Sandostatin® LAR 20mg prašak i rastvarač za suspenziju za injekciju
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Indikacija za RFZO
RFZO napomena
Interakcije sa
Ograničenje upotrebe
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - Sandostatin 20mg
Terapija pacijenata sa akromegalijom koji nisu pogodni za hiruršku intervenciju ili kod kojih ona nije efikasna, ili u prelaznom periodu dok radioterapija ne dostigne pun efekat (videti odeljak 4.2).
Terapija pacijenata sa simptomima koji su povezani sa funkcionalnim gastroenteropankreasnim endokrinim tumorima, kao što su npr. karcinoidni tumori sa karakteristikama karcinoidnog sindroma (videti odeljak 5.1.)
Terapija pacijenata sa uznapredovalim neuroendokrinim tumorima koji vode poreklo od embrionalnog srednjeg creva ili nepoznatog primarnog porekla, pri čemu su isključena mesta porekla izvan embrionalnog srednjeg creva.
Terapija pituitarnih adenoma koji luče TSH:
-
kada sekrecija nije normalizovana nakon operacije i/ili radioterapije;
-
kod pacijenata kod kojih operacija nije adekvatan način lečenja;
-
kod pacijenata koji su na zračenju, dok radioterapija ne postane efikasna.
Doziranje
Akromegalija
Preporučuje se započinjanje terapije primenom 20 mg leka Sandostatin LAR u intervalima od po 4 nedelje, u toku 3 meseca. Pacijenti koji su lek Sandostatin primili supkutano mogu započeti terapiju lekom Sandostatin LAR jedan dan nakon poslednje supkutano primenjene doze leka Sandostatin. Naknadno podešavanje doze zasniva se na koncentracijama hormona rasta (GH) i insulinu-sličnog faktora rasta 1/somatomedina C (IGF 1) u serumu, kao i kliničkim simptomima.
Kod pacijenata kod kojih se u toku 3 meseca ne postigne potpuna kontrola kliničkih simptoma i biohemijskih parametara (GH; IGF 1), odnosno koncentracije GH ostaju na vrednostima iznad 2,5 mikrogram/L, doza se može povećavati na 30 mg svake 4 nedelje. Ukoliko nakon 3 meseca, GH, IGF-1 i/ili simptomi nisu adekvatno kontrolisani prilikom primene doze od 30 mg, doza se može povećati na 40 mg svake 4 nedelje.
Kod pacijenata kod kojih su koncentracije GH konstantno ispod 1 mikrogram/L, koncentracije IGF-1 u serumu su se normalizovale i kod kojih je došlo do povlačenja većine znakova/simptoma akromegalije nakon 3 meseca terapije dozom od 20 mg, može se primenjivati doza od 10 mg leka Sandostatin LAR svake 4 nedelje. Ovoj grupi pacijenata na niskim dozama leka Sandostatin LAR posebno se preporučuje pažljiva adekvatna kontrola koncentracija GH i IGF-1 u serumu, kao i kliničkih simptoma i znakova.
Kod pacijenata na stabilnim dozama leka Sandostatin LAR, potrebno je vršiti procenu vrednosti GH i IGF-1 svakih 6 meseci.
Gastroenteropankreasni endokrini tumori
Terapija pacijenata sa simptomima koji su povezani sa funkcionalnim gastroenteropankreasnim neuroendokrinim tumorima
Preporučuje se započinjanje terapije primenom 20 mg leka Sandostatin LAR u intervalima od po 4 nedelje. Pacijenti koji su primali lek Sandostatin supkutano, nastavljaju sa terapijom u dozama koje su prethodno bile efikasne još dve nedelje nakon prve injekcije leka Sandostatin LAR.
Kod pacijenata kod kojih je, nakon 3 meseca terapije, postignuta dobra kontrola simptoma i bioloških markera, doza se može smanjiti na 10 mg leka Sandostatin LAR svake 4 nedelje.
Kod pacijenata kod kojih je posle 3 meseca terapije, postignuta samo delimična kontrola simptoma, doza leka Sandostatin LAR može se povećati na 30 mg svake 4 nedelje.
U danima kada se simptomi povezani sa gastroenteropankreasnim tumorim eventualno pojačaju tokom terapije lekom Sandostatin LAR, preporučuje se dodatna terapija supkutanom primenom leka Sandostatin u dozi korišćenoj pre uvođenja terapije lekom Sandostatin LAR. To se može dogoditi uglavnom u prva dva meseca terapije, dok se ne postignu terapijske koncentracije oktreotida.
Terapija pacijenata sa uznapredovalim neuroendokrinim tumorima koji vode poreklo od embrionalnog srednjeg creva ili su nepoznatog primarnog porekla pri čemu su isključena mesta koja vode poreklo izvan embrionalnog srednjeg creva
Preporučena doza leka Sandostatin LAR je 30 mg na svake 4 nedelje (videti odeljak 5.1). Terapiju lekom Sandostatin LAR za kontrolisanje tumora treba nastaviti ukoliko nema progresije tumora.
Terapija adenoma koji luče TSH
Terapiju lekom Sandostatin LAR treba započeti dozom od
20 mg u intervalima od 4 nedelje tokom 3 meseca, pre nego što se razmotri prilagođavanje doze. Potom se doza podešava na osnovu odgovora TSH i hormona tireoidee.
Oštećenje funkcije bubrega
Oštećenje funkcije bubrega nije uticalo na ukupnu izloženost (PIK) oktreotidu prilikom supkutane injekcije leka Sandostatin. Stoga, nije neophodno prilagođavanje doze leka Sandostatin LAR.
Oštećenje funkcije jetre
U studiji sa lekom Sandostatin primenjenim supkutano i intravenski, pokazano je da kapacitet eliminacije može biti redukovan kod pacijenata sa cirozom jetre, ali ne i kod pacijenata sa masnom jetrom. U pojedinim slučajevima kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre može se zahtevati prilagođavanje doze.
Stariji pacijenti
U studiji sa lekom Sandostatin primenjenim supkutano, nije bilo neophodno prilagođavanje doze kod ispitanika ≥65 godina. Stoga, prilagođavanje doze leka Sandostatin LAR nije neophodno u ovoj grupi.
Pedijatrijska populacija
Postoji ograničeno iskustvo sa primenom leka Sandostatin LAR kod dece. Način primene
Lek Sandostatin LAR se primenjuje isključivo dubokom intramuskularnom injekcijom. Injekcije se primenjuju naizmenično u levi i desni glutealni mišić (videti odeljak 6.6).
Poznata preosetljivost na oktreotid ili na bilo koju pomoćnu supstancu leka (videti odeljak 6.1).
Opšte
Pošto tumori hipofize koji luče GH mogu ponekad da se šire izazivajući ozbiljne komplikacije (npr. defekte u vidnom polju), neophodna je pažljiva kontrola svih pacijenata. Ukoliko se pojave znaci ekspanzije tumora, savetuje se primena alternativnih terapija.
Terapijska korist od smanjenja koncentracije hormona rasta (GH) i normalizacije koncentracije insulinu sličnog hormona rasta – 1 (IGF-1) kod pacijentkinja sa akromegalijom može potencijalno ponovo uspostaviti fertilitet. Pacijentkinje u reproduktivnom dobu treba savetovati da koriste adekvatne metode kontracepcije ako je potrebno tokom terapije oktreotidom (videti odeljak 4.6).
Kod pacijenata koji su na dugotrajnoj terapiji oktreotidom, trebalo bi pratiti tireoidnu funkciju. Tokom terapije oktreotidom treba pratiti funkciju jetre.
Kardiovaskularni događaji vezani za primenu oktreotida
Prijavljeni su povremeni slučajevi bradikardije. Možda će biti potrebno korigovanje doze lekova kao što su beta-blokatori, blokatori kalcijumskih kanala ili lekovi za kontrolu ravnoteže tečnosti i elektrolita (videti odeljak 4.5).
Poremećaji žučne kese i povezani događaji
Holelitijaza je veoma čest događaj tokom terapije lekom Sandostatin i može biti povezana sa holecistitisom i dilatacijom žučnog kanala (videti odeljak 4.8). Dodatno, u postmarketinškom periodu su prijavljeni slučajevi holangitisa kao komplikacija holelitijaze kod pacijenata koji su primali lek Sandostatin LAR. Preporučuju se ultrazvučni pregledi žučne kese pre terapije i u šestomesečnim intervalima u toku terapije lekom Sandostatin LAR.
Metabolizam glukoze
Zbog svog inhibitornog dejstva na hormon rasta, glukagon i oslobađanje insulina, Sandostatin LAR može da utiče na regulaciju glukoze. Može da izazove oštećenje postprandijalne tolerancije glukoze. Kod nekih pacijenata lečenih supkutano primenjenim lekom Sandostatin može doći do stanja perzistentne hiperglikemije, kao posledica hroničnog primanja leka. Takođe je zabeležena i hipoglikemija.
Kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip I, lek Sandostatin LAR će verovatno uticati i na regulaciju glikemije, a potreba za insulinom biće smanjena. Kod pacijenata koji nemaju dijabetes kao i kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip II kod kojih su rezerve insulina delimično intaktne, supkutana primena leka Sandostatin može da dovede do porasta postprandijalne glikemije. Zbog toga se preporučuje praćenje tolerancije glukoze i terapija antidijabeticima.
Oktreotid može da produbi i produži trajanje hipoglikemije kod pacijenata sa insulinomima, zbog njegovog relativno jačeg inhibitornog dejstva na sekreciju GH i glukagona u odnosu na insulin, kao i zbog kraćeg inhibitornog delovanja na insulin. Ovi pacijenti moraju se pažljivo pratiti.
Ishrana
Oktreotid može da izmeni resorpciju masti iz hrane kod nekih pacijenata.
Zabeleženi su smanjenje koncentracije vitamina B12 i poremećaji vrednosti dobijenih Schilling-ovim testom kod nekih pacijenata na terapiji oktreotidom. Preporučuje se praćenje koncentracije vitamina B12 tokom terapije lekom Sandostatin LAR kod pacijenata sa nedostatkom vitamina B12 u anamnezi.
Sadržaj natrijuma
Lek Sandostatin LAR sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po bočici, tj. suštinski je bez natrijuma.
Neophodno je podešavanje doze lekova kao što su beta-blokatori, blokatori kalcijumovih kanala ili lekova za kontrolu ravnoteže tečnosti i elektrolita, kada se primenjuju istovremeno sa lekom Sandostatin LAR (videti odeljak 4.4).
Možda će biti potrebno podešavanje doze insulina i antidijabetika kada se primenjuju istovremeno sa lekom Sandostatin LAR (videti odeljak 4.4).
Ustanovljeno je da oktreotid redukuje resorpciju ciklosporina u crevima i da odlaže resorpciju cimetidina. Istovremena primena oktreotida i bromokriptina povećava biološku raspoloživost bromokriptina.
Ograničen broj objavljenih podataka ukazuje da analozi somatostatina mogu da smanje metabolički klirens jedinjenja za koja je poznato da se metabolišu putem enzima citohrom P450, što može biti posledica supresije hormona rasta. Pošto se ovaj efekat oktreotida ne može isključiti, potreban je oprez prilikom istovremene primene oktreotida i lekova koji se uglavnom metabolišu pomoću CYP3A4 a koji imaju nizak terapijski indeks (npr. hinidin, terfenadin).
Istovremena primena sa radioaktivnim analozima somatostatina
Somatostatin i njegovi analozi, kao što je oktreotid, vezuju se za somatostatinske receptore putem kompeticije i mogu ometati efikasnost radioaktivnih analoga somatostatina. Treba da se izbegava primena leka Sandostatin LAR najmanje 4 nedelje pre primene radiofarmaceutskog leka lutecijum (177 Lu) oksodotreotida, koji se vezuje za somatostatinske receptore. Ako je neophodno, pacijenti se mogu lečiti kratkodelujućim analozima somatostatina do 24 sata pre primene lutecijum (177 Lu) oksodotreotida.
Nakon primene lutecijum (177 Lu) oksodotreotida, lečenje lekom Sandostatin LAR može se nastaviti u roku
od 4 do 24 sata i može se ponovo prekinuti 4 nedelje pre naredne primene lutecijum (177 Lu) oksodotreotida.
Trudnoća
Postoje ograničeni podaci (manje od 300 ishoda trudnoće) o upotrebi oktreotida kod trudnica, a približno jedna trećina ishoda trudnoća je nepoznata. Većina ovih slučajeva prijavljena je u postmarketinškoj upotrebi oktreotida i više od 50% izloženih trudnoća prijavljeno je kod pacijentkinja sa akromegalijom.
Većina žena je bila izložena oktreotidu tokom prvog trimestra trudnoće u dozama od 100 do 1200 mikrograma/dan leka Sandostatin supkutano ili 10 do 40 mg/mesečno leka Sandostatin LAR. Kongenitalne anomalije su prijavljene kod 4% trudnoća čiji je ishod poznat. U ovim slučajevima ne sumnja se na povezanost sa oktreotidom.
Studije na životinjama nisu pokazale direktne ili indirektne štetne uticaje u pogledu reproduktivne toksičnosti (videti odeljak 5.3).
Kao mera predostrožnosti, preporučuje se izbegavanje upotrebe leka Sandostatin LAR tokom trudnoće (videti odeljak 4.4).
Dojenje
Nije poznato da li se oktreotid izlučuje u humano mleko. Studije na životinjama su pokazale da se oktreotid izlučuje u mleko. Pacijentkinje ne treba da doje tokom terapije lekom Sandostatin LAR.
Plodnost
Nije poznato da li oktreotid utiče na plodnost kod ljudi. Odloženo spuštanje testisa je zabeleženo kod muških potomaka ispitivanih životinja izloženih oktreotidu tokom perioda trudnoće i laktacije. Međutim, oktreotid nije uticao na plodnost mužjaka i ženki pacova pri dozama od 1 mg/kg telesne mase dnevno (videti odeljak 5.3).
Lek nema uticaja ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilom i rukovanja mašinama. Pacijentima se savetuje oprez prilikom upravljanja vozilom ili rukovanja mašinama ukoliko osete vrtoglavicu, asteniju/zamor ili glavobolju tokom terapije lekom Sandostatin LAR.
Sažetak bezbednosnog profila
Najčeće neželjene reakcije koje su prijavljene u toku terapije oktreotidom su gastrointestinalni poremećaji, poremećaji nervnog sistema, hepatobilijarni poremećaji, i poremećaji metabolizma i ishrane.
Najčeće prijavljivane neželjene reakcije u kliničkim studijama sa oktreotidom su dijareja, bol u abdomenu, mučnina, nadutost, glavobolja, holelitijaza, hiperglikemija i konstipacija. Ostale često prijavljene neželjene reakcije su vrtoglavica, lokalizovani bol, mulj u žučnoj kesi, tireoidna disfunkcija (npr. snižena koncentracija tireostimulirajućeg hormona (TSH), snižena koncentracija ukupnog T4, snižena koncentracija slobodnog T4), retke stolice, oštećena tolerancija glukoze, povraćanje, astenija i hipoglikemija.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Sledeće neželjene reakcije, navedene u Tabeli 1, su prikupljene iz kliničkih studija sa oktreotidom:
Neželjene reakcije (Tabela 1) su rangirane po učestalosti, počev od najučestalijih prateći sledeću konvenciju: veoma često (≥1/10); često (≥1/100, <1/10); povremeno (≥1/1000, <1/100); retko (≥1/10000, <1/1000); veoma retko (<1/10000) uključujući izolovane slučajeve. U svakoj grupi učestalosti, neželjene reakcije su rangirane po opadajućoj ozbiljnosti.
Tabela 1. Neželjene reakcije prijavljene u kliničkim studijama
| Gastrointestinalni poremećajiVeoma često Često | Dijareja, abdominalni bol, mučnina, konstipacija, flatulencija Dispepsija, povraćanje, abdominalna nadutost, steatoreja,retke stolice, diskoloracija fecesa |
| Poremećaji nervnog sistemaVeoma često Često | Glavobolja Vrtoglavica |
| Endokrini poremećajiČesto | Hipotireoidizam, poremećaj tireoidne funkcije (npr. sniženevrednosti TSH, snižene vrednosti ukupnog T4, snižene vrednosti slobodnog T4) |
| Hepatobilijarni poremećajiVeoma često Često | HolelitijazaHolecistitis, bilijarni mulj, hiperbilirubinemija |
| Poremećaji metabolizma i ishrane | |
| Veoma često | Hiperglikemija |
| Često | Hipoglikemija, poremećaj tolerancije glukoze, anoreksija |
| Povremeno | Dehidratacija |
| Opšti poremećaji i reakcije na mestu | |
| primene | |
| Veoma često | Reakcije na mestu primene injekcije |
| Često | Astenija |
| IspitivanjaČesto | Povišene vrednosti transaminaza |
| Poremećaji kože i potkožnog tkivaČesto | Svrab, osip, alopecija |
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećajiČesto | Dispnea |
| Kardiološki poremećajiČesto Povremeno | Bradikardija Tahikardija |
Postmarketinško iskustvo
Spontano prijavljene neželjene reakcije prikazane u Tabeli 2 su prijavljivane dobrovoljno, tako da nije uvek moguće pouzdano proceniti njihovu učestalost ili uzročnu povezanost sa primenom leka.
Tabela 2. Neželjene reakcije iz spontanih prijavljivanja
| Poremećaji krvi i limfnog sistema | Trombocitopenija |
| Poremećaji imunskog sistema | Anafilaksa, alergijske reakcije/reakcije preosetljivosti |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | Urtikarija |
| Hepatobilijarni poremećaji | Akutni pankreatitis, akutni hepatitis bez holestaze, holestatski hepatitis, holestaza, žutica, holestatska žutica |
| Kardiološki poremećaji | Aritmije |
| Ispitivanja | Povišene vrednosti alkalne fosfataze, povišene vrednostigama-glutamil transferaze |
Opis odabranih neželjenih reakcija
Poremećaji žučne kese i povezani događaji
Za analoge somatostatina je pokazano da inhibiraju kontraktilnost žučne kese i smanjuju sekreciju žuči, što može dovesti do abnormalnosti žučne kese ili pojave mulja u žučnoj kesi. Nastanak kamenja u žuči je bio prijavljen kod 15 do 30% hroničnih primalaca leka Sandostatin supkutanim načinom primene. Incidenca u opštoj populaciji (starosti 40 do 60 godina) je 5 do 20%. Ukoliko se pojavi kamenje u žuči, uglavnom je asimptomatske prirode; kamenje koje dovodi do pojave simptoma, trebalo bi tretirati ili terapijom za rastvaranje sa žučnim solima ili hirurškim putem.
Gastrointenstinalni poremećaji
U retkim slučajevima, gastrointestinalna neželjena dejstva mogu biti nalik akutnoj intestinalnoj opstrukciji, sa progresivnom abdominalnom distenzijom, jakim epigastričnim bolom, abdominalnom osetljivošću i defansom. Poznato je da se učestalost gastrointestinalnih neželjenih dejstava smanjuje tokom vremena sa nastavkom terapije.
Preosetljivost i anafilaktične reakcije
Preosetljivost i alergijske reakcije su bile prijavljivane nakon stavljanja leka u promet. Većina ovih reakcija su zahvatale kožu, retko usta i disajne puteve. Prijavljeni su i izolovani slučajevi anafilaktičkog šoka.
Reakcije na mestu primene
Reakcije na mestu primene uključujući bol, crvenilo, hemoragiju, pruritus, oticanje ili induraciju (očvršćenje/zadebljanje) su često prijavljene kod pacijenata koji primaju lek Sandostatin LAR; međutim ovi događaji nisu zahtevali kliničku intervenciju u većini slučajeva.
Poremećaji metabolizma i ishrane
Iako se može povećati izlučivanje masti putem fecesa, ne postoje dokazi da dugotrajna terapija oktreotidom dovodi do nutritivnog deficita usled malapsorpcije.
Enzimi pankreasa
U veoma retkim slučajevima, prijavljivan je akutni pankreatitis u prvim satima ili danima supkutane primene leka Sandostatin i povlačio se nakon prestanka primene leka. Dodatno, pankreatitis uzrokovan holelitijazom prijavljivan je kod pacijenata koji su bili na dugotrajnoj terapiji lekom Sandostatin primenjivanim supkutano.
Kardiološki poremećaji
Bradikardija je česta neželjena reakcija kod primene analoga somatostatina. I kod pacijenata sa akromegalijom i kod pacijenata sa karcinoidnim sindromom, primećene su EKG promene kao što su QT prolongacija, pomeranje električne osovine srca, rana repolarizacija, niska voltaža, R/S tranzicija, rana progresija R-talasa i nespecifične promene ST-T talasa. Povezanost ovih događaja sa oktreotid-acetatom nije ustanovljena zato što mnogi od ovih pacijenata imaju prateću bolest srca (videti odeljak 4.4).
Trombocitopenija
Trombocitopenija je bila prijavljivana nakon stavljanja leka u promet, naročito kod pacijenata sa cirozom jetre tokom terapije sa lekom Sandostatin (i.v) i tokom terapije lekom Sandostatin LAR. Trombocitopenija je reverzibilne prirode nakon obustave terapije.
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Prijavljen je ograničeni broj nenamernog predoziranja lekom Sandostatin LAR. Doze leka Sandostatin LAR su bile u rasponu od 100 mg do 163 mg/mesečno. Jedini prijavljen neželjeni događaj je bio naleti vrućine.
Zabeležena je primena doza leka Sandostatin LAR do 60 mg/mesečno i do 90 mg na 2 nedelje kod pacijenata sa karcinomom. Ove doze su generalno dobro podnošljive; ipak, prijavljeni su sledeći neželjeni događaji: često mokrenje, umor, depresija, anksioznost i nedostatak koncentracije.
Terapija predoziranja je simptomatska.
Farmakološki podaci - Sandostatin 20mg
Farmakoterapijska grupa: antagonisti hormona rasta
ATC šifra: H01CB02
Oktreotid je sintetski oktapeptidni derivat prirodnog somatostatina sa sličnim, ali značajno produženim farmakološkim dejstvom. On inhibira patološki povećanu sekreciju hormona rasta (GH), kao i peptida i serotonina koji se stvaraju unutar gastroenteropankreasnog (GEP) endokrinog sistema.
Kod životinja, oktreotid je potentniji inhibitor oslobađanja hormona rasta (GH), glukagona i insulina od somatostatina, sa većom selektivnošću za supresiju hormona rasta (GH) i glukagona.
Kod zdravih ispitanika pokazano je da oktreotid, kao i somatostatin, inhibira:
-
oslobađanje hormona rasta (GH) koje stimulišu arginin, vežbanje i insulinom indukovana hipoglikemija;
-
postprandijalno oslobađanje insulina, glukagona, gastrina, drugih peptida GEP endokrinog sistema i oslobađanje insulina i glukagona koje je stimulisano argininom;
-
oslobađanje tireostimulirajućeg hormona (TSH) pod uticajem tireotropin oslobađajućeg hormona (TRH).
Za razliku od somatostatina, oktreotid inhibira prevashodno sekreciju hormona rasta (GH) u odnosu na insulin i njegova primena nije praćena ponovnom (engl. rebound) hipersekrecijom hormona (npr. hormon rasta (GH) kod pacijenata sa akromegalijom).
Kod pacijenata sa akromegalijom lek Sandostatin LAR , koji predstavlja formulaciju oktreotida pogodnu za ponovljenu primenu u intervalima od po 4 nedelje, oslobađa u serum, ravnomernu, terapijsku koncentraciju oktreotida, te na taj način ravnomerno snižava koncentracije hormona rasta (GH) i normalizuje koncentraciju insulinu sličnog hormona rasta 1 (IGF-1) u serumu kod većine pacijenata. Kod većine pacijenata lek Sandostatin LAR značajno ublažava kliničke simptome bolesti, kao što su glavobolja, preznojavanje, parestezije, zamor, osteoartralgija i sindrom karpalnog tunela. Kod prethodno nelečenih pacijenta sa akromegalijom sa pituitarnim adenomom koji luči GH, terapija lekom Sandostatin LAR dovela je do smanjenja volumena tumora za >20% kod značajnog procenta pacijenata (50%).
Kod pojedinih pacijenata sa pituitarnim adenomom koji luči GH, prijavljeno je da lek Sandostatin LAR dovodi do smanjenja tumorske mase (pre operacije). Ipak, potrebno je da se operacija ne odlaže.
Kod pacijenata sa funkcionalnim tumorima gastroenteropankreasnog endokrinog sistema terapija lekom Sandostatin LAR obezbeđuje kontinuiranu kontrolu simptoma povezanih sa osnovnom bolešću. Oktreotid na sledeće načine deluje na različite tipove gastroenteropankreasnih tumora:
Karcinoidni tumori
Primena oktreotida može dovesti do poboljšanja simptoma, posebno crvenila praćenog osećajem vrućine i dijareje. U mnogim slučajevima ovo je praćeno smanjenjem koncentracije serotonina u plazmi i smanjenom urinarnom ekskrecijom 5-hidroksi indol sirćetne kiseline.
VIP-omi
Biohemijska karakteristika ovih tumora je hiperprodukcija vazoaktivnog intestinalnog peptida (VIP). U većini slučajeva, primena oktreotida dovodi do ublažavanja teške sekretorne dijareje koja je karakteristična za ovo stanje, a samim tim i do poboljšanja kvaliteta života. Ovo je takođe praćeno poboljšanjem elektrolitnog disbalansa, npr. hipokalemije, čime se obezbeđuje ukidanje enteralne i parenteralne nadoknade tečnosti i elektrolita. Kod nekih pacijenata, kompjuterizovana tomografija ukazuje na usporavanje ili zaustavljanje progresije tumora, ili čak i smanjenje tumora, naročito metastaza u jetri. Kliničko poboljšanje obično je praćeno redukcijom nivoa VIP u plazmi, koji se može smanjiti do normalnih referentnih vrednosti.
Glukagonomi
Primena oktreotida u većini slučajeva dovodi do značajnog poboljšanja nekrolitičkog migratornog osipa karakterističnog za ovo stanje. Dejstvo oktreotida na blag oblik dijabetes melitusa, koji se često javlja kod ovih pacijenata, nije izraženo i generalno ne dovodi do smanjenja potrebe za insulinom ili oralnim hipoglikemicima. Oktreotid dovodi do smanjenja dijareje, a posledično i do povećanja telesne mase kod ovih pacijenata. Iako primena oktreotida često dovodi do trenutnog smanjenja nivoa glukagona u plazmi, ovaj efekat se ne održava tokom dugotrajne primene, uprkos kontinuiranom simptomatskom poboljšanju.
Gastrinomi/Zollinger-Ellison sindrom
Terapija inhibitorima protonske pumpe ili blokatorima H2 receptora, generalno, kontroliše hipersekreciju želudačne kiseline. Međutim, dijareja, koja je takođe izražen simptom, možda neće biti adekvatno ublažena inhibitorima protonske pumpe ili blokatorima H2 receptora. Lek Sandostatin LAR može pomoći u dodatnom smanjenju hipersekrecije želudačne kiseline i ublažiti simptome, uključujući dijareju, budući da omogućava supresiju povišenih vrednosti gastrina, kod nekih pacijenata.
Insulinomi
Primena oktreotida dovodi do smanjenja koncentracije cirkulišućeg imunoreaktivnog insulina. Kod pacijenata sa operabilnim tumorima, oktreotid može pomoći u preoperativnom obnavljanju i održavanju normoglikemije. Kod pacijenata sa neoperabilnim benignim ili malignim tumorima, glikemijska kontrola se može poboljšati i bez istovremene održive redukcije koncentracije cirkulišućeg insulina.
Uznapredovali neuroendokrini tumori koji vode poreklo od embrionalnog srednjeg creva ili nepoznatog primarnog porekla gde su isključena mesta koja vode poreklo izvan embrionalnog srednjeg creva
U randomizovanoj, dvostruko slepoj, placebo kontrolisanoj studiji faze III (PROMID) pokazano je da lek Sandostatin LAR inhibira rast tumora kod pacijenata sa uznapredovalim neuroendokrinim tumorima koji vode poreklo od embrionalnog srednjeg creva.
85 pacijenata je randomizovano da prima 30 mg leka Sandostatin LAR svake 4 nedelje (n=42) ili placebo (n=43), tokom 18 meseci ili do progresije tumora ili smrtnog ishoda.
Glavni kriterijumi za uključivanje u studiju bili su: pacijenti koji prethodno nisu lečeni; histološki potvrđeni; lokalno inoperabilni ili metastaski dobro diferencirani, funkcionalno aktivni ili inaktivni neuroendokrini tumori/karcinomi, sa primarnim tumorom lokalizovanim u delu gastrointestinalnog trakta koji vodi poreklo od embrionalnog srednjeg creva ili nepoznatog porekla za koji se veruje da je poreklom iz embrionalnog srednjeg creva, ukoliko je isključeno poreklo primarnog tumora iz pankreasa, grudnog koša ili bilo kog drugog organa.
Primarni parametar praćenja bilo je vreme do progresije tumora ili smrti povezane sa tumorom (engl. time to progression - TTP).
U populaciji za ITT (engl. intent-to-treat) analizu (svi randomizovani pacijenti), u grupi sa lekom Sandostatin LAR zabeleženo je 26 slučajeva progresije ili smrti povezane sa tumorom, a u grupi sa placebom 41 slučaj progresije ili smrti povezane sa tumorom (HR=0,32; 95% CI, 0,19 do 0,55; p-vrednost=0,000015).
U populaciji za konzervativnu ITT (cITT) analizu u kojoj su 3 pacijenta bila cenzurisana pri randomizaciji, u grupi sa lekom Sandostatin LAR zabeleženo je 26 slučajeva progresije ili smrti povezane sa tumorom, a u grupi sa placebom 40 slučajeva progresije ili smrti povezane sa tumorom (HR=0,34; 95% CI, 0,20 do 0,59; p-vrednost=0,000072; slika 1). Medijana vremena do progresije tumora bila je 14,3 meseca (95%CI, 11,0 do 28,8 meseci) u grupi sa lekom Sandostatin LAR i 6 meseci (95% CI, 3,7 do 9,4 meseci) u grupi sa placebom.
U populaciji za analizu prema protokolu (PP) u kojoj su dodatni pacijenti bili cenzurisani na kraju ispitivane terapije, u grupi koja je primala lek Sandostatin LAR zabeleženo je 19 slučajeva progresije tumora ili smrti povezane sa tumorom, a u grupi koja je primala placebo 38 slučajeva progresije ili smrti povezane sa tumorom (HR=0,24; 95% CI, 0,13 do 0,45; p-vrednost=0,0000036).
Slika 1. Kaplan-Meier-ova procena vremena do progresije tumora (TTP) pri poređenju leka Sandostatin LAR i placeba ( konzervativna ITT populacija)
Tabela 3. Rezultati TTP u analiziranim populacijama
| TTP događaji | Medijana TTP meseci [95% C.I.] | HR [95% C.I.] |
| Sandostatin LAR | Placebo | Sandostatin LAR | Placebo | p-vrednost * | |
| ITT | 26 | 41 | NR | NR | 0,32[95% CI, 0,19 do 0,55] P=0,000015 |
| cITT | 26 | 40 | 14,3[95% CI, 11,0do 28,8] | 6,0[95% CI, 3,7do 9,4] | 0,34[95% CI, 0,20 do 0,59] P=0,000072 |
| PP | 19 | 38 | NR | NR | 0,24[95% CI, 0,13 do 0,45] P=0,0000036 |
| NR=nije prijavljeno; HR= odnos rizika (engl. hazard ratio); TTP= vreme do progresije; ITT= pacijenti predviđeni za lečenje; cITT= konzervativna ITT ; PP=prema protokolu*Logrank test stratifikovan prema funkcionalnoj aktivnosti | |||||
Efekat terapije je bio sličan kod pacijenata sa funkcionalno aktivnim (HR=0,23; 95% CI, 0,09 do 0,57) i inaktivnim tumorima (HR=0,25; 95% CI, 0,10 do 0,59).
Nakon 6 meseci terapije, stabilna bolest je zabeležena kod 67% pacijenata u grupi koja je primala lek Sandostatin LAR i kod 37% pacijenata u placebo grupi.
Na osnovu značajne kliničke koristi postignute lekom Sandostatin LAR uočene u unapred planiranoj interim
analizi, uključivanje novih ispitanika bilo je obustavljeno.
Bezbednost primene leka Sandostatin LAR u ovoj studiji bila je u skladu sa utvrđenim bezbednosnim profilom leka.
Terapija pituitarnih adenoma koji luče TSH
Pokazano je da jedna intramuskularna injekcija leka Sandostatin LAR, svake 4 nedelje, dovodi do supresije povišenih koncentracija tireoidnih hormona, normalizacije TSH i poboljšanja kliničkih znakova i simptoma hipertireoidizma kod pacijenata sa adenomima koji luče TSH. Terapijski efekat leka Sandostatin LAR dostigao je statističku značajnost u odnosu na početnu vrednost nakon 28 dana, a terapijska korist trajala je do 6 meseci.
Posle pojedinačne intramuskularne injekcije leka Sandostatin LAR koncentracije oktreotida u serumu dostiže prolazni inicijalni maksimum u roku od 1 sata nakon primene, a zatim tokom 24 sata koncentracija oktreotida progresivno opada na niske vrednosti koje se ne mogu detektovati. Posle ovog inicijalnog maksimuma prvog dana, oktreotid ostaje na supterapijskim koncentracijama kod većine pacijenata u sledećih 7 dana. Potom, koncentracija oktreotida ponovo raste i dostiže plato koncentraciju oko četrnaestog dana i ostaje relativno konstantna u naredne 3-4 nedelje. Maksimalna koncentracija tokom prvog dana niža je od koncentracije tokom plato faze, a tokom prvog dana ne oslobađa se više od 0,5% ukupne količine leka.
Približno nakon 42. dana, koncentracija oktreotida se polako smanjuje, istovremeno sa terminalnom fazom razgradnje polimernog matriksa leka.
Kod pacijenata sa akromegalijom, plato koncentracija oktreotida posle pojedinačne doze leka Sandostatin LAR iznosi: 358 nanogram/L za dozu od 10 mg, 926 nanogram/L za 20 mg, 1710 nanogram/L za 30 mg. Ravnotežne koncentracije oktreotida u serumu, postignute nakon 3 injekcije date u intervalima od po 4 nedelje, više su približno 1,6 do 1,8 puta i iznose 1557 nanogram/L, odnosno 2384 nanogram/L nakon primene ponovljenih doza od 20 mg, odnosno 30 mg leka Sandostatin LAR.
Kod pacijenata sa karcinoidnim tumorima, srednje koncentracije (i medijana) u stanju ravnoteže oktreotida u serumu nakon ponovljene primene injekcija od 10 mg, 20 mg i 30 mg leka Sandostatin LAR primenjenih u intervalima od po 4 nedelje, takođe su rasle linearno sa dozom, i iznosile redom: 1231 (894) nanogram/L, 2620 (2270) nanogram/L i 3928 (3010) nanogram/L.
Tokom primene do 28 meseci injekcija leka Sandostatin LAR, nije došlo do akumulacije oktreotida iznad one očekivane, usled preklapanja profila oslobađanja.
Farmakokinetički profil oktreotida posle injekcije leka Sandostatin LAR odražava profil oslobađanja iz polimernog matriksa i njegovu biološku razgradnju. Kada se jednom oslobodi u sistemsku cirkulaciju, oktreotid se distribuira u skladu sa svojim poznatim farmakokinetičkim osobinama, kao što je već bilo opisano za supkutanu primenu. Volumen distribucije oktreotida u stanju ravnoteže iznosi 0,27 L/kg, a ukupni telesni klirens iznosi 160 mL/min. Vezivanje za proteine plazme iznosi oko 65%, a lek se ne vezuje za ćelije krvi.
Farmakokinetički podaci sa ograničenim uzorkovanjem krvi kod pedijatrijskih pacijenata sa hipotalamičkom gojaznošću, uzrasta 7 – 17 godina, koji su primali 40 mg leka Sandostatin LAR jednom mesečno, pokazali su srednje minimalne koncentracije oktreotida u plazmi od 1395 nanogram/L nakon prve injekcije i 2973 nanogram/L u stanju ravnoteže. Zabeležena je visoka varijabilnost između ispitanika.
Minimalne koncentracije oktreotida u stanju ravnoteže nisu bile u korelaciji sa uzrastom i BMI, ali su bile umereno u korelaciji sa vrednostima telesne mase (52,3 – 133 kg) i značajno su se razlikovale između pacijenata muškog i ženskog pola, odnosno za oko 17% su bile više kod pacijenata ženskog pola.
