Emflyx 10mg film tableta

Farmakoterapijska grupa: Lekovi koji se upotrebljavaju u dijabetesu (antidijabetici). Lekovi koji snižavaju glukozu u krvi, isključujući insuline.

ATC šifra: A10BK03

Mehanizam dejstva

Empagliflozin je reverzibilni, visoko potentni (IC⁵⁰ iznosi 1,3 nmol) i selektivni kompetitivni inhibitor natrijum-glukoznog kotransportera 2 (SGLT2). Empagliflozin ne inhibira druge transportere glukoze, koji su važni za transport glukoze u periferna tkiva i 5000 puta je selektivniji za SGLT2 u odnosu na SGLT1, koji je glavni transporter odgovoran za resorpciju glukoze u crevima. SGLT2 je visoko eksprimiran u bubregu, dok je ekspresija u drugim tkivima vrlo niska ili izostaje. Kao glavni transporter odgovoran je za reapsorpciju glukoze iz glomerularnog filtrata u cirkulaciju. Kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 i hiperglikemijom filtrira se i reapsorbuje veća količina glukoze.

Empagliflozin poboljšava kontrolu glikemije kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 tako što smanjuje reapsorpciju glukoze u bubregu. Količina glukoze koju bubreg eliminiše pomoću tog glukuretskog mehanizma zavisi od koncentracije glukoze u krvi i GFR-u. Inhibicija transportera SGLT2 kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 i hiperglikemijom dovodi do izlučivanja viška glukoze u urin. Dodatno, započinjanje terapije empagliflozinom povećava izlučivanje natrijuma što dovodi do osmotske diureze i smanjenog intravaskularnog volumena.

Kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 izlučivanje glukoze putem urina povećalo se neposredno nakon prve doze empagliflozina i stabilno je tokom 24-časovnog intervala doziranja. Povećano izlučivanje glukoze putem urina održalo se do kraja 4-nedeljnog perioda terapije iznoseći u proseku približno 78 g/dan.

Povećano izlučivanje glukoze putem urina imalo je za posledicu trenutno smanjenje koncentracije glukoze u plazmi kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2.

Empagliflozin smanjuje koncentraciju glukoze natašte i nakon jela. Mehanizam dejstva empagliflozina ne zavisi od funkcije beta-ćelija i insulinskog puta, a to doprinosi niskom riziku od hipoglikemije. Uočeno je poboljšanje surogat markera funkcije beta-ćelija uključujući HOMA-β (engl. Homeostasis Model Assessment β). Dodatno, izlučivanje glukoze putem urina izaziva gubitak kalorija koji je povezan sa gubitkom telesne masti i smanjenjem telesne mase. Glukozurija, koja je primećena kod primene

empagliflozina, bila je praćena diurezom koja može doprineti trajnom i umerenom smanjenju krvnog pritiska.

Empagliflozin smanjuje i reapsorpciju natrijuma i povećava količinu natrijuma koja dospeva u distalne tubule. To može uticati na nekoliko fizioloških funkcija, uključujući, između ostalog: povećanje tubuloglomerularne povratne sprege i smanjenje intraglomerularnog pritiska, smanjenje prethodnog i naknadnog opterećenja srca, smanjenje simpatičke aktivnosti i smanjenje stresa zida leve komore što su pokazale niže vrednosti NT-proBNP-a koje mogu imati koristan uticaj na srčano remodelovanje, pritisak punjenja i dijastolnu funkciju, kao i na očuvanje strukture i funkcije bubrega. Drugi efekti kao povećanje hematokrita, smanjenje telesne mase i krvnog pritiska dodatno doprineti korisnom uticaju na srce i bubrege.

Klinička efikasnost i bezbednost

Dijabetes melitus tip 2

Poboljšanje kontrole glikemije i smanjenje kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta integralni su deo terapije dijabetes melitusa tip 2.

Glikemijska efikasnost i kardiovaskularni ishodi bili su ocenjeni kod ukupno 14663 pacijenta sa dijabetes melitusom tip 2 koji su uzimali terapiju u 12 dvostruko slepih, placebo i aktivno kontrolisanih kliničkih studija od kojih je 9295 uzimalo empagliflozin (empagliflozin 10 mg: 4165 pacijenata; empagliflozin 25 mg: 5130 pacijenta). Terapija u pet studija trajala je 24 nedelje; sa produžetkom ovih i drugih studija pacijenti su bili izloženi empagliflozinu do 102 nedelje.

Terapija empagliflozinom u obliku monoterapije i u kombinaciji sa metforminom, pioglitazonom, sulfonilureom, inhibitorima enzima DPP-4 i insulinom dovelo je do klinički značajnog poboljšanja HbA1c i glukoze u plazmi natašte (FPG), smanjenja telesne mase, kao i sistolnog i dijastolnog krvnog pritiska.

Primena empagliflozina 25 mg rezultovala je većim brojem pacijenata koji su postigli ciljne vrednosti HbA1c niže od 7% i manjim brojem pacijenata kojima je bila potrebna dodatna terapija u cilju postizanja zadovoljavajuće glikemije (glycaemic rescue), u poređenju sa primenom empagliflozina 10 mg i placeba. Veća početna vrednost HbA1c bila je povezana sa većim smanjenjem HbA1c. Dodatno, empagliflozin je, kao dodatak standardnoj terapiji, smanjio kardiovaskularni mortalitet kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 i dijagnostikovanom kardiovaskularnom bolešću.

Monoterapija

Efikasnost i bezbednost monoterapije empagliflozinom procenjivana je u dvostruko slepoj, placebo i aktivno kontrolisanoj studiji u trajanju od 24 nedelje kod prethodno nelečenih pacijenata. Terapija empagliflozinom dovela je do statistički značajnog (p < 0,0001) smanjenja HbA1c u poređenju sa placebom (Tabela 2) i klinički značajnog smanjenja FPG.

U prethodno određenoj analizi pacijenata (N=201), sa početnim HbA1c ≥ 8,5%, terapija je rezultovala smanjenjem HbA1c u odnosu na početnu vrednost u iznosu od -1,44% za empagliflozin 10 mg, -1,43% za empagliflozin 25 mg, -1,04% za sitagliptin, i povećanjem od 0,01% za placebo.

U dvostruko slepom, placebo kontrolisanom produžetku ove studije, smanjene vrednosti HbA1c, telesne mase i krvnog pritiska bile su održane do 76. nedelje.

Tabela 2: rezultati efikasnosti placebo kontrolisane studije primene empagliflozina kao monoterapije u trajanju od 24 nedelje^a.

^a Celi skup analiza (engl. Full analysis set, FAS) sa primenom „poslednjeg prenetog zapažanja“ (engl. Last observation carried forward, LOCF) pre primene terapije za brzo postizanje zadovoljavajuće glikemije (glycaemic rescue).

1 Srednja vrednost prilagođena za početnu vrednost.

2 Statistička značajnost nije procenjivana zbog urađenog naknadnog testa kao potvrde.

3 95% CI.

⁴ LOCF, cenzurisane vrednosti nakon terapije za brzo postizanje zadovoljavajućeg krvnog pritiska (antihypertensive rescue).

*p-vrednost < 0,0001. Kombinovana terapija

Empagliflozin kao dodatak uz metformin, sulfonilureu i pioglitazon

Empagliflozin kao dodatak uz metformin, metformin i sulfonilureu, ili pioglitazon sa ili bez metformina imao je za posledicu statistički značajne (p < 0,0001) smanjene vrednosti HbA1c i smanjenje telesne mase u poređenju sa placebom (Tabela 3). To je dodatno rezultovalo klinički značajnim smanjenjem vrednosti FPG, sistolnog i dijastolnog krvnog pritiska u poređenju sa placebom.

U dvostruko slepom i placebo kontrolisanom produžetku ovih studija, smanjenje vrednosti HbA1c, telesne mase i krvnog pritiska bilo je održano do 76. nedelje.

Tabela 3: Rezultati efikasnosti 24-nedeljnih placebo kontrolisanih studija^a

^a Celi skup analiza (FAS) sa primenom „poslednjeg prenetog zapažanja“ (LOCF) pre primene terapije za brzo postizanje zadovoljavajuće glikemije (engl. glycaemic rescue).

1 Srednja vrednost prilagođena za početnu vrednost.

2 Statistička značajnost nije procenjivana zbog urađenog naknadnog testa kao potvrde.

³ LOCF, cenzurisane vrednosti nakon terapije za brzo postizanje zadovoljavajućeg krvnog pritiska (antihypertensive rescue).

* p-vrednost < 0,0001.

U kombinaciji sa metforminom kod prethodno nelečenih pacijenata

Studija sa faktorskim dizajnom u trajanju od 24 nedelje sprovedena e u cilju ocenjivanja efikasnosti i bezbednosti empagliflozina kod prethodno nelečenih pacijenata. Terapija empagliflozinom u kombinaciji sa metforminom (5 mg i 500 mg; 5 mg i 1000 mg; 12,5 mg i 500 mg; te 12,5 mg i 1000 mg primenjivani dva puta dnevno) dovela je do statistički značajnih poboljšanja vrednosti HbA1c (Tabela 4) i dovela je do većih smanjenja vrednosti FPG (u poređenju sa pojedinačnim komponentama) i telesne mase (u poređenju sa metforminom).

Tabela 4: Rezultati efikasnosti u 24. nedelji za empagliflozin u kombinaciji sa metforminom u poređenju sa pojedinačnim komponentama^a

Met = metformin; empa = empagliflozin.

1 srednja vrednost prilagođena za početnu vrednost.

^a Analize su provedene na celom skupu za analizu (engl. Full analysis set, FAS) pomoću pristupa zapaženih slučajeva (engl. observed cases, OC).

b Daje se u dve jednako podeljene doze na dan kada se daje uz metformin.

c Daje se u dve jednako podeljene doze na dan.

*p < 0,0062 za HbA1c.

Empagliflozin kod pacijenata kod kojih nije postignuta adekvatna kontrola glikemije primenom metformina i linagliptina

Kod pacijenata kod kojih nije postignuta adekvatna kontrola glikemije primenom metformina i linagliptina 5 mg, terapija empagliflozinom 10 mg ili 25 mg dovela je do statistički značajnog smanjenja HbA1c (p < 0,0001) i smanjenja telesne mase u poređenju sa placebom (tabela 5). Dodatno, terapija je dovela do klinički značajnog smanjenja FPG, sistolnog i dijastolnog krvnog pritiska u poređenju sa placebom.

Tabela 5: Rezultati efikasnosti nakon 24 nedelje placebo kontrolisane studije kod pacijenata kod kojih nije postignuta adekvatna kontrola glikemije primenom metformina i linagliptina 5 mg

1 Srednja vrednost prilagođena za početnu vrednost.

2 Statistička značajnost nije ocenjivana; nije deo sekvencijalne test procedure za sekundarne parametre praćenja.

³ Modeli mešovitih efekata za ponovljena merenja (engl. mixed effects models for repeated measurements, MMRM model) na celom skupu za analizu (FAS) pomoću pristupa zapaženih slučajeva (OC), uključivao je početnu vrednost HbA1c, početni eGFR (engl. Modification of Diet in Renal Disease, MDRD), geografsko područje, posetu, terapiju i terapiju uzimajući u obzir interakciju tokom posete (engl. treatment by visit interaction). Za telesnu masu uključena je početna vrednost.

⁴ MMRM model je uključivao početnu vrednost sistolnog krvnog pritiska i početnu vrednost HbA1c kao linearnu(e) kovarijantu(e), a početnu vrednost eGFR, geografsko područje, terapiju, posetu i posetu uzimajući u obzir interakciju tokom posete (engl. visit by treatment interaction) kao fiksne efekte.

5 Pacijenti randomizovani u placebo grupu su uzimali placebo i linagliptin 5 mg sa metforminom kao osnovnom terapijom.

6 Pacijenti randomizovani u grupe empagliflozin 10 mg ili 25 mg su uzimali empagliflozin 10 mg ili 25 mg i linagliptin 5 mg sa metforminom kao osnovnom terapijom.

* p-vrednost < 0,0001.

U prethodno definisanoj podgrupi pacijenata sa početnom vrednošću HbA1c koja je veća ili jednaka 8.5% smanjenje početne vrednost HbA1c bilo je -1,3% sa empagliflozinom 10 mg i 25 mg u 24. nedelji (p < 0,0001) u poređenju sa placebom.

Podaci iz 24-mesečne terapije empagliflozinom kao dodatak metforminu u poređenju sa glimepiridom

U studiji u kojoj su se upoređivale efikasnost i bezbednost empagliflozina 25 mg u odnosu na glimepirid (do 4 mg na dan), kod pacijenata kod kojih nije postignuta adekvatna kontrola glikemije metforminom kao monotrapijom, terapija empagliflozinom na dnevnoj bazi je dovela do superiornog smanjenja vrednosti HbA1c (Tabela 6) i klinički značajnog smanjenja vrednosti FPG u poređenju sa glimepiridom.Terapija empagliflozinom na dnevnoj bazi dovela je do statistički značajnog smanjenja telesne mase, sistolnog i dijastolnog krvnog pritiska, kao i statistički značajno nižeg procenta pacijenata sa hipoglikemijskim događajima u poređenju sa glimepiridom (2,5% za empagliflozin, 24,2% za glimepirid, p < 0,0001).

Tabela 6: Rezultati efikasnosti u 104. nedelji u aktivno kontrolisanoj studiji u kojoj se upoređuje empagliflozin u odnosu na glimepirid kao dodatak metforminu^a

^a Celi skup analiza (FAS) sa primenom „poslednjeg prenetog zapažanja“ (LOCF) pre primene terapije za brzo postizanje zadovoljavajuće glikemije (engl. glycaemic rescue).

b Do 4 mg glimepirida.

1 Srednja vrednost prilagođena za početnu vrednost.

² LOCF, cenzurisane vrednosti nakon terapije za brzo postizanje zadovoljavajućeg krvnog pritiska (antihypertensive rescue).

* p-vrednost < 0,0001 za neinferiornost i p-vrednost = 0,0153 za superiornost.

** p-vrednost < 0,0001.

Dodatak terapiji insulinom

Empagliflozin kao dodatak terapiji insulinom, kada se insulin primenjuje viša puta dnevno

Efikasnost i bezbednost empagliflozina kao dodatka insulinu, koji se primenjuje više puta dnevno, sa ili bez istovremene terapije metforminom, procenjivana je u dvostruko slepoj, placebo kontrolisanoj studiji u trajanju od 52 nedelje. Tokom početnih 18 nedelja i poslednjih 12 nedelja doza insulina je bila konstantna, ali se između 19. i 40. nedelje prilagođavala u cilju postizanja koncentracije glukoze < 100 mg/dl [5,5 mmol/l] natašte, i koncentracije glukoze < 140 mg/dl [7,8 mmol/l] postprandijalno.

U 18. nedelji empagli lozin je pokazao statistički značajno poboljšanje vrednosti HbA1c u poređenju sa placebom (Tabela 7).

U 52. nedelji terapija empagliflozinom je dovela do statistički značajnog smanjenja HbA1c i smanjenja doze insulina u poređenju sa placebom, i smanjenja vrednosti FPG, kao i telesne mase.

Tabela 7: Rezultati efikasnosti u 18. i 52. nedelji u placebo kontrolisanoj studiji empagliflozina uz višestruke dnevne doze insulina, sa ili bez metformina

1 Srednja vrednost prilagođena za početnu vrednost.

² Nedelja 19-40: režim terapije usmeren ka cilju (engl. treat-to-target) za prilagođavanje doze insulina kako bi se postigle prethodno definisane ciljne vrednosti glukoze u krvi (< 100 mg/dl (5,5 mmol/l) natašte, < 140 mg/dl (7,8 mmol/l) postprandijalno).

* p-vrednost < 0,0001.

** p-vrednost = 0,0003.

*** p-vrednost = 0,0005.

# p-vrednost = 0,0040.

Empagliflozin kao dodatak bazalnom insulinu

Efikasnost i bezbednost empagliflozina kao dodatka bazalnom insulinu, sa ili bez metformina i/ili sulfoniluree procenjivana je u dvostruko slepoj, placebo kontrolisanoj studiji u trajanju od 78 nedelja. Tokom početnih 18 nedelja doza insulina je bila stabilna, ali se prilagođavala u cilju postizanja FPG < 110 mg/dl u narednih 60 nedelja.

U 18. nedelji empagliflozin je postigao statistički značajno poboljšanje HbA1c (Tabela 8).

U 78. nedelji empagliflozin je postigao statistički značajno smanjenje HbA1c i smanjenje doze insulina u poređenju sa placebom. Dodatno, empagliflozin je doveo do smanjenja FPG, telesne mase i krvnog pritiska.

Tabela 8: Rezultati efikasnosti u 18. i 78. nedelji u placebo kontrolisanoj studiji empagliflozina kao dodatka bazalnom insulinu, sa ili bez metformina ili sulfoniluree^a

^a Celi skup analiza (FAS) - završna analiza primenom „poslednjeg prenetog zapažanja“ (LOCF) pre terapije za brzo postizanje zadovoljavajuće glikemije (engl. glycaemic rescue).

1 srednja vrednost prilagođena za početnu vrednost.

* p-vrednost < 0,0001.

** p-vrednost < 0,025.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega, podaci iz 52-nedeljne placebo kontrolisane studije

Efikasnost i bezbednost empagliflozina kao dodatka antidijabetičkoj terapiji procenjivane su kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega u dvostruko slepoj, placebo kontrolisanoj studiji u trajanju od 52 nedelje.

Terapija empagliflozinom je dovela do statistički značajnog smanjenja HbA1c (Tabela 9) i klinički značajnog poboljšanja FPG u poređenju sa placebom u 24. nedelji. Poboljšanje HbA1c, telesne mase i krvnog pritiska je bilo održano do 52. nedelje.

Tabela 9: Rezultati u 24. nedelji u placebo kontrolisanoj studiji empagliflozina kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega i dijabetes melitusom tip 2^a

^a Celi skup analiza (FAS) primenom „poslednjeg prenetog zapažanja“ (LOCF) pre primene terapije za brzo postizanje zadovoljavajuće glikemije (engl. glycaemic rescue).

1 Srednja vrednost prilagođena za početnu vrednost.

2 Statistička značajnost nije ocenjivana zbog urađenog naknadnog testa kao potvrde.

* p<0,0001

Kardiovaskularni ishod

Dvostruko slepa, placebo kontrolisana studija EMPA-REG OUTCOME uporedila je objedinjene doze empagliflozina 10 mg i 25 mg sa placebom, kao dodatak standardnoj terapiji kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 i već dijagnostikovanom kardiovaskularnom bolešću. Ukupno 7020 pacijenata je bilo lečeno (empagliflozin 10 mg: 2345, empagliflozin 25 mg: 2342, placebo: 2333) i praćeno tokom medijane od 3,1 godine. Prosečna starosna dob pacijenata je bila 63 godine, srednja vrednost HbA1c je bila 8,1%, a 71,5% su bili muškarci. Na početku studije, 74% pacijenata je uzimalo metformin, 48% insulin, a 43% sulfonilureu. Približno polovina pacijenata (52,2%) imala je vrednost eGFR od 60-90

ml/min/1,73 m², 17,8% pacijenata imalo je eGFR vrednost od 45-60 ml/min/1,73 m², a 7,7% pacijenata imalo je eGFR vrednost od 30-45 ml/min/1,73 m².

U 12. nedelji, u poređenju sa početnom vrednošću od 0,11% (0,02) u placebo grupi, uočeno je prilagođeno srednje (SE) poboljšanje vrednosti HbA1c od 0,65% (0,02) i 0,71% (0,02) u grupama na terapiji empagliflozinom 10 i 25 mg. Nakon prvih 12 nedelja kontrola glikemije se optimizovala nezavisno od terapije u studiji. Zato je dejstvo bilo smanjeno u 94. nedelji uz prilagođeno srednje (SE) poboljšanje vrednosti HbA1c od 0,08% (0,02) u placebo grupi, a 0,50% (0,02) i 0,55% (0,02) u grupama na terapiji empagliflozinom 10 i 25 mg.

U poređenju sa placebom, empagliflozin je bio superioran u prevenciji primarnog složenog parametra praćenja ishoda, koji se sastojao od kardiovaskularne smrti, infarkta miokarda bez smrtnog ishoda ili moždanog udara bez smrtnog ishoda. Efekat terapije je bilo podstaknut značajnim smanjenjem kardiovaskularne smrti bez značajnih promena u učestalosti infarkta miokarda bez smrtnog ishoda ili moždanog udara bez smrtnog ishoda. Smanjenje kardiovaskularne smrti je bilo uporedivo za empagliflozin 10 mg i 25 mg (Slika 1) i potvrđeno poboljšanim ukupnim preživljenjem (Tabela 10).

Efikasnost u sprečavanju kardiovaskularnog mortaliteta nije bila uverljivo potvrđena kod pacijenata koji su istovremeno uzimali empagliflozin sa DPP-4 inhibitorima, niti kod pacijenata crne rase, jer je zastupljenost ovih grupa u studiji EMPA-REG OUTCOME bila ograničena.

Tabela 10: Efekat terapije za primarni kombinovani parametar praćenja, njegove komponente i mortalitet^a

a Set ispitanika, tj. pacijenti koji su primili najmanje jednu dozu ispitivanog leka.

b Objedinjene doze empagliflozina 10 mg i 25 mg.

* Budući da su podaci iz studije bili uključeni u interim analizu, primenjen je dvostrani 95,02%-tni interval vara p-vrednosti od manje od 0,0498 za značajnost.

Slika 1. Vreme do prve pojave kardiovaskularne smrti u studiji EMPA-REG OUTCOME

Srčana insuficijencija koja zahteva hospitalizaciju

U studiji EMPA-REG OUTCOME, empagliflozin je smanjio rizik od srčane insuficijencije koja zahteva hospitalizaciju u poređenju sa placebom (empagliflozin 2,7%; placebo 4,1%; HR (engl. hazard ratio) 0,65, 95% CI 0,50; 0,85).

Nefropatija

U studiji EMPA-REG OUTCOME, HR je za period do prvog događaja nefropatije iznosio 0,61 (95% CI 0,53; 0,70) za empagliflozin (12,7%) u odnosu na placebo (18,8%).

Dodatno, uz empagliflozin je bila učestalija (HR 1,82, 95% CI 1,40; 2,37) pojava trajne normoalbuminurije ili mikroalbuminurije (49,7%) kod pacijenata sa početnom makroalbuminurijom u poređenju sa placebom (28,8%).

Glukoza u plazmi natašte

U četiri placebo kontrolisane studije, terapija empagliflozinom u obliku monoterapije ili kao dodatna terapija uz metformin, pioglitazon, ili metformin plus sulfonilurea doveo je do srednje promene početne vrednosti za FPG u iznosu -20,5 mg/dl [–1,14 mmol/l] za empagliflozin 10 mg i -23,2 mg/dl [–1,29 mmol/l] za empagliflozin 25 mg, u poređenju sa placebom (7,4 mg/dl [0,41 mmol/l]). Ovaj efekat uočen je nakon 24 nedelje, a održan je 76 nedelja.

Koncentracije glukoze dva sata nakon obroka

Terapija empagliflozinom kao dodatnom terapijom uz metformin ili metformin i sulfonilureu dovela je do klinički značajnog smanjenja koncentracije glukoze 2 sata nakon obroka (test tolerancije nakon obroka) u

24. nedelji (dodatak uz metformin: placebo +5,9 mg/dl, empagliflozin 10 mg: -46,0 mg/dl, empagliflozin 25 mg: -44,6 mg/dl, dodatak uz metformin i sulfonilureu: placebo -2,3 mg/dl, empagliflozin 10 mg: -35,7

mg/dl, empagliflozin 25 mg: -36,6 mg/dl).

Pacijenti sa visokom početnom vrednosti HbA1c >10%

U prethodno definisanoj objedinjenoj analizi tri otvorene studije faze 3, terapija empagliflozinom 25 mg kod pacijenata sa teškom hiperglikemijom (N= 184, srednja početna vrednost HbA1c 11,15%) dovela je

do klinički značajnog smanjenja HbA1c za 3,27% u odnosu na početnu vrednost tokom 24. nedelje; grupe pacijenata koje su uzimale placebo ili empagliflozin 10 mg nisu bile uključene u ove studije.

Telesna masa

U prethodno definisanoj objedinjenoj analizi 4 placebo kontrolisane studije, terapija empagliflozinom dovela je do smanjenja telesne mase (-0,24 kg za placebo, -2,04 kg za empagliflozin 10 mg i -2,26 kg za empagliflozin 25 mg) u 24. nedelji, koje se održalo do 52. nedelje (-0,16 kg za placebo, -1,96 kg za empagliflozin 10 mg i -2,25 kg za empagliflozin 25 mg).

Krvni pritisak

Efikasnost i bezbednost empagliflozina procenjivana je u dvostruko slepoj, placebo kontrolisanoj studiji u trajanju od 12 nedelja kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 i visokim krvnim pritiskom na različitim antidijabetičkim i do dve antihipertenzivne terapije. Terapija empagliflozinom jednom dnevno dovela je do statistički značajnog poboljšanja vrednosti HbA1c, kao i poboljšanja 24-časovnog prosečnog sistolnog i dijastolnog krvnog pritiska utvrđenog ambulatnim praćenjem (Tabela 11). Terapija empagliflozinom dovela je do smanjenja sistolnog (SKP) i dijastolnog (DKP) krvnog pritiska merenog u sedećem položaju.

Tabela 11: Rezultati efikasnosti u 12. nedelji u placebo kontrolisanoj studiji empagliflozina kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 i sa neregulisanim krvnim pritiskom^a

a Celi skup analiza (FAS).

¹ LOCF, cenzurisane vrednosti nakon uzimanja antidijabetičke terapije za brzo ublažavanje simptoma (engl. antidiabetic rescue therapy).

2 Srednja vrednost prilagođena za početni HbA1c, početnu vrednost eGFR, geografsko područje i broj lekova za terapiju hipertenzije.

³ LOCF, cenzurisane vrednosti nakon uzimanja antidijabetičke terapije za brzo ublažavanje simptoma (engl. antidiabetic rescue therapy) ili promene antihipertenzivne terapije za brzo ublažavanje simptoma (engl. antihypertensive rescue therapy).

4 Srednja vrednost prilagođena za početnu vrednost sistolnog krvnog pritiska (SKP), početni HbA1c, početnu vrednost eGFR, geografsko područje i broj lekova za terapiju hipertenzije.

5 Srednja vrednost prilagođena za početnu vrednost dijastolnog krvnog pritiska (DKP), početni HbA1c, početnu vrednost eGFR, geografsko područje i broj lekova za terapiju hipertenzije.

* p-vrednost < 0,0001.

** p-vrednost < 0,001.

U prethodno definisanoj objedinjenoj analizi 4 placebo kontrolisane studije, terapija empagliflozinom dovela je do smanjenja sistolnog krvnog pritiska (empagliflozin 10 mg: -3,9 mmHg; empagliflozin 25 mg: -4,3 mmHg) u poređenju sa placebom (-0,5 mmHg) i dijastolnog krvnog pritiska (empagliflozin 10 mg: -1,8 mmHg; empagliflozin 25 mg: -2,0 mmHg) u poređenju sa placebom (-0,5 mmHg) u 24. nedelji koje se održalo do 52. nedelje.

Srčana insuficijencija

Empagliflozin kod pacijenata sa insuficijencijom srca i smanjenom ejekcionom frakcijom

Randomovano, dvostruko slepo, placebo kontrolisano ispitivanje (EMPEROR-Reduced) sprovedeno je kod 3730 pacijenata s hroničnom srčanom insuficijencijom (funkcionalni stepen II – IV prema klasifikaciji Njujorškog kardiološkog društva [engl. New York Heart Association, NYHA]) i smanjenom ejekcionom frakcijom (ejekciona frakcija leve komore [engl. left ventricular ejection fraction, LVEF] ≤ 40%) s ciljem utvrđivanja efikasnosti i bezbednosti primene 10 mg empagliflozina dnevno kao dodatka standardnoj terapiji insuficijencije srca. Primarna mera ishoda bilo je vreme do utvrđenog prvog događaja ili smrti zbog kardiovaskularnog uzroka ili hospitalizacije zbog insuficijencije srca. Događaj utvrđene hospitalizacije zbog insuficijencije srca (prve i ponovljene) i promene nagiba krive za eGFR (CKD-EPI)cr od početka ispitivanja uključeni su u potvrdno testiranje.

Terapija insuficijencije srca na početku ispitivanja uključivala je inhibitore angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE)/blokatore receptora angiotenzina/inhibitor angiotenzinskih receptora i neprilizina (88,3%), beta-blokatore (94,7%), antagoniste mineralokortikoidnih receptora (71,3%) i diuretike (95,0%).

Ukupno su 1863 pacijenta bila randomizovana za lečenje empagliflozinom u dozi od 10 mg (placebo: 1867), dok je medijana praćenja iznosila 15,7 meseci. Ispitivanu populaciju činilo je 76,1% muškaraca i 23,9% žena sa srednjom vrednošću starosnog doba od 66,8 godina (raspon: 25 – 94 godina), s time da je 26,8% ispitanika imalo 75 ili više godina. Među ispitivanom populacijom 70,5% bili su bele rase, 18,0% azijske rase i 6,9% crne rase. Pri randomizaciji 75,1% pacijenata imalo je NYHA stepen II, 24,4% NYHA stepen III i 0,5% NYHA stepen IV. Srednja vrednost LVEF-a iznosila je 27,5%. Na početku ispitivanja srednja vrednost eGFR-a iznosila je 62,0 ml/min/1,73 m2, a medijana odnosa albumina i kreatinina u urinu (engl. urinary albumin to creatinine ratio, UACR) iznosila je 22 mg/g. Oko polovina pacijenata (51,7%) imala je eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m², 24,1% od 45 do < 60 ml/min/1,73 m², 18,6% od 30 do < 45 ml/min/1,73 m² i 5,3% od 20 do < 30 ml/min/1,73 m².

Empagliflozin je bio superioran u odnosu na placebo u sprečavanju rizika od primarne kompozitne mere ishoda koja je obuhvatala smrt zbog kardiovaskularnog uzroka ili hospitalizaciju zbog insuficijencije srca. Osim toga, empagliflozin je značajno smanjio rizik od hospitalizacije zbog insuficijencije (prve i ponovljene) i značajno je smanjio brzinu smanjenja eGFR-a (tabela 12, slika 2).

Tabela 12: Efekti lečenja prema primarnim kompozitnim merama ishoda, njihovim komponentama i dve ključne sekundarne mere ishoda uključene u prethodno potvrđeno potvrdno testiranje

CV = kardiovaskularno; HHF = hospitalizacija zbog srčane insuficijencije.

eGFR = procenjena brzina glomerularne filtracije, CKD EPI = kolaborativna procena na osnovu epidemiologije hronične bubrežne bolesti.

* Nastup smrti zbog kardiovaskularnog uzroka i hospitalizacije zbog insuficijencije srca utvrdio je nezavisni komitet za kliničke događaje i analizirao na osnovu randomizovanog skupa.

**Nagib krive (engl. slope) za eGFR analiziran je na osnovu lečene grupe. Individualni nivo početnih vrednosti (engl. intercept) iznosio je -0,95 ml/min/1,73 m² za placebo i -3,02 ml/min/1,73 m² za empagliflozin. Individualni nivo početnih vrednosti predstavlja akutni efekat na eGFR, dok nagib krive predstavlja dugoročni efekat.

Slika 2: Vreme do prvog događaja utvrđene smrti zbog kardiovaskularnog uzroka ili hospitalizacije zbog insuficijencije srca

Rezultati primarne kompozitne mere ishoda uglavnom su bili u skladu s odnosom rizika manjim od 1 u prethodno specificiranim podgrupama, uključujući pacijente sa insuficijencijom srca, sa dijabetes melitusom tipa 2 ili bez nje i s oštećenjem ili bez oštećenja bubrežne funkcije (do eGFR-a od 20 ml/min/1,73 m²).

Empagliflozin kod pacijenata sa insuficijencijom srca i očuvanom ejekcionom frakcijom

Randomizovano, dvostruko slepo, placebo kontrolirano ispitivanje (EMPEROR-Preserved) sprovedeno je kod 5988 pacijenata s hroničnom insuficijencijom srca (NYHA stepen II – IV) i očuvanom ejekcionom frakcijom (ejekciona frakcija leve komore [engl. left ventricular ejection fraction, LVEF] > 40%) s ciljem utvrđivanja efikasnosti i bezbednosti primene 10 mg empagliflozina dnevno kao dodatka standardnoj terapiji. Primarna mera ishoda bilo je vreme do utvrđenog prvog događaja smrti zbog kardiovaskularnog uzroka ili hospitalizacije zbog insuficijencije srca. Događaj utvrđene hospitalizacije zbog insuficijencije srca (prve i ponovljene) i promjene nagiba krive za eGFR (CKD- EPI)cr od početka ispitivanja uključeni su u potvrdno testiranje. Terapija na početku ispitivanja uključivala je inhibitore angiotenzin konvertirajućeg enzima (ACE)/blokatore receptora angiotenzina/inhibitor angiotenzinskih receptora i neprilizina (80,7%), beta-blokatore (86,3%), antagoniste mineralokortikoidnih receptora (37,5%) i

diuretike (86,2%).

Ukupno je 2997 pacijenata bilo randomizovano za lečenje empagliflozinom u dozi od 10 mg (placebo: 2991), dok je medijana praćenja iznosila 26,2 meseca. Ispitivanu populaciju činilo je 55,3% muškaraca i 44,7% žena sa srednjom vrednošću starosnog doba od 71,9 godina (raspon: 22 – 100 godina), s tim da je 43,0% ispitanika imalo 75 ili više godina. Među ispitivanom populacijom 75,9% bili su bele rase, 13,8%

azijske rase i 4,3% crne rase. Pri randomizaciji 81,5% bolesnika imalo je NYHA stepen II, 18,1% NYHA stepen III i 0,3% NYHA stepen IV. Populacija u ispitivanju EMPEROR-Preserved uključivala je pacijente sa vrednošću LVEF-a < 50% (33,1%), sa vrednošću LVEF 50 do < 60% (34,4%) i sa vrednošću LVEF ≥ 60% (32,5%). Na početku ispitivanja srednja vrednost eGFR-a iznosila je 60,6 ml/min/1,73 m², a medijana odnosa albumina i kreatinina u mokraći (UACR) iznosila je 21 mg/g. Oko polovina pacijenata (50,1%) imala je eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m², 26,1% od 45 do < 60 ml/min/1,73 m², 18,6% od 30 do < 45 ml/min/1,73 m² i 4,9% od 20 do < 30 ml/min/1,73 m².

Empagliflozin je bio superioran u odnosu na placebo u sprečavanju rizika od primarne kompozitne mere ishoda koja je uključivala smrt zbog kardiovaskularnog uzroka ili hospitalizaciju zbog insuficijencije srca. Osim toga, empagliflozin je značajno smanjio rizik od hospitalizacije zbog insuficijencije srca (prve i ponovljene) i značajno je smanjio brzinu smanjenja eGFR-a (tabela 13, slika 3).

Tabela 13: Efekti lečenja prema primarnoj kompozitnoj meri ishoda, njenim komponentama i dve ključne sekundarne mere ishoda uključene u prethodno specificirano potvrdno testiranje

CV – kardiovaskularni; HHF – hospitalizacija zbog srčane slabosti.

eGFR = procenjena brzina glomerularne filtracije, CKD EPI = kolaborativna procena na osnovu epidemiologije hronične bubrežne bolesti.

* Nastup smrti zbog kardiovaskularnog uzroka i hospitalizacije zbog insuficijencije srca utvrdio je nezavisni komitet za kliničke događaje i analizirao na osnovu randomizovanog skupa.

**Nagib krive (engl. slope) za eGFR analiziran je na osnovu lečene grupe. Individualni nivo početnih vrednosti (engl. intercept) iznosio je -0,18 ml/min/1,73 m2 za placebo i -3.02 ml/min/1.73 m2 za empagliflozin. Individualni nivo početnih vrednosti predstavlja akutni efekat na eGFR, dok nagib krive predstavlja dugoročni efekat.

Slika 3: Vreme do prvog događaja utvrđene smrti zbog kardiovaskularnog uzroka ili hospitalizacije zbog insuficijencije srca

Rezultati primarne kompozitne mere ishoda su bili konzistentni u svim prethodno specificiranim pogrupama kategorizisanim prema npr. vrednosti LVEF, statusu s obzirom na dijabetes melitus ili bubrežnoj funkciji (do eGFR-a od 20 ml/min/1,73 m²).

Hronična bubrežna bolest

Randomizovano, dvostruko slepo, placebo kontrolisano ispitivanje empagliflozina u dozi od 10 mg primenjivanog jedanput dnevno kao dodatak standardnom lečenju (EMPA-KIDNEY) sprovedeno je na 6609 pacijenata sa hroničnom bubrežnom bolešću (eGFR ≥ 20 - < 45 ml/min/1,73 m²; ili eGFR ≥ 45 - < 90 ml/min/1,73 m² s odnosom albumina i kreatinina u mokraći (UACR) ≥ 200 mg/g) radi procene kardiorenalnih ishoda. Primarna mera ishoda bilo je vreme do prve pojave progresije bubrežne bolesti (održano smanjenje eGFR-a ≥ 40% od randomizacije, održani eGFR < 10 ml/min/1,73 m², završni stadijum bubrežne bolesti ili smrt zbog bubrežnog uzroka) ili kardiovaskularna smrt. Potvrdno testiranje obuhvatilo je prvu hospitalizaciju zbog insuficijencije srca ili kardiovaskularnu smrt, hospitalizaciju svih uzroka (prve i ponovljene) i smrtnost svih uzroka. Terapija na početku ispitivanja uključivala je odgovarajuću primjenu RAS-inhibitora (85,2% ACE inhibitor ili blokator angiotenzinskih receptora).

Ukupno su 3304 pacijenta bila randomizovana za lečenje empagliflozinom u dozi od 10 mg (placebo: 3305), dok je medijana praćenja iznosila 24,3 meseca. Ispitivanu populaciju činilo je 66,8% muškaraca i 33,2% žena sa srednjom vrednošću starosnog doba od 63,3 godina (raspon: 18 - 94 godine), s time da je 23,0% ispitanika imalo 75 ili više godina. Među ispitivanom populacijom 58,4% bili su bele rase, 36,2% azijske rase i 4,0% crne rase/Afroamerikanci.

Na početku ispitivanja srednja vrednost eGFR-a iznosila je 37,3 ml/min/1,73 m², 21,2% pacijenata je imalo eGFR ≥ 45 ml/min/1,73 m², 44,3% od 30 do < 45 ml/min/1,73 m², a 34,5% < 30 ml/min/1,73 m² uključujući 254 pacijenta s eGFR-om < 20 ml/min/1,73 m². Medijana UACR-a iznosila je 329 mg/g, 20,1% pacijenata je imalo UACR < 30 mg/g, 28,2% imalo je UACR 30 do ≤ 300 mg/g, a 51,7% imalo je UACR > 300 mg/g; 41,1% pacijenata imalo je UACR < 200 mg/g. Primarni uzroci hronične bubrežne bolesti bili su dijabetička nefropatija/dijabetička bubrežna bolest (31%), glomerularna bolest (25%), hipertenzivna/renovaskularna bolest (22%) i drugo/nepoznato (22%).

Empagliflozin je bio superioran u odnosu na placebo u smanjenju rizika od primarne kompozitne mere ishoda koja je obuhvatala progresiju bubrežne bolesti ili kardiovaskularnu smrt (videti tabelu 14). Osim toga, empagliflozin je značajno smanjio rizik od hospitalizacije (prve i ponovljene) usled svih uzroka.

Tabela 14: Efekti lečenja prema primarnoj kompozitnoj meri ishoda i ključnim sekundarnim merama ishoda uključenim u prethodno specificirano potvrdno testiranje i njegove komponente

eGFR = procenjena brzina glomerularne filtracije.

* Završni stadijum bubrežne bolesti (ZSBB, engl. end-stage kidney disease, ESKD) definisan je kao početak održavanja dijalizom ili dobijanje transplantiranog bubrega.

** Za određivanje pouzdanog odnsoa rizika bilo je premalo događaja smrti zbog bubrežnih uzroka.

^# Prethodno definisano kao jedan od dva kriterijuma prekida lečenja (engl. stopping criteria) u unapred planiranoj međuanalizi.

Slika 4: Vreme do progresije bubrežne bolesti ili utvrđene kardiovaskularne smrti, procenjena funkcija kumulativne incidencije

Rezultati primarne kompozitne mere ishoda uglavnom su bili konzistentni u svim prethodno specificiranim podgrupama, uključujući podgrupe prema kategoriji eGFR-a, osnovnom uzroku bubrežne bolesti, dijabetičkom statusu ili osnovnoj terapiji RAS inhibitorima. Benefiti lečenja bile su očigledniji kod pacijenata s većim nivoima albuminurije.

Tokom lečenja, smanjenje eGFR-a s vremenom se usporilo u grupi lečenoj empagliflozinom u poređenju sa grupom lečenom placebom (slika 5). Na osnovu unapred definisane analize svih merenja eGFR-a obavljenih od pregleda u 2. mesecu praćenja do poslednjeg pregleda, empagliflozin je usporio godišnju stopu smanjenja eGFR-a u poređenju sa placebom za 1,37 ml/min/1,73 m²/godina (95% CI 1,16; 1,59). Kod pacijenata lečenih empagliflozinom zabeleženo je početno smanjenje eGFR-a koji se vratio prema početnim vrednostima nakon prekida lečenja, što se pokazalo i u nekoliko drugih ispitivanja empagliflozina, što potvrđuje da hemodinamičke promene imaju ulogu u akutnim efektima empagliflozina na eGFR.

Slika 5: Promena eGFR-a tokom vremena*

* Rezultati modela mešovitih efekata za ponovljena merenja za eGFR (CKD-EPI) (ml/min/1,73 m²) tokom vremena – randomizovana grupa.

Pedijatrijska populacija

Dijabetes melitus tipa 2

Klinička efikasnost i bezbednost empagliflozina (10 mg uz mogućnost povećanja doze na 25 mg) i linagliptina (5 mg) jedanput dnevno ispitivane su kod dece i adolescenata uzrasta od 10 do 17 godina sa dijabetesom melitusom tipa 2 u placebo-kontrolisanoj studiji (DINAMO) tokom 26 nedelja, sa produženim periodom praćenja bezbednosti do 52 nedelje. Prateće terapije kao dodatak dijeti i fizičkoj aktivnosti uključivale su metformin (51%), kombinaciju metformina i insulina (40,1%), insulin (3,2%) ili nijednu terapiju (5,7%).

Prilagođena srednja promena HbA1c u 26. nedelji između empagliflozina (N=52) i placeba (N=53) od - 0,84% bila je klinički značajna i statistički značajna (95% CI -1,50, -0,19; p=0,0116). Pored toga, lečenje empagliflozinom u poređenju sa placebom dovelo je do klinički značajne prilagođene srednje promene FPG od -35,2 mg/dl (95% CI -58,6, -11,7) [-1,95 mmol/l (-3,25, -0,65)]

Srčana insuficijencija i hronično oboljenje bubrega

Evropska agencija za lekove odložila je obavezu podnošenja rezultata ispitivanja leka empagliflozin u svim podgrupama pedijatrijske populacije sa srčanom insuficijencijom i hroničnim oboljenjem bubrega (videti odeljak 4.2 za informacije o primeni leka u pedijatrijskoj populaciji).

Resorpcija

Farmakokinetika empagliflozina detaljno je ispitana kod zdravih dobrovoljaca i pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2. Nakon oralne primene, empagliflozin se vrlo brzo resorbovao, sa postizanjem maksimalnih koncentracija u plazmi pri medijani t^max od 1,5 sati nakon primenjene doze. Zatim su se koncentracije u plazmi smanjile na bifazni način sa brzom fazom distribucije i relativno sporom

terminalnom fazom. Srednja vrednost AUC-a u plazmi i C^max u stanju dinamičke ravnoteže iznosile su 1870 nmol.h/l i 259 nmol/l sa empagliflozinom 10 mg i 4740 nmol.h/l i 687 nmol/l sa empagliflozinom 25 mg primenjenim jednom dnevno. Sistemska izloženost empagliflozinu povećala se proporcionalno dozi. Farmakokinetički parametri nakon pojedinačne doze empagliflozina i u stanju dinamičke ravnoteže bili su slični, što ukazuje na linearnu farmakokinetiku u odnosu na vreme. Nije bilo klinički značajnih razlika u farmakokinetici empagliflozina između zdravih dobrovoljaca i pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2.

Primena empagliflozina 25 mg nakon obroka sa visokim sadržajem masti i kalorija dovela je do neznatno niže izloženosti leku; vrednosti AUC-a su se smanjile za približno 16%, a C^max za približno 37% u poređenju sa stanjem natašte. Uočeni efekat hrane na farmakokinetiku empagliflozina nije se smatrao klinički značajnim, pa se empagliflozin može uzimati sa ili bez hrane.

Distribucija

Na osnovu populacione farmakokinetičke analize procenjeno je da je prividni volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže iznosio 73,8 l. Nakon primene oralnog rastvora [¹⁴C]-empagliflozina kod zdravih dobrovoljaca, raspodela leka u crvenim krvnim zrncima je iznosila približno 37%, a vezivanje za proteine plazme 86%.

Biotransformacija

Glavni metaboliti empagliflozina nisu bili detektovani u humanoj plazmi, a najzastupljeniji metaboliti bila su tri konjugata glukuronida (2-, 3-, i 6-O glukuronid). Sistemska izloženost svakom metabolitu je iznosila manje od 10% ukupnog materijala povezanog sa lekom. Studije in vitro ukazuju da je primarni put metabolizma empagliflozina kod ljudi glukuronidacija pomoću uridin-5’-difosfo-glukuronoziltransferaza UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 i UGT1A9.

Eliminacija

Na osnovu populacione farmakokinetičke analize procenjeno je da prividno terminalno poluvreme eliminacije empagliflozina iznosi 12,4 sata, a prividni oralni klirens je iznosio 10,6 l/h. Interindividualne i rezidualne varijabilnosti za oralni klirens empagliflozina iznosile su 39,1%, odnosno 35,8%. Sa doziranjem jednom dnevno koncentracije empagliflozina u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže postignute su petom dozom. U skladu sa poluvremenom eliminacije, uočena je akumulacija do 22% u odnosu na AUC u plazmi pri stanju dinamičke ravnoteže.

Nakon primene oralnog rastvora [¹⁴C] empagliflozina kod zdravih dobrovoljaca, oko 96% radioaktivnosti povezane sa lekom bilo je izlučeno putem fecesa (41%) ili urina (54%). Većina radioaktivnosti povezane sa lekom, koja je izlučena putem fecesa i približno polovina radioaktivnosti, koja je izlučena putem urina, bile su formi nepromenjenog leka.

Posebne populacije pacijenata

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijenata sa blagim, umerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR < 30 - < 90 ml/min/1,73 m²) i kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom/terminalni stadijum oštećenja bubrega (ESRD), AUC empagliflozina se povećao za približno 18%, 20%, 66%, odnosno 48% u poređenju sa ispitanicima sa normalnom funkcijom bubrega. Maksimalna koncentracija empagliflozina u plazmi bila je slična kod ispitanika sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega i kod ispitanika sa bubrežnom insuficijencijom/terminalnim stadijumom oštećenja bubrega (ESRD), u poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcijom bubrega. Maksimalna koncentracija empagliflozina u plazmi bila je približno 20% veća kod ispitanika sa umerenim i teškim oštećenjima funkcije bubrega u poređenju sa ispitanicima sa normalnom funkcijom bubrega. Populaciona farmakokinetička analiza pokazala je da se prividni oralni klirens empagliflozina smanjio sa smanjenjem eGFR, dovodeći do povećane izloženosti leku.

Oštećenje funkcije jetre

Kod ispitanika sa blagim, umerenim i teškim oštećenjem funkcije jetre, prema klasifikaciji Child-Pugh, AUC empagliflozina se povećao za približno 23%, 47%, odnosno 75%, a C^max za približno 4%, 23%, odnosno 48% u poređenju sa ispitanicima sa normalnom funkcijom jetre.

Indeks telesne mase (BMI)

Na osnovu populacione farmakokinetičke analize, indeks telesne mase (engl. body mass index, BMI) nije imao klinički značajan uticaj na farmakokinetiku empagliflozina. U ovoj analizi procenjeno je da je bio 5,82%, 10,4% i 17,3% niži kod ispitanika sa BMI 30, 35, odnosno 45 kg/m² u poređenju sa ispitanicima sa indeksom telesne mase od 25 kg/m².

Pol

Pol nije imao klinički značajan uticaj na farmakokinetiku empagliflozina na osnovu populacione farmakokinetičke analize.

Rasa

U populacionoj farmakokinetičkoj analizi procenjeno je da je AUC bio 13,5% veći kod azijske populacije sa indeksom telesne mase 25 kg/m² u poređenju sa neazijskom populacijom sa istim indeksom telesne mase.

Starije osobe

Starosna dob nije imala klinički značajan uticaj na farmakokinetiku empagliflozina na osnovu populacione farmakokinetičke analize.

Pedijatrijska populacija

U pedijatrijskoj studiji faze I ispitivane su farmakokinetika i farmakodinamika empagliflozina (5 mg, 10 mg i 25 mg) kod dece i adolescenata uzrasta ≥ 10 do < 18 godina sa dijabetes melitusom tip 2. Posmatrani farmakokinetički i farmakodinamički odgovori su bili konzistentni sa odgovorima uočenim kod odraslih ispitanika.

Pedijatrijska studija faze 3 ispitivala je farmakokinetiku i farmakodinamiku (promenu HbA1c u odnosu na početnu vrednost) empagliflozina 10 mg uz mogućnost povećanja doze na 25 mg kod dece i adolescenata uzrasta od 10 do 17 godina sa dijabetesom melitusom tipa 2. Uočeni odnos izloženosti i odgovora bio je u celini uporediv kod odraslih i kod dece i adolescenata. Oralna primena empagliflozina dovela je do izloženosti u okviru opsega zabeleženog kod odraslih pacijenata.

Uočene geometrijske srednje vrednosti najnižih koncentracija i geometrijske srednje koncentracije 1,5 sati nakon primene u stanju dinamičke ravnoteže iznosile su 26,6 nmol/l i 308 nmol/l za empagliflozin 10 mg jedanput dnevno, odnosno 67,0 nmol/l i 525 nmol/l za empagliflozin u dozi 25 mg jedanput dnevno.

Jezgro tablete:

• Laktoza monohidrat

• Kroskarmeloza natrijum

• Celuloza, mikrokristalna

• Skrob, preželatinizovani

• Silicijum-dioksid koloidni, bezvodni

• Magnezijum-stearat

  Film obloga tablete:

  Opadry QX beige, sastava:

• Polivinil alkohol

• Talk

• Titan-dioksid

• Glicerol monokaprilokaprat

• Makrogol polivinil alkohol graft kopolimer

• FD&C yellow #5/ tartazine aluminium lake (E102)

• FD&C blue #2/ indigo carmine aluminium lake (E132)

• FD&C yellow #6/ sunset yellow FCF aluminium lake (E110)

Nije primenjivo

2 godine

Čuvati na temperaturi do 30° C.

Unutrašnje pakovanje je PVC/PVdC-Al/PVC blister koji sadrži 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 3 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

(i druga uputstva za rukovanje lekom)

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.