Taltz® 80mg rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu

Farmakoterapijska grupa: imunosupresivna sredstva; inhibitori interleukina

ATC šifra: L04AC13 Mehanizam dejstva

Iksekizumab je IgG4 monoklonsko antitelo koje se visokim afinitetom (< 3 pM) i specifičnošću vezuje za interleukin 17A (i IL-17A i IL-17A/F). Povećane koncentracije IL-17A učestvuju u patogenezi psorijaze pospešivanjem proliferacije i aktivacije keratinocita, a uključene su i u patogenezu psorijatičnog artritisa i aksijalnog spondiloartritisa pokretanjem inflamacije koja vodi do erozivnog oštećenja kosti i patološkog stvaranja nove kosti. Iksekizumab neutralizuje IL-17A, čime inhibira takvo njegovo delovanje. Iksekizumab se ne vezuje za ligande IL-17B, IL-17C, IL-17D, IL-17E i IL-17F.

Testovi vezivanja in vitro potvrdili su da se iksekizumab ne vezuje za humane receptore Fcγ I, IIa i IIIa, niti za komponentu komplementa C1q.

Farmakodinamska dejstva

Iksekizumab menja biološke odgovore koje indukuje ili reguliše IL-17A. Podaci dobijeni biopsijom psorijatične kože u jednom ispitivanju faze I ukazali su na dozno-zavisno smanjenje debljine epidermisa, smanjenja broja proliferirajućih keratinocita, T-ćelija i dendritičkih ćelija, kao i sniženja vrednosti markera lokalnog zapaljenja od početka ispitivanja do 43. dana. Direktna posledica lečenja iksekizumabom je smanjenje eritema, induracije i deskvamacije koji su prisutni u lezijama plak psorijaze.

Pokazalo se da iksekizumab smanjuje (tokom prvih nedelju dana terapije) koncentracije C-reaktivnog proteina, koji je marker zapaljenja.

Klinička efikasnost i bezbednost

Plak psorijaza kod odraslih

Efikasnost i bezbednost iksekizumaba procenjivana je u tri randomizovana, dvostruko slepa, placebom kontrolisana ispitivanja faze III, sprovedena kod odraslih pacijenata (N=3866) sa umerenom do teškom plak psorijazom koji su bili kandidati za fototerapiju ili sistemsku terapiju (UNCOVER-1, UNCOVER-2 i UNCOVER-3). Efikasnost i bezbednost iksekizumaba procenjivana je i u odnosu na etanercept (UNCOVER-2 i UNCOVER-3). Pacijenti randomizovani na lečenje iksekizumabom koji su u 12. nedelji ostvarili odgovor prema sPGA (od engl. static Physician's Global Assessment; statična opšta ocena lekara) rezultatu (0,1) bili su ponovo randomizovani za primanje placeba ili iksekizumaba tokom dodatnih 48 nedelja (UNCOVER-1 i UNCOVER-2); pacijenti randomizovani da prime placebo, etanercept ili iksekizumab koji nisu ostvarili odgovor prema sPGA rezultatu (0,1) primali su iksekizumab tokom perioda do 48 nedelja. Osim toga, u sva tri ispitivanja su ocenjivane dugoročna efikasnost i bezbednost do ukupno 5 godina kod pacijenata koji su učestvovali u celom ispitivanju.

64% pacijenata prethodno je primalo sistemsku terapiju (biološku terapiju, konvencionalnu sistemsku terapiju ili terapiju psoralenom i ultraljubičastim A zracima [PUVA]), 43,5% ih je prethodno primalo fototerapiju, 49,3% konvencionalnu sistemsku terapiju, a 26,4% biološku terapiju. Njih 14,9% prethodno je primalo najmanje jedan anti-TNF alfa lek, a 8,7% ih je primalo inhibitor IL-12/IL-23. Na početku ispitivanja, 23,4% pacijenata imalo je psorijatični artritis u anamnezi.

U sva tri ispitivanja dva ko-primarna parametra praćenja su bili procenat pacijenata koji su u

12. nedelji ostvarili odgovor PASI 75 (od engl. Psoriasis Area and Severity Index; indeks proširenosti

i težine psorijaze) i odgovor sPGA „0“ („čisto“) ili „1“ („minimalno“) u odnosu na placebo. Medijana početnog PASI rezultata se kretala od 17,4 do 18,3; 48,3% do 51,2% pacijenata imalo je početni sPGA rezultat „teško“ ili „veoma teško“ a početnu srednju vrednost rezultata na numeričkoj skali procene (engl. Numeric Rating Scale, NRS) za svrab od 6,3 do 7,1.

Klinički odgovor u 12. nedelji

U ispitivanju UNCOVER-1 bilo je randomizovano 1296 pacijenata (1:1:1) za primanje placeba ili iksekizumaba (80 mg svake dve ili četiri nedelje nakon početne doze od 160 mg) tokom 12 nedelja.

Tabela 2. Rezultati za efikasnost u 12. nedelji ispitivanja UNCOVER-1

Skraćenice: N = broj pacijenata u populaciji koja se nameravala lečiti (engl. intent-to-treat, ITT) Napomena: pacijenti za koje su nedostajali podaci klasifikovani su kao pacijenti koji nisu ostvarili odgovor

a p < 0,001 u poređenju sa placebom

b Pacijenti sa početnim NRS rezultatom za svrab od ≥ 4: placebo N = 374, iksekizumab 80 mg svake 4 nedelje N = 379, iksekizumab 80 mg svake 2 nedelje N = 391

U ispitivanju UNCOVER-2 bilo je randomizovano 1224 pacijenta (1:2:2:2) za primanje placeba, iksekizumaba (80 mg svake dve ili četiri nedelje nakon početne doze od 160 mg) ili etanercepta u dozi od 50 mg dva puta nedeljno tokom 12 nedelja.

Tabela 3. Rezultati za efikasnost u 12. nedelji ispitivanja UNCOVER-2

Skraćenice: N = broj pacijenata u populaciji koja se nameravala lečiti (ITT)

Napomena: pacijenti za koje su nedostajali podaci klasifikovani su kao pacijenti koji nisu ostvarili odgovor

a p < 0,001 u poređenju sa placebom

b p < 0,001 u poređenju sa etanerceptom

c p < 0,01 u poređenju sa placebom

d Pacijenti s početnim NRS rezultatom za svrab od ≥ 4: placebo N = 135, iksekizumab 80 mg svake 4 nedelje N = 293, iksekizumab 80 mg svake 2 nedelje N = 303, etanercept N = 306

U ispitivanju UNCOVER-3 bilo je randomizovano 1346 pacijenata (1:2:2:2) za primanje placeba, iksekizumaba (80 mg svake dve ili četiri nedelje nakon početne doze od 160 mg) ili etanercepta u dozi od 50 mg dva puta nedeljno tokom 12 nedelja.

Tabela 4. Rezultati za efikasnost u 12. nedelji ispitivanja UNCOVER-3

Skraćenice: N = broj pacijenata u populaciji koja se nameravala lečiti (ITT)

Napomena: pacijenti za koje su nedostajali podaci klasifikovani su kao pacijenti koji nisu ostvarili odgovor

a p < 0,001 u poređenju sa placebom

b p < 0,001 u poređenju sa etanerceptom

c Pacijenti sa početnim NRS rezultatom za svrab od ≥ 4: placebo N = 158, iksekizumab 80 mg svake 4 nedelje N = 313, iksekizumab 80 mg svake 2 nedelje N = 320, etanercept N = 312

Iksekizumab je bio povezan sa brzim nastupom efikasnosti, uz smanjenje srednje vrednosti PASI rezultata za > 50% do 2. nedelje (Slika 1). Procenat pacijenata koji su ostvarili rezultat PASI 75 bio je značajno veći u grupi koja je primala iksekizumab nego u onima koje su primale placebo i etanercept, i to već od 1. nedelje. Približno 25% pacijenata lečenih iksekizumabom ostvarilo je PASI rezultat < 5 do 2. nedelje, više od 55% njih ostvarilo je PASI rezultat < 5 do 4. nedelje, a procenat se povećao na 85% do 12. nedelje (u poređenju sa 3%, 14% odnosno 50% uz etanercept). Kod pacijenata lečenih iksekizumabom primećena su značajna poboljšanja svraba u 1. nedelji.

Slika 1. PASI rezultat, procentualno poboljšanje pri svakoj poseti nakon početka ispitivanja (modifikovan prenos početno zabeležene vrednosti [engl. modified baseline observation carried forward, mBOCF]) u ITT populaciji tokom perioda uvodnog doziranja – UNCOVER-2 i UNCOVER-3

Efikasnost i bezbednost iksekizumaba dokazane su nezavisno od godina starosti, pola, rase, telesne mase, početne težine bolesti prema PASI rezultatu, lokaciji plakova, istovremenog psorijatičnog artritisa i prethodnog lečenja biološkim lekom. Iksekizumab se pokazao efikasnim kod pacijenata prethodno nelečenih sistemskom terapijom, pacijenata prethodno nelečenih biološkom terapijom, pacijenata prethodno izloženih biološkim/anti-TNF lekovima i pacijenata koji nisu odgovorili na prethodno lečenje biološkim/anti-TNF lekovima.

Među pacijentima za koje je utvrđeno da nisu ostvarili odgovor na etanercept prema sPGA rezultatu (0,1) u 12. nedelji ispitivanja UNCOVER-2 (N = 200) i koji su prebačeni na iksekizumab u dozi od 80 mg svake 4 nedelje nakon 4-nedeljnog perioda ispiranja, 73% pacijenata ostvarilo je sPGA odgovor (0,1), a njih 83,5% odgovor PASI 75 nakon 12 nedelja lečenja lekom iksekizumabom.

U dva klinička ispitivanja koja su uključivala aktivan uporedni lek (UNCOVER-2 i UNCOVER-3), stopa ozbiljnih neželjenih događaja iznosila je 1,9% i uz etanercept i uz iksekizumab, dok je stopa prekida terapije zbog neželjenih događaja iznosila 1,2% uz etanercept i 2,0% uz iksekizumab. Stopa infekcija iznosila je 21,5% uz etanercept i 26,0% uz iksekizumab, a stopa ozbiljnih infekcija iznosila je 0,4% uz etanercept i 0,5% uz iksekizumab.

Održavanje odgovora u 60. nedelji i do 5 godina

Pacijenti koji su na početku randomizovani da primaju iksekizumab i koji su ostvarili odgovor u

12. nedelji (tj. sPGA rezultat od 0,1) u ispitivanjima UNCOVER-1 i UNCOVER-2, bili su ponovo randomizovani za dodatnih 48 nedelja primene jednoga od sledećih režima: placeba ili iksekizumaba (80 mg svake 4 nedelje ili svakih 12 nedelja).

Među pacijentima koji su u 12. nedelji ostvarili odgovor prema sPGA rezultatu (0,1) i koji su ponovno randomizovani za obustavljanje lečenja (tj. za placebo), medijana vremena do relapsa (sPGA

≥ 3) je iznosila 164 dana u objedinjenim ispitivanjima UNCOVER-1 i UNCOVER-2. Od tih pacijenata 71,5% je povratilo barem sPGA odgovor (0,1) unutar 12 nedelja nakon ponovnog uvođenja lečenja iksekizumabom u dozi od 80 mg svake 4 nedelje.

Tabela 5. Održavanje odgovora i efikasnost u 60. nedelji (ispitivanja UNCOVER-1 i UNCOVER-2)

Skraćenice: N = broj pacijenata u populaciji uključenoj u analizu

Napomena: pacijenti za koje su nedostajali podaci klasifikovani su kao pacijenti koji nisu ostvarili odgovor

a p < 0,001 u poređenju s placebom

Iksekizumab je bio efikasan u održavanju odgovora kod pacijenata prethodno nelečenih sistemskom terapijom, pacijenata prethodno nelečenih biološkom terapijom, pacijenata prethodno izloženih biološkim/anti-TNF lekovima i pacijenata koji nisu odgovorili na prethodno lečenje biološkim/anti-TNF lekovima.

Značajno veća poboljšanja od početka ispitivanja do 12. nedelje u odnosu na placebo i etanercept primećena su kod psorijaze noktiju (prema indeksu težine psorijaze noktiju [engl. Nail Psoriasis Severity Index, NAPSI]), psorijaze kože vlasišta (prema indeksu za težinu psorijaze kože vlasišta [engl. Psoriasis Scalp Severity Index, PSSI]) i palmoplantarne psorijaze (prema indeksu za ocenjivanje težine palmoplantarne psorijaze [engl. Psoriasis Palmoplantar Severity Index, PPASI]) i održala su se u 60. nedelji kod pacijenata lečenih iksekizumabom koji su ostvarili odgovor prema sPGA rezultatu (0,1) u 12. nedelji.

Od 591 ispitanika koji su primali iksekizumab svake dve nedelje tokom uvodnog perioda i nakon toga svake 4 nedelje u ispitivanju UNCOVER-1, UNCOVER-2 i UNCOVER-3, 427 ispitanika je završilo 5 godina lečenja iksekizumabom, među kojima je kod 101 pacijenta bilo potrebno povećanje doze. Od pacijenata koji su završili procenu u 264. nedelji (N=427), u 264. nedelji je zabeleženo da je 295 pacijenata (69%) imalo odgovor sPGA (0,1), 289 pacijenata (68%) je imalo odgovor PASI 90, a 205 pacijenata (48%) je imalo odgovor PASI 100. Podaci o indeksu za ocenu kvaliteta života kod dermatoloških bolesti (engl. Dermatology Life Quality Index, DLQI) prikupljeni su nakon perioda uvodnog lečenja u ispitivanjima UNCOVER-1 i UNCOVER-2 i primećeno je da je 113 pacijenata (66%) ostvarilo odgovor prema DLQI rezultatu (0,1).

Kvalitet života/ishodi koje prijavljuju pacijenti

U svim ispitivanjima u 12. nedelji iksekizumab je bio povezan sa statistički značajnim poboljšanjima kvaliteta života vezanih za zdravlje, koja su procenjivana na osnovu srednjih vrednosti raspona smanjenja indeksa za procenu kvaliteta života kod dermatoloških bolesti (engl. Dermatology Life Quality Index, DLQI) od početnog rezultata (iksekizumab 80 mg svake 2 nedelje: od -10,2 do -11,1; iksekizumab 80 mg svake 4 nedelje: od -9,4 do -10,7; etanercept: od -7,7 do -8,0; placebo: od -1,0 do -2,0). Značajno veći procenat pacijenata lečenih iksekizumabom postigao je DLQI rezultat 0 ili 1. U svim ispitivanjima značajno veći procenat pacijenata lečenih iksekizumabom ostvario je smanjenje NRS rezultata za svrab za ≥ 4 boda u 12. nedelji (84,6% uz iksekizumab svake 2 nedelje; 79,2% uz iksekizumab svake 4 nedelje i 16,5% uz placebo), a korisni učinci su se održali do

60. nedelje kod pacijenata lečenih iksekizumabom koji su ostvarili odgovor prema sPGA rezultatu (0 ili 1) u 12. nedelji. Nije bilo dokaza pogoršanja depresije tokom lečenja iksekizumabom u trajanju do 60 nedelja, što je procenjivano kratkim upitnikom za samoprijavljivanje simptoma depresije (engl. Quick Inventory of Depressive Symptomatology Self Report, QIDS-SR).

Direktna uporedna ispitivanja nakon stavljanja leka u promet

IXORA-S: U dvostruko slepom ispitivanju iksekizumab je bio superioran u odnosu na ustenkinumab s obzirom na primarni cilj ispitivanja, odgovor PASI 90 u 12. nedelji (Tabela 6). Superioran je bio nastup odgovora PASI 75 već u 2. nedelji (p < 0,001), zatim odgovora PASI 90 i PASI 100 do 4. nedelje (p < 0,001). Superiornost iksekizumaba nad ustekinumabom dokazana je i u podgrupama pacijenata stratificiranih prema telesnoj masi.

Tabela 6. PASI – Stope odgovora iz uporednog ispitivanja iksekizumaba u odnosu na ustekinumab

* Iksekizumab se primenjivao u udarnoj dozi od 160 mg, a zatim u dozi od 80 mg u 2, 4, 6, 8, 10. i

12. nedelji, a nakon toga u dozi od 80 mg svake 4 nedelje

** Doziranje prema telesnoj masi: Pacijenti lečeni ustekinumabom primali su dozu od 45 mg ili 90 mg u 0. i 4. nedelji, a zatim svakih 12 nedelja do 52. nedelje (doza prema telesnoj masi je u skladu s odobrenim doziranjem)

§ p < 0,001 u odnosu na ustekinumab (p-vrednost data je samo za primarni parametar praćenja)

IXORA-R: Efikasnost i bezbednost iksekizumaba je ispitivana i u 24-nedeljnom, randomizovanom, dvostruko slepom ispitivanju sa paralelnim grupama u kome je poređen iksekizumab sa guselkumabom, i u kome je iksekizumab bio superioran već u 4. nedelji u postizanju potpune čistoće

kože i primarnog cilja ispitivanja (PASI 100 u 12. nedelji), i neinferioran u pogledu postizanja odgovora PASI 100 u 24. nedelji (Tabela 7).

Tabela 7. Odgovori za efikasnost iz uporednog ispitivanja iksekizumaba u odnosu na guselkumab, populacija predviđena za lečenje^a

Skraćenice: CI= interval pouzdanosti (engl. Confidence interval); GUS = guselkumab; IXE = iksekizumab; N = broj pacijenata u populaciji uključenoj u analizu; n = broj pacijenata u navedenoj kategoriji; PASI indeks proširenosti i težine psorijaze; sPGA = statična opšta ocena lekara.^aParametri praćenja su ocenjivani navedenim redosledom

Slika 2. PASI 100 u 4, 8, 12. i 24. nedelji, NRI

*p < 0,001 u odnosu na guselkumab u 4, 8. i 12. nedelji

NRI = zamena nedostajućih podataka (imputacija) za pacijente bez odgovora (engl. Non-Responder Imputation)

Efikasnost kod genitalne psorijaze

Randomizovano, dvostruko slepo, placebom kontrolisano ispitivanje (IXORA-Q) sprovedeno je kod 149 odraslih ispitanika (24% žena) sa umerenom do teškom genitalnom psorijazom (rezultat statične opšte ocene lekara (sPGA) za genitalije ≥ 3), kojima je psorijazom bilo zahvaćeno najmanje 1% površine tela (kod 60,4% ispitanika bilo je zahvaćeno ≥ 10% površine tela), a koji prethodno nisu uspešno odgovorili na najmanje jednu topikalnu terapiju za genitalnu psorijazu ili nisu podnosili takvu terapiju. Pacijenti su imali najmanje umerenu plak psorijazu (definisanu kao sPGA rezultat ≥ 3 i bili

su kandidati za fototerapiju i/ili sistemsku terapiju) tokom najmanje 6 meseci.

Ispitanici randomizovani za lečenje iksekizumabom primili su početnu dozu od 160 mg, a zatim dozu od 80 mg svake 2 nedelje tokom 12 nedelja. Primarni parametar praćenja bio je procenat pacijenata koji su postigli odgovor prema sPGA rezultatu za genitalije (sPGA za genitalije 0/1) od najmanje "0" (čisto) ili "1" (minimalno). U 12. nedelji je značajno više ispitanika u grupi koja je primala iksekizumab nego u grupi koja je primala placebo postiglo sPGA rezultat za genitalije 0/1 i sPGA rezultat 0/1, nezavisno od zahvaćene površine tela na početku ispitivanja (početna zahvaćena površina 1% - < 10%, odgovor ≥ 10%: sPGA rezultat za genitalije "0" ili "1": iksekizumab 71%, odgovor 75%; placebo 0%, odgovor 13%). Prema ishodima koje su prijavili pacijenti (PRO), kod značajno većeg procenta pacijenata lečenih iksekizumab zabeleženo je smanjenje težine genitalnog bola, genitalnog svraba, uticaja genitalne psorijaze na polnu aktivnost i indeksa za procenu kvaliteta života kod dermatoloških bolesti (DLQI).

Tabela 8. Rezultati za efikasnost u 12. nedelji kod odraslih pacijenata sa genitalnom psorijazom u ispitivanju IXORA-Q; NRI^a

a Skraćenice: NRI (engl. Non-Responder Imputation) = zamena nedostajućih podataka (imputacija) za pacijente bez odgovora; sPGA = statična opšta ocena lekara; GPSS (engl. Genital Psoriasis Symptom Scale) = skala za procenu simptoma genitalne psorijaze; SFQ (engl. Sexual Frequency Questionnaire) = Upitnik o učestalosti seksualne aktivnosti; b Ukupan DLQI rezultat 0,1 znači da stanje kože nema nikakvog uticaja na pacijentov život. sPGA rezultat “0” ili “1” znači “čisto” ili “minimalno”; NRS = Numerička skala za procenu

Plak psorijaza kod pedijatrijskih pacijenata

U randomizovano, dvostruko slepo, multicentrično, placebom kontrolisano ispitivanje (IXORA-Peds) uključeno je 201 dete uzrasta od 6 do manje od 18 godina sa umerenom do teškom plak psorijazom (koja se definisala kao sPGA rezultat ≥ 3, zahvaćenost ≥ 10% površine tela i PASI rezultat ≥ 12), koja su bila kandidati za fototerapiju ili sistemsku terapiju ili kojima stanje nije bilo dovoljno dobro kontrolisano topikalnom terapijom.

Pacijenti su bili randomizovani za primanje placeba (n=56), etanercepta (n=30) ili iksekizumaba (n=115) u dozi određenoj prema telesnoj masi:

< 25 kg: 40 mg u 0. nedelji, a zatim 20 mg svake 4 nedelje (n=4)

25 – 50 kg: 80 mg u 0. nedelji, a zatim 40 mg svake 4 nedelje (n=50)

> 50 kg: 160 mg u 0. nedelji, a zatim 80 mg svake 4 nedelje (n=147)

Pacijenti randomizovani za primanje etanercepta (pacijenti sa teškom psorijazom) primali su dozu od 0,8 mg/kg, maksimalno 50 mg po dozi, svake nedelje od 0. do 11. nedelje.

Odgovor na lečenje je procenjivan nakon 12 nedelja, a bio je definisan udelom pacijenata koji su u pogledu ko-primarnog parametra praćenja postigli sPGA rezultat 0 („čisto“) ili 1 („gotovo čisto“), uz poboljšanje početnog rezultata za najmanje 2 boda i udelom pacijenata koji su ostvarili smanjenje početnog PASI rezultata za najmanje 75% (PASI 75).

Drugi ishodi koji su se ocenjivali u 12. nedelji uključivali su udeo pacijenata koji su postigli odgovore PASI 90, PASI 100, sPGA 0 i smanjenje težine svraba, koje se merilo smanjenjem rezultata za svrab za najmanje 4 boda na brojčanoj skali za ocenjivanje od 11 bodova.

Medijana početnog PASI rezultata pacijenata je iznosila 17, a kretala se u rasponu od 12 do 49. Početni sPGA rezultat bio je „teško“ ili „veoma teško“ kod 49% pacijenata. Od svih pacijenata, 22% je prethodno primalo fototerapiju, a 32% konvencionalnu sistemsku terapiju za lečenje psorijaze.

25% pacijenata (n=43) je bilo mlađe od 12 godina (14% pacijenata [n=24] bilo je uzrasta od 6 do 9 godina, a 11% [n=19] je bilo uzrasta od 10 do 11 godina), dok je 75% pacijenata (n=128) imalo 12 ili više godina.

Podaci za klinički odgovor prikazani su u Tabeli 9.

Tabela 9. Rezultati za efikasnost kod pedijatrijskih pacijenata sa plak psorijazom, NRI

Skraćenice: N = broj pacijenata u populaciji predviđenoj za lečenje (ITT); NRI = zamena nedostajućih podataka (imputacija) za pacijente bez odgovora (engl. Non-Responder Imputation).

a Zavisno od kategorije telesne mase, ispitanici su u 0. nedelji primili 160 mg, 80 mg ili 40 mg iksekizumaba, nakon čega su primali dozu od 80 mg, 40 mg ili 20 mg svake 4 nedelje tokom 12 nedelja.

b Poređenja sa etanerceptom sprovodila su se unutar podpopulacije pacijenata sa teškom psorijazom van SAD-a i Kanade (N = 38 za iksekizumab).

c Ko-primarni parametri praćenja.

d Rezultati u 12. nedelji.

e NRS za svrab (poboljšanje za ≥ 4 boda) kod pacijenata sa početnim NRS rezultatom za svrab ≥ 4. Broj pacijenata u ITT populaciji kojima je početni NRS rezultat za svrab iznosio ≥ 4 bio je sledeći: n

= 83 za iksekizumab; n = 40 za placebo

f p < 0,001

Slika 3. Procenat pedijatrijskih pacijenata sa psorijazom koji su postigli odgovor PASI 75 do 12. nedelje

Pacijenti u grupi lečenoj iksekizumabom imali su klinički značajno bolje odgovore prema CDLQI/DLQI rezultatu (0,1) u 12. nedelji (NRI) nego oni koji su primali placebo. Razlika između lečenih grupa bila je primetna već od 4. nedelje.

U 12. nedelji su u poređenju sa placebom zabeležena veća poboljšanja za psorijazu noktiju (prema indeksu za ocenjivanje težine psorijaze noktiju [NAPSI = 0: 18% (6/34) za iksekizumab, 0% (0/12) za placebo]), psorijazu vlasišta (prema indeksu za ocenjivanje težine psorijaze vlasišta [PPSI = 0: 69% (70/102) za iksekizumab, 16 (8/50) za placebo]) i palmoplantarnu psorijazu (prema indeksu za ocenjivanje težine palmoplantarne psorijaze [PPASI 75: 53% (9/17) za iksekizumab, 11% (1/9) za placebo]).

Psorijatični artritis

Iksekizumab je procenjivan u dva randomizovana, dvostruko slepa, placebom kontrolisana ispitivanja faze III sprovedena na 780 pacijenata sa aktivnim psorijatičnim artritisom (≥ 3 otečena i ≥ 3 bolna zgloba). Medijana trajanja bolesti, od postavljanja dijagnoze psorijatičnog artritisa kod pacijenata (Klasifikacijski kriterijumi za psorijatični artritis [engl. Classification Criteria for Psoriatic Arthritis, CASPAR]) bila je 5,33 godine, a pacijenti su imali prisutne kožne lezije uzrokovane plak psorijazom (94,0%) ili dokumentovanu plak psorijazu u anamnezi, a njih 12,1% imalo je umerenu do tešku plak psorijazu na početku ispitivanja. Više od 58,9% pacijenata s psorijatičnim artritisom je na početku ispitivanja imalo entezitis, a više od 22,3% njih daktilitis. U oba ispitivanja je primarni parametar praćenja bio odgovor ACR 20 (engl. American College of Rheumatology, ACR) u 24. nedelji, nakon čega je sledio period produžetka ispitivanja od 24. nedelje do 156. nedelje (3 godine).

U ispitivanju SPIRIT-P1 (Psoriatic Arthritis Study 1) pacijenti sa aktivnim psorijatičnim artritisom koji nisu prethodno lečeni biološkom terapijom bili su randomizovani za primanje placeba, adalimumaba u dozi od 40 mg jednom svake 2 nedelje (sa ulogom aktivne kontrolne grupe ispitivanja), iksekizumaba u dozi od 80 mg jednom svake 2 nedelje ili iksekizumaba u dozi od 80 mg jednom svake 4 nedelje. Oba režima lečenja iksekizumabom uključivala su početnu dozu od 160 mg. U tom ispitivanju 85,3% pacijenata je prethodno primilo ≥ 1 konvencionalni DMARD, dok je

53% pacijenata istovremeno primalo MTX u srednjoj nedeljnoj dozi od 15,8 mg; 67% pacijenata koji su istovremeno primenjivali MTX primalo je dozu od 15 mg ili više. Pacijenti koji nisu ostvarili dovoljno dobar odgovor u 16. nedelji primili su terapiju za brzo smirivanje simptoma (rescue) (prilagođavanje osnovne terapije). Pacijenti koji su primali iksekizumab svake 2 nedelje ili svake 4 nedelje nastavili su da primaju dozu iksekizumaba za koju su prvobitno bili randomizovani. Pacijenti koji su primali adalimumab ili placebo bili su ponovo randomizovani u odnosu 1:1 za primanje iksekizumaba svake 2 nedelje ili svake 4 nedelje u 16. ili 24. nedelji, zavisno od statusa postignutog odgovora. Lečenje iksekizumabom je u produženom periodu od 3 godine završilo 243 pacijenata.

U ispitivanju SPIRIT-P2 (engl. Psoriatic Arthritis Study 2) učestvovali su pacijenti koji su prethodno lečeni anti-TNF lekom i koji su prekinuli primenu tog leka zbog izostanka efikasnosti ili nepodnošljivosti (pacijenti sa nedovoljno dobrim odgovorom na anti-TNF lek). Pacijenti su bili randomizovani za primanje placeba, iksekizumaba u dozi od 80 mg jednom svake 2 nedelje ili iksekizumabom u dozi od 80 mg jednom svake 4 nedelje. Oba režima lečenja iksekizumabom uključivala su početnu dozu od 160 mg. Među pacijentima njih 56% nije ostvarilo dovoljno dobar odgovor na 1 anti-TNF lek, a njih 35% na ≥ 2 anti-TNF leka. U ispitivanju SPIRIT-P2 procenjivala su se 363 pacijenta, od kojih je njih 41% istovremeno primalo MTX u srednjoj nedeljnoj dozi od 16,1 mg; 73,2% pacijenata koji su istovremeno primenjivali MTX primalo je dozu od 15 mg ili više. Pacijenti koji nisu ostvarili dovoljno dobar odgovor u 16. nedelji primili su terapiju za brzo smirivanje simptoma (rescue) (prilagođavanje osnovne terapije). Pacijenti koji su primali iksekizumab svake 2 nedelje ili svake 4 nedelje nastavili su da primaju dozu iksekizumaba za koju su prvobitno bili randomizovani. Pacijenti koji su primali placebo bili su ponovo randomizovani u odnosu 1:1 za primanje iksekizumaba svake 2 nedelje ili svake 4 nedelje u 16. ili 24. nedelji, zavisno od statusa postignutog odgovora. Lečenje iksekizumabom je u produženom periodu od 3 godine završilo 168 pacijenata.

Znaci i simptomi

Lečenje iksekizumabom dovelo je do značajnog poboljšanja u vrednostima obeležja aktivnosti bolesti u 24. nedelji u poređenju s placebom (videti Tabelu 10).

Tabela 10. Rezultati za efikasnost u 24. nedelji ispitivanja SPIRIT-P1 i SPIRIT-P2

Skraćenice: ACR 20/50/70 = stopa odgovora od 20%/50%/70% prema kriterijumima Američkog reumatološkog društva; ADA = adalimumab; BSA = površina tela (body surface area); CI = interval pouzdanosti; N = broj pacijenata u populaciji uključenoj u analizu; n = broj pacijenata u specificiranoj kategoriji; NRI = engl. Non-responder imputation; PASI 100 = poboljšanje indeksa zahvaćenosti i težine psorijaze za 100%; PBO = placebo.

Napomena: pacijente koji su primili terapiju za brzo smirivanje sipmtoma (rescue) u 16. nedelji, koji su prekinuli učestvovanje u ispitivanju ili za koje su nedostajali podaci smatrali su se pacijentima bez odgovora za potrebe analize sprovedene u 24. nedelji (NRI).

Istovremeno primenjeni konvencionalni DMARD-ovi uključivali su MTX, leflunomid i sulfasalazin.

a p < 0,05; b p < 0,01; c p < 0,001 u poređenju s placebom.

Kod pacijenata sa od ranije postojećim daktilitisom ili entezitisom, lečenje iksekizumabom svake 4 nedelje dovelo je do poboljšanja daktilitisa i entezitisa u 24. nedelji, u poređenju s placebom (povlačenje 78% u odnosu na 24%; p < 0,001, te 39% u odnosu na 21%; p < 0,01).

Kod pacijenata kojima je psorijazom zahvaćeno ≥ 3% površine tela, poboljšanje čistoće kože u 12. nedelji mereno kao 75% poboljšanje indeksa zahvaćenosti i težine psorijaze (PASI 75) bilo je 67% (94/141) kod pacijenata lečenih iksekizumabom svake 4 nedelje, i 9% (12/134) kod pacijenata lečenih placebom (p < 0,001). Procenat pacijenata koji su postigli odgovor PASI 75, PASI 90 i PASI 100 u

24. nedelji bio je veći pri primeni ikselizumaba svake 4 nedelje u odnosu na placebo (p < 0,001). Kod pacijenata koji su istovremeno imali umerenu do tešku psorijazu i psorijatični artritis, režim lečenja iksekizumabom svake 2 nedelje doveo je do značajno viših stopa odgovora PASI 90 i PASI 100 u poređenju sa placebom (p < 0,001) i pokazao klinički značajnu korist u odnosu na režim primene svake 4 nedelje.

Odgovori na lečenje iksekizumabom su značajno veći nego uz placebo već u 1. nedelji prema ACR 20, u 4. nedelji prema ACR 50 te u 8. nedelji prema ACR 70, a održali su se do kraja

24. nedelje; efekti su se održali tokom 3 godine kod pacijenata koji su ostali u studiji.

22 od 37

100

90

80

70

60

50

PBO (N=106)

ADA (N=101)

IKS svake 4 ned.

(N=107)

IKS svake 2 ned.

(N=103)

c

c

c

c

c

c

c

40

b

30

20

10

Pacijenti sa odgovorom ACR20, %

Slika 4. Odgovor ACR 20 tokom vremena do 24. nedelje u ispitivanju SPIRIT-P1

Za iksekizumab svake 2 nedelje i iksekizumab svake 4 nedelje:^bp < 0,01 i^cp < 0,001 u poređenju s placebom.

U ispitivanjima SPIRIT-P1 i SPIRIT-P2, kod pacijenata sa psorijatičnim artritisom primećene su slične stope odgovora ACR 20/50/70 nezavisno od toga da li su istovremeno primali konvencionalne DMARD-ove, uključujući MTX, ili ne.

U ispitivanjima SPIRIT-P1 i SPIRIT-P2 zabeležena su poboljšanja svih segmenata ACR odgovora, uključujući pacijentovu procenu bola. Procenat pacijenata koji su u 24. nedelji postigli odgovor prema modifikovanim kriterijumima za odgovor kod psorijatičnog artritisa (engl. Psoriatic Arthritis Response Criteria, PsARC) bio je veći među pacijentima lečenim iksekizumabom nego među onima koji su primali placebo.

U ispitivanju SPIRIT-P1, efikasnost se održala do 52. nedelje, što je ocenjeno prema odgovoru ACR 20/50/70, minimalnoj aktivnosti bolesti, povlačenju entezitisa, povlačenju daktilitisa i stopama odgovora PASI 75/90/100.

Efikasnost i bezbednost iksekizumaba dokazane su nezavisno od godina starosti, pola, rase, trajanja bolesti, početne telesne mase, početne zahvaćenosti psorijazom, početne vrednosti CRP-a, početnog DAS28-CRP rezultata, istovremene primene kortikosteroida i prethodnog lečenja biološkim lekom. Iksekizumab je bio efikasan kod pacijenata prethodno nelečenih biološkim lekovima, onih prethodno izloženih biološkim lekovima i onih koji nisu odgovorili na prethodno lečenje biološkim lekovima.

U ispitivanju SPIRIT-P1, 63 pacijenta završila su 3 godine lečenja iksekizumabom svake 4 nedelje. Od 107 pacijenata koji su bili randomizovani za primanje iksekizumaba svake 4 nedelje (NRI analiza u ITT populaciji), 54 pacijenta (50%) ostvarila su odgovor ACR20, 41 pacijent (38%) odgovor ACR50, 29 pacijenata (27%) odgovor ACR70, a 36 pacijenata (34%) odgovor MDA u 156. nedelji.

U ispitivanju SPIRIT-P2, 70 pacijenata je završilo 3 godine lečenja iksekizumabom svake 4 nedelje. Od 122 pacijenta koji su bili randomizovani za primanje iksekizumaba svake 4 nedelje (NRI analiza u ITT populaciji), 56 pacijenata (46%) ostvarilo je odgovor ACR20, 39 pacijenata (32%) odgovor

ACR50, 24 pacijenta (20%) odgovor ACR70, a 33 pacijenta (27%) odgovor MDA u 156. nedelji.

Radiološki odgovor

U ispitivanju SPIRIT-P1, inhibicija progresije strukturnog oštećenja procenjivala se radiološki, a izražavala se kao promena ukupnog rezultata prema modifikovanoj Sharpovoj skali (engl. modified total Sharp Score, mTSS) i rezultata za njegove pojedinačne segmente - eroziju i suženje zglobnog prostora u 24., odnosno 52. nedelji u odnosu na početnu vrednost. Rezultati za 24. nedelju prikazani su u Tabeli 11.

Tabela 11. Promena ukupnog rezultata prema modifikovanoj Sharpovoj skali u ispitivanju SPIRIT-P1

Skraćenice: ADA = adalimumab; CI = interval pouzdanosti; N = broj pacijenata u populaciji uključenoj u analizu; PBO = placebo.

b p < 0,01; c p < 0,001 u poređenju s placebom.

Iksekizumab je inhibirao radiološku progresiju oštećenja zglobova (Tabela 11.) u 24. nedelji, te je procenat pacijenata bez radiološke progresije oštećenja zglobova (koja se definiše kao promena početnog mTSS rezultata za ≤ 0,5 bodova) od randomizacije do 24. nedelje iznosio 94,8% uz iksekizumab svake 2 nedelje (p < 0,001), 89,0% uz iksekizumab svake 4 nedelje (p=0,026), 95,8% uz adalimumab (p < 0,001), sve u poređenju sa 77,4% uz placebo. U 52. nedelji srednja vrednost promene u poređenju s početnom vrednošću mTSS rezultata bila je 0,27 za placebo/iksekizumab svake 4 nedelje, 0,54 za iksekizumab svake 4 nedelje/iksekizumab svake 4 nedelje, te 0,32 za adalimumab/iksekizumab svake 4 nedelje. Procenat pacijenata bez radiološke progresije oštećenja zglobova od randomizacije do 52. nedelje bio je 90,9% za placebo/iksekizumab svake 4 nedelje, 85,6% za iksekizumab svake 4 nedelje/iksekizumab svake 4 nedelje, te 89,4% za adalimumab/iksekizumab svake 4 nedelje. Procenat pacijenata koji nisu imali progresiju strukturnog oštećenja od početnog rezultata (koja se definisala kao mTSS ≤ 0,5) u lečenim grupama je sledeći: placebo/iksekizumab svake 4 nedelje 81,5% (N=22/27), iksekizumab svake 4 nedelje/iksekizumab svake 4 nedelje 73,6% (N=53/72) i adalimumab/iksekizumab svake 4 nedelje 88,2% (N=30/34).

Telesna funkcija i kvalitet života vezan uz zdravlje

U oba ispitivanja (SPIRIT-P1 i SPIRIT P2) pacijenti lečeni iksekizumabom svake 2 nedelje (p < 0,001), odnosno svake 4 nedelje (p < 0,001) ostvarili su značajno poboljšanje telesne funkcije u odnosu na pacijente koji su primali placebo, što je procenjivano indeksom onesposobljenosti prema Upitniku za procenu zdravstvenog stanja (engl. Health Assessment Questionnaire-Disability Index, HAQ-DI) u 24. nedelji; to poboljšanje se održalo do 52. nedelje u ispitivanju SPIRIT-P1.

Pacijenti koji su lečeni iksekizumabom prijavili su poboljšanja u kvalitetu života vezano za zdravlje, koja su se merila rezultatom za telesno zdravlje u Kratkom upitniku o zdravlju od 36 pitanja (engl. Short Form-36 Health Survey Physical Component Summary, SF-36 PCS) (p < 0,001). Dokazana su i poboljšanja u pogledu zamora, na osnovu rezultata na brojčanoj lestvici za procenu težine zamora (p < 0,001).

Direktno uporedno ispitivanje faze 4 nakon stavljanja leka u promet

U multicentričnom, randomizovanom, otvorenom ispitivanju sa paralelnim grupama, koje je bilo slepo za procenitelja (SPIRIT-H2H), ispitivane su efikasnost i bezbednost iksekizumaba u poređenju s adalimumabom (ADA) kod 566 pacijenata sa psorijatičnim artritisom koji prethodno nisu primali biološke antireumatske lekove koji modifikuju tok bolesti (bDMARD). Pacijenti su na početku ispitivanja bili raspoređeni prema istovremenoj primeni konvencionalnih DMARD-ova (cDMARD) i prisutnosti umerene do teške psorijaze (PASI ≥ 12, zahvaćenost ≥ 10% površine tela i sPGA ≥ 3).

Iksekizumab je bio superioran u odnosu na ADA s obzirom na primarni cilj ispitivanja: istovremeno postizanje i odgovora ACR 50 i PASI 100 u 24. nedelji (iksekizumab 36,0% naspram ADA 27,9%; p=0,036; 95%-tni interval pouzdanosti [0,5%, 15,8%]). Iksekizumab se takođe pokazao neinferiornim (unapred definisana granica neinferiornosti od -12%) u odnosu na ADA s obzirom na ACR 50 (ITT analiza: Iksekizumab 50,5% u odnosu na ADA 46,6%; razlika od 3,9% u odnosu na ADA; 95%-tni interval pouzdanosti [-4,3%; 12,1%]; PPS analiza iksekizumab: 52,3%, ADA: 53,1%, razlika: -0,8%

[CI: -10,3%; 8,7%]) i superiornim s obzirom na odgovor PASI 100 u 24. nedelji (60,1% uz iksekizumab u odnosu na 46,6% uz ADA, p=0,001), što je bio glavni sekundarni parametar praćenja u ispitivanju. Veći udeo pacijenata koji su primali iksekizumab u odnosu na ADA je istovremeno postigao ACR50 i PASI 100 [39% (111/283) naspram 26% (74/283)] i PASI 100 [64% (182/283)

naspram 41% (117/283)] u 52. nedelji. Lečenje iksekizumabom i adalimumabom dovelo je do sličnih stopa odgovora ACR50 [49,8% (141/283) naspram 49,8% (141/283)]. Odgovori na iksekizumab bili su dosledni kod primene u monoterapiji ili u kombinaciji sa metotreksatom.

100

ACR 50 i PASI 100: ADA (N=283)

ACR 50: ADA (N=283) PASI 100: ADA (N=283)

ACR 50 i PASI 100: Taltz (N=283)

ACR 50: Taltz (N=283) PASI 100: Taltz (N=283)

80

60

40

20

0

Slika 5. Stope odgovora primarnog parametra praćenja (istovremeni odgovori ACR 50 i PASI 100) i glavnih sekundarnih parametara praćenja (ACR 50; PASI 100) od 0. do 24. nedelje [ITT populacija, NRI]**

** Iksekizumab 160 mg u 0. nedelji, zatim 80 mg svake 2 nedelje do 12. nedelje i nakon toga svake 4 nedelje za pacijente sa umerenom do teškom plak psorijazom ili 160 mg u 0. nedelji i zatim 80 mg svake 4 nedelje za druge pacijente, ADA 80 mg u 0. nedelji, a zatim 40 mg svake 2 nedelje od

1. nedelje za pacijente s umerenom do teškom plak psorijazom ili 40 mg u 0. nedelji, a zatim 40 mg svake 2 nedelje za druge pacijente. Stepen značajnosti osiguran je samo za parametar praćenja koji je bio unapred definisan i višestruko testiran.

Aksijalni spondiloartritis

Iksekizumab je ocenjen kod ukupno 960 odraslih pacijenata sa aksijalnim spondiloartritisom u tri randomizovana placebom kontrolisana ispitivanja (dva sa radiografskim i jedno sa neradiografskim aksijalnim spondiloartritisom).

Radiografski aksijalni spondiloartritis

Iksekizumab je ocenjen u dva randomizovana dvostruko slepa, placebom kontrolisana ispitivanja (COAST-V i COAST-W) kod ukupno 657 odraslih pacijenata koji su imali aktivnu bolest definisanu prema BASDA indeksu ≥ 4 (engl. Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index, BASDAI) i bolu u leđima ≥ 4 na numeričkoj skali ocene, uprkos terapiji nesteroidnim anti-inflamatornim lekom (non-steroidal anti-inflammatory drug). Na početku oba ispitivanja, pacijenti su imali simptome u proseku 17 godina (medijana od 16 godina). Na početku je oko 32% pacijenata istovremeno bilo na cDMARD.

U COAST-V ispitivanju je ocenjen 341 pacijent koji prethodno nije primao biološku terapiju, a koji je lečen iksekizumabom ili 80 mg ili 160 mg u 0. nedelji, a potom 80 mg svake 2 nedelje ili svake 4 nedelje, adalimumabom 40 mg svake 2 nedelje ili placebom. Pacijenti koji su primali placebo su u 16. nedelji re-randomizovani za primanje iksekizumaba (početna doza 160 mg, potom 80 svake 2 nedelje ili svake 4 nedelje). Pacijenti koji su primali adalimumab su u 16. nedelji re-randomizovani za primanje iksekizumaba (80 mg svake 2 ili svake 4 nedelje).

U COAST-W ispitivanju je ocenjeno 316 pacijenata koji su prethodno primali 1 ili 2 TNF-inhibitora (kod 90% terapijski odgovor nije bio zadovoljavajući i 10% nije imalo toleranciju na TNF inhibitore). Svi pacijenti su lečeni iksekizumabom od 80 mg ili 160 mg u 0. nedelji, a potom su primali 80 mg svake 2 nedelje ili svake 4 nedelje, ili su primali placebo. Pacijenti koji su primali placebo su re-randomizovani u 16. nedelji za primanje iksekizumaba (početna doza 160 mg, potom 80 mg svake 2 nedelje ili svake 4 nedelje).

Stepen odgovora primarnog parametra praćenog u oba ispitivanja bio je procenat pacijenata koji su dostigli ASAS40 (engl. Assessment of Spondyloarthritis International Society 40) odgovor u 16. nedelji.

Klinički odgovor

U oba ispitivanja, u 16. nedelji pacijenti lečeni iksekizumabom 80 mg svake 2 nedelje ili 80 mg svake 4 nedelje pokazali su veće poboljšanje ASAS40 i ASAS20 odgovora u poređenju sa placebom (Tabela 12). Odgovori su bili slični bez obzira na paralelnu terapiju. U COAST-W ispitivanju, odgovori su bili nezavisni od prethodne primene TNF inhibitora.

Tabela 12. Rezultati za efikasnost u COAST-V i COAST-W u 16. nedelji

Skraćenice: N = broj pacijenata u ITT (engl. Intent-to-treat) populaciji; NRI (engl. Non-responder Imputation) = Zamena nedostajućih podataka (imputacija) za pacijente bez odgovora; pacijenti za koje su nedostajali podaci računati su kao pacijenti bez odgovora.

ASAS HI (engl.Assessment of SpondyloArthritis International Society Health Index) = Procena indeksa Internacionalnog udruženja za spondiloartritis; ASDAS (engl. Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score) = Rezultat prema skali aktivnosti ankiloznog spondilitisa; BASDAI (engl. Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) = indeks aktivnosti ankiloznog spondilitisa; Promena od početnog stanja= srednja vrednost promene od početne vrednosti do 16. nedelje prema metodi najmanjih kvadrata; SPARCC (engl. Spondyloarthritis Research Consortium of Canada) = Rezultat MRI snimka kičmenog stuba prema SPARCC skali (skala od 23 diskovertebralne jedinice)

a U 0. nedelji, pacijenti su primili iksekizumab 80 mg ili 160 mg

b ASAS20 odgovor je definisan kao poboljšanje ≥ 20% i apsolutno poboljšanje od početne vrednosti

≥ 1 jedinice (opseg od 0 do 10) u ≥ 3 od 4 domena (opšte stanje, bol u kičmenom stubu, funkionisanje, i inflamacija), i bez pogoršanja za ≥ 20% i ≥ 1 jedinice (opseg od 1 do 10) u drugom domenu. ASAS40 odgovor je definisan kao poboljšanje ≥ 40% i apsolutno poboljšanje od početne vrednosti za

≥ 2 jedinice u ≥ 3 od 4 domena bez bilo kakvog pogoršanja u drugom domenu.

c Primarni parametar praćenja

d Broj ITT pacijenata sa podacima MRI na početku ispitivanja su sledeći: COAST-V: iksekizumab, n

= 81; placebo, n = 82; adalimumab, n = 85. COAST-W: iksekizumab, n = 58; PBO, n = 51.

e BASDAI50 odgovor je definisan kao poboljšanje ≥ 50% na BASDAI skali, u poređenju sa stanjem na početku ispitivanja.

f ASAS HI: Procena indeksa Internacionalnog udruženja za spondiloartritis u svim domenima.

g Navedene vrednosti su razlike u % (95% CI) za kategoričke varijabile i razlike u srednjoj vrednosti prema metodi najmanjih kvadrata (engl. Least squares mean, LSM) (95%) za kontinuirane varijabile. h post- hoc analiza, bez ispravljanja za multiciplitet.

i unapred definisano, bez kontrole za multiciplitet.

* p < 0,05; ** p < 0,01; *** p <0,001 u poređenju sa placebom.

U 16. nedelji poboljšanje je bilo prisutno u glavnim komponentama kriterijuma (bol u leđima, BASFI, opšte stanje pacijenta, ukočenost) za procenu ASAS40 odgovora i u drugim merilima aktivnosti bolesti, uključujući CRP.

Slika 6. Procenat pacijenata koji su postigli ASAS40 odgovore u 16. nedelji COAST-V i COAST-W ispitivanja, NRI^a

a Pacijenti sa nepotpunim podacima računati su kao pacijenti bez odgovora.

* p < 0,05; ** p < 0,001; *** p < 0,001 u poređenju sa placebom.

Kod pacijenata je bio prisutan sličan nivo ASAS40 odgovora nezavisno od početnih vrednosti CRP, početnog ASDAS rezultata i MRI kičmenog stuba prema SPARCC skali. ASAS40 odgovor je dokazan nezavisno od starosti, pola, rase, trajanja bolesti, početne telesne mase, početnog rezultata prema BASDAI skali i prethodne biološke terapije.

U ispitivanjima COAST-V i COAST-W do 52. nedelje je održana efikasnost, kao što je prikazano u Tabeli 12, uključujući i odgovore ASAS20, ASAS40, ASDAS, BASDAI i ASAS HI.

Ishodi vezani za zdravlje

Bol u kičmenom stubu se poboljšao, u odnosu na placebo već u 1. nedelji, što je održano tokom 16. nedelje [iksekizumab u poređenju sa placebom: COAST-V -3.2 naspram -1.7; COAST-W -2.4 naspram -1.0]; umor i pokretljivost u leđima su bili bolji u 16. nedelji u odnosu na placebo. Poboljšanja bola u leđima, umora i pokretljivosti u leđima održani su i tokom 52. nedelje.

Ne-radiografski aksijalni spondiloartritis

Iksekizumab je ocenjen u randomizovanom, dvostruko slepom, placebo kontrolisanom ispitivanju koje je trajalo 52 nedelje (COAST-X) i obuhvatilo 303 odraslih pacijenata sa aktivnim aksijalnim spondiloartritisom tokom najmanje 3 meseca. Pacijenti su morali da imaju objektivne znake inflamacije, na koje su ukazivali povišene vrednosti C-reaktivnog proteina (CRP) i/ili sakroilitis na MRI snimku (engl. Magnetic resonance imaging), a bez definitivnog radiografskog dokaza strukturnog oštećenja sakroilijačnih zglobova. Pacijenti su imali aktivnu bolest, definisanu prema BASDAI indeksu ≥ 4 (engl. Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index, BASDAI) i intenzitet bola u leđima ≥ 4 prema numeričkoj skali od 0 do 10, uprkos terapiji nesteroidnim antiinflamatornim lekovima (engl. non-steroidal anti-inflammatory drug, NSAID). Pacijenti su lečeni iksekizumabom

od 80 mg ili 160 mg u 0. nedelji, a potom su primali 80 mg svake 2 nedelje ili 80 mg svake 4 nedelje, ili su primali placebo. Nakon 16. nedelje bilo je dozvoljeno prilagođavanje doze i/ili uvođenje istovremene prateće terapije (NSAID, cDMARDs, kortikosteroidi, analgetici).

Na početku, pacijenti su imali simptome ne-radiografskog aksijalnog spondiloartritisa u proseku 11 godina. Otprilike 39% pacijenata je bilo na istovremenoj terapiji cDMARD.

Primarni parametar praćenja bio je procenat pacijenata koji su u 16. nedelji dostigli ASAS40 odgovor (engl. Assessment of Spondyloarthritis International Society 40, ASAS40).

Klinički odgovor

U 16. nedelji, pacijenti lečeni iksekizumabom 80 mg svake 4 nedelje, činili su veći udeo onih pacijenata koji su dostigli ASAS40 odgovor, u odnosu na placebo (Tabela 13). Odgovori su bili slični bez obzira na istovremenu terapiju.

Tabela 13. Rezultati za efikasnost u 16. nedelji u COAST-X ispitivanju, NRI^a,b

aSkraćenice: N = broj pacijenata u ITT (engl. Intent-to-treat) populaciji; NRI (engl. Non-responder Imputation) = Zamena nedostajućih podataka (imputacija) za pacijente bez odgovora. ASDAS (engl. Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score) =Rezultat prema skali aktivnosti ankiloznog spondilitisa; BASDAI (engl. Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) = indeks aktivnosti ankiloznog spondilitisa; Promena od početnog stanja = srednja vrednost promene od početne vrednosti do 16. nedelje prema metodi najmanjih kvadrata; MRI SIJ SPARCC (engl. Spondyloarthritis Research Consortium of Canada Magnetic Resonance Imaging Scoring of the sacroiliac joint) = Rezultat MRI snimka sakroilijačnih zglobova prema SPARCC skali.

bPacijenti sa nedovoljno podataka su računati kao pacijenti bez odgovora.

c Pacijenti koji su primali iksekizumab 80 mg ili 160 mg u 0. nedelji.

d ASAS20 odgovor je definisan kao poboljšanje≥ 20% i apsolutno poboljšanje od početne vrednosti ≥ 1 jedinice (opseg od 0 do 10) u ≥ 3 od 4 domena (opšte stanje, bol u kičmenom stubu, funkionisanje, i inflamacija), i bez pogoršanja za ≥ 20% i ≥ 1 jedinice (opseg od 1 do 10) u drugom domenu. ASAS40 odgovor je definisan kao poboljšanje ≥ 40% i apsolutno poboljšanje od početne vrednosti ≥ 2 jedinice u ≥ 3 od 4 domena bez bilo kakvog pogoršanja u drugom domenu.

e Primarni ishod u 16. nedelji.

f Broj ITT pacijenata sa podacima MRI na početku i u 16. nedelji su sledeći: iksekizumab, n=85; placebo, n=90.

g Pacijenti sa nepotpunim podacima su računati kao pacijenti bez odgovora. Procenti su na osnovu broja pacijenata u ITT populaciji koji su na početku imali ASDAS odgovor ≥ 2,1.

h Navedene vrednosti su razlike u % (95% CI) za kategoričke varijabile i razlike u srednjoj vrednosti prema metodi najmanjih kvadrata (LSM) (95%) za kontinuirane varijabile.

* p < 0,05; ** p < 0,01; *** p < 0,001 u poređenju sa placebo.

U 16. nedelji poboljšanje je bilo prisutno u glavnim komponentama kriterijuma (bol u leđima, BASFI, opšte stanje pacijenta, ukočenost) za procenu ASAS40 odgovora, a i u drugim merilima aktivnosti bolesti dokazano je značajno kliničko poboljšanje.

Slika 7. Procenat pacijenata koji su postigli ASAS40 odgovor tokom 16. nedelje u COAST-X ispitivanju, NRI^a

a Pacijenti sa nepotpunim podacima računati su kao pacijenti bez odgovora.

** p < 0,01 u poređenju sa placebom.

Efikasnost se održala do 52. druge nedelje, što je utvrđeno na osnovu parametara praćenja prikazanih u Tabeli 13.

Ishodi vezani za zdravlje

U odnosu na placebo, poboljšanje bola u leđima je postignuto već tokom 1. nedelje i održano tokom

16. nedelje [iksekizumab u poređenju sa placebom: COAST-X: -2,4 naspram -1,5]. Takođe, u 16. i

52. nedelji veći broj pacijenata koji su primali iksekizumab je dostigao dobro zdravstveno stanje u poređenju sa placebom (ASAS HI ≤ 5).

Dugoročni ishodi kod aksijalnog spondiloartritisa

Pacijentima koji su završili jedno od tri pivotalna ispitivanja, COAST-V/W/X (52 nedelje), ponuđeno je učestvovanje u dugoročnom produžetku ispitivanja i randomizovano obustavljanje aktivne terapije (ispitivanje COAST-Y, u kojem je 350 uključenih pacijenata primalo iksekizumab svake 4 nedelje, a 423 je primalo iksekizumab svake 2 nedelje). Među onima koji su postigli remisiju (157/773 [20,3%]) (indeks aktivnosti ankiloznog spondilitisa [ASDAS] < 1,3 najmanje jednom i nijedan ASDAS rezultat

≥ 2,1 u 16. i 20. nedelji), 155 pacijenata izloženih leku iksekizumab do 76 nedelja je u 24. nedelji ispitivanja COAST-Y podvrgnuto randomizaciji (placebo, N=53; iksekizumab svake 4 nedelje, N=48; i iksekizumab svake 2 nedelje, N=54). Od njih je 148 (95,5%) pacijenata obavilo posetu u 64. nedelji (placebo, N=50; iksekizumab svake 4 nedelje, N=47; iksekizumab svake 2 nedelje, N=51). Primarni parametar praćenja bio je udeo pacijenata u randomizovanoj populaciji kojoj je obustavljena aktivna terapija, a kod kojih nije došlo do ponovne aktivacije bolesti tokom perioda od 24. do 64. nedelje

(objedinjene grupe koje su primale iksekizumab svake 2 nedelje i iksekizumab svake 4 nedelje u odnosu na grupu koja je primala placebo). U periodu od 24. do 64. nedelje do ponovne aktivacije bolesti nije došlo kod značajno većeg udela pacijenata (NRI) u objedinjenim grupama koje su primale iksekizumab (83,3% [85/102], p < 0,001) i grupi koja je primala iksekizumab svake 4 nedelje (83,3% [40/48], p=0,003) u poređenju sa pacijentima koji su prekinuli lečenje iksekizumabom i prešli na placebo (54,7% [29/53]). Iksekizumab je (i u objedinjenim grupama koje su primale iksekizumab i u grupi koja je primala iksekizumab svake 4 nedelje) značajno produžio vreme do ponovne aktivacije bolesti (log-rank test p < 0,001 odnosno p < 0,01) u odnosu na placebo.

Kod pacijenata koji su kontinuirano primali iksekizumab svake 4 nedelje (N=157) odgovori ASAS40, ASDAS < 2,1 i BASDAI 50 održali su se do 116. nedelje.

Juvenilni idiopatski artritis

Juvenilni psorijatični artritis (JPsA) i artritis povezan sa entezitisom (ERA)

Multicentrično, otvoreno ispitivanje efikasnosti, bezbednosti, podnošljivosti i farmakokinetike (COSPIRIT-JIA) supkutano primenjenog iksekizumaba sa referentnom grupom lečenom adalimumabom, sprovedeno je radi ocene bezbednosti i efikasnosti iksekizumaba tokom 16 nedelja od početka lečenja kod dece uzrasta od 2 do manje od 18 godina koja imaju JPsA ili ERA. Primarni parametar praćenja u ispitivanju je bio da se utvrdi procenat pacijenata koji ispunjavaju uslov za odgovor JIA ACR 30 (poboljšanje za 30% prema kriterijumima Američkog reumatološkog društva) u

16. nedelji.

Dvadeset pacijenata bilo je randomizovano da primaju iksekizumab, a 20 pacijenata da primaju adalimumab. Randomizacija je stratifikovana na osnovu kategorije JIA (JPsA ili ERA). Ostali pacijenti, bilo da prethodno nisu lečeni bDMARD-om ili su prethodno lečeni bDMARD-om, određeni su da primaju iksekizumab. Pacijenti koji su uključivani u ispitivanje nisu bili obavezni da imaju dokumentovan nezadovoljavajući odgovor na prethodno lečenje.

U grupi koja je primala iksekizumab (N = 81) podvrste JIA kod pacijenata prilikom uključivanja u ispitivanje bile su sledeće: 33,3% pacijenata je imalo JPsA, a 66,7% je imalo ERA; 74,1% (60/81) pacijenata nije prethodno lečeno bDMARD-om, a 33,3% (27/81) nije prethodno lečeno cDMARD-om. Sveukupno, 72,8% pacijenta lečenih iksekizumabom primilo je najmanje 1 istovremenu terapiju za JIA tokom perioda otvorenog lečenja. Početna istovremena primena metotreksata (MTX) prijavljena je kod 40,7% pacijenata, dok je početna istovremena primena sulfasalazina prijavljena kod 4,9%. Početna istovremena primena nesteroidnih antiinflamatrornih lekova prijavljena je kod 49,4% pacijenata, a početna istovremena primena glukokortikoida prijavljena je kod 11,1%.

Pacijenti određeni da primaju iksekizumab (N = 81) dobijali su doze stratifikovane prema telesnoj masi kako sledi:

10 do < 25 kg: 40 mg u 0. nedelji, a zatim 20 mg svake 4 nedelje (n = 6)

25 kg do 50 kg: 80 mg u 0. nedelji, a zatim 40 mg svake 4 nedelje (n = 20)

> 50 kg: 160 mg u 0. nedelji, a zatim 80 mg svake 4 nedelje (n = 55)

Za randomizovane pacijente prethodno nelečene bDMARD-om, stopa odgovora JIA ACR 30 u 16. nedelji iznosila je 18/20 (90%) u grupi koja je primala iksekizumab i 19/20 (95%) u grupi koja je primala adalimumab. U ukupnoj populaciji koja je primala iksekizumab (n = 81) stopa odgovora JIA ACR 30 bila je 54/60 (90%) u grupi koja nije prethodno lečena bDMARD-om i 18/21 (85,7%) u grupi prethodno lečenoj bDMARD-om.

Stope odgovora JIA ACR 30 u 16. nedelji bile su takođe konzistentne kod obe podvrste: JPsA (24/27, 88,9%) i ERA (48/54, 88,9%).

Osim toga, procenjen je procenat pacijenata koji su ispunili kriterijume za odgovor JIA ACR 30/50/70/90/100 u 16. nedelji. Podaci za klinički odgovor prikazani su na Slici 8.

Slika 8. Stope odgovora JIA ACR 30/50/70/90/100 u grupi lečenoj iksekizumabom tokom 16 nedelja – ITT populacija (NRI metoda)

Skraćenice: ACR 30/50/70/90/100 = poboljšanje za 30%/50%/70%/90%/100% prema kriterijumima Američkog reumatološkog društva; ITT populacija = populacija predviđena za lečenje; JIA = juvenilni idiopatski artritis; N = broj pacijenata u populaciji uključenoj u analizu; NRI = zamena nedostajućih podataka (imputacija) za pacijente bez odgovora.

Imunizacije

U ispitivanju sprovedenom kod zdravih ispitanika nisu utvrđeni sigurnosni problemi kod primene dve inaktivirane vakcine (vakcine protiv tetanusa i pneumokoka) nakon dve doze iksekizumaba (doza od 160 mg i druga doza od 80 mg dve nedelje kasnije). Međutim, podaci o imunizaciji nisu bili dovoljni za zaključak o dovoljno dobrom imunskom odgovoru na te vakcine nakon primene iksekizumaba.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove odložila je obavezu podnošenja rezultata ispitivanja iksekizumaba u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije za lečenje plak psorijaze i psorijatičnog artritisa/aksijalnog spondiloartritisa (videti odeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primeni).

Resorpcija

Nakon primene jedne supkutane doze iksekizumaba kod pacijenata s psorijazom, srednje vrednosti maksimalnih koncentracija postignute su unutar 4 – 7 dana, u rasponu doza od 5 do 160 mg. Srednja vrednost (standardno odstupanje [engl. standard deviation, SD]) maksimalne koncentracije u plazmi (C^max) iksekizumaba nakon početne doze od 160 mg, iznosila je 19,9 (8,15) mikrogram/ml.

Nakon početne doze od 160 mg, stanje dinamičke ravnoteže uz režim doziranja 80 mg svake 2 nedelje postignuto je do 8. nedelje. Srednja procenjena vrednost (SD) C^max,ss i C^trough,ss iznosi 21,5 (9,16) mikrogram/ml, odnosno 5,23 (3,19) mikrogram/ml.

Nakon prelaska sa režima doziranja 80 mg svake 2 nedelje na režim doziranja 80 mg svake 4 nedelje u 12. nedelji, stanje dinamičke ravnoteže postiže se nakon približno 10 nedelja. Srednja procenjena vrednost (SD) C^max,ss i C^trough,ss iznosi 14,6 (6,04) mikrogram/ml odnosno 1,87 (1,30) mikrogram/ml.

Prosečna bioraspoloživost iksekizumaba nakon supkutane primene bila je od 54% do 90% u svim analizama.

Distribucija

Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, srednja vrednost ukupnog volumena distribucije u stanju dinamičke ravnoteže iznosila je 7,11 l.

Biotransformacija

Budući da je iksekizumab monoklonsko antitelo, očekuje se da će se kataboličkim putevima razgraditi na male peptide i aminokiseline na isti način kao i endogeni imunoglobulini.

Eliminacija

U populacijskoj farmakokinetičkoj analizi srednja vrednost serumskog klirensa iznosila je 0,0161 l/h. Klirens je nezavisan od doze. Srednja vrednost poluvremena eliminacije kod pacijenata sa plak psorijazom, procenjena na temelju populacijske farmakokinetičke analize, iznosi 13 dana.

Linearnost/nelinearnost

Izloženost (površina ispod krive ili AUC) se proporcionalno povećavala u rasponu doza od 5 do 160 mg primenjenih u obliku supkutane injekcije.

Farmakokinetička svojstva u okviru indikacija

Farmakokinetička svojstva iksekizumaba bila su slična u okviru plak psorijaze, psorijatičnog artritisa, radiografskog aksijalnog spondiloartritisa i ne-radiografskog aksijalnog spondiloartritisa.

Starije osobe

Od 4204 pacijenata sa plak psorijazom izloženih iksekizumabu u kliničkim ispitivanjima, ukupno je 301 pacijent imao 65 ili više godina, dok je 36 pacijenata imalo 75 ili više godina. Od 1118 pacijenata sa psorijatičnim artritisom izloženih iksekizumabu u kliničkim ispitivanjima, ukupno 122 pacijenta su imala 65 ili više godina, dok je 6 pacijenata imalo 75 ili više godina.

Prema populacionoj farmakokinetičkoj analizi sprovedenoj kod ograničenog broja starijih pacijenata (n = 94 u dobu od ≥ 65 godina i n = 12 u dobu od ≥ 75 godina), klirens je bio sličan kod starijih pacijenata i onih mlađih od 65 godina.

Oštećenje funkcije bubrega ili jetre

Nisu sprovedena specifična klinička farmakološka ispitivanja kojima bi se ocenili efekti oštećenja funkcije bubrega i jetre na farmakokinetiku iksekizumaba. Očekuje se da će bubrežna eliminacija nepromenjenog iksekizumaba, koji je IgG monoklonsko antitelo, biti niska i od malog značaja. Slično tome, IgG monoklonska antitela se uglavnom eliminišu unutarćelijskim katabolizmom, pa se ne očekuje da će oštećenje funkcije jetre uticati na klirens iksekizumaba.

Pedijatrijska populacija

Pedijatrijski pacijenti sa psorijazom (uzrasta od 6 do manje od 18 godina) primali su iksekizumab prema preporučenom režimu doziranja za pedijatrijske pacijente tokom 12 nedelja. Srednja vrednost ± SD najniže koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže u 12. nedelji je iznosila 3,8 ± 2,2 mikrograma/ml kod pacijenata telesne mase > 50 kg i 3,9 ± 2,4 mikrograma/ml kod onih telesne mase 25 - 50 kg.

Pedijatrijski pacijenti sa juvenilnim idiopatskim artritisom (uzrasta od 6 do manje od 18 godina) primali su iksekizumab prema preporučenom režimu doziranja za pedijatrijske pacijente tokom 16 nedelja. Srednja vrednost ± SD najniže koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže u 16. nedelji iznosila je 3,9 ± 1,8 mikrograma/ml kod pacijenata telesne mase > 50 kg i 3,5 ± 1,3 mikrograma/ml kod pacijenata telesne mase od 25 do 50 kg. Kod pacijenata telesne mase < 25 kg farmakokinetički podaci su bili ograničeni.

saharoza

polisorbat 80 (E433) voda za injekcije

natrijum-hidroksid (za podešavanje pH vrednosti)

Nije primenjivo.

2 godine.

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2 ºC do 8 ºC). Ne zamrzavati.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti.

Lek Taltz se može čuvati van frižidera najviše 5 dana na temperaturi do 30 ºC.

Unutrašnje pakovanje je providni stakleni špric (staklo tipa I) u kome se nalazi 1 ml rastvora. Špric je integrisan u jednodozni pen za jednokratnu upotrebu.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 napunjen injekcioni pen i Uputstvo za lek.

(i druga uputstva za rukovanje lekom)

Pažljivo se mora slediti uputstvo za upotrebu napunjenog injekcionog pena, koje je priloženo uz Uputstvo za lek.

Napunjen injekcioni pen namenjen je samo za jednokratnu upotrebu.

Lek Taltz se ne sme upotrebiti ako sadrži čestice ili ako je rastvor zamućen i/ili izrazito smeđe boje. Lek Taltz koji je bio zamrznut ne sme se primeniti.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.