu zabeleženi slučajevi karcinoma endometrijuma kod pacijentkinja koje su primale 20 mg bazedoksifena u poređenju sa 7 slučajeva u placebo grupi (p<0,008).
U ispitivanju prevencije osteoporoze, nakon 2 godine u odnosu na početak ispitivanja, TVU je pokazao minimalne promene u debljini endometrijuma u placebo grupi (-0,24 mm, n=154), kod pacijentkinja u grupi
koje su primale 20 mg bazedoksifena (-0,06 mm, n=158) i kod pacijentkinja u grupi koje su primale 60 mg raloksifena (0,01 mm, n=154). Nisu zabeleženi slučajevi hiperplazije ili maligniteta endometrijuma kod pacijentkinja lečenih bazedoksifenom ili raloksifenom.
Uticaj na dojke
U ispitivanju terapije osteoporoze, incidenca neželjenih događaja koji su povezani sa dojkama nakon 3 godine u bazedoksifen grupi bila je slična onoj u placebo grupi. Zabeleženo je 5 slučajeva karcinoma dojke na 4591 osoba-godina u grupi koja je primala 20 mg bazedoksifena (1,09 na 1000 žena-godina), 7 slučajeva karcinoma dojke na 4526 osoba-godina u grupi koja je primala 60 mg raloksifena (1,55 na 1000 žena- godina) i 8 slučajeva karcinoma dojke na 4604 osoba-godina u placebo grupi (1,74 na 1000 žena-godina). Posle 5 godina terapije, zabeleženo je 9 slučajeva karcinoma dojke u grupi koja je primala 20 mg bazedoksifena (1,40 na 1000 žena-godina) i 10 slučajeva u placebo grupi (1,56 na 1000 žena-godina). Posle 7 godina terapije, zabeleženo je 13 slučajeva karcinoma dojke u grupi koja je primala 20 mg bazedoksifena (1,78 na 1000 žena-godina) i 11 slučajeva u placebo grupi (1,50 na 1000 žena-godina).
U ispitivanju prevencije osteoporoze, učestalost neželjenih događaja povezanih sa dojkama (osetljivost dojki, bol, karcinom dojke, benigne neoplazme dojke) u grupama koje su primale 20 mg bazedoksifena ili 60 mg raloksifena bila je slična onoj u placebo grupi.
U ispitivanju gustine dojki, kao dodatnom ispitivanju u studiji terapije osteoporoze, 444 žene u postmenopauzi (prosečna starost = 59 godina) sa osteoporozom iz sve 4 terapijske grupe procenjivane su mamografijom da bi se utvrdile promene u gustini dojki nakon 24 meseca. Prosečne promene u mamografskoj gustini dojke u grupi koja je primala 20 mg bazedoksifena bile su značajno smanjene u odnosu na početak ispitivanja (-1,45 procentnih poena, p<0,05) dok u placebo grupi nisu zabeležene promene (-0,15 procentnih poena).
Uticaj na maligne tumore štitaste žlezde i ovarijuma
U ispitivanju terapije osteoporoze na 7492 žene u postmenopauzi (prosečna starost = 66 godina), od 1886 pacijentkinja lečenih bazedoksifenom od 20 mg, nakon 7 godina zabeleženo je 5 slučajeva karcinoma štitaste žlezde (0,69 na 1000 žena-godina), a od 1885 pacijentkinja u placebo grupi zabeležen je jedan slučaj karcinoma štitaste žlezde (0,14 na 1000 žena-godina). Nakon 5 godina terapije, nije bilo slučajeva karcinoma štitaste žlezde u grupi koja je primala 40 mg bazedoksifena.
U ispitivanju terapije osteoporoze na 7492 žene u postmenopauzi (prosečna starost = 66 godina), od 1886 pacijentkinja lečenih bazedoksifenom od 20 mg, nakon 7 godina zabeleženo je 5 slučajeva karcinoma ovarijuma (0,69 na 1000 žena-godina), a od 1885 pacijentkinja u placebo grupi nije bilo slučajeva karcinoma ovarijuma. Nakon 5 godina terapije, zabeležen je jedan slučaj karcinoma ovarijuma u grupi koja je primala 40 mg bazedoksifena.
Srednje vrednosti farmakokinetičkih parametara za bazedoksifen posle višestrukih doza kod zdravih pokretnih žena u postmenopauzi, a koje su ušle u menopauzu prirodnim putem ili su imale bilateralnu ovarijektomiju, sažeto su prikazane u Tabeli 2.
Tabela 2: Srednja vrednost ± SD farmakokinetičkih parametara bazedoksifena (n=23)
| Cmax (ng/mL) | tmax (h) | t½ (h) | PIK(ng•h/mL) | Cl/F (L/h/kg) | |
| Višestruka doza 20mg/dnevno | 6,2 ± 2,2 | 1,7 ± 1,8 | 28 ± 11 | 82 ± 37 | 4,1 ± 1,7 |
Resorpcija
Bazedoksifen se brzo resorbuje sa tmax od oko 2 sata i pokazuje linearno povećanje koncentracija u plazmi za pojedinačne doze od 0,5 mg do 120 mg i za višestruke dnevne doze od 1 mg do 80 mg. Apsolutna biološka raspoloživost bazedoksifena iznosi oko 6%.
Kada su pojedinačne doze od 20 mg bazedoksifena primenjene zajedno sa obrokom bogatim mastima, Cmax je bio povećan za 28%, a PIK za 22%. Dodatno ispitivanje koje je procenjivalo uticaj standardizovanog obroka sa umerenom količinom masti na farmakokinetiku bazedoksifena u stanju ravnoteže pokazalo je povećanje Cmax od 42% i povećanje PIK od 35% kada je 20 mg bazedoksifena primenjeno sa hranom. Kako se ove promene ne smatraju klinički značajnim, bazedoksifen se može primenjivati sa ili bez obroka.
Distribucija
Posle intravenske primene doze od 3 mg bazedoksifena, volumen distribucije iznosio je 14,7 ± 3,9 L/kg.
In vitro, bazedoksifen se u velikoj meri vezuje za proteine plazme (98% - 99%). Biotransformacija
Metabolička raspodela bazedoksifena kod žena u postmenopauzi utvrđena je posle oralne primene 20 mg radio-obeleženog bazedoksifena. Bazedoksifen se obimno metaboliše kod žena. Glukuronidacija je glavni metabolički put. Bazedoksifen malo ili nimalo podleže metabolizmu putem citohroma P450 (CYP). Bazedoksifen-5-glukuronid je glavni metabolit u cirkulaciji. Koncentracije ovog glukuronida su oko 10 puta veće od koncentracije nepromenjene aktivne supstance u plazmi.
Eliminacija
Poluvreme eliminacije za bazedoksifen iznosi oko 30 sati. Koncentracije u stanju ravnoteže postižu se u drugoj nedelji primene leka kada se lek primenjuje jednom dnevno. Prividni oralni klirens bazedoksifena iznosi oko 4 do 5 L/h/kg. Glavni put izlučivanja radio-obeleženog bazedoksifena je feces, a manje od 1% doze eliminiše se urinom.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije jetre
Raspodela pojedinačne doze od 20 mg bazedoksifena poređena je kod pacijentkinja sa oštećenjem funkcije jetre [Child-Pugh klasa A (n=6), B (n=6) i C (n=6)] i pacijentkinja sa normalnom funkcijom jetre (n=18). U proseku, pacijentkinje sa oštećenjem funkcije jetre pokazale su povećanje vrednosti PIK od 4,3 puta u poređenju sa kontrolnom grupom. Bezbednost i efikasnost nisu dalje procenjivane kod pacijentkinja sa insuficijencijom jetre. Primena u ovoj populaciji pacijentkinja se ne preporučuje (videti odeljke 4.2 i 4.4).
Oštećenje funkcije bubrega
Dostupni su ograničeni klinički podaci (n=5) kod pacijentkinja sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (CrCl<50 mL/min). Kod ovih pacijentkinja primenjena je pojedinačna doza od 20 mg bazedoksifena. Zanemarljive količine bazedoksifena bile su eliminisane putem urina. Oštećena funkcija bubrega ima mali uticaj ili ne pokazuje uticaj na farmakokinetiku bazedoksifena, pa nije potrebno prilagođavanje doze.
Stariji pacijenti
Farmakokinetika pojedinačne doze od 20 mg bazedoksifena procenjivana je u ispitivanju na 26 zdravih žena u postmenopauzi. U proseku, u poređenju sa ženama starosti 51 do 64 godine (n=8), žene starosti 65 do 74 godina (n=8) pokazale su povećanje PIK od 1,5 puta, a žene starosti >75 godina (n=8) pokazale su povećanje PIK od 2,3 puta. Ovom povećanju je najverovatnije doprinela promena funkcije jetre koja je u vezi sa godinama starosti. Prilagođavanje doze zasnovano na godinama starosti nije potrebno.
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetika bazedoksifena nije ispitivana u pedijatrijskoj populaciji.
Rasa
Nisu primećene farmakokinetičke razlike u odnosu na etničku pripadnost.
Farmaceutski podaci - Conbriza 20mg
Jezgro tablete:
Skrob, preželatizovani (kukuruzni) Celuloza, mikrokristalna (PH 101) Natrijum-skrobglikolat (tip A) Laktoza, monohidrat
Natrijum-laurilsulfat
Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni Magnezijum-stearat
Askorbinska kiselina
Film:
Opadry White (YS-1-18202A): hipromeloza, titan-dioksid (E171), makrogol 400 Opadry Clear (YS-1-19025A): hipromeloza, makrogol 400
Unutrašnje pakovanje je blister od PVC/Aclar/PVC/Al folije.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadži jedan blister od PVC/Aclar/PVC/Al folije sa 28 tableta i Uputstvo za lek.