Exelon® 13.3mg/24h transdermalni flaster

Simptomatska terapija blage do umereno teške Alchajmerove demencije.

Terapiju treba da uvodi i nadzire lekar sa iskustvom u dijagnostikovanju i terapiji Alchajmerove demencije. Dijagnozu treba postavljati u skladu sa važećim smernicama. Kao i kod započinjanja svake terapije kod pacijenata sa demencijom, terapija rivastigminom se započinje samo ako lice koje brine o pacijentu može da redovno daje lek pacijentu i da prati terapiju.

Doziranje

Početna doza

Terapiju treba započeti dozom od 4,6 mg/24 h.

Doza održavanja

Nakon najmanje 4 nedelje terapije i ako lekar proceni da se lek dobro podnosi, doza od 4,6 mg/24 h treba da se poveća na 9,5 mg/24 h, preporučena dnevna efektivna doza, koja može da se nastavi sve dok pacijent od toga ima terapijsku korist.

Povećanje doze

9,5 mg/24 h je preporučena dnevna efektivna doza koja treba da se nastavi sve dok pacijent nastavlja da pokazuje terapijsku korist. Ako se dobro podnosi, i tek nakon šest meseci lečenja dozom od 9,5 mg/24 h, lekar može uzeti u obzir povećanje doze na 13,3 mg/24 h kod pacijenata koji pokazuju značajno kognitivno pogoršanje (npr. smanjenje u MMSE) i/ili funkcionalni pad (zasnovan na mišljenju lekara) dok je preporučena dnevna efektivna doza 9,5 mg/24 h (videti odeljak 5.1).

Treba redovno vršiti procenu kliničke koristi rivastigmina. Isto tako treba razmotriti i prekid terapije kada više nema dokaza o terapijskom dejstvu pri optimalnoj dozi.

Terapiju treba privremeno prekinuti, ukoliko se pojave gastrointestinalne neželjene reakcije, sve dok ove reakcije ne prestanu. Terapija transdermalnim flasterom može biti nastavljena sa istom dozom ako prekid terapije nije trajao duže od tri dana. U suprotnom, terapiju treba ponovo započeti dozom od 4,6 mg/24 h.

Prelazak sa kapsula ili oralnog rastvora na transdermalni flaster

Prema poređenju izloženosti između oralno i transdermalno primenjenog rivastigmina (videti odeljak 5.2), pacijenti koji su lečeni sa lekom Exelon, kapsulama ili oralnim rastvorom se mogu prebaciti na lek Exelon, transdermalni flaster prema sledećem:

• Pacijent koji prima dozu od 3 mg/dnevno rivastigmina oralnim putem može se prebaciti na 4,6 mg/24 h transdermalni flaster.

• Pacijent koji prima dozu od 6 mg/dnevno rivastigmina oralnim putem se može prebaciti na 4,6 mg/24 h transdermalni flaster.

• Pacijent na stabilnoj i dobro tolerisanoj dozi od 9 mg/dnevno rivastigmina datog oralnim putem može se prebaciti na 9,5 mg/24 h transdermalni flaster. Ako oralna doza od 9 mg/dnevno nije stabilna i dobro tolerisana, preporučuje se prebacivanje na 4,6 mg/24 h transdermalni flaster.

• Pacijent koji prima dozu od 12 mg/dnevno rivastigmina oralnim putem može se prebaciti na 9,5 mg/24 h transdermalni flaster.

  Nakon prelaska na 4,6 mg/24 h transdermalne flastere, pod uslovom da se dobro podnose najmanje 4 nedelje terapije, doza od 4,6 mg/24 h bi trebalo da se poveća na 9,5 mg/24 h, što je i preporučena efektivna doza.

  Preporučuje se da stavljanje prvog transdermalnog flastera bude dan nakon poslednje oralne doze. Posebne populacije

  • Pedijatrijska populacija: Ne postoji opravdan razlog upotrebe leka Exelona kod pedijatrijske populacije

    u terapiji Alchajmerove bolesti.

  • Pacijenti sa telesnom masom manjom od 50 kg: Posebno treba biti oprezan kod pacijenata koji imaju telesnu masu manju od 50 kg kod prilagođavanja doze iznad preporučene efektivne doze od 9,5 mg/24 h (videti odeljak 4.4). Kod takvih pacijenata može doći do pojave više neželjenih reakcija i postoji veća verovatnoća da će doći do prekida terapije usled pojave neželjenih reakcija.

  • Oštećenje funkcije jetre: Zbog povećane izloženosti leku kod blagog do umerenog oštećenja funkcije jetre, kao što je bilo primećeno kod primene oralnih formulacija, preporučuje se prilagođavanje doze prema individualnoj podnošljivosti, koju treba pažljivo pratiti. Kod pacijenata sa klinički značajnim oštećenjem funkcije jetre može se javiti više neželjenih reakcija zavisnih od doze. Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije jetre nisu ispitivani. Poseban oprez je potreban u titriranju doze kod ovih pacijenata (videti odeljke 4.4 i 5.2).

  • Oštećenje funkcije bubrega: Nije potrebno podešavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak 5.2).

    Način primene

    Transdermalei flastere treba staviti jednom dnevno na čistu, suvu, intaktnu zdravu kožu, bez malja, na gornji ili donji deo leđa, na nadlakticu ili grudi, na mesto na kome neće biti skinut tesnom odećom. Ne preporučuje se stavljanje transdermalnog flastera na bedra ili stomak zbog smanjene bioraspoloživosti rivastigmina koja je primećena kada je transdermalni flaster stavljan na ove delove tela.

    Transdermalni flaster ne treba stavljati na kožu koja je crvena, iritirana ili sa posekotinom. Ponovno stavljanje flastera na tačno isto mesto na koži u toku 14 dana treba izbegavati da bi se smanjio potencijalni rizik od iritacije kože.

    Pacijente i njihove staratelje treba uputiti na važna uputstva za primenu:

  • Transdermalni flaster od prethodnog dana mora biti uklonjen pre primene novog flastera svakog dana (videti odeljak 4.9).

  • Transdermalni flaster treba zameniti novim nakon 24 h. Može se nositi samo jedan transdermalni flaster (videti odeljak 4.9).

  • Transdermalni flaster treba čvrsto pritisnuti dlanom ruke nadole najmanje 30 sekundi dok se ivice dobro ne zalepe.

  • Ako se transdermalni flaster odlepi, potrebno je staviti novi do kraja dana, zatim ga treba zameniti u uobičajeno vreme narednog dana.

  • On se može koristiti u svakodnevnim situacijama, uključujući kupanje i za vreme toplog vremena.

  • Transdermalni flaster ne treba izlagati bilo kakvim izvorima toplote (npr. prekomernoj sunčevoj toploti, saunama, solarijumu) tokom dužeg vremenskog perioda.

  • Transdermalni flaster ne treba seći na delove.

Preosetljivost na aktivnu supstancu rivastigmin, druge derivate karbamata ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Anamnestički podaci o reakcijama na mestu aplikacije sugerišu na alergijski kontaktni dermatitis na flaster rivastigmina (videti odeljak 4.4).

Incidenca i težina neželjenih reakcija po pravilu raste sa povećnjem doze, posebno kod promena doza. Ako se terapija prekine na više od tri dana, treba je ponovo započeti dozom od 4,6mg/24h.

Neodgovarajuća primena leka i greške u doziranju dovode do predoziranja

Neodgovarajuća primena leka i greške u doziranju leka Exelon transdermalnih flastera su dovodili do ozbiljnih neželjenih reakcija; neki slučajevi su zahtevali hospitalizaciju, i retko su se završavali smrtnim ishodom (videti odeljak 4.9). Većina slučajeva neodgovarajuće primene i grešaka pri doziranju su uključivali neuklanjanje starog flastera prilikom stavljanja novog i upotrebu više flastera u isto vreme. Pacijenti i osobe koje se brinu o njima moraju da budu obučeni o pravilnoj primeni leka Exelon transdermalnog flastera (videti odeljak 4.2).

Gastrointestinalni poremećaji

Gastrointestinalni poremećaji kao što su mučnina, povraćanje i dijareja su povezani sa dozom, i mogu da se jave pri započinjanju terapije i/ili povećavanju doze (videti odeljak 4.8). Ove neželjene reakcije se javljaju češće kod žena. Pacijenti koji pokazuju znake ili simptome dehidratacije nastale zbog dugotrajnog

povraćanja ili dijareje mogu se lečiti intravenskom infuzijom i smanjenjem doze ili obustavom terapije ako je dehidratacija odmah prepoznata i odgovarajuće lečena. Dehidratacija može biti povezana sa ozbiljnim ishodima.

Gubitak telesne mase

Pacijenti sa Alchajmerovom bolešću mogu izgubiti na telesnoj masi za vreme uzimanja inhibitora holinesteraze, uključujući i rivastigmin. Treba pratiti telesnu masu pacijenta za vreme terapije lekom Exelon, transdermalnim flasterom.

Bradikardija

Rivastigmin može da dovede do bradikardije koja predstavlja faktor rizika za pojavu torsade de pointes, naročito kod pacijenata sa faktorima rizika. Savetuje se oprez kod pacijenata sa velikim rizikom od razvoja torsade de pointes; na primer, pacijenti sa dekompenzovanom srčanom insuficijencijom, nedavnim infarktom miokarda, bradiaritmijama, predispozicijom za hipokalemiju ili hipomagnezemiju ili koji istovremeno koriste lekove za koje je poznato da indukuju produženje QT-intervala i/ili torsades de pointes (videti odeljke 4.5 i 4.8).

Ostale neželjene reakcije

Treba biti oprezan kod propisivanja leka Exelon, transdermalnih flastera:

• kod pacijenata sa sindromom bolesnog sinusa ili poremećajima sprovodljivosti (sino-atrijalni blok, atrio-ventrikularni blok) (videti odeljak 4.8);

• kod pacijenata sa aktivnim ulkusom na želucu ili dvanaestopalačnom crevu ili kod pacijenata predisponiranih za ova stanja jer rivastigmin može da pojača sekreciju želudačne kiseline (videti odeljak 4.8);

• kod pacijenata predisponiranih za urinarnu opstrukciju ili epileptične napade, jer holinomimetici mogu da izazovu ili pogoršaju ove bolesti;

• kod pacijenata sa anamnestičkim podacima o astmi ili opstruktivnim plućnim bolestima. Kožne reakcije na mestu primene

  Primena rivastigmin transdermalnih flastera može da dovede do kožnih reakcija na mestu primene, koje su obično blagog ili umerenog intenziteta. Pacijentima i njihovim starateljima je potrebno dati odgovarajuće instrukcije.

  Ove reakcije nisu same po sebi indikacija senzibilizacije. Ipak, primena flastera rivastigmina može da dovede do alergijskog kontaktnog dermatitisa.

  Na alergijski kontaktni dermatitis treba posumnjati ako se reakcija sa mesta aplikacije proširi izvan površine koju pokriva veličina flastera, ako postoje dokazi o intenzivnijoj lokalnoj reakciji (npr. rastući eritem, edem, papule, vezikule) i ako se simptomi značajno ne smanjuju u toku 48 h posle uklanjanja flastera. U ovim slučajevima, terapiju treba prekinuti (videti odeljak 4.3).

  Pacijente kod kojih se jave reakcije na mestu aplikacije koje ukazuju na alergijski kontaktni dermatitis na flaster rivastigmina i kod kojih je još uvek neophodna terapija rivastigminom, treba prevesti na oralni rivastigmin nakon negativnih alergijskih testova i pod strogim medicinskim nadzorom. Postoji mogućnost da neki pacijenti senzibilisani na rivastigmin, nakon izlaganja flasteru rivastigmina, možda neće moći da uzimaju rivastigmin u bilo kom obliku.

  Postoje retki postmarketinški izveštaji o pacijentima koji su imali alergijski dermatitis (diseminovani) kada je rivastigmin primenjivan bez obzira na način primene (oralno, transdermalno). U ovim slučajevima, terapija treba da se obustavi (videti odeljak 4.3).

  Ostala upozorenja i mere opreza

  Rivastigmin može da pogorša ili izazove ekstrapiramidalne simptome.

  Izbegavajte kontakt sa očima nakon rukovanja sa lekom Exelon, transdermalnim flasterima (videti odeljak 5.3). Potrebno je oprati ruke sapunom i vodom nakon skidanja flastera. U slučaju kontakta sa očima ili pojave crvenila očiju nakon upotrebe flastera, potrebno ih je odmah isprati sa dosta vode i potražiti lekarsku pomoć ako se simptomi ne povuku.

  Posebne populacije

  • Pacijenti čija je telesna masa manja od 50 kg mogu imati više neželjenih reakcija i zbog njih češće da obustavljaju terapiju (videti odeljak 4.2). Potrebno je pažljivo podešavati dozu (titrirati) i pratiti ove pacijente zbog pojave neželjenih reakcija (npr. izrazita mučnina ili povraćanje), i razmotriti smanjivanje doze održavanja na 4,6 mg/24 h transdermalnog flastera ako se razviju ove neželjene reakcije.

  • Oštećenje funkcije jetre: Pacijenti sa klinički značajnim oštećenjem funkcije jetre mogu da imaju više neželjenih reakcija. Preporuke za titriranje doze prema individualnom tolerisanju moraju da se pažljivo prate. Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije jetre nisu ispitivani. Poseban oprez je neophodan kod titriranja ovih pacijenata (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Sa lekom Exelon, transdermalnim flasterima nisu sprovedena specifična ispitivanja interakcije.

Kao inhibitor holinesteraze, rivastigmin može prekomerno da pojača dejstvo mišićnih relaksanasa tipa sukcinilholina tokom anestezije. Treba biti opezan pri odabiru anestetika. Po potrebi, može da se razmotri podešavanje doze ili privremena obustava terapije.

Sa aspekta njegovog farmakodinamskog dejstva i mogućih aditivnih dejstava, rivastigmin ne sme da se primenjuje istovremeno sa drugim holinomimeticima. Rivastigmin može da utiče na aktivnost antiholinergičkih lekova (npr. oksibutinin, tolterodin).

Aditivna dejstva koja dovode do bradikardije (koja može dovesti do sinkope) su prijavljivana kod kombinovane primene različitih beta-blokatora (uključujući atenolol) i rivastigmina. Očekuje se da su kardiovaskularni beta- blokatori povezani sa povećanim rizikom, ali prijave su dobijane i od pacijenata koji su primenjivali druge beta- blokatore. Zbog toga je potreban oprez kada se rivastigmin koristi u kombinaciji sa beta-blokatorima i drugim lekovima koji dovode do bradikardije (npr. III klasa antiaritmika, antagonisti kalcijumskih kanala, glikozidi digitalisa, pilokarpin).

S obzirom na to da bradikardija predstavlja faktor rizika za pojavu torsades de pointes, kombinaciju rivastigmina sa lekovima koji izazivaju torsades de pointes kao što su antipsihotici npr. neki fenotiazini (hlorpromazin, levomepromazin), benzamidi (sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, veraliprid), pimozid, haloperidol, droperidol, cisaprid, citalopram, difemanil, eritromicin IV, halofantrin, mizolastin, metadon, pentamidin i moksifloksacin treba oprezno pratiti i možda će biti neophodno i kliničko praćenje (EKG).

Nije zabeležena farmakokinetička interakcija između rivastigmina primenjenog oralno i digoksina, varfarina, diazepama ili fluoksetina u ispitivanjima sa zdravim dobrovoljcima. Na produženje protrombinskog vremena izazvanog varfarinom, nije uticao oralno primenjen rivastigmin. Nisu zabeležena neželjena dejstva na sprovodljivost srca pri istovremenoj primeni digoksina i rivastigmina primenjenog oralno.

Istovremena primena rivastigmina sa lekovima koji se često propisuju kao što su antacidi, antiemetici, antidijabetici, antihipertenzivi sa centralnim delovanjem, blokatori kalcijumskih kanala, inotropni lekovi, lekovi za lečenje angine pectoris, nesteroidni antiniflamatorni lekovi, estrogeni, analgetici, benzodiazepini i antihistaminici nije povezana sa izmenjenom kinetikom rivastigmina ili sa povećanim rizikom od klinički značajnih neželjenih dejstava.

Zbog metabolizma ovog leka, metaboličke interakcije sa drugim lekovima su malo verovatne, iako rivastigmin može da inhibira metabolizam drugih lekova koji se odvija preko butirilholinesteraze.

Trudnoća

Rivastigmin i/ili metaboliti prolaze placentu kod gravidnih životinja. Nije poznato da li se to dešava kod ljudi. Nema kliničkih podataka o primeni rivastigmina kod trudnica. U peri/postnatalnim ispitivanjima kod pacova zabeleženo je produženo vreme gestacije. Rivastigmin se ne sme koristiti u trudnoći osim ukoliko to nije zaista neophodno.

Dojenje

Kod životinja, rivastigmin se izlučuje u mleko. Nije poznato da li se rivastigmin izlučuje u majčino mleko. Prema tome, žene koje primenjuju rivastigmin ne treba da doje.

Plodnost

Kod pacova nisu zabeležena neželjena dejstva na plodnost i reproduktivnu sposobnost (videti odeljak 5.3). Nisu poznata dejstva rivastigmina na plodnost kod ljudi.

Alchajmerova bolest može da izazove postepeno slabljenje sposobnosti za upravljanje vozilom i rukovanje mašinama. Štaviše, rivastigmin može da izazove sinkopu ili delirijum. Posledično, rivastigmin ima minimalno ili umereno dejstvo na sposobnost upravljanja vozilom i rukovanje mašinama. Prema tome, kod pacijenata sa demencijom koji su na terapiji rivastigminom, sposobnost da nastave da upravljaju vozilom ili rukuju mašinama, treba rutinski da kontroliše ordinirajući lekar.

Sažetak bezbednosnog profila

Reakcije kože na mestu aplikacije (obično blagi do umereni eritem na mestu aplikacije), su najčešće zabeležene neželjene reakcije kod primene leka Exelon, transdermalnog flastera. Sledeće najčešće neželjene reakcije su gastrointestinalne prirode, uključujući mučninu i povraćanje.

Neželjene reakcije prikazane u Tabeli 1 navedene su u skladu sa klasifikacijom MedDRA prema klasi sistema organa i kategoriji učestalosti. Kategorije učestalosti su definisane na sledeći način: veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1000 do <1/100); retko (≥1/10000 do <1/1000); veoma retko (<1/10000), nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

U Tabeli 1 su prikazane neželjene reakcije prijavljene kod 1670 pacijenata sa Alchajmerovom demencijom, lečenih u randomizovanoj, dvostruko slepoj, placebom i aktivno kontrolisanom kliničkom ispitivanju sa lekom Exelon, transdermalnim flasterima u trajanju od 24 do 48 nedelja i iz postmarketinških podataka.

Tabela 1

*U 24-nedeljnom kontrolisanom ispitivanju kod pacijenata japanskog porekla, zabeleženi su kao „veoma česti“ eritem na mestu aplikacije, edem na mestu aplikacije i pruritus na mestu aplikacije.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Kada su korišćene doze veće od 13,3 mg/24 h u prethodno pomenutom placebo kontrolisanom ispitivanju, nesanica i srčana insuficijencija su se javljale češće nego sa dozom od 13,3mg/24 h ili placebom, što ukazuje na dozno efektivnu povezanost. Međutim, ovi događaji se nisu javljali sa većom učestalošću kod primene leka Exelon 13,3 mg/24 h transdermalnih flastera u odnosu na placebo.

Sledeća neželjene reakcije su zabeležene jedino prilikom primene leka Exelon u obliku kapsula i oralnog rastvora, a ne u kliničkim ispitivanjima sa lekom Exelon, transdermalnim flasterima : osećaj slabosti, konfuzija, pojačano znojenje (često); ulkus na dvanaestopalačnom crevu, angina pektoris (retko); gastrointestinalna hemoragija (veoma retko); i pojedini slučajevi teškog povraćanja povezanog sa rupturom jednjaka (nepoznato).

Iritacija kože

U dvostruko slepim kontrolisanim kliničkim ispitivanjima, reakcije na mestu aplikacije su bile uglavnom blage do umerene težine. Incidenca kožnih reakcija na mestu aplikacije koje su dovele do obustave terapije je bila

≤2,3% kod pacijenata na terapiji lekom Exelon, transdermalnim flasterima. Incidenca kožnih reakcija na mestu aplikacije koje su dovele do obustave terapije bila je viša u azijskoj populaciji sa 4,9% i 8,4% u kineskoj i japanskoj populaciji.

U dva 24-nedeljna dvostruko slepa, placebom kontrolisana klinička ispitivanja, kožne reakcije su procenjivane pri svakoj poseti, korišćenjem skale za iritaciju kože. Iritacija kože, zapažena kod pacijenata na terapiji lekom Exelon transdermalnim flasterima, je uglavnom bila neznatne ili blage težine. Bila je procenjena kao teška kod

≤2,2% pacijenata u ovim ispitivanjima i kod ≤3,7% pacijenata na terapiji lekom Exelon transdermalnim flasterima u ispitivanju na Japancima.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Simptomi

Većina slučajeva nenamernog predoziranja oralno uzetim rivastigminom nije povezivana ni sa kakvim kliničkim znacima ili simptomima i skoro svi ovi pacijenti su nastavili terapiju rivastigminom 24 h nakon predoziranja.

Holinergička toksičnost je prijavljivana sa muskarinskim simptomima, koji su uočeni kod umerenog trovanja kao što su mioza, crvenilo, poremećaji gastrointestinalnog sistema uključujući abdominalni bol, mučninu, povraćanje i dijareju, bradikardija, bronhospazam i povećana bronhijalna sekrecija, hiperhidroza, nevoljno mokrenje i/ili defekacija, suzenje očiju, hipotenzija i hipersekrecija pljuvačke.

U težim slučajevima mogu se razviti i nikotinska dejstva kao što su mišićna slabost, fascikulacije, epileptični napadi i respiratorni arest sa mogućim smrtnim ishodom.

Dodatno, postojali su i postmarketinški slučajevi vrtoglavice, tremora, glavobolje, somnolencije, stanja konfuzije, hipertenzije, halucinacija i premora. Predoziranje lekom Exelon transdermalnim flasterom nastalo zbog pogrešne primene/doziranja (aplikacija više flastera istovremeno) je prijavljivano u postmarketinškom ispitivanju i retko u kliničkim ispitivanjima.

Vođenje terapije

Budući da rivastigmin ima poluvreme eliminacije u plazmi otprilike 3,4 h, a da je trajanje inhibicije acetiholinesteraze otprilike 9 h, preporučuje se da se u slučaju asimptomatskog predoziranja lekom Exelon, transdermalni flasteri odmah svi uklone i da se ne smeju stavljati u naredna 24 h. Kada je predoziranje praćeno teškom mučninom i povraćanjem, treba razmotriti primenu antiemetika. Ako je neophodno, treba dati i simptomatsku terapiju za druge neželjene reakcije.

Kod masivnog predoziranja može se koristiti atropin. Preporučuje se početna doza od 0,03 mg/kg intravenskog atropin-sulfata, a potom davati dodatne doze na osnovu kliničkog odgovora. Ne preporučuje se upotreba skopolamina kao antidota.