Plisset® 150mg/1.5ml suspenzija za injekciju sa produženim oslobađanjem

Lek Plisset je indikovan kao terapija održavanja kod odraslih pacijenata sa shizofrenijom čija je bolest stabilizovana paliperidonom ili risperidonom.

Kod odabranih odraslih pacijenata sa shizofrenijom koji su prethodno odgovorili na terapiju oralnim paliperidonom ili risperidonom, lek Plisset može da se koristi bez prethodne stabilizacije oralnom terapijom ako su psihotični simptomi blagi do umereni i ako je potrebna terapija dugodelujućim parenteralnim lekom.

Doziranje

Preporučena početna doza leka Plisset je 150 mg prvog dana terapije i 100 mg nedelju dana kasnije (8. dan), a obe doze se daju u deltoidni mišić kako bi se brzo postigle terapijske koncentracije (videti odeljak 5.2). Treću dozu treba primeniti mesec dana posle druge početne doze. Preporučena mesečna doza održavanja je 75 mg; neki pacijenti mogu imati koristi od manjih ili većih doza u preporučenom rasponu od 25* do 150 mg na osnovu individualne podnošljivosti i/ili efikasnosti. Pacijentima sa prekomernom telesnom masom ili gojaznim pacijentima može biti potrebna doza u gornjem delu raspona (videti odeljak 5.2). Posle druge početne doze, mesečne doze održavanja se mogu davati ili u deltoidni ili u glutealni mišić.

Prilagođavanje doze održavanja može se obavljati mesečno. Pri prilagođavanju doze treba uzeti u obzir karakteristiku leka Plisset da se produženo oslobađa (videti odeljak 5.2), jer puni efekat doza održavanja možda neće biti vidljiv nekoliko meseci.

*na tržištu Republike Srbije nisu dostupne jačine leka Plisset od 25 mg i 50 mg.

Prelazak sa oralnog paliperidona sa produženim oslobađanjem ili oralnog risperidona na lek Plisset

Lek Plisset treba uvesti u terapiju kako je opisano na početku odeljka 4.2. Tokom mesečne terapije održavanja lekom Plisset, pacijenti koji su prethodno stabilizovani na različitim dozama paliperidon tableta sa produženim oslobađanjem mogu da postignu sličnu izloženost paliperidonu u obliku injekcija u stanju ravnoteže. Doze održavanja leka Plisset potrebne da se postigne slična izloženost u stanju ravnoteže su sledeće:

Prethodna oralna primena paliperidona ili oralna primena risperidona se može prekinuti u vreme započinjanja terapije lekom Plisset. Neki pacijenti mogu imati korist od postepenog prekidanja primene. Kod nekih pacijenata koji su prebačeni sa viših oralnih doza paliperidona (npr. 9-12 mg na dan) na glutealne injekcije leka Plisset može se javiti niža izloženost u plazmi tokom prvih 6 meseci nakon prelaska. Zbog toga se, alternativno, može razmotriti davanje injekcija u deltoidni mišić tokom prvih 6 meseci.

Prelazak sa risperidon injekcija sa produženim dejstvom na lek Plisset

Kada se pacijent prebacuje sa risperidon injekcija sa produženim dejstvom, terapiju lekom Plisset treba započeti umesto naredne planirane injekcije. Primenu leka Plisset potom treba nastaviti u jednomesečnim intervalima. Početni jednonedeljni režim doziranja uključujući i intramuskularne injekcije (1. odnosno 8. dana) koji je već opisan u odeljku 4.2 nije potreban. Pacijenti koji su prethodno stabilizovani primenom različitih doza injekcija risperidona sa produženim dejstvom mogu da postignu sličnu izloženost paliperidonu u stanju ravnoteže tokom terapije održavanja mesečnim dozama leka Plisset na sledeći način:

Prekid primene antipsihotičnih lekova treba obaviti u skladu sa odgovarajućim informacijama u uputstvu za upotrebu. Ako se prekida terapija lekom Plisset, mora se uzeti u obzir da je to lek sa produženim oslobađanjem. Potrebno je periodično procenjivati potrebu za nastavkom primene lekova protiv postojećih ekstrapiramidalnih simptoma (EPS).

Propuštene doze

Kako da se izbegne propuštanje doza

Preporučuje se da se druga početna doza leka Plisset primeni nedelju dana posle prve doze. Da bi se izbeglo propuštanje doze, pacijentu se druga doza može dati 4 dana ranije ili kasnije, po isteku nedelju dana (8. dana). Isto tako, preporučuje se da se treća i sve naredne injekcije posle inicijalnog režima doziranja daju jednom mesečno. Da bi se izbeglo propuštanje mesečne doze, pacijentima se injekcija može dati do 7 dana ranije ili kasnije u odnosu na dan kada ističe mesec dana.

Ako se propusti ciljni datum za drugu injekciju leka Plisset (8. dan ± 4 dana), preporučeno ponovno uvođenje leka zavisi od vremenskog perioda koji je prošao od prve injekcije koju je pacijent dobio.

Propuštena druga početna doza (< 4 nedelje od prve injekcije)

Ako je od prve injekcije proteklo manje od 4 nedelje, pacijentu treba dati drugu injekciju od 100 mg u deltoidni mišić što pre. Treću injekciju leka Plisset od 75 mg bilo u deltoidni ili glutealni mišić treba dati 5 nedelja posle prve injekcije (nezavisno od toga kada je data druga injekcija). Potom treba uspostaviti uobičajeni ciklus injekcija jednom mesečno bilo u deltoidni, bilo u glutealni mišić, u dozi od 25 mg do 150 mg, na osnovu individualne podnošljivosti i/ili efikasnosti.

Propuštena druga početna doza (4-7 nedelja od prve injekcije)

Ako je od prve injekcije leka Plisset proteklo 4 do 7 nedelja, doziranje treba nastaviti sa dve injekcije od 100 mg na sledeći način:

1. injekcija u deltoidni mišić što pre,

2. druga injekcija u deltoidni mišić nedelju dana kasnije,

3. uspostavljanje uobičajenog ciklusa injekcija jednom mesečno u deltoidni ili u glutealni mišić u dozi od 25 mg do 150 mg na osnovu individualne podnošljivosti i/ili efikasnosti.

Propuštena druga početna doza (> 7 nedelja od prve injekcije)

Ako je prošlo više od 7 nedelja od prve injekcije leka Plisset, doziranje treba započeti kako je ranije opisano za prvo preporučeno uvođenje leka Plisset.

Propuštena mesečna doza održavanja (1 mesec do 6 nedelja)

Posle uvođenja leka, preporučuje se ciklus davanja injekcija leka Plisset jednom mesečno. Ako je od poslednje injekcije prošlo manje od 6 nedelja, tada što pre treba primeniti dozu na kojoj je pacijent prethodno stabilizovan, a potom nastaviti sa redovnim davanjem injekcija u mesečnim intervalima.

Propuštena mesečna doza održavanja (> 6 nedelja do 6 meseci)

Ako je prošlo više od 6 nedelja od poslednje injekcije leka Plisset, preporučuje se sledeće:

Za pacijente koji su stabilizovani na dozama od 25 do 100 mg:

1. injekcija u deltoidni mišić što pre, i to u istoj dozi na kojoj je pacijent prethodno stabilizovan

2. naredna injekcija u deltoidni mišić (ista doza) nedelju dana kasnije (8. dan)

3. uspostavljanje normalnog ciklusa primene injekcija jednom mesečno bilo u deltoidni ili u glutealni mišić u dozi od 25 mg do 150 mg na osnovu individualne podnošljivosti i/ili efikasnosti.

Za pacijente koji su stabilizovani na dozi od 150 mg:

1. injekcija u deltoidni mišić što pre, u dozi od 100 mg

2. naredna injekcija u deltoidni mišić nedelju dana kasnije (8. dan), u dozi od 100 mg

3. uspostavljanje normalnog ciklusa primene injekcija jednom mesečno bilo u deltoidni ili u glutealni mišić u dozi od 25 mg do 150 mg na osnovu individualne podnošljivosti i/ili efikasnosti.

Propuštena mesečna doza održavanja (> 6 meseci).

Ako je prošlo više od 6 meseci od poslednje injekcije leka Plisset, doziranje treba započeti kako je opisano za inicijalno uvođenje leka Plisset.

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Efikasnost i bezbednost nisu utvrđeni kod starijih pacijenata ( > 65 godina).

Generalno, preporučene doze leka Plisset za starije pacijente sa normalnom funkcijom bubrega su iste kao i za mlađe odrasle pacijente sa normalnom funkcijom bubrega. Međutim, budući da stariji pacijenti mogu da imaju oslabljenu funkciju bubrega, može biti neophodno prilagođavanje doze (videti odeljak Oštećenje funkcije bubrega za preporuke o doziranju kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega).

Oštećenje funkcije bubrega

Lek Plisset nije sistematski ispitivan kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak 5.2). Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina ≥50 do < 80 mL/min), preporučuje se da se terapija lekom Plisset započne dozom od 100 mg prvog dana terapije, a zatim dozom od 75 mg nedelju dana kasnije. Obe doze se primenjuju u deltoidni mišić. Preporučena doza održavanja jednom mesečno je 50 mg, sa rasponom od 25 mg do 100 mg, zavisno od individualne podnošljivosti i/ili efikasnosti.

Plisset se ne preporučuje kod pacijenata s umerenim ili teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina < 50 mL/min) (videti odeljak 4.4).

Oštećenje funkcije jetre

Na osnovu iskustva sa oralnim paliperidonom, nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije jetre. Budući da paliperidon nije ispitivan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre, kod ovih pacijenata potreban je oprez (videti odeljak 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka Plisset kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu utvrđene. Nema dostupnih podataka.

Način primene

Lek Plisset je namenjen isključivo za intramuskularnu primenu. On se ne sme primenjivati na bilo koji drugi način. Treba ga ubrizgavati polako, duboko u deltoidni ili glutealni mišić. Svaku injekciju treba da daje zdravstveni radnik. Uvek treba celu dozu dati u vidu jedne injekcije. Doza se ne sme davati podeljena na više injekcija.

Uvodne doze koje se daju 1. i 8. dana se moraju primenjivati u deltoidni mišić da bi se brzo postigle terapijske koncentracije leka (videti odeljak 5.2). Posle druge početne doze, mesečne doze održavanja se mogu primenjivati ili u deltoidni ili u glutealni mišić. Prelazak sa glutealnog na deltoidni mišić (i obrnuto) treba uzeti u obzir u slučaju bola na mestu injekcije, neprijatnosti na mestu primene koja se ne podnosi dobro (videti odeljak 4.8). Takođe se preporučuje da se lek naizmenično primenjuje u levu i desnu stranu (videti u nastavku teksta).

Za uputstvo za upotrebu i rukovanje lekom Plisset, videti uputstvo u pakovanju (informacije namenjene zdravstvenim radnicima).

Primena u deltoidni mišić

Preporučena veličina igle za inicijalne doze i potom za doze održavanja leka Plisset u deltoidni mišić određena je telesnom masom pacijenta. Za pacijente telesne mase ≥ 90 kg, preporučuje se igla od 1 ½ inča, veličine 22 G (38,1 mm x 0,72 mm). Za pacijente telesne mase < 90 kg, preporučuje se igla od 1 inča, veličine 23 G (25,4 mm x 0,64 mm). Injekcije u deltoidni mišić treba davati naizmenično, u jednu, pa u drugu stranu.

Primena u glutealni mišić

Preporučena igla za terapiju održavanja lekom Plisset u glutealni mišić je 1 ½ inč, veličine 22 G (38,1 mm x 0,72 mm). Injekciju treba dati u gornji spoljašnji kvadrant glutealne regije. Injekcije u glutealni mišić treba davati naizmenično, u jednu, pa u drugu stranu.

Preosetljivost na aktivnu supstancu, na risperidon ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Upotreba kod pacijenata sa akutnom agitacijom ili u stanju teške psihoze

Lek Plisset ne treba koristiti za zbrinjavanje akutne agitacije ili teških psihotičnih stanja kada je neophodna momentalna kontrola simptoma.

QT interval

Potreban je oprez kada se paliperidon propisuje pacijentima za koje se zna da boluju od kardiovaskularnih bolesti ili kada u porodičnoj anamnezi imaju produženje QT intervala, kao i kada se istovremeno koriste drugi lekovi za koje se smatra da mogu da produže QT interval.

Neuroleptički maligni sindrom

Pri primeni paliperidona zabeležena je pojava neuroleptičkog malignog sindroma (NMS), koji se odlikuje hipertermijom, rigidnošću mišića, nestabilnošću autonomnog nervnog sistema, izmenjenim stanjem svesti i povećanim vrednostima kreatin fosfokinaze u serumu. Dodatni klinički znaci mogu uključivati mioglobinuriju (rabdomiolizu) i akutnu bubrežnu insuficijenciju. Ako se kod pacijenta razviju znaci i simptomi koji ukazuju na NMS, primenu paliperidona treba prekinuti.

Tardivna diskinezija/ekstrapiramidalni simptomi

Lekovi sa svojstvima antagonista dopaminskih receptora dovode se u vezu sa indukcijom tardivne diskinezije, koja se odlikuje ritmičnim, nevoljnim pokretima, prvenstveno jezika i/ili lica. Ako se pojave znaci i simptomi tardivne diskinezije, treba razmotriti prekid primene svih antipsihotika, uključujući i paliperidon.

Neophodan je oprez kod pacijenata koji istovremeno primaju psihostimulanse (npr. metilfenidat) i paliperidon jer se mogu javiti ekstrapiramidalni simptomi tokom podešavanja jednog ili oba leka. Preporučuje se postepeno ukidanje terapije stimulansom (videti odeljak 4.5).

Leukopenija, neutropenija i agranulocitoza

Prijavljeni su slučajevi leukopenije, neutropenije i agranulocitoze pri primeni leka Plisset.

Tokom postmarketinškog praćenja veoma retko je prijavljivana agranulocitoza (< 1/10000 pacijenata). Tokom prvih nekoliko meseci terapije treba pratiti pacijente sa istorijom klinički značajnog malog broja leukocita ili lekom izazvane leukopenije/neutropenije i razmotriti prekid primene leka Plisset pri pojavi prvog znaka klinički značajnog smanjenja broja leukocita u odsustvu drugih uzročnih faktora. Pacijente sa klinički značajnom neutropenijom treba pažljivo pratiti zbog pojave groznice ili drugih simptoma ili znakova infekcije, i odmah lečiti ako se jave takvi simptomi i znaci. Primenu leka Plisset treba prekinuti kod pacijenata sa teškom neutropenijom (apsolutni broj neutrofila < 1 x 10⁹/L) i kod njih treba pratiti broj leukocita sve do oporavka.

Reakcije preosetljivosti

Anafilaktičke reakcije kod pacijenata koji su prethodno podnosili oralni risperidon ili oralni paliperidon retko su prijavljivane tokom postmarketinškog perioda (videti odeljke 4.1 i 4.8).

Ukoliko se jave reakcije preosetljivosti, primenu leka Plisset treba prekinuti; započeti opšte suportivne mere koje su klinički adekvatne i pratiti stanje pacijenta sve dok se ne povuku znaci i simptomi (videti odeljke 4.3 i 4.8).

Hiperglikemija i dijabetes mellitus

Tokom terapije paliperidonom zabeleženi su slučajevi hiperglikemije, dijabetes mellitusa i pogoršanje već postojećeg dijabetesa, uključujući dijabetesnu komu i ketoacidozu. Preporučuje se odgovarajuće kliničko praćenje u skladu sa smernicama za primenu antipsihotika. Pacijente koji su na terapiji lekom Plisset treba pratiti zbog simptoma hiperglikemije (kao što su polidipsija, poliurija, polifagija i slabost). Takođe, treba redovno pratiti pacijente sa dijabetes mellitusom zbog mogućeg pogoršanja kontrole glukoze.

Povećanje telesne mase

Pri primeni leka Plisset zabeleženo je značajno povećanje telesne mase. Telesnu masu treba redovno kontrolisati.

Primena kod pacijenata sa prolaktin-zavisnim tumorima

Ispitivanja tkivnih kultura ukazuju da prolaktin kod ljudi može da stimuliše rast ćelija tumora dojke. Iako do sada u kliničkim i epidemiološkim studijama nije utvrđena jasna veza sa primenom antipsihotika, preporučuje se oprez kod pacijenata sa relevantnom medicinskom istorijom. Paliperidon treba oprezno primenjivati kod pacijenata sa prethodno prisutnim tumorima koji bi mogli biti prolaktin-zavisni.

Ortostatska hipotenzija

Paliperidon može da izazove ortostatsku hipotenziju kod nekih pacijenata na osnovu svoje alfa-blokatorske aktivnosti.

Na osnovu objedinjenih podataka iz tri placebom kontrolisane, šestonedeljne studije sa fiksnim dozama oralnog paliperidona u obliku tableta sa produženim oslobađanjem (3, 6, 9 i 12 mg), zabeležena je ortostatska hipotenzija kod 2,5% ispitanika lečenih oralnim paliperidonom u poređenju sa 0,8% onih koji su primali placebo. Lek Plisset treba oprezno primenjivati kod pacijenata sa potvrđenim kardiovaskularnim bolestima (npr. srčana insuficijencija, infarkt miokarda ili ishemija, poremećaji provodljivosti), cerebrovaskularnom bolešću ili stanjima koja su predispozicija za hipotenziju (npr. dehidratacija i hipovolemija).

Konvulzije

Lek Plisset treba oprezno primenjivati kod pacijenata sa istorijom konvulzija ili drugim stanjima koja potencijalno snižavaju prag za konvulzije.

Oštećenje funkcije bubrega

Koncentracije paliperidona u plazmi su povećane kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega i zato se preporučuje prilagođavanje doza kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega. Lek Plisset se ne preporučuje kod pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 50 mL/min) (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Nema dostupnih podataka o upotrebi ovog leka kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-

Pugh klasa C). Preporučuje se oprez ako se paliperidon koristi kod ovih pacijenata. Stariji pacijenti sa demencijom

Lek Plisset nije ispitivan kod starijih pacijenata sa demencijom. Lek Plisset treba primenjivati oprezno kod starijih pacijenata sa demencijom koji imaju faktore rizika za moždani udar.

Smatra se da iskustva sa risperidonom prikazana u tekstu koji sledi važe i za paliperidon.

Ukupni mortalitet

Meta-analiza 17 kontrolisanih kliničkih studija pokazala je da su stariji pacijenti sa demencijom lečeni drugim atipičnim antipsihoticima, uključujući risperidon, aripiprazol, olanzapin i kvetiapin imali povećan rizik od mortaliteta u poređenju sa placebom. Učestalost mortaliteta iznosila je 4% kod pacijenata lečenih risperidonom, u poređenju sa 3,1% kod pacijenata koji su primali placebo.

Cerebrovaskularne neželjene reakcije

U randomizovanim, placebo-kontrolisanim kliničkim studijama na populaciji sa demencijom zabeležen je približno tri puta veći rizik od cerebrovaskularnih neželjenih reakcija pri primeni nekih atipičnih antipsihotika, uključujući risperidon, aripiprazol i olanzapin. Nije poznat mehanizam tog povećanog rizika.

Parkinsonova bolest i demencija sa Levijevim telima

Lekari treba da procene rizike u odnosu na koristi kada propisuju lek Plisset pacijentima sa Parkinsonovom bolešću ili demencijom sa Levijevim telima (DLB) jer obe ove grupe mogu imati povećan rizik od razvoja neuroleptičkog malignog sindroma, kao i povećanu osetljivost na antipsihotike. Osim ekstrapiramidalnih simptoma, manifestacije ove povećane osetljivosti mogu da uključuju konfuziju, optundaciju i posturalnu nestabilnost sa čestim padovima.

Prijapizam

Zabeleženo je da antipsihotični lekovi (uključujući risperidon) sa alfa-adrenergičkim blokatorskim dejstvom mogu da izazovu prijapizam. Tokom postmarketinškog praćenja, prijapizam je takođe zabeležen pri oralnoj primeni paliperidona, koji je aktivni metabolit risperidona. Pacijente treba uputiti da traže hitnu lekarsku pomoć u slučaju da prijapizam ne prođe u roku od 4 sata.

Regulacija telesne temperature

Antipsihoticima se pripisuje poremećaj sposobnosti organizma da snižava osnovnu telesnu temperaturu. Savetuje se odgovarajuća zaštita kada se lek Plisset propisuje pacijentima koji će se izlagati stanjima koja mogu da doprinesu povećanju osnovne telesne temperature, npr. naporna fizička aktivnost, izlaganje velikoj vrućini, istovremeno uzimanje lekova sa antiholinergičkom aktivnošću ili uslovi dehidratacije.

Venska tromboembolija

Tokom lečenja antipsihoticima zabeleženi su slučajevi venske tromboembolije (VTE). Budući da pacijenti koji uzimaju antipsihotike često imaju stečene faktore rizika za razvoj VTE, pre i tokom terapije lekom Plisset potrebno je identifikovati sve moguće faktore rizika za VTE i preduzeti preventivne mere.

Antiemetičko dejstvo

U predkliničkim studijama sa paliperidonom je zabeleženo antiemetičko dejstvo. Ako se javi kod ljudi, ovo dejstvo može da maskira znake i simptome predoziranja nekim lekovima ili stanja kao što su opstrukcija creva, Reye-ov sindrom i tumor mozga.

Primena

Treba voditi računa da se izbegne slučajna primena leka Plisset u krvni sud. Intraoperativni sindrom mekog irisa

Intraoperativni sindrom mekog irisa (engl. Intraoperative Floppy Iris Syndrome – IFIS) uočen je za vreme operacije katarakte ili glaukoma kod pacijenata koji su na terapiji lekovima sa alfa 1a-adrenergičkim antagonističkim dejstvom, kao što je lek Plisset (videti odeljak 4.8)

IFIS može da poveća rizik od očnih komplikacija tokom i posle operacije. Oftalmološki hirurg treba da bude upoznat sa trenutnom ili ranijom upotrebom lekova sa 1a-adrenergičkim antagonističkim dejstvom pre operacije. Potencijalna korist od prekida terapija 1a-adrenergičkim blokatorima pre operacije katarakte nije ustanovljena i treba je odmeriti u odnosu na rizik od prekida terapije antipsihotikom.

Pomoćne supstance

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, tj. suštinski je bez natrijuma.

Savetuje se oprez kada se lek Plisset propisuje zajedno sa lekovima za koje se zna da produžavaju QT interval, npr. klasa IA antiaritmika (npr. kinidin, dizopiramid) i klasa III antiaritmika (npr. amiodaron, sotalol), neki antihistaminici, neki drugi antipsihotici i neki antimalarici (npr. meflokin). Ova lista je samo indikativna i nije kompletna.

Mogući uticaj leka Plisset na druge lekove

Ne očekuje se da paliperidon izazove klinički značajne farmakokinetičke interakcije sa lekovima koji se metabolišu putem izoenzima citohroma P-450.

Pošto paliperidon primarno deluje na centralni nervni sistem (CNS) (videti odeljak 4.8), paliperidon treba oprezno primenjivati u kombinaciji sa drugim lekovima sa centralnim delovanjem, npr. anksioliticima, većinom antipsihotika, hipnoticima, opijatima itd. ili alkoholom.

Paliperidon može da antagonizuje dejstvo levodope i drugih dopaminskih agonista. Ako je takva kombinacija neophodna, posebno u terminalnom stadijumu Parkinsonove bolesti, treba propisati najnižu efektivnu dozu svakog od ovih lekova.

Zbog potencijala leka Plisset da izazove ortostatsku hipotenziju (videti odeljak 4.4), može doći do aditivnog dejstva kada se lek Plisset primenjuje zajedno sa drugim lekovima koji imaju isti potencijal, npr. drugim antipsihoticima, tricikličnim antidepresivima.

Savetuje se oprez kada se paliperidon kombinuje sa drugim lekovima za koje se zna da snižavaju prag za konvulzije (t.j. fenotiazini ili butirofenoni, triciklični antidepresivi ili selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina - SSRI, tramadol, meflokin itd.).

Istovremena primena oralnog paliperidona u obliku tableta sa produženim oslobađanjem u stanju ravnoteže (12 mg jednom dnevno) sa divalproeks-natrijum tabletama sa produženim oslobađanjem (500 mg do 2000 mg jednom dnevno) nije uticala na farmakokinetiku valproata u stanju ravnoteže.

Nisu sprovedene studije interakcije između leka Plisset i litijuma, međutim, javljanje farmakokinetičke interakcije nije verovatno.

Mogući uticaj drugih lekova na lek Plisset

In vitro studije ukazuju na to da CYP2D6 i CYP3A4 mogu da budu minimalno uključeni u metabolizam

paliperidona, ali nema dokaza niti in vitro, niti in vivo da ovi izoenzimi imaju značajnu ulogu u metabolizmu paliperidona. Istovremena primena oralnog paliperidona sa paroksetinom, snažnim CYP2D6 inhibitorom, nije pokazala klinički značajno dejstvo na farmakokinetiku paliperidona.

Istovremena primena oralnog paliperidona sa produženim oslobađanjem jednom dnevno i karbamazepina u dozi od 200 mg dva puta dnevno, dovodila je do smanjenja od približno 37% srednje vrednosti C^max i AUC paliperidona u stanju ravnoteže. Ovo smanjenje je u velikoj meri uzrokovano 35%-tnim povećanjem bubrežnog klirensa paliperidona, do koga verovatno dolazi kao rezultat indukcije bubrežnog P-glikoproteina karbamazepinom. Malo smanjenje količine aktivne supstance koja se u nepromenjenom obliku izluči urinom ukazuje na mali uticaj na CYP metabolizam ili biološku raspoloživost paliperidona kada se primenjuje istovremeno sa karbamazepinom. Veće smanjenje koncentracije paliperidona u plazmi može da se javi ako se primenjuju veće doze karbamazepina. Kada se uvodi karbamazepin, dozu leka Plisset trebalo bi ponovo proceniti, i ako je neophodno, povećati je. Obrnuto, kada se karbamazepin ukida, dozu leka Plisset trebalo bi ponovo proceniti, i ako je neophodno, smanjiti je.

Istovremena primena pojedinačne doze oralnog paliperidona u obliku tableta sa produženim oslobađanjem od 12 mg sa divalproeks-natrijum tabletama sa produženim oslobađanjem (dve tablete od 500 mg jednom dnevno) dovodila je do povećanja od oko 50% vrednosti C^max i AUC paliperidona, verovatno kao rezultat povećane oralne resorpcije. Budući da nije zabeležen nikakav uticaj na sistemski klirens, ne očekuje se klinički značajna interakcija između divalproeks-natrijum tableta sa produženim oslobađanjem i leka Plisset intramuskularnih injekcija. Ova interakcija nije ispitivana sa lekom Plisset.

Istovremena primena leka Plisset sa risperidonom ili oralnim paliperidonom

S obzirom na to da je paliperidon glavni aktivni metabolit risperidona, treba biti oprezan kada se lek Plisset daje istovremeno sa risperidonom ili oralnim paliperidonom tokom dužih vremenskih perioda. Bezbednosni podaci koji se odnose na istovremenu upotrebu leka Plisset sa drugim antipsihoticima su ograničeni.

Istovremena primena leka Plisset sa psihostimulansima

Istovremena primena psihostimulanasa (npr. metilfenidat) i paliperidona može izazvati ekstrapiramidalne simptome pri promeni jednog ili oba terapijska režima (videti odeljak 4.4).

Trudnoća

Nema adekvatnih podataka o upotrebi paliperidona tokom trudnoće. U studijama na životinjama intramuskularno ubrizgan paliperidonpalmitat i oralno primenjeni paliperidon nisu bili teratogeni, ali su zabeleženi drugi oblici reproduktivne toksičnosti (videti odeljak 5.3). Kod novorođenčadi koja su tokom trećeg trimestra trudnoće bila izložena paliperidonu nakon rođenja postoji rizik od javljanja neželjenih reakcija, uključujući ekstrapiramidalne i/ili apstinencijalne simptome, koji mogu varirati u težini i trajanju. Prijavljeni su slučajevi agitacije, hipertonije, hipotonije, tremora, somnolencije, respiratornog distresa ili poremećaja hranjenja. Prema tome, novorođenčad treba pažljivo nadgledati.

Lek Plisset se ne sme koristiti tokom trudnoće osim ukoliko to nije apsolutno neophodno.

Dojenje

Paliperidon se izlučuje u majčino mleko, u meri koja dovodi do toga da je uticaj na odojče verovatan ukoliko se kod majke koja doji primenjuju terapijske doze. Lek Plisset ne treba koristiti tokom dojenja.

Plodnost

U pretkliničkim studijama nisu zabeležena relevantna dejstva.

Paliperidon može da ima mali ili umereni uticaj na sposobnost upravljanja vozilom i rukovanja mašinama zbog potencijalnih dejstava na nervni sistem i vid, kao što su sedacija, somnolencija, sinkopa, zamagljen vid (videti odeljak 4.8). Zbog toga, pacijente treba savetovati da za vreme terapije nije dozvoljeno upravljanje vozilima i rukovanje mašinama sve dok se ne utvrdi njihova individualna osetljivost na lek Plisset.

Sažetak bezbednosnog profila

Najčešće prijavljivane neželjene reakcije zabeležene u kliničkim studijama bile su nesanica, glavobolja, anksioznost, infekcije gornjeg respiratornog trakta, reakcije na mestu injekcija, parkinsonizam, povećanje telesne mase, akatizija, agitacija, sedacija/somnolencija, mučnina, konstipacija, vrtoglavica, koštanomišićni bol, tahikardija, tremor, bol u abdomenu, povraćanje, dijareja, umor i distonija. Od navedenih neželjenih reakcija, pokazalo se da su akatizija i sedacija/somnolencija bile dozno zavisne.

Tabelarna lista neželjenih reakcija

U tabeli u nastavku teksta, navedene su sve neželjene reakcije po učestalosti, procenjene na osnovu primene paliperidonpalmitata u kliničkim studijama. Učestalosti su definisane na sledeći način: veoma često (≥1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), retko (≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma retko (< 1/10000) i nepoznate učestalosti (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

a Učestalost neželjenih reakcija je definisana kao „nepoznata“ zato što one nisu zabeležene u kliničkim studijama sa paliperidonpalmitatom. One su izvedene ili iz spontanih postmarketinških izveštaja pa se učestalost ne može odrediti ili su izvedene iz podataka dobijenih iz kliničkih studija risperidona (bilo koja formulacija) ili oralnog paliperidona i/ili postmarketinških izveštaja.

b Videti u nastavku teksta „Hiperprolaktinemija“

c Videti u nastavku teksta „Ekstrapiramidalni simptomi“

d U placebom kontrolisanim ispitivanjima, dijabetes mellitus je prijavljen kod 0,32% ispitanika koji su lečeni paliperidonom u poređenju sa 0,39% u placebo grupi. Ukupna učestalost iz svih kliničkih studija bila je 0,65% kod svih ispitanika lečenih paliperidonpalmitatom.

Neželjene reakcije zabeležene sa formulacijama risperidona

Paliperidon je aktivni metabolit risperidona pa su zbog toga profili neželjenih reakcija na ova jedinjenja (uključujući i oralne formulacije i formulacije u vidu injekcija) relevantni jedan u odnosu na drugi.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Anafilaktička reakcija

Retko su prijavljivani slučajevi anafilaktičkih reakcija posle injekcije leka Plisset tokom postmarketinškog iskustva kod pacijenata koji su ranije podnosili oralni risperidon ili oralni paliperidon (videti odeljak 4.4)

Reakcije na mestu injekcije

Najčešće beležena neželjena reakcija povezana sa mestom primene injekcije bila je bol. Većina ovih reakcija bile su blage do umerene težine. Procene bola na mestu primene od strane ispitanika na osnovu vizuelne analogne skale su imale tendenciju smanjivanja kako učestalosti tako i intenziteta tokom vremena u svim studijama paliperidona faze 2 i 3. Injekcije u deltoidni mišić su se doživljavale kao neznatno bolnije od onih u glutealni mišić. Druge reakcije na mestu primene uglavnom su bile blagog intenziteta i uključivale su induraciju (često), pruritus (povremeno) i pojavu čvorova (retko).

Ekstrapiramidalni simptomi (EPS)

EPS su obuhvatili zbirnu analizu sledećih termina: parkinsonizam (uključujući hipersekreciju salive, koštano-mišinu ukočenost, parkinsonizam, simptom zupčastog točka, bradikinezuju, hipokineziju, hipomimiju, zategnutost mišića, akineziju, ukočenost vrata, ukočenost mišića, hod karakterističan za parkinsonovu bolest, abnormalan glabelarni refleks i tremor pri mirovanju karakterističan za Parkinsonovu bolest), akatiziju (uključuje akatizuju, nemir, hiperkineziju i sindrom nemirnih nogu), diskineziju (diskinezija, mišićni trzaji, horeoatetoza, atetoza i mioklonus), distoniju (uključuje distoniju, hipertoniju, tortikolis, nevoljne mišićne kontrakcije, kontrakturu mišića, blefarospazam, okulogiraciju, paralizu jezika,

spazam lica, laringospazam, miotoniju, opistotonus, orofaringealni spazam, pleurotonus, spazam jezika i trizmus), i tremor. Treba napomenuti da je uključen širi spektar simptoma koji ne moraju da budu ekstrapiramidalnog porekla.

Povećanje telesne mase

U jednoj 13-onedeljnoj studiji sa početnom dozom od 150 mg, procenat ispitanika sa abnormalnim povećanjem telesne mase ≥7% pokazao je dozno zavisni trend, pri čemu je učestalost u grupi koja je primala placebo iznosila 5%, u poređenju sa 6%, 8% i 13% kod pacijenata koji su primali paliperidon u dozi od 25mg, 100mg, odnosno 150 mg.

Tokom 33 nedelje otvorene studije za prelazak/održavanje dugoročne prevencije recidiva, 12% ispitanika koji su lečeni paliperidonom ispunilo je ovaj kriterijum (povećanjem telesne mase ≥ 7% od dvostruko slepe faze do krajnje tačke); srednja (SD) promena telesne mase od početka otvorene faze iznosila je +0,7 (4,79) kg.

Hiperprolaktinemija

U kliničkim studijama je zabeleženo srednje povećanje serumskog prolaktina kod ispitanika oba pola koji su dobijali paliperidon. Neželjene reakcije koje mogu da ukazuju na povećanje nivoa prolaktina (npr. amenoreja, galaktoreja, menstrualni poremećaji, ginekomastija) zabeleženi su kod ukupno < 1% ispitanika

Dejstva koja se odnose na klasu lekova

Pri primeni antipsihotika može da dođe do produženja QT intervala, ventrikularnih aritmija (ventrikularne fibrilacije, ventrikularne tahikardije), iznenadne neobjašnjive smrti, srčanog zastoja i torsade de pointes.

Tokom terapije antipsihoticima zabeleženi su slučajevi venske tromboembolije, uključujući i slučajeve plućne embolije i duboke venske tromboze (učestalost je nepoznata).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Simptomi

Generalno, očekivani znaci i simptomi su oni koji su rezultat prekomerno izraženih poznatih farmakoloških dejstava paliperidona, t.j. pospanost i sedacija, tahikardija i hipotenzija, produženje QT intervala i ekstrapiramidalni simptomi. Torsade de pointes i ventrikularna fibrilacija su zabeleženi kod jednog pacijenta kod koga je do predoziranja došlo oralnim paliperidonom. U slučaju akutnog predoziranja, treba uzeti u obzir mogućnost da je do predoziranja došlo primenom više lekova.

Zbrinjavanje

Kada se procenjuju terapijske potrebe i oporavak treba uzeti u obzir produženo oslobađanje leka, kao i dugo poluvreme eliminacije paliperidona. Ne postoji specifičan antidot za paliperidon. Potrebno je primeniti opšte

potporne mere, uspostaviti i održavati prohodnost disajnih puteva i obezbediti adekvatnu oksigenaciju i ventilaciju.

Potrebno je odmah započeti kardiovaskularni monitoring koji treba da uključuje i kontinuirano elektrokardiografsko praćenje zbog moguće pojave aritmija. Hipotenziju i cirkulatorni kolaps treba lečiti adekvatnim merama kao što su intravenska nadoknada tečnosti i/ili simpatomimetički agensi. U slučaju teških ekstrapiramidalnih simptoma, treba primeniti antiholinergičke agense. Pacijenta je potrebno strogo nadgledati i pratiti sve do oporavka.