Talzenna® 0.25mg kapsula, tvrda
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Indikacija za RFZO
RFZO napomena
Interakcije sa
Ograničenje upotrebe
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - Talzenna 0.25mg
Lek Talzenna indikovan je kao monoterapija za lečenje lokalno uznapredovalog ili metastatskog HER2- negativnog karcinoma dojke kod odraslih pacijenata sa germinativnim mutacijama BRCA1/2 gena. Pacijenti bi trebalo da su prethodno lečeni antraciklinima i/ili taksanima u (neo) adjuvantnom, lokalno uznapredovalom ili metastatskom okruženju, osim ukoliko pacijenti nisu pogodni za ove vrste terapija (videti odeljak 5.1). Pacijenti sa karcinomom dojke pozitivnim na hormonski receptor (HR) trebalo bi da su prethodno lečeni endokrinom terapijom ili da su smatrani nepogodnim za primenu endokrine terapije.
Terapiju lekom Talzenna treba započeti i sprovoditi pod nadzorom lekara sa iskustvom u primeni antikancerskih lekova.
Odabir pacijenata kod kojih se primenjuje lek Talzenna za lečenje karcinoma dojke vrši se na osnovu prisustva štetnih ili suspektno štetnih germinativnih mutacija BRCA gena, prema nalazima iskusne laboratorije koja koristi validirane test metode.
Genetsko savetovanje pacijenata sa mutacijama BRCA gena sprovodi se u skladu sa lokalnim propisima, ukoliko je primenljivo.
Doziranje
Preporučena doza je 1 mg talazopariba jednom dnevno. Pacijente treba lečiti sve do progresije bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti.
Propuštena doza
Ukoliko je pacijent povratio ili propustio da uzme dozu, ne treba da uzima dodatnu dozu. Sledeću propisanu dozu treba da uzme u uobičajeno vreme.
Prilagođavanje doze
Prilikom zbrinjavanja neželjenih reakcija na lek treba razmotriti privremeni prekid terapije ili smanjenje doze, u zavisnosti od težine i kliničke slike (videti Tabelu 2). Preporučeno smanjenje doze prikazano je u Tabeli 1.
Tabela 1. Prilagođavanje doze usled toksičnosti
| Nivo doze | |
| Preporučena početna doza | 1 mg (jedna kapsula od 1 mg) jednom dnevno |
| Prvo smanjenje doze | 0,75 mg (tri kapsule od 0,25 mg) jednom dnevno |
| Drugo smanjenje doze | 0,5 mg (dve kapsule od 0,25 mg) jednom dnevno |
| Treće smanjenje doze | 0,25 mg (jedna kapsula od 0,25 mg) jednom dnevno |
Pre početka terapije lekom Talzenna treba uraditi kompletnu krvnu sliku, a zatim je pratiti na mesečnom nivou i kada je to klinički indikovano (videti Tabelu 2 i odeljak 4.4).
Tabela 2. Prilagođavanje i kontrola doze
| Ne primenjivati lekTalzenna dok se koncentracije ne vrate na | Nastaviti sa primenom leka Talzenna | |
| Hemoglobin < 8g/dL | ≥ 9g/dL | Nastaviti sa primenom leka Talzenna u sledećoj manjoj dozi |
| Broj trombocita < 50000/mikroL | ≥ 75000/mikroL | |
| Broj neutrofila < 1000/ mikroL | ≥ 1500/mikroL | |
| Nehematološka neželjena reakcija gradusa 3 ili gradusa 4 | ≤ gradus 1 | Razmotriti nastavak primene leka Talzenna u sledećoj manjoj dozi iliprestanak primene |
Istovremena terapija inhibitorima P-glikoproteina (P-gp)
Snažni inhibitori P-glikoproteina mogu dovesti do povećane izloženosti talazoparibu. Istovremenu primenu snažnih inhibitora P-glikoproteina tokom terapije talazoparibom treba izbegavati. Istovremena primena se može razmotriti samo nakon pažljive procene potencijalnih koristi i rizika. Ako se istovremena primena sa snažnim inhibitorom P-glikoproteina ne može izbeći, dozu leka Talzenna treba smanjiti na sledeću manju dozu. Nakon prestanka primene snažnog inhibitora P-glikoproteina, dozu leka Talzenna treba povećati (nakon 3–5 poluvremena eliminacije inhibitora P-glikoproteina) na dozu koja je primenjivana pre uvođenja snažnog inhibitora P-glikoproteina (videti odeljak 4.5).
Posebne populacije
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (ukupni bilirubin ≤ 1 x gornja granica normalne vrednosti [engl. upper limit of normal - ULN] i aspartat aminotransferaza (AST) > ULN, ili ukupni bilirubin > 1,0 do 1,5 x ULN i bilo koja vrednost AST), umerenim oštećenjem funkcije jetre (ukupni bilirubin > 1,5 do 3,0 x ULN i bilo koja vrednost AST) ili teškim oštećenjem funkcije jetre (ukupni bilirubin > 3,0 x ULN i bilo koja vrednost AST) (videti odeljak 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (60 mL/min ≤ klirens kreatinina [CrCl] < 90 mL/min). Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (30 mL/min ≤ CrCl < 60 mL/min) preporučena početna doza leka Talzenna je 0,75 mg jednom dnevno. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (15 mL/min ≤ CrCL < 30 mL/min), preporučena početna doza leka Talzenna je 0,5 mg jednom dnevno. Lek Talzenna nije ispitivan kod pacijenata sa CrCL < 15 mL/min, ili kod pacijenata kojima je potrebna hemodijaliza (videti odeljak 5.2).
Stariji pacijenti
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata starijih od 65 godina (videti odeljak 5.2).
Pedijatrijska populacija
Bezbednost i efikasnost leka Talzenna kod dece i adolescenata uzrasta < 18 godina nisu utvrđene. Nema dostupnih podataka.
Način primene
Lek Talzenna je namenjen za oralnu upotrebu. Da bi se izbegao kontakt sa sadržajem kapsule, kapsule treba progutati cele i ne smeju se otvarati ni rastvarati. Kapsule se mogu uzimati sa hranom ili bez nje (videti odeljak 5.2).
Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. Dojenje (videti odeljak 4.6).
Mijelosupresija
Kod pacijenata koje su primali talazoparib, prijavljena je pojava mijelosupresije koja uključuje anemiju, leukopeniju/neutropeniju i/ili trombocitopeniju (videti odeljak 4.8). Terapiju talazoparibom ne treba započinjati sve do oporavka od hematološke toksičnosti prouzrokovane prethodnom terapijom (≤ gradus 1).
Kod pacijenata na terapiji talazoparibom treba primeniti mere rutinskog praćenja hematoloških parametara, kao i znakova i simptoma koji su povezani sa anemijom, leukopenijom/neutropenijom i/ili trombocitopenijom. U slučaju pojave ovih događaja, preporučuje se promena doze (smanjenje ili privremeni prekid) (videti odeljak 4.2). Ukoliko je potrebno, može se primeniti suportivna terapija sa ili bez transfuzije krvi i/ili trombocita i/ili primena faktora stimulacije kolonija.
Mijelodisplastični sindrom/akutna mijeloidna leukemija
Kod pacijenata na terapiji PARP inhibitorima (poli [adenozin difosfat-riboza] polimeraza), uključujući i talazoparib, prijavljena je pojava mijelodisplastičnog sindroma/akutne mijeloidne leukemije (MDS/AML). Pojava MDS/AML prijavljena je kod ukupno <1% pacijenata sa solidnim tumorima koji su primali talazoparib u kliničkim studijama. Potencijalni faktori koji doprinose razvoju MDS/AML uključuju prethodnu hemioterapiju lekovima koji sadrže platinu, primenu drugih lekova koji oštećuju DNK ili radioterapiju. Pre početka terapije treba uraditi kompletnu krvnu sliku, a zatim je pratiti svakog meseca zbog
eventualne pojave hematološke toksičnosti tokom terapije. Primenu talazopariba treba prekinuti u slučaju potvrđenog MDS/AML.
Kontracepcija kod žena u reproduktivnom periodu
Talazoparib je pokazao klastogeno dejstvo u in vitro testu aberacije hromozoma na humanim limfocitima dobijenim iz periferne krvi, kao i u in vivo mikronukleus testu na ćelijama koštane srži pacova, ali nije pokazao mutageno dejstvo u Amesovom testu (videti odeljak 5.3), što ukazuje da njegova primena tokom trudnoće može dovesti do oštećenja ploda. Trudnice treba upozoriti o mogućem riziku za plod (videti odeljak 4.6). Žene u reproduktivnom periodu ne smeju da zatrudne tokom terapije lekom Talzenna, a pre početka lečenja mora se utvrditi da pacijentkinja nije trudna. Sve žene u reproduktivnom periodu moraju uraditi test na trudnoću pre započinjanja terapije.
Pacijentkinje u reproduktivnom periodu moraju da koriste visokoefektivnu kontracepciju tokom terapije lekom Talzenna, kao i najmanje 7 meseci po završetku terapije. Budući da se primena hormonske kontracepcije kod pacijentkinja obolelih od karcinoma dojke ne preporučuje, treba koristiti dve nehormonske metode kontracepcije koje su komplementarne (videti odeljak 4.6).
Pacijenti muškog pola čije su partnerke u reproduktivnom periodu ili čije su partnerke trudne treba savetovati da koriste efektivnu kontracepciju (čak i nakon vazektomije) tokom terapije lekom Talzenna i najmanje 4 meseca nakon poslednje doze.
Talazoparib je supstrat transportera posredovanih P-glikoproteinom, kao i proteina rezistencije na karcinom dojke (engl. Breast Cancer Resistance Protein, BCRP), a uglavnom se eliminiše nepromenjen klirensom putem bubrega.
Lekovi koji mogu uticati na koncentracije talazopariba u plazmi
Inhibitori P-glikoproteina
Podaci dobijeni ispitivanjem interakcija između lekova kod pacijenata sa uznapredovalim solidnim tumorima pokazali su da je istovremena primena višestruke dnevne doze inhibitora P-glikoproteina, itrakonazola od 100 mg dva puta dnevno i pojedinačne doze talazopariba od 0,5 mg, dovela do povećanja ukupne izloženosti talazoparibu (PIKinf) za približno 56%, odnosno do povećanja maksimalne koncentracije talazopariba (Cmax) za približno 40%, u odnosu na samostalnu primenu pojedinačne doze talazopariba od 0,5 mg. Populacionom farmakokinetičkom analizom pokazano je da istovremena primena snažnih inhibitora P-glikoproteina povećava izloženost talazoparibu za 45%, u odnosu na samostalnu primenu talazopariba.
Istovremenu primenu snažnih inhibitora P-glikoproteina (uključujući, ali ne ograničavajući se na: amjodaron, karvedilol, klaritromicin, kobicistat, darunavir, dronedaron, eritromicin, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, lapatinib, lopinavir, propafenon, hinidin, ranolazin, ritonavir, sakvinavir, telaprevir, tipranavir i verapamil) treba izbegavati. Ako se istovremena primena sa snažnim inhibitorom P-glikoproteina ne može izbeći, dozu leka Talzenna treba smanjiti (videti odeljak 4.2).
Induktori P-glikoproteina
Podaci dobijeni ispitivanjem interakcija između lekova kod pacijenata sa uznapredovalim solidnim tumorima pokazali su da je istovremena primena pojedinačne doze talazopariba od 1 mg i višestruke dnevne doze induktora P-glikoproteina, rifampina od 600 mg, 30 minuta pre talazopariba na dan primene talazopariba, dovela do povećanja Cmax talazopariba za približno 37% bez promene PIKinf, u odnosu na samostalnu primenu pojedinačne doze talazopariba od 1 mg. To je verovatno rezultat kako indukcije tako i inhibicije P- glikoproteina rifampinom, pod ispitivanim uslovima u studiji interakcije lekova. Prilagođavanje doze talazopariba nije potrebno prilikom istovremene primene sa rifampinom. Međutim, dejstvo drugih induktora P-glikoproteina na izloženost talazoparibu nije ispitivano. Drugi induktori P-glikoproteina (uključujući, ali ne ograničavajući se na karbamazepin, fenitoin i kantarion) mogu smanjiti izloženost talazoparibu.
Inhibitori BCRP
Dejstvo inhibitora BCRP na farmakokinetiku talazopariba nije ispitivano in vivo. Istovremena primena talazopariba sa inhibitorima BCRP može povećati izloženost talazoparibu. Istovremenu primenu snažnih inhibitora BCRP (uključujući, ali ne ograničavajući se na kurkumin i ciklosporin) treba izbegavati. Ako se istovremena primena sa snažnim inhibitorom BCRP ne može izbeći, pacijenate treba pratiti zbog mogućih pojačanih neželjenih reakcija.
Dejstvo lekova za poremećaje aciditeta
Populacionom farmakokinetičkom analizom pokazano je da istovremena primena lekova za poremećaje aciditeta, uključujući inhibitore protonske pumpe i antagoniste histaminskih 2 receptora (H2RA), ili dugih lekova za poremećaje aciditeta nije imala značajan uticaj na resorpciju talazopariba.
Sistemska hormonska kontracepcija
Nisu sprovedena ispitivanja interakcija talazopariba sa oralnim kontraceptivima.
Žene u reproduktivnom periodu/kontracepcija
Žene u reproduktivnom periodu ne smeju da zatrudne tokom terapije lekom Talzenna, a pre početka lečenja mora se utvrditi da pacijentkinja nije trudna. Sve žene u reproduktivnom periodu moraju uraditi test na trudnoću pre započinjanja terapije (videti odeljak 4.4).
Žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste visokoefektivnu kontracepciju (videti odeljak 4.4) pre započinjanja terapije talazoparibom, tokom primene ovog leka, kao i najmanje 7 meseci po završetku terapije talazoparibom. Budući da se primena hormonske kontracepcije kod pacijentkinja obolelih od karcinoma dojke ne preporučuje, treba koristiti dve nehormonske metode kontracepcije koje su komplementarne. Pacijenti muškog pola čije su partnerke u reproduktivnom periodu ili čije su partnerke trudne treba savetovati da koriste efektivnu kontracepciju (čak i nakon vazektomije) tokom terapije lekom Talzenna i najmanje 4 meseca nakon poslednje doze (videti odeljak 4.4).
Trudnoća
Nema podataka o primeni leka Talzenna kod trudnica. Ispitivanja na životinjama su pokazala embrio-fetalnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Lek Talzenna može dovesti do oštećenja ploda kada se primenjuje tokom trudnoće. Primena leka Talzenna se ne preporučuje tokom trudnoće, kao ni kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste kontracepciju (videti odeljak 4.4).
Dojenje
Nije poznato da li se talazoparib izlučuje u majčino mleko. Rizik po odojče se ne može isključiti, pa se zato dojenje ne preporučuje tokom terapije lekom Talzenna, kao ni tokom bar jednog meseca nakon poslednje doze.
Plodnost
Nema podataka o uticaju na plodnost pacijenata. Na osnovu pretkliničkih nalaza na testisima (koji su delimično reverzibilni) i jajnicima (koji su reverzibilni), lek Talzenna može smanjiti plodnost kod muškaraca u reproduktivnom periodu (videti odeljak 5.3).
Lek Talzenna ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Nakon primene talazopariba mogu se javiti zamor/astenija ili vrtoglavica.
Sažetak bezbednosnog profila
Ukupni profil bezbednosti leka Talzenna zasniva se na objedinjenim podacima kod 494 pacijenata koji su primali talazoparib u dozi od 1 mg dnevno u kliničkim studijama solidnih tumora, uključujući 286 pacijenata iz randomizovane studije faze 3 sa HER2-negativnim, lokalno uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke i mutacijom BRCA gena u germinativnim ćelijama (gBRCAm) i 83 pacijenta iz nerandomizovane studije faze 2 sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke i mutacijom BRCA gena u germinativnim ćelijama.
Najčešće (≥ 25%) neželjene reakcije kod pacijenata koji su primali talazoparib u kliničkim studijama bile su zamor (57,1%), anemija (49,6%), mučnina (44,3%), neutropenija (30,2%), trombocitopenija (29,6%) i glavobolja (26,5%). Najčešće (≥10%) neželjene reakcije na talazoparib gradusa ≥3 bile su anemija (35,2%), neutropenija (17,4%) i trombocitopenija (16,8%).
Promena doze (smanjenje doze ili privremeni prekid) usled bilo koje neželjene reakcije zabeležena je kod 62,3% pacijenata koji su primali lek Talzenna. Najčešće neželjene reakcije koje su dovele do promene doze bile su anemija (33,0%), neutropenija (15,8%) i trombocitopenija (13,4%).
Trajni prekid terapije usled bilo koje neželjene reakcije zabeležen je kod 3,6% pacijenata koji su primali lek Talzenna. Medijana trajanja izloženosti iznosila je 5,4 meseci (opseg 0,03-61,1).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
U Tabeli 3 prikazane su neželjene reakcije dobijene na osnovu objedinjenih podataka, navedene prema klasifikaciji sistema organa i kategorijama učestalosti. Kategorije učestalosti definisane su kao: veoma često (≥ 1/10) i često (≥ 1/100 do < 1/10). U okviru svake kategorije učestalosti, neželjene reakcije su navedene prema opadajućoj ozbiljnosti.
Tabela 3. Neželjene reakcije dobijene na osnovu objedinjenih podataka iz 5 studija (N=494)
| Klasa sistema organa UčestalostPreporučeni termin | Svi gradusi* n (%) | Gradus 3 n (%) | Gradus 4 n (%) |
| Poremećaji krvi i limfnog sistemaVeoma čestoTrombocitopenijaa Anemijab Neutropenijac LeukopenijadČestoLimfopenijae | 146 (29,6) | 63 (12,8) | 20 (4,0) |
| 245 (49,6) | 172 (34,8) | 2 (0,4) | |
| 149 (30,2) | 77 (15,6) | 9 (1,8) | |
| 77 (15,6) | 24 (4,9) | 1 (0,2) | |
| 30 (6,1) | 13 (2,6) | 0 (0,0) | |
| Poremećaji metabolizma i ishraneVeoma čestoSmanjenje apetita | 100 (20,2) | 2 (0,4) | 0 (0,0) |
| Poremećaji nervnog sistemaVeoma čestoVrtoglavica GlavoboljaČestoDizgeuzija | 69 (14,0) | 1 (0,2) | N/A |
| 131 (26,5) | 5 (1,0) | N/A | |
| 42 (8,5) | 0 (0,0) | 0 (0,0) |
| Gastrointestinalni poremećajiVeoma čestoPovraćanje Dijareja MučninaBol u abdomenufČestoStomatitis Dispepsija | 110 (22,3) | 7 (1,4) | 0 (0,0) |
| 112 (22,7) | 3 (0,6) | 0 (0,0) | |
| 219 (44,3) | 4 (0,8) | N/A | |
| 105 (21,3) | 8 (1,6) | N/A | |
| 32 (6,5) | 0 (0,0) | 0 (0.0) | |
| 41 (8.3) | 0 (0.0) | N/A | |
| Poremećaji kože i potkožnog tkivaVeoma čestoAlopecijag | 110 (22,3) | N/A | N/A |
| Opšti poremećaji i reakcije na mestu primeneVeoma čestoZamorh | 282 (57,1) | 17 (3,4) | 1 (0,2) |
Skraćenice: n=broj pacijenata; N/A=nije primenljivo.
⃰ Nije bilo neželjenih reakcija gradusa 5.
a Obuhvata sledeće preporučene termine: trombocitopenija i smanjen broj trombocita.
b Obuhvata sledeće preporučene termine: anemija, smanjen hematokrit i smanjen hemoglobin.
c Obuhvata sledeće preporučene termine: neutropenija i smanjen broj neutrofila.
d Obuhvata sledeće preporučene termine: leukopenija i smanjen broj belih krvnih zrnaca.
e Obuhvata sledeće preporučene termine: smanjen broj limfocita i limfopenija.
f Obuhvata sledeće preporučene termine: bol u abdomenu, bol u gornjem delu abdomena, nelagoda u abdomenu i bol u donjem delu abdomena.
g Za talazoparib gradus 1 iznosi 21%, a gradus 2 iznosi 2%.
h Obuhvata sledeće preporučene termine: zamor i astenija.
Opis odabranih neželjenih reakcija
Mijelosupresija
Neželjene reakcije povezane sa mijelosupresijom (anemija, neutropenija i trombocitopenija) prijavljivane su veoma često kod pacijenata lečenih talazoparibom u dozi od 1 mg dnevno. Neželjene reakcije gradusa 3 i 4 povezane sa mijelosupresijom prijavljene su sa sledećim učestalostima: anemija 34,8% odnosno 0,4%, neutropenija 15,6% odnosno 1,8% i trombocitopenija 12,8% odnosno 4,0%. Nisu zabeleženi smrtni slučajevi usled neželjenih reakcija povezanih sa mijelosupresijom. Neželjeni događaji povezani sa mijelosupresijom koji zahtevaju promenu doze talazopariba zabeleženi su kod približno 30% pacijenata u populaciji koja je primala 1 mg talazopariba dnevno, a neželjeni događaji koji zahtevaju trajni prekid primene ispitivanog leka zabeleženi su kod manje od 1% pacijenata.
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Iskustvo u vezi sa predoziranjem talazoparibom je ograničeno. Kod jednog pacijenta koji je slučajno uzeo trideset kapsula talazopariba od 1 mg prvog dana nije prijavljena ni jedna neželjena reakcija, a pacijent je
odmah podvrgnut dekontaminaciji želuca. Simptomi predoziranja nisu utvrđeni. U slučaju predoziranja treba prekinuti primenu talazopariba i razmotriti dekontaminaciju želuca, primenu opštih suportivnih mera i simptomatske terapije.
Farmakološki podaci - Talzenna 0.25mg
Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici; ostali antineoplastici
ATC šifra: L01XK04 Mehanizam dejstva
Talazoparib je inhibitor PARP enzima, PARP1 i PARP2. PARP enzimi su uključeni u signalne puteve ćelijskog odgovora na DNK oštećenja kao što su DNK reparacija, transkripcija gena i ćelijska smrt. PARP inhibitori (PARPi) ispoljavaju citotoksično dejstvo na ćelije kancera putem 2 mehanizma: inhibicija katalitičke aktivnosti PARP i hvatanje PARP, pri čemu se protein PARP vezan za PARPi ne odvaja lako od DNK lezije, čime se sprečava reparacija, replikacija i transkripcija DNK, a to dovodi do apoptoze i/ili smrti ćelije. Lečenje kancerskih ćelijskih linija sa anomalijama gena za reparaciju DNK samo sa talazoparibom dovodi do povećanih nivoa γH2AX, markera prekida dvolančane DNK, i ima za rezultat smanjenu proliferaciju ćelija i pojačanu apoptozu. Antitumorska aktivnost talazopariba je takođe zabeležena u modelu ksenografta dobijenog od pacijenta (engl. patient-derivered xenograft, PDX) obolelog od karcinoma dojke sa mutacijom BRCA gena prethodno lečenog terapijom na bazi platine. U ovom PDX modelu talazoparib je smanjio rast tumora, povećao nivo γH2AX i apoptozu u tkivu tumora.
Srčana elektrofiziologija
Dejstvo talazopariba na repolarizaciju srca procenjeno je na osnovu vremenski povezane promene na elektrokardiogramu (EKG) koja je imala za cilj da utvrdi vezu između promene QT intervala korigovanog za srčani ritam (QTc) u odnosu na početne vrednosti i odgovarajućih koncentracija talazopariba u plazmi kod 37 pacijenata sa uznapredovalim solidnim tumorima. Talazoparib nije imao klinički značajan uticaj na produženje QTc intervala pri maksimalnoj klinički preporučenoj dozi od 1 mg jednom dnevno.
Klinička efikasnost i bezbednost
Randomizovana studija faze 3 EMBRACA
Studija EMBRACA je bila otvorena, randomizovana, multicentrična studija sa dve paralelne grupe koja je upoređivala lek Talzenna sa hemioterapijom (kapecitabin, eribulin, gemcitabin, vinorelbin) kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim HER2-negativnim karcinomom dojke sa germinativnim mutacijama BRCA gena, koji prethodno nisu primili više od 3 režima citotoksične hemioterapije za metastatsku ili lokalno uznapredovalu bolest. Bilo je potrebno da su pacijenti prethodno primali terapiju antraciklinom i/ili taksanom (osim u slučaju da je kontraindikovan) u neoadjuvantnom, adjuvantnom i/ili metastatskom okruženju. Pacijenti koji su prethodno primali terapiju na bazi platine za uznapredovalu bolest nisu smeli imati znake progresije bolesti tokom terapije na bazi platine. Nije bilo dozvoljeno prethodno lečenje PARP inhibitorom.
Od 431 pacijenta randomizovanog u EMBRACA studiju, kod 408 (95%) je centralno potvrđeno da imaju štetnu ili suspektno štetnu germinativnu mutaciju BRCA gena korišćenjem testa iz kliničkog ispitivanja; od toga kod 354 (82%) to je i potvrđeno primenom testa BRACAnalysis CDx®. Status mutacije BRCA gena (pozitivan gen 1 koji određuje predispoziciju za karcinom dojke [engl. breast cancer susceptibility gene 1, BRCA1] ili pozitivan gen 2 koji određuje predispoziciju za karcinom dojke [engl. breast cancer susceptibility gene 2, BRCA2]) bio je sličan u obe terapijske grupe.
Ukupno je 431 pacijent randomizovan u odnosu 2:1 da primi kapsule leka Talzenna od 1 mg jednom dnevno ili hemioterapiju u standardnim dozama do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti. Od 431
pacijenta randomizovanog u EMBRACA studiji, 287 pacijenata je randomizovano u grupu koja je primala lek Talzenna, a 144 u grupu koja je primala hemioterapiju. Randomizacija je stratifikovana prema prethodnoj primeni hemioterapije za metastatsku bolest (0 naspram 1, 2 ili 3), trostruko negativnom statusu bolesti (trostruko negativan karcinom dojke naspram karcinoma dojke koji nije trostruko negativan) i anamnestičkim podacima o metastazama u centralnom nervnom sistemu (da naspram ne).
Demografske karakteristike, početne karakteristike i karakteristike bolesti su uglavnom bile slične u obe terapijske grupe (videti Tabelu 4).
Tabela 4 Demografske karakteristike, početne karakteristike i karakteristike bolesti - EMBRACA studija
| Talazoparib(N=287) | Hemioterapija(N=144) | |
| Medijana starosti (y [opseg]) | 45,0 (27,0; 84,0) | 50,0 (24,0; 88,0) |
| Starosna kategorija (y), n(%) | ||
| < 50 | 182 (63,4%) | 67 (46,5%) |
| 50 do < 65 | 78 (27,2%) | 67 (46,5%) |
| ≥65 | 27 (9,4%) | 10 (6,9%) |
| Pol, n (%) | ||
| Ženski | 283 (98,6%) | 141 (97,9%) |
| Muški | 4 (1,4%) | 3 (2,1%) |
| Rasa, n (%) | ||
| Azijati | 31 (10,8%) | 16 (11,1%) |
| Crna ili afro-američka | 12 (4,2%) | 1 (0,7%) |
| Bela | 192 (66,9%) | 108 (75,0%) |
| Ostalo | 5 (1,7%) | 1 (0,7%) |
| Nije prijavljena | 47 (16,4%) | 18 (12,5%) |
| Funkcionalni ECOG status, n (%) | ||
| 0 | 153 (53,3%) | 84 (58,3%) |
| 1 | 127 (44,3%) | 57 (39,6%) |
| 2 | 6 (2,1%) | 2 (1,4%) |
| Nedostaje | 1 (0,3%) | 1 (0,7%) |
| Status hormonskih receptora, n (%) | ||
| HER2-pozitivan | 0 (0,0%) | 0 (0,0%) |
| Trostruko negativan | 130 (45,3%) | 60 (41,7%) |
| Pozitivan na hormonski receptor (ER pozitivanili PgR pozitivan) | 157 (54,7%) | 84 (58,3%) |
| Status BRCA gena prema proceni centralne ililokalne laboratorije, n (%) | 287 (100%) | 144 (100,0%) |
| Pozitivan na mutaciju BRCA1 gena | 133 (46,3%) | 63 (43,8%) |
| Pozitivan na mutaciju BRCA2 gena | 154 (53,7%) | 81 (56,3%) |
| Vreme od inicijalnog postavljanja dijagnoze karcinoma dojke do dijagnostikovanja uznapredovalogkarcinoma dojke (godine) | ||
| n | 286 | 144 |
| Medijana | 1,9 | 2,7 |
| Minimum, maksimum | 0, 22 | 0, 24 |
| Vremenske kategorije od inicijalnog postavljanja dijagnoze karcinoma dojke do dijagnostikovanjauznapredovalog karcinoma dojke | ||
| ≤ 12 meseci | 108 (37,6%) | 42 (29,2%) |
| ≥ 12 meseci | 178 (62,0%) | 102 (70,8%) |
| Broj prethodnih režima citotoksične terapije za lokalno uznapredovalu ili metastatsku bolest | ||
| Srednja vrednost (standardna devijacija) | 0,9 (1,01) | 0,9 (0,89) |
| Medijana | 1 | 1 |
| Minimum, maksimum | 0; 4 | 0; 3 |
| Broj pacijenata koji su prethodno primili citotoksičnu terapiju za lokalno uznapredovale ili metastatskebolesti, n (%) | ||
| 0 | 111 (38,7%) | 54 (37,5%) |
| 1 | 107 (37,3%) | 54 (37,5%) |
| 2 | 57 (19,9%) | 28 (19,4%) |
| 3 | 11 (3,8%) | 8 (5,6%) |
| ≥4 | 1 (0,3%) | 0 (0,0%) |
| Broj pacijenata koji su prethodno primili sledeće terapije, n(%) | ||
| Taksan | 262 (91,3%) | 130 (90,3%) |
| Antraciklin | 243 (84,7%) | 115 (79,9%) |
| Platina | 46 (16,0%) | 30 (20,8%) |
Skraćenice: BRCA=gen koji određuje predispoziciju za karcinom dojke (engl. breast cancer susceptibility gene); ER=estrogenski receptor; HER2=receptor za humani epidermalni faktor rasta 2; N=broj pacijenata; n=broj pacijenata u kategoriji; PgR=progesteronski receptor.
Primarni parametar praćenja efikasnosti bilo je preživljavanje bez progresije bolesti (engl. progression-free survival, PFS), koje je procenjivano slepim nezavisnim centralnim pregledom (engl. blinded independent central review, BICR) u skladu sa kriterijumima za procenu odgovora kod solidnih tumora (engl. Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST) verzija 1.1. Sekundarni ciljevi bili su ukupno preživljavanje (engl. overall survival, OS), stopa objektivnog odgovora (engl. objective response rate, ORR) i farmakokinetika.
Studija je pokazala statistički značajno poboljšanje u PFS, primarnog ishoda efikasnosti, za lek Talzenna u poređenju sa hemioterapijom. Nije bilo statistički značajnog uticaja na OS u vreme finalne OS analize. Podaci o efikasnosti iz EMBRACA studije sažeto su prikazani u Tabeli 5. Kaplan-Meier-ova kriva za PFS prikazana je na Slici 1, a za OS na Slici 3.
Tabela 5 Sažet prikaz rezultata efiksanosti - studija EMBRACA*
| Talazoparib | Hemioterapija | |
| PFS prema BICR | N=287 | N=144 |
| Događaji, broj (%) | 186 (65%) | 83 (58%) |
| Medijana (95% CI), meseci | 8,6 (7,2; 9,3) | 5,6 (4,2; 6,7) |
| Odnos rizikaa (95% CI) | 0,54 (0,41; 0,71) | |
| Dvostrana p-vrednostb | p<0,0001 | |
| OS (finalna analiza)c | N=287 | N=144 |
| Događaji, broj (%) | 216 (75,3%) | 108 (75%) |
| Medijana (95% CI), meseci | 19,3 (16,6; 22,5) | 19,5 (17,4; 22,4) |
| Odnos rizikaa (95% CI) | 0,85 (0,67; 1,07) c | |
| Dvostrana p-vrednostb | p=0,1693 | |
| Objektivni odgovor prema proceni istraživačad,e | N=219 | N=114 |
| ORR (%, 95% CI) | 62,6 (55,8; 69,0) | 27,2 (19,3; 36,3) |
| Odnos verovatnoće (95% CI) | 4,99 (2,93; 8,83) | |
| p-vrednost (dvostrana)f | p<0,0001 | |
| Trajanje odgovora premaproceni istraživačad | N=137 | N=31 |
| Medijana (IQR), meseci | 5,4 (2,8; 11,2) | 3,1 (2,4; 6,7) |
Skraćenice: BICR= slepi nezavisni centralni pregled (engl. blinded independent central review); CI=interval pouzdanosti (engl. confidence interval); CMH=Cochran-Mantel-Haenszel; CR=potpuni odgovor (engl. complete response); IQR=interkvartilni raspon (engl. interquartile range); ITT=populacija predviđena za lečenje (engl. intent-to-treat); ORR=stopa objektivnog odgovora (engl. objective response rate); OS=ukupno preživljavanje (engl. overall survival); PARP= (poli [adenozin difosfat-riboza] polimeraza); PFS= preživljavanje bez progresije bolesti (engl. progression-free survival); PR=delimičan odgovor (engl. partial response); RECIST 1.1=kriterijumi za procenu odgovora kod solidnih tumora (engl. Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) verzija 1.1.
* PFS, ORR i dužina trajanja odgovora zasnivaju se na podacima zaključno sa 15. septembrom 2017. godine i
medijanom praćenja PSF od 13,0 meseci (95% CI: 11,1; 18,4) u grupi koja je primala talazoparib i 7,2 meseca (95% CI: 4,6; 11,1) u grupi koja je primala hemioterapiju. OS se zasniva na podacima zaključno sa
30. septembrom 2019. godine i medijanom praćenja od 44,9 meseci (95% CI: 37,9; 47,0) u grupi koja je primala talazoparib i 36,8 meseci (95% CI: 34,3; 43,0) u grupi koja je primala hemioterapiju.
a. Odnos rizika zasnovan je na stratifikovanom Cox-ovom regresionom modelu, sa terapijom kao jedinom kovarijabilom (faktori stratifikacije: broj prethodnih režima citotoksične hemioterapije, trostruko negativan status, anamnestički podaci o pojavi metastaza u centralnom nervnom sistemu) i u odnosu na ukupnu hemioterapiju iznosi < 1 u korist talazopariba.
b. Stratifikovani log-rank test.
c. U vreme finalne OS analize, 46,3% pacijenata randomizovanih u talazoparib grupu kao i 41,7% pacijenata randomizovanih u grupu na hemioterapiji, naknadno je primilo terapiju na bazi platine, dok je 4,5% iz talazoparib grupe odnosno 32,6% iz grupe na hemioterapiji naknadno primilo terapiju PARP inhibitorom.
d. Sprovedeno na ITT populaciji sa merljivom bolešću koja je imala objektivan odgovor. Stopa potpunog odgovora iznosila je 5,5% za talazoparib u poređenju sa 0% u grupi koja je primala hemioterapiju.
e. Potvrda CR/PR nije bila potrebna prema RECIST 1.1.
f. Stratifikovani CMH test.
Slika 1. Kaplan-Meier -ova kriva PFS – EMBRACA studija
Skraćenice: CI=interval pouzdanosti; PFS=preživljavanje bez progresije bolesti.
Serija analiza PFS u okviru predefinisanih podgrupa sprovedena je na osnovu prognostičkih faktora i karakteristika pre započinjanja studije sa ciljem da se utvrdi interna konzistenstnost u terapijskom dejstvu. U skladu sa ukupnim rezultatima, smanjenje rizika od progresije bolesti ili smrtnog ishoda u korist grupe koja je primala talazoparib zabeleženo je kod svih pojedinačnih podgrupa pacijenata (Slika 2).
Br
ITT i podgrupa
oj pacijenata n (%)
Odnos rizika (95 % CI)
Prethodna terapija platinomDa Ne
Prethodni režimi citotoksične hemioterapije za aBC0
1
≥2
76 (17,6)
355 (82,4)
0,76 (0,40; 1,45)
0,52 (0,39; 0,71)
165 (38,3)
161 (37,4)
105 (24,4)
0,57 (0,34; 0,95)
0,51 (0,33; 0,80)
0,56 (0,34; 0,95)
0,25
0,50 0,75 1,00
1,25
1,50
← U korist talazopariba ← ® U korist PCT ®
Slika 2. Grafikon raspona pouzdanosti analiza PFS za ključne podgrupe – EMBRACA studija
| Svi randomizovani pacijenti (ITT) | 431 (100) | 0,54 (0,41; 0,71) |
| Status hormonskih receptora | ||
| TNBC zasnovan na najnovijoj biopsiji | 190 (44,1) | 0,60 (0,41; 0,87) |
| HR+ zasnovan na najnovijoj biopsiji | 241 (55,9) | 0,47 (0,32; 0,71) |
| Anamnestički podatak o metastazi u CNS-u | ||
| Da | 63 (14,6) | 0,32 (0,15; 0,67) |
| Ne | 368 (85,4) | 0,58 (0,43; 0,78) |
1,00
Skraćenice: aBC = uznapredovali rak dojke (engl. advanced breast cancer); CI=interval pouzdanosti; CNS = centralni nervni sistem; HR+= pozitivan na hormonski receptor; ITT=populacija predviđena za lečenje; PCT= metoda lečenja po izboru lekara (engl. physician’s choice treatment) (hemioterapija); PFS=preživljavanje bez progresije bolesti; TNBC= trostruko negativni karcinom dojke (engl. triple-negative breast cancer).
Slika 3. Kaplan-Meier-ova kriva ukupnog preživljavanja – EMBRACA studija
Skraćenice: CI=interval pouzdanosti; OS=ukupno preživljavanje.
p-vrednost primarne analize zasniva se na stratifikovanom log-rang testu.
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za lekove izuzela je od obaveze podnošenja rezultata ispitivanja leka Talzenna u svim podgrupama pedijatrijske populacije u lečenju karcinoma dojke (videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).
Izloženost talazoparibu se uglavnom povećavala proporcionalno sa dozom u rasponu od 0,025 mg do 2 mg prilikom svakodnevne primene višestrukih doza. Nakon primene ponovljenih dnevnih doza od 1 mg talazopariba kod pacijenata, geometrijska srednja vrednost (% koeficijent varijacije [CV%]) površine ispod krive koncentracije u plazmi u zavisnosti od vremena (PIK) u stanju ravnoteže kretala se u rasponu od 126
(107) nanogram•h/mL do 208 (37) nanogram•h/mL, a geometrijska srednja vrednost (% koeficijent varijacije [CV%]) maksimalne koncentracije talazopariba u plazmi (Cmax) u stanju ravnoteže kretala se u rasponu od 11
(90) nanograma/mL do 19 (27) nanograma/mL. Nakon primene ponovljenih dnevnih doza, koncentracije talazopariba u plazmi postižu stanje ravnoteže u roku od 2 do 3 nedelje. Medijana odnosa kumulacije talazopariba nakon ponovljene oralne doze od 1 mg jednom dnevno, bila je u rasponu od 2,3 do 5,2. Talazoparib je supstrat P-gp i BCRP transportera.
Resorpcija
Nakon oralne primene talazopariba, medijana vremena do postizanja Cmax (Tmax) uglavnom je iznosila 1 do 2 sata nakon uzimanja doze. Studija apsolutne bioraspoloživosti nije sprovedena kod ljudi. Međutim, na osnovu podataka o urinarnoj ekskreciji, apsolutna bioraspoloživost iznosi najmanje 41% sa resorbovanom frakcijom od najmanje 69% (videti odeljak „Eliminacija“). Ne očekuje se da će primena lekova za poremećaje aciditeta imati značajno dejstvo na izloženost talazoparibu, s obzirom na to da je talazoparib rastvorljiv na svim pH vrednostima između 1 i 6,8. U pivotalnoj studiji je 28% pacijenata uzimalo lekove za poremećaje aciditeta, uglavnom inhibitore protonske pumpe.
Dejstvo hrane
Uzimanje hrane smanjuje brzinu, ali ne i stepen resorpcije talazopariba. Nakon oralne primene pojedinačne doze talazopariba sa visokokaloričnom hranom koja ima visok sadržaj masti (približno 827 kalorija, 57% masti), srednja vrednost Cmax talazopariba smanjila se za približno 46%, medijana Tmax odložena je sa 1 na 4 sata, dok se vrednost PIKinf nije menjala. Na osnovu ovih rezultata, lek Talzenna se može uzimati sa hranom ili bez nje (videti odeljak 4.2).
Distribucija
Srednja vrednost prividnog volumena distribucije talazopariba u populaciji (Vss/F) iznosi 420 L. In vitro, vezivanje talazopariba za proteine plazme iznosi približno 74% i nezavisno je od koncentracije u rasponu od 0,01 mikroM do 1 mikroM. Ne čini se da oštećenje funkcije bubrega ili jetre ima uticaj na vezivanje talazopariba za proteine plazme, s obzirom na to da nije uočen očigledan trend promene srednje vrednosti nevezane frakcije talazopariba (fu) u humanoj plazmi in vivo sa pogoršanjem funkcije bubrega ili funkcije jetre.
Biotransformacija
Talazoparib podleže minimalnom hepatičkom metabolizmu kod ljudi. Nakon oralne primene pojedinačne doze od 1 mg [14C] talazopariba kod ljudi, nisu identifikovani značajni cirkulišući metaboliti u plazmi, a talazoparib je bio jedina identifikovana supstanca u cirkulaciji koja potiče od leka. U urinu i fecesu nisu pronađeni metaboliti koji su pojedinačno činili više od 10% primenjene doze.
In vitro, talazoparib u klinički značajnim koncentracijama nije inhibitor citohroma (CYP)1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ili CYP3A4/5 niti induktor CYP1A2, CYP2B6 ili CYP3A4.
In vitro, talazoparib u klinički značajnim koncentracijama nije inhibirao ni jedan od glavnih intestinalnih, hepatičkih ili renalnih membranskih transportera (P-gp, BCRP, polipeptidni transporter organskog anjona [OATP]1B1, OATP1B3, transporter organskog katjona [OCT]1, OCT2, transporter organskog anjona [OAT]1, OAT3, eksportnu pumpu za žučne soli [BSEP], proteine ekstruzije više lekova i toksina [MATE]1 i MATE2-K).
In vitro, talazoparib u klinički značajnim koncentracijama nije inhibirao ni jednu od glavnih izoformi uridin- difosfat-glukuronoziltransferaze (UGT) (1A1, 1A4, 1A6, 1A9, 2B7 i 2B15).
Eliminacija
Eliminacija nepromenjenog leka putem bubrega (pasivna filtracija i aktivna sekrecija) predstavlja glavni put eliminacije talazopariba. P-gp je verovatno uključen u aktivnu bubrežnu sekreciju talazopariba. Srednja vrednost (± standardna devijacija) terminalnog poluvremena eliminacije iz plazme iznosila je 90 (± 58) sati, a srednja vrednost populacionog (interindividualna varijabilnost) prividnog oralnog klirensa (CL/F) iznosila je 6,5 (31%) L/h kod pacijenata obolelih od karcinoma. Kod 6 pacijenata ženskog pola nakon oralne primene pojedinačne doze [14C]talazopariba, srednja vrednost radioaktivne doze detektovane u urinu iznosila je 69% (± 8,6%) ukupne primenjene doze, a srednja vrednost radioaktivne doze detektovane u fecesu iznosila je 20% (± 5,5%) ukupne primenjene doze. Izlučivanje nepromenjenog talazopariba urinom je bio glavni put eliminacije odgovoran za izlučivanje 55% primenjene doze, dok nepromenjeni talazoparib pronađen u fecesu čini 14% primenjenje doze.
Starosna dob, pol i telesna masa
Populaciona farmakokinetička analiza podataka dobijenih od 490 pacijenata obolelih od karcinoma izvršena je sa ciljem da proceni uticaj starosne dobi (u rasponu od 18 do 88 godina), pola (53 muškarca i 437 žena) i telesne mase (u rasponu od 35,7 do 162 kg) na farmakokinetiku talazopariba. Rezultati su pokazali da starosna dob, pol i telesna masa nemaju klinički značajan uticaj na farmakokinetiku talazopariba.
Rasa
Na osnovu populacione farmakokinetičke analize koja je obuhvatila 490 pacijenata, od kojih je 41 pacijent bio azijskog porekla, a 449 pacijenata nije bilo azijskog porekla (361 pripadnik bele rase, 16 pripadnika crne rase, 9 ostalih, dok se 63 pacijenta nije izjasnilo o rasi), CL/F bio je veći kod pacijenata azijskog porekla u poređenju sa pacijentima koji nisu bili azijskog porekla, što vodi 19% manjom izloženošću (PIK) kod pacijenata azijskog porekla.
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetika talazopariba nije procenjivana kod pacijenata uzrasta < 18 godina. Oštećenje funkcije bubrega
Podaci iz farmakokinetičkog ispitivanja kod pacijenata sa uznapredovalim karcinomom i različitim stepenom oštećenja funkcije bubrega ukazuju na to da je ukupna izloženost talazoparibu (PIK0-24) nakon primene višestrukih doza talazopariba jednom dnevno povećana za 92% kod pacijenata sa umerenim (eGFR 30 –
< 60 mL/min), odnosno za 169% kod pacijenata sa teškim (eGFR < 30 mL/min) oštećenjem funkcije bubrega, u odnosu na pacijente sa normalnom funkcijom bubrega (eGFR ≥ 90 mL/min). Cmax talazopariba je povećana za 90% kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega, odnosno za 107% kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega u odnosu na pacijente sa normalnom funkcijom bubrega. Izloženost talazoparibu bila je slična kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR 60 –
< 90 mL/min) i onih sa normalnom funkcijom bubrega. Dodatno, na osnovu populacione farmakokinetičke analize koja je obuhvatala 490 pacijenata, od kojih su 132 pacijenta imala blago oštećenje funkcije bubrega (60 mL/min ≤ CrCL <90 mL/min), 33 pacijenta umereno oštećenje funkcije bubrega (30 mL/min ≤CrCL <60 mL/min), a 1 pacijent teško oštećenje funkcije bubrega (CrCL <30 mL/min), CL/F talazopariba smanjen je za 14% a vrednost PIK povećana za 17% kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega, odnosno CL/F talazopariba smanjen je za 37%, a vrednost PIK povećana za 59% kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega, u odnosu na pacijente sa normalnom funkcijom bubrega (CrCL ≥90 mL/min). Farmakokinetika talazopariba nije ispitivana kod pacijenata kojima je potrebna hemodijaliza (videti odeljak 4.2).
Oštećenje funkcije jetre
Na osnovu populacione farmakokinetičke analize koja je obuhvatala 490 pacijenata, od kojih je 118 pacijenata imalo blago oštećenje funkcije jetre (ukupni bilirubin ≤ 1,0 × ULN i AST > ULN ili ukupni bilirubin > 1,0 do 1,5 × ULN i bilo koja vrednost AST), blago oštećenje funkcije jetre nije imalo uticaja na farmakokinetiku talazopariba. Farmakokinetika talazopariba je ispitivana u farmakokinetičkoj studiji kod pacijenata sa normalnom funkcijom jetre, sa blagim, umerenim (ukupni bilirubin > 1,5 do 3,0 × ULN i bilo koja vrednost AST) ili teškim (ukupni bilirubin > 3,0 × ULN i bilo koja vrednost AST) oštećenjem funkcije jetre. Populaciona farmakokinetička analiza primenom podataka iz ove farmakokinetičke studije, ukazuje na to da blago, umereno ili teško oštećenje funkcije jetre nema značajan uticaj na farmakokinetiku talazopariba (videti odeljak 4.2).
