Lek Densiko XL se koristi u terapiji Parkinsonove bolesti u sledećim slučajevima:

• u inicijalnoj terapiji, kao monoterapija, u cilju odlaganja uvođenja levodope,

• u kombinovanoj terapiji sa levodopom, kada u toku razvoja bolesti efekat levodope oslabi ili postane neadekvatan i jave se oscilacije u terapijskom efektu leka ("end of dose" ili "on-off" tipovi fluktuacija).

Za oralnu upotrebu. Odrasli

Preporučuje se individualno prilagođavanje doze u zavisnosti od efikasnosti i tolerancije na lek. Lek

Densiko XL se primenjuje jednom dnevno, približno u isto vreme svakog dana. Lek Densiko XL može biti primenjen uz obrok ili nezavisno od njega (videti odeljak 5.2).

Lek Densiko XL, tablete sa produženim oslobađanjem je potrebno progutati cele, ne smeju se žvakati, niti gnječiti ili deliti.

Inicijalna titracija doze

Početna doza ropinirola, u obliku tablete sa produženim oslobađanjem, iznosi 2 mg primenjena jednom dnevno tokom prve nedelje terapije; navedenu dozu treba povećati na 4 mg primenjenu jednom dnevno, počev od druge nedelje terapije. Terapijski odgovor se može uočiti pri primeni doze od 4 mg ropinirola, u obliku tablete sa produženim oslobađanjem, jednom dnevno.

Kod pacijenata koji započnu terapiju primenom ropinirola u obliku tableta sa produženim oslobađanjem, u dozi od 2 mg/dnevno, kod kojih se jave neželjena dejstva koja ne mogu da podnesu, može biti od koristi prelazak na terapiju ropinirola u obliku film tableta sa trenutnim oslobađanjem u manjim dnevnim dozama, podeljenim u tri jednake pojedinačne doze.

Terapijski režim

Preporučuje se održavanje terapije najmanjom dozom ropinirola u obliku tablete sa produženim oslobađanjem, kojom se postiže kontrola simptoma bolesti.

Ukoliko se ne postigne ili ne održi zadovoljavajuća kontrola simptoma bolesti primenom ropinirola u obliku tableta sa produženim oslobađanjem u dozi od 4 mg jednom dnevno, dnevna doza se može povećavati za po 2 mg unutar perioda od nedelju dana ili duže, do doze ropinirola od 8 mg primenjene jednom dnevno u obliku tableta sa produženim oslobađanjem.

Ukoliko se ipak ne postigne ili ne održi zadovoljavajuća kontrola simptoma ni primenom doze ropinirola od 8 mg jednom dnevno u obliku tableta sa produženim oslobađanjem, dnevna doza se može povećavati za po 2 mg do 4 mg u razmacima od dve nedelje ili duže. Maksimalna dnevna doza ropinirola u obliku tablete sa produženim oslobađanjem iznosi 24 mg.

Preporučuje se da se pacijentima propiše najmanji broj tableta sa produženim oslobađanjem ropinirola koja je neophodna za postizanje potrebne doze, primenom najveće dostupne jačine tableta sa produženim oslobađanjem.

Ukoliko se terapija prekine tokom jednog dana ili duže, potrebno je razmotriti mogućnost ponovnog otpočinjanja terapije uz odgovarajuću titraciju doze (videti gore navedeni tekst).

Ukoliko se lek ropinirol uzima kao adjuvantna terapija levodopi, moguće je postepeno smanjivati dozu levodope, u zavisnosti od kliničkog odgovora. U kliničkim ispitivanjima, doza levodope smanjivana je postepeno za približno 30% od početne doze kod pacijenata koji su istovremeno primenjivali lek ropinirol. Kod pacijenata sa uznapredovalom Parkinsonovom bolešću, koji uzimaju lek ropinirol u kombinovanoj terapiji sa levodopom, može se javiti diskinezija pri inicijalnoj titraciji doze leka ropinirol. U okviru kliničkih ispitivanja pokazano je da smanjenje doze levodope može dovesti do ublažavanja diskinezije (videti odeljak 4.8).

Kada se prelazi sa terapijskog režima drugim agonistom dopamina na ropinirol, neophodno je pridržavati se uputstava nosioca dozvole za stavljanje leka u promet u vezi prekida upotreba leka, pre početka uzimanja ropinirola.

Kao i u slučaju ostalih agonista dopamina, neohodno je postepeno prekidati terapiju ropinirolom,

smanjenjem dnevne doze tokom perioda od nedelju dana (videti odeljak 4.4).

Prelazak sa terapije ropinirola u obliku tableta sa trenutnim oslobađanjem na terapiju ropinirola u obliku tableta sa produženim oslobađanjem

Pacijenti mogu preći sa terapije ropinirola u obliku tableta sa trenutnim oslobađanjem na terapiju ropinirola u obliku tableta sa produženim oslobađanjem unutar kratkog vremenskog perioda. Doza ropinirola u obliku tableta sa produženim oslobađanjem mora biti zasnovana na ukupnoj dnevnoj dozi ropinirola u obliku tableta sa trenutnim oslobađanjem koju je pacijent uzimao. U tabeli navedenoj u daljem tekstu, prikazane su preporučene doze ropinirola u obliku tableta sa produženim oslobađanjem za pacijente koji prelaze sa terapije ropinirola u obliku tableta sa trenutnim oslobađanjem:

Nakon prelaska na terapiju lekom ropinirol sa produženim oslobađanjem, doza leka se može prilagoditi u skladu sa terapijskim odgovorom (videti odeljke “Inicijalna titracija doze” i “Terapijski režim”).

Deca i adolescenti

Ne preporučuje se primena leka Densiko XL kod dece uzrasta ispod 18 godina, usled nedostatka podataka o efikasnosti i bezbednosti primene leka.

Stariji pacijenti

Klirens ropinirola je smanjen za približno 15% kod pacijenata starijih od 65 ili više godina. Iako se ne zahteva prilagođavanje doze, potrebno je individualno odrediti dozu ropinirola, uz pažljivo praćenje podnošljivosti do postizanja optimalnog kliničkog odgovora. Kod pacijenata starosti 75 i više godina može se razmotriti sporija titracija doze na početku terapije.

Poremećaj funkcije bubrega

Kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina između 30 i

50 mL/min) nije uočeno smanjenje klirensa ropinirola, što ukazuje da nije neophodno prilagođavanje doze u ovoj populaciji pacijenata.

U okviru studije u kojoj je ispitivana primena ropinirola kod pacijenata u krajnjem stadijumu bubrežne insuficijencije (pacijenti na hemodijalizi), pokazano je da se kod navedene grupe pacijenata treba izvršiti prilagođavanje doze na sledeći način: preporučena inicijalna doza leka Densiko XL je 2 mg jednom dnevno. Prilikom daljeg povećanja doze treba uzeti u obzir podnošljivost i efikasnost uzete terapije. Preporučena maksimalna doza leka Densiko XL je 18 mg/dan kod pacijenata koji su na redovnoj hemodijalizi. Dodatne doze nakon hemodijalize nisu potrebne (videti odeljak 5.2).

Primena ropinirola kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina <30 mL/min) bez redovne hemodijalize nije ispitivana.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. Teško oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina <30 mL/min) bez redovne hemodijalize.

Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre.

Somnolencija i epizode iznenadnog padanja u san

Primena ropinirol je bila udružena sa pospanošću i epizodama iznenadnog padanja u san, naročito kod pacijenata obolelih od Parkinsonove bolesti. Povremeno je zabeleženo iznenadno padanje u san tokom dnevnih aktivnosti, u nekim slučajevima bez samosvesti o tome ili bilo kakvih znakova upozorenja (videti odeljak 4.8). Pacijenti moraju biti obavešteni o ovome i treba ih savetovati da tokom terapije ropinirolom budu oprezni pri upravljanju motornim vozilima ili rukovanju mašinama. Pacijenti koji osete pospanost i/ili im se dogodila epizoda iznenadnog padanja u san, ne smeju upravljati vozilima niti rukovati mašinama.

Treba razmotriti smanjenje doze ili prekid terapije.

Psihijatrijski ili psihotični poremećaji

Pacijente sa izraženim psihijatrijskim ili psihotičnim poremećajima, ili sa postojanjem ovih poremećaja u istoriji bolesti ne treba lečiti agonistima dopamina osim ukoliko potencijalna korist prevazilazi moguće rizike primene leka.

Poremećaj kontrole impulsa

Potrebno je redovno pratiti stanje pacijenata u pogledu razvoja poremećaja kontrole impulsa. Potrebno je da pacijenti, kao i osobe koje brinu o njima, budu svesni da kod pacijenata koji su na terapiji agonistima dopamina uključujući i terapiju lekom Densiko XL može doći do simptoma poremećaja kontrole impulsivnog ponašanja, uključujući patološko kockanje, povišen libido, hiperseksualnost, epizode nekontrolisanog trošenja novca ili kupovine, impulsivno unošenje hrane (povećan unos hrane u kratkom vremenskom periodu) ili nekontrolisano unošenje hrane (unos veće količine hrane od količine potrebne da zadovolji glad). Ukoliko dođe do pojave navedenih simptoma, potrebno je razmotriti smanjenje doze ili postepeno ukidanje terapije.

Manije

Potrebno je redovno pratiti stanje pacijenata zbog razvoja manija. Pacijenti kao i osobe koje brinu o njima treba da budu svesni da se simptomi manije mogu javiti sa ili bez simptoma poremećaja kontrole impulsa kod pacijenata koji su na terapiji lekom Densiko XL. Ukoliko dođe do pojave navedenih simptoma, potrebno je razmotriti smanjenje doze ili postepeno ukidanje terapije.

Neuroleptični maligni sindrom

Simptomi koji ukazuju na neuroleptični maligni sindrom su prijavljeni prilikom naglog ukidanja dopaminske terapije. Zbog toga se preporučuje postepeno ukidanje terapije (videti odeljak 4.2).

Brzi prolazak leka kroz gastrointestinalni trakt

Tablete leka Densiko XL su formulisane tako da postepeno oslobađaju aktivnu supstancu unutar perioda od 24 sata. Ukoliko dođe do brzog prolaska leka kroz gastrointestinalni trakt, postoji rizik od nepotpunog oslobađanja aktivne supstance pa se ostaci leka mogu naći u stolici.

Hipotenzija

Zbog rizika od hipotenzije, preporučuje se kontrola krvnog pritiska, naročito na početku terapije, kod pacijenta sa ozbiljnim kardiovaskularnim oboljenjima (posebno u slučaju koronarne insuficijencije).

Sindrom obustave agonista dopamina (engl. DAWS - Dopamine agonist withdrawal syndrome) Sindrom DAWS je prijavljen sa agonistima dopamina, uključujući ropinirol (videti odeljak 4.8).

Da bi se kod pacijenata sa Parkinsonovom bolešću prekinula terapija, dozu ropinirola treba postepeno smanjivati (videti odeljak 4.2). Kada se terapija dopaminskim agonistima, uključujući i ropinirol prekida ili postepeno obustavlja, mogu se javiti nemotorna neželjena dejstva. Simptomi uključuju apatiju, anksioznost, depresiju, umor, preznojavanje ili bol koji mogu biti izraženi. Pacijente treba o ovome obavestiti pre

započinjanja smanjivanja doze dopaminskih agonista i redovno ih kontrolisati za to vreme. U slučaju trajanja simptoma, možda će biti neophodno privremeno povećati dozu ropinirola (videti odeljak 4.8).

Halucinacije

Halucinacije su poznato neželjeno dejstvokoje se javlja tokom terapije dopaminskim agonistima i levodopom. Pacijente treba informisati da su halucinacije moguće.

Posebna upozorenja o pomoćnim supstancama

Lek Densiko XL 2mg sadrži laktozu, monohidrat. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, potpunim nedostatkom enzima laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

Lek Densiko XL 4mg sadrži boju Sunset Yellow (E110) koja može da izazove alergijske reakcije. Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, tj. suštinski je bez natrijuma.

Ne postoje farmakokinetičke interakcije između ropinirola i levodope ili domperidona koje bi dovele do neophodnog prilagođavanja doze ropinirola.

Neuroleptici i drugi aktivni antagonisti dopamina koji deluju na centralni nervni sistem, kao što je sulpirid ili metoklopramid, mogu da smanje efikasnost ropinirola i zbog toga treba izbegavati istovremenu upotrebu navedenih lekova.

Primećena je povećana kocentracija ropinirola u plazmi kod pacijenta lečenih velikim dozama estrogena. Kod pacijenata koji već dobijaju hormonsku supstitucionu terapiju (HRT), uzimanje ropinirola može se započeti na uobičajeni način. Međutim, može biti neophodno prilagođavanje doze ropinirola prema kliničkom odgovoru, ako se HRT prekida ili uvodi tokom terapije ropinirolom.

Ropinirol se uglavnom metaboliše pomoću citohroma P450 izoenzima CYP1A2 . Ispitivanje farmakokinetike sprovedeno kod pacijenata obolelih od Parkinsonove bolesti uz primenu terapije ropinirola u obliku film tablete sa trenutnim oslobađanjem u dozi od 2 mg, tri puta dnevno, pokazalo je da ciprofloksacin povećava vrednost C^max ropinirola za 60%, a vrednost PIK ropinirola za 84%, sa potencijalnim rizikom od pojave neželjenih događaja. Zbog toga, kod pacijenta koji već uzimaju ropinirol, potrebno je prilagoditi dozu ropinirola ukoliko se u terapiju uvode ili se prekida terapija lekovima koji inhibiraju CYP1A2, npr. ciprofloksacin, enoksacin ili fluvoksamin.

Studija farmakokinetičke interakcije kod pacijenata sa Parkinsonovom bolešću, između ropinirola (primenjen u obliku tableta sa trenutnim oslobađanjem u dozi od 2 mg, tri puta dnevno) i teofilina, koji je supstrat CYP1A2, nije pokazala promenu farmakokinetike ni jednog od navedenih lekova.

Poznato je da pušenje indukuje metabolizam CYP1A2, zbog toga može biti potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata koji prestanu ili počnu da puše tokom terapije ropinirolom.

Zabeleženi su slučajevi izmenjene vrednosti INR kod pacijenata koji u terapiji primenjuju kombinaciju ropinirola i antagonista vitamina K. Neophodno je intenzivno praćenje kliničkih i bioloških parametara (INR).

Trudnoća

Nema adekvatnih podataka o upotrebi ropinirola kod žena u trudnoći. U toku trudnoće mpže doći do postepenog povećanja koncentracije ropinirola (videti odeljak 5.2).

Studije na životinjama su ukazale na reproduktivnu toksičnost leka (videti odeljak 5.3). S obzirom na to da nije poznat potencijalni rizik kod ljudi, ne preporučuje se uzimanje ropinirola tokom trudnoće, osim ukoliko potencijalna korist za pacijenta ne prevazilazi potencijalni rizik po fetus.

Dojenje

Pokazano je da materije srodne ropirinolu prolaze placentalnu barijeru i ulaze u mleko pacova u toku laktacije. Nepoznato je da li se ropirinol i njegovi metaboliti izlučuju u majčino mleko. Rizik po odojčad ne može biti isključen.

Ne preporučuje se primena ropinirola kod majki koje doje, jer on može inhibirati izlučivanje mleka.

Plodnost

Nema podataka o uticaju ropinirola na plodnost kod ljudi. Ispitivanjem fertiliteta kod ženki pacova, uočen je uticaj na implantaciju, ali ne i uticaj na fertilitet mužjaka (videti odeljak 5.3).

Pacijenti kod kojih se tokom terapije ropinirolom javljaju halucinacije, pospanost i epizode iznenadnog padanja u san, treba upozoriti da ne smeju upravljati vozilima ili rukovati mašinama i aktivnostima kod kojih je potrebna dodatna koncentracija, jer mogu dovesti u opasnost i sebe i druge od ozbiljnih povređivanja pa čak i smrti, i to sve dok se navedeni neželjeni efekti ne povuku (videti odeljak 4.4).

Prijavljena neželjena dejstva su navedena u nastavku prema klasi sistema organa i učestalosti javljanja. Neželjena dejstva su prijavljena tokom kliničkih ispitivanja kao monoterapija uzimanja ropinirola ili kao dodatna terapija levodopi.

Neželjena dejstva koja mogu da se jave tokom terapije sa ropinirolom definisana su po učestalosti na sledeći način: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), retko (≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma retko (< 1/10000), nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka). Unutar svake grupe učestalosti neželjena dejstva su prikazana po opadajućem stepenu ozbiljnosti.

Za vreme kliničkih studija, najčešće prijavljivane neželjene reakcije bile su somnolencija i mučnina tokom monoterapije i diskinezija tokom uzimanja ropinirola kao dodatne terapije uz lek levodopa.

Sledeće neželjene reakcije na lek su prijavljene u kliničkim ispitivanjima Parkinsonove bolesti sa tabletama ropinirola sa produženim oslobađanjem ili sa tabletama sa trenutnim oslobađanjem (filmom obložene tablete) u dozama do 24 mg/dan, ili tokom postmarketinškog praćenja:

*Agresivno ponašanje je bilo udruženo sa psihotičnim reakcijama, kao i sa simptomima kompulsivnog ponašanja

**Somnolencija je prijavljivana veoma često u okviru kliničkih ispitivana primene adjuvantne terapije uz primenu film tableta sa trenutnim oslobađanjem i često u okviru kliničkih ispitivanja primene adjuvantne terapije uz primenu tableta sa produženim oslobađanjem.

*** Kod pacijenata sa uznapredovalom Parkinsonovom bolešću, može se javiti diskinezija pri inicijalnoj titraciji doze ropinirola. U okviru kliničkih ispitivanja pokazano je da smanjenje doze levodope može dovesti do ublažavanja diskinezije (videti odeljak 4.2.)

****Mučnina je veoma često prijavljivana u okviru kliničkih ispitivanja primene adjuvantne terapije uz primenu film tableta sa trenutnim oslobađanjem, i često u okviru kliničkih ispitivanja primene adjuvantne terapije uz primenu tableta sa produženim oslobađanjem.

***** Ne-motorna neželjena dejstva mogu se javiti prilikom prekida ili postepenog obustavljanja terapije dopaminskim agonistima, uključujući ropinirol (videti odeljak 4.4).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Simptomi predoziranja ropinirolom vezani su za njegovu dopaminergičku aktivnost. Ovi simptomi se mogu ublažiti odgovarajućom terapijom antagonistima dopamina kao što su neuroleptici ili metoklopramid.