Lek Cornelin je indikovan kod odraslih za terapiju blage do umerene esencijalne hipertenzije.

Doziranje

Preporučena oralna doza je 10 mg jednom dnevno i treba je uzeti najmanje 15 min pre obroka. Doza se može povećati do 20 mg u zavisnosti od individualnog odgovora pacijenta.

Povećanje doze mora biti postepeno, jer može biti potrebno i do 2 nedelje do postizanja maksimalnog antihipertenzivnog efekta.

Pojedine osobe, neadekvatno kontrolisane samo jednim antihipertenzivnim lekom, mogu imati koristi od dodatne terapije lerkanidipinom uz terapiju blokatorom beta adrenergičkih receptora (npr. atenolol), diuretikom (npr. hidrohlortiazid) ili ACE inhibitorom (npr. kaptopril ili enalapril).

Budući da kriva odnosa doze i efekta ima strm nagib i da dostiže plato pri dozama između 20 mg i 30 mg, efikasnost leka se najverovatnije neće povećavati sa povećanjem doze, ali je moguće povećanje neželjenih dejstava.

Stariji pacijenti

Posebnu pažnju treba obratiti pri započinjaju terapije kod starijih pacijenata, iako farmakokinetički podaci i kliničko iskustvo ne ukazuju na potrebu prilagođavanja dnevne doze.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost lerkanidipina kod dece uzrasta do 18 godina nisu utvrđene. Nema dostupnih podataka.

Oštećenje funkcija bubrega i jetre

Posebnu pažnju treba obratiti kada se terapija započinje kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega ili jetre. Iako ovi pacijenti mogu dobro podnositi preporučeni raspon doza, potreban je oprez pri povećavanju doze do 20 mg dnevno. Antihipertenzivni efekat može biti pojačan kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre, te je shodno tome neophodno razmotriti prilagođavanje doze.

Lerkanidipin je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre ili kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (GFR < 30 mL/min), uključujući i pacijente na dijalizi (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Način primene

Mere predostrožnosti koje treba preduzeti pre primene ovog leka:

• Ovaj lek je poželjno uzimati ujutru, najmanje 15 minuta pre doručka.

• Ovaj lek se ne sme uzimati istovremeno sa sokom od grejpfruta (videti odeljke 4.3 i 4.5).

• Preosetljivost na aktivnu supstancu lerkanidipin ili na neku od pomoćnih supstanci ovog leka navedenih u odeljku 6.1

• Opstrukcija izlaznog puta leve komore

• Nelečena kongestivna srčana insuficijencija

• Nestabilna angina pektoris ili nedavni (unutar mesec dana) infarkt miokarda

• Teška oštećenja funkcije jetre

• Teška oštećenja funkcije bubrega (GFR < 30mL/min), uključujući i pacijente koji su na dijalizi

• Istovremena primena:

  • snažnih inhibitora CYP3A4 (videti odeljak 4.5)

  • ciklosporina (videti odeljak 4.5)

  • grejpfruta ili soka od grejpfruta (videti odeljak 4.5)

Sick-sinus sindrom (Sindrom bolesnog sinusa)

Posebnu pažnju treba obratiti kada se lerkanidipin-hidrohlorid primenjuje kod pacijenata sa sindromom bolesnog sinusa (ukoliko nije primenjen pejs-mejker in situ).

Disfunkcija leve komore

Iako kontrolisane hemodinamske studije nisu ukazale na poremećaj ventrikularne funkcije, neophodan je poseban nadzor kod pacijenata sa disfunkcijom leve komore.

Ishemijska bolest srca

Postoji podatak da neki od dihidropiridina kratkog dejstva mogu doprineti povećanju kardiovaskularnog rizika kod pacijenata sa ishemijskom bolešću srca. Iako je lerkanidipin-hidrohlorid dugotrajnog dejstva, potrebno je obratiti pažnju kod ovih pacijenata.

Pojedini dihidropiridini mogu, u retkim slučajevima, dovesti do prekordijalnog bola ili angine pektoris. Kod pacijenata sa već postojećom anginom pektoris može veoma retko doći do povećanja učestalosti, produženog trajanja ili intenziviranja napada. U izolovanim slučajevima, može doći do akutnog infarkta miokarda (videti odeljak 4.8).

Primena kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega ili jetre

Posebnu pažnju treba obratiti kada se terapija započinje kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega. Iako se očekuje dobra podnošljivost dnevne preporučene doze od 10 mg, povećanju doze do 20 mg dnevno, mora se pristupiti sa oprezom.

Antihipertenzivni efekat može biti pojačan kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre, i shodno tome neophodno je razmotriti prilagođavanje doze.

Lerkanidipin je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre, kao i kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (GFR < 30 mL/min), uključujući i pacijente na dijalizi (videti odeljak 4.2 i 4.3).

Peritonealna dijaliza

Lerkanidipin je doveden u vezu sa stvaranjem mutnog peritonealnog dijalizata kod pacijenata na peritoenalnoj dijalizi. Zamućenost je uslovljena povećanjem koncentracije triglicerida u peritonealnoj tečnosti. Iako je mehanizam nastanka nepoznat, ova zamućenost se povlači brzo nakon ukidanja terapije lerkanidinom. Sve ovo je veoma važno prepoznati, s obzirom na to da se zamućena peritonealna tečnost može pogrešno dovesti u vezu sa infektivnim peritonitisom i posledično nepotrebnom hospitalizacijom i empirijskom upotrebom antibiotika.

Alkohol

Konzumiranje alkohola treba izbegavati, s obzirom na to da može potencirati vazodilatatorne efekte antihipertenzivnih lekova (videti odeljak 4.5).

Induktori CYP3A4

Induktori CYP3A4, kao antikonvulzivi (npr. fenitoin, karbamazepin) i rifampicin mogu smanjiti koncentraciju lerkanidipina u plazmi, a samim tim i efikasnost lerkanidipina može biti manja od očekivane (videti odeljak 4.5).

Deca i adolescenti

Bezbednost i efikasnost lerkanidipina nije utvrđena kod dece.

Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom

Ovaj lek sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

Lek Cornelin sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi (sadržaj (Na) iznosi 0,0871 mmol/tableti odnosno 2,002 mg/tableti), to jest suštinski je "bez natrijuma".

Kontraindikacije u istovremenoj primeni

Inhibitori enzima CYP3A4

Lerkanidipin se metaboliše sistemom enzima CYP3A4, pa zbog toga istovremena primena inhibitora i induktora CYP3A4 može uticati na metabolizam i eliminaciju lerkanidipina. Studija interakcije sa snažnim CYP3A4 inhibitorom, ketokonazolom, pokazala je znatno povećanje koncentracije lerkanidipina u plazmi (petnaestostruko povećanje PIK-a i osmostruko povećanje C^max enantiomera S-lerkanidipina).

Kontraindikovana je istovremena primena lerkanidipina sa inhibitorima CYP3A4 (npr. ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, eritromicin, troleandomicin, klaritromicin) (videti odeljak 4.3).

Ciklosporin

Ciklosporin i lerkanidipin se ne smeju primenjivati istovremeno (videti odeljak 4.3).

Prilikom istovremene upotrebe lerkanidipina i ciklosporina, povećane su koncentracije obe aktivne supstance u plazmi. Studija sprovedena kod mladih zdravih ispitanika je pokazala da se koncentracija lerkanidipina u plazmi nije menjala pri primeni ciklosporina tri sata nakon uzimanja lerkanidipina, dok se vrednost PIK-a ciklosporina uvećala za 27%. Međutim, istovremena primena lerkanidipina i ciklosporina uslovila je 3 puta veću koncentraciju lerkanidipina u plazmi i povećane vrednosti PIK-a ciklosporina od 21%.

Grejpfrut ili sok od grejpfruta

Lerkanidipin se ne sme uzimati istovremeno sa grejpfrutom ili sokom od grejpfruta (videti odeljak 4.3). Kao i drugi dihidropiridini, lerkanidipin je osetljiv na inhibiciju metabolizma izazvanu sokom od grejpfruta, sa posledičnim porastom sistemske raspoloživosti i pojačanjem hipotenzivnog efekta.

Istovremene primene koje se ne preporučuju

CYP3A4-induktori

Pri istovremenoj upotrebi lerkanidipina sa induktorima enzima CYP3A4, kao što su antikonvulzivi (npr. fenitoin, fenobarbiton, karbamazepin) i rifampicin, neophodna je opreznost jer je moguće smanjenje antihipertenzivnog efekta, i zbog toga je potrebno češće kontrolisati krvni pritisak (videti odeljak 4.4).

Alkohol

Alkohol treba izbegavati, s obzirom na to da može da potencira vazodilatatorne efekte antihipertenzivnih lekova (videti odeljak 4.4).

Mere opreza koje uključuju i prilagođavanje doze

CYP3A4-supstrati

Posebnu pažnju treba obratiti kada se lerkanidipin primenjuje istovremeno sa drugim supstratima enzima CYP3A4, kao što je terfenadin, astemizol ili antiaritmici III klase kao što su amjodaron, hinidin i sotalol.

Midazolam

Kada se istovremeno upotrebljavao lerkanidipin u dozi od 20 mg oralno sa midazolamom, kod starijih ispitanika, resorpcija lerkanidipina se povećala (za oko 40%), a brzina resorpcije je smanjena (t^max je odloženo sa 1,75 na 3 sata). Koncentracije midazolama u krvi se nisu menjale.

Metoprolol

Kada se lerkanidipin istovremeno upotrebljava sa metoprololom, beta blokatorom koji se uglavnom eliminiše putem jetre, bioraspoloživost metoprolola se nije menjala, dok se bioraspoloživost lerkanidipina smanjila za 50%. Ovaj efekat može biti rezultat smanjenog protoka krvi kroz jetru uzrokovanog β-blokatorima, te se može pojaviti i pri primeni drugih lekova iz ove grupe. Prema tome, lerkanidipin se može bezbedno primenjivati zajedno sa blokatorima β-adrenergičkih receptora, ali može biti neophodno prilagođavanje doze.

Digoksin

Istovremena upotreba 20 mg lerkanidipina kod pacijenata na hroničnoj terapiji β-metildigoksinom nije pokazala farmakokinetičke interakcije. Kod zdravih ispitanika tretiranih digoksinom, nakon 20 mg lerkanidipina primenjenog na prazan stomak, utvrđeno je prosečno povećanje maksimalne koncentracije (C^max) digoksina za 35% ali PIK (površina ispod krive) i renalni klirens nisu pokazali značajne promene. Pacijenti kod kojih se istovremeno upotrebljava digoksin moraju biti pod pažljivim kliničkim nadzorom usled moguće pojave znakova toksičnosti digoksina.

Istovremena primena sa drugim lekovima

Fluoksetin

Studija interakcije sa fluoksetinom (inhibitor sistema CYP2D6 i CYP3A4), sprovedena na ispitanicima starosne dobi od 65 ± 7 godina (srednja vrednost ± standardna devijacija), pokazala je da ne postoji klinički relevantna promena u farmakokinetici lerkanidipina.

Cimetidin

Istovremena upotreba cimetidina u dnevnoj dozi od 800 mg, ne izaziva nikakvu značajnu promenu koncentracije lerkanidipina u plazmi. Kod većih doza je, međutim, potreban oprez, jer bioraspoloživost i dejstvo na smanjenje krvnog pritiska izazvanog lerkanidipinom, može da se poveća.

Simvastatin

Kada je lerkanidipin u dozi od 20 mg ponavljano upotrebljavan sa 40 mg simvastatina, površina ispod krive (PIK) lerkanidipina se nije značajno promenila, dok je površina ispod krive (PIK) simvastatina porasla za 56%, a njegovog aktivnog metabolita β-hidroksi kiseline za 28%. Malo je verovatno da su ove promene klinički značajne. Kada se lerkanidipin primenjuje ujutru, a simvastatin uveče, kako je i naznačeno za taj lek, nikakva interakcija se ne očekuje.

Diuretici i ACE-inhibitori

Lerkanidipin se bezbedno primenjuje sa diureticima i ACE inhibitorima.

Ostali lekovi koji utiču na krvni pritisak

Kao što je slučaj i kod drugih lekova koji snižavaju krvni pritisak, može se primetiti pojačano antihipertenzivno dejstvo, kada se lerkanidipin primenjuje sa drugim lekovima koji mogu imati uticaja na krvni pritisak, kao što su alfa-blokatori (koji se koriste u terapiji mokraćne inkontinencije), triciklični antidepresivi ili neuroleptici. Do smanjenja antihipertenzivnog dejstva može, međutim, doći kod istovremene primene lerkanidipina sa kortikosteroidima.

Trudnoća

Do sada nema iskustava sa primenom lerkanidipina kod trudnica. Pretkliničke studije na životinjama nisu pokazale nikakva teratogena dejstva (videti odeljak 5.3), iako su ona utvrđena sa drugim jedinjenjima dihidropiridina. Ne preporučuje se upotreba lerkanidipina za vreme trudnoće, kao i kod žena u reproduktivnom periodu, koje ne koriste efikasne metode kontracepcije.

Dojenje

Nije poznato da li lerkanidipin/metaboliti prelaze u majčino mleko. Ne može se isključiti rizik po novorođenčadi/odojčadi. Lerkanidipin se ne sme primenjivati kod dojilja.

Plodnost

Nema dostupnih kliničkih podataka o uticaju lerkanidipina na plodnost u humanoj populaciji. Kod nekih pacijenata, koji su lečeni blokatorima kalcijumovih kanala, izveštavano je o reverzibilnim biohemijskim promenama u glavi spermatozoida, koje mogu da utiču na oplodnju. U slučajevima u kojima je ponovljena

veštačka oplodnja bila neuspešna, a nije nađeno nikakvo drugo objašnjenje, trebalo bi kao uzrok razmotriti mogućnost korišćenja blokatora kalcijumovih kanala.

Lerkanidipin ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Ipak, neophodan je oprez, jer se mogu pojaviti vrtoglavica, astenija, umor i retko somnolencija.

Sažetak bezbednosnog profila

Bezbednost lerkanidipina primenom doze od 10 - 20 mg jednom dnevno je ispitivana u dvostruko slepoj, placebo kontrolisanoj kliničkoj studiji (sa 1 200 pacijenata koji su primali lerkanidipin, i 603 pacijenta koji su primali placebo), i u aktivno kontrolisanim i nekontrolisanim dugoročnim kliničkim studijama sa ukupno 3 676 pacijenta sa hipertenzijom koji su dobijali lerkanidipin.

Najčešće prijavljena neželjena dejstva u kliničkim ispitivanjima i postmarkentinškom praćenju su bila: periferni edemi, glavobolja, osećaj vrućine, tahikardija i palpitacije.

Tabelarni pregled neželjenih dejstava

U tabeli su navedena neželjena dejstva koja su prijavljivana u kliničkim studijama i postmarketinškom praćenju, za koja postoji opravdana uzročna veza, a grupisane po MedDRA-klasifikaciji sistema organa i rangirane prema učestalosti: veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100); retko (≥ 1/10000 do < 1/1000); veoma retko (< 1/10000); nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka). U okviru svake grupe učestalosti, navedena su neželjena dejstva prema opadajućem stepenu težine.

1Neželjena dejstva iz spontanih prijava i postmarketinškog praćenja

Opis odabranih neželjenih dejstava

U placebo-kontrolisanim kliničkim studijama, incidenca perifernih edema iznosila je 0,9 % sa lerkanidipinom 10 - 20 mg, i 0,83 % sa placebom. Ova učestalost je dostigla 2 % u sveobuhvatnom ispitivanju populacije, uključujući dugoročne kliničke studije.

Ne očekuje se da lerkanidipin ima neželjeni uticaj na koncentraciju glukoze u krvi, ni na nivo lipida u serumu.

Neki dihidropiridini mogu, u retkim slučajevima, da dovedu do prekordijalnih bolova i angine pektoris. Veoma retko, kod pacijenata sa već postojećom anginom pektoris, može doći do povećanja učestalosti, trajanja i stepena težine ovih napada. Primećeni su i pojedinačni slučajevi infarkta miokarda.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Prema postmarketinškom iskustvu, prijavljeno je nekoliko slučajeva predoziranja sa lerkanidipinom, u opsegu od 30- 40 mg do 800 mg, uključujući i izveštaje o pokušaju samoubistva.

Simptomi

Kao i kod drugih dihidropiridina, predoziranje lerkanidipinom može uzrokovati ekscesivnu perifernu vazodilataciju sa značajnom hipotenzijom i refleksnom tahikardijom. Ipak, kod veoma velikih doza periferna selektivnost može da se izgubi, što može da dovede do bradikardije i negativnog inotropnog efekta. Najčešće prijavljena neželjena dejstva u vezi sa predoziranjem su bila hipotenzija, vrtoglavica, glavobolja i palpitacije.

Terapija

Klinički značajna hipotenzija zahteva aktivnu kardiovaskularnu podršku, uključujući i često praćenje srčane i respiratorne funkcije, postavljanje ekstremiteta u visok položaj i pažnju u pogledu cirkulišućeg volumena tečnosti i izlučivanja urina. U pogledu dugotrajnog farmakološkog dejstva lerkanidipina, neophodan je monitoring kardiovaskularnog statusa kod pacijenta koji su predozirani najmanje 24 sata. S obzirom na to da ovaj lek pokazuje visok stepen vezivanja za proteine plazme, dijaliza verovatno nije efikasna. Pacijentima kod kojih postoji umereno do teško trovanje, treba obezbediti mogućnost intenzivnog medicinskog zbrinjavanja.