Flormidal® 15mg film tableta

Kratkotrajna terapija nesanice.

Benzodiazepini su indikovani samo kod teških poremećaja spavanja koji onemogućavaju funkcionisanje pacijenta i dovode do ekstremne iscrpljenosti.

Priprema pacijenta (premedikacija) pre hirurških ili dijagnostičkih procedura.

Lečenje mora trajati što je kraće moguće. Uopšteno, lečenje traje od nekoliko dana do maksimalno dve nedelje. Lečenje ne treba prekidati naglo i isključivanje leka se mora prilagoditi svakom pacijentu pojedinačno (videti odeljak 4.4).

U slučajevima gde je potrebno produžiti lečenje preko dve nedelje, neophodna je prethodna ponovna procena stanja pacijenta.

Standardno doziranje

Standardna doza midazolama iznosi 7,5 mg do 15 mg.

Lečenje treba započeti najmanjom preporučenom dozom. Maksimalna preporučena doza se ne sme prekoračiti zbog povećanog rizika od neželjenih efekata CNS-a, uključujući klinički značajnu depresiju kardiovaskularnog i respiratornog sistema.

Premedikacija

U premedikaciji lek se primenjuje 30-60 minuta pre planirane intervencije.

Posebne populacije

Stariji i/ili iscrpljeni pacijenti

Kod starijih i/ili iscrpljenih pacijenta preporučena doza je 7,5 mg. Kod starijih pacijenata midazolam ima jače izraženo sedativno dejstvo, zbog čega ove osobe mogu biti u većem riziku od kardiovaskularne i respiratorne depresije. Kod ovih pacijenata se lek mora primenjivati veoma oprezno i može se razmotriti primena niže doze ukoliko je neophodno.

Oštećenje funkcije jetre

Midazolam se ne sme primenjvati kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 4.3). Kod pacijenata se blagim i umerenim oštećenjem funkcije jetre preporučena doza iznosi 7,5 mg i lek se mora primenjivati veoma pažljivo. Ukoliko je neophodno, može se razmotriti primena niže doze. (videti odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega može doći do izraženije i duže sedacije koja može prouzrokovati klinički značajnu depresiju respiratornog i kardiovaskularnog sistema. Stoga, midazolam treba primenjivati veoma oprezno kod ovih pacijenata. Preporučena doza je 7,5 mg, a može se razmotriti i primena niže doze, ukoliko je neophodno.

Način primene Oralna upotreba.

Zbog brzog početka dejstva, midazolam tablete se uzimaju neposredno pre spavanja sa tečnošću. Midazolam tablete se mogu uzeti u bilo koje doba dana, ukoliko je pacijentu nakon toga omogućeno najmanje 7-8 sati nesmetanog sna.

• Preosetljivost na benzodiazepine ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1;

• teška respiratorna insuficijencija;

• teška insuficijencija jetre (benzodiazepini su kontraindikovani kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre jer mogu izazvati hepatičku encefalopatiju)

• sindrom apneje tokom sna;

• miastenia gravis;

  Lek Flormidal tablete se ne smeju davati deci od 12 godina ili mlađoj, jer dostupna jačina tablete ne omogućava odgovarajuće doziranje u toj populaciji.

  Lek Flormidal tablete se ne smeju davati pacijentima koji se istovremeno leče vrlo snažnim induktorima ili inhibitorima CYP3A (ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, inhibitorima HIV proteaze, uključujući kombinovane preparate inhibitora proteaze koji sadrže ritonavir) kao i inhibitorima proteaze HCV-a boceprevirom i telaprevirom (videti odeljak 4.5).

Pacijentima se moraju pružiti informacije o sledećim upozorenjima i merama opreza:

Tolerancija

Do smanjenja efikasnosti benzodiazepina sa kratkim dejstvom može doći nakon ponovljene upotrebe tokom nekoliko nedelja.

Trajanje lečenja

Trajanje lečenja benzodiazepinskim hipnoticima mora biti što je moguće kraće (videti odeljak 4.2) i ne sme trajati duže od 2 nedelje. Postupak smanjivanja doze treba prilagoditi svakom pojedinačnom pacijentu. Period primene leka se ne sme produžiti bez ponovne procene stanja pacijenta.

Rebound insomnia (nesanica usled povratnog efekta)

Nakon prekida terapije midazolamom može da se pojavi nesanica težeg stepena nego pre početka terapije (rebound insomnia). „Rebound insomnia” je prolazni sindrom i može biti praćena drugim reakcijama kao što su promena raspoloženja, anksioznost, problemi sa spavanjem i nemir. Rizik od rebound fenomena je veći pri naglom prekidu terapije, pa se preporučuje postepeno smanjenje doze.

Amnezija

Lek Flormidal može da izazove anterogradnu amneziju. Ovo stanje se najčešće javlja u roku od prvih nekoliko sati nakon primene leka. Pacijentu se po uzimanju leka mora obezbediti 7 - 8 sati neprekidnog sna da bi se smanjio rizik od pojave anterogradne amnezije. (videti odeljak 4.8)

Rezidualni efekti (zaostali efekti)

Kod standardnih pacijenata nisu uočeni rezidualni efekti po davanju leka, ukoliko oralno primenjena doza leka Flormidal nije iznosila više od 15 mg dnevno i ukoliko je po uzimanju leka pacijentu omogućen neometan san u trajanju od 7-8 sati. Ovo potvrđuju i klinička ispitivanja dobijena zahvaljujući osetljivim farmakološkim metodama.

Psihijatrijske i paradoksalne reakcije

Pri upotrebi benzodiazepina mogu da se jave i paradoksalne reakcije kao što su nemir, agitacija, razdražljivost, hiperaktivnost, nervoza, agresivnost, anksioznost i ređe sumanute ideje, bes, noćne more, abnormalni snovi, halucinacije, psihoze, neadekvatno ponašanje i drugi neželjeni oblici ponašanja. Ukoliko se pojavi neki od simptoma, primenu leka treba prekinuti. Ova dejstva će se verovatnije javiti kod starijih pacijenata.

Ukoliko dođe do pojave ovih reakcija, primenu leka treba prekinuti.

Posebne populacije pacijenata

Kod starijih i/ili iscrpljenih pacijenata koji pate od respiratornih ili kardiovaskularnih problema preporučena doza je 7,5 mg. Kod ovih pacijenata veća je verovatnoća pojave neželjenih dejstava midazolama, poput kardiorespiratorne depresije. Zbog toga bi kod ovih grupa pacijenata lek Flormidal trebalo davati vrlo oprezno; po potrebi može se razmotriti primena niže doze. (videti odeljak 4.2)

Za primenu leka kod pacijenata sa oštećenom funkcojom jetre i/ili bubrega, videti uputstva u odeljku 4.2

Benzodiazepini se ne preporučuju za primarnu terapiju psihoza. Benzodiazepini se ne smeju primenjivati kao monoterapija u lečenju depresija ili anksioznosti povezanih sa depresijom, jer kod ovih pacijenata postoji opasnost od suicida). U tim slučajevima bi najpre trebalo tretirati osnovnu bolest.

Istovremeno uzimanje alkohola / depresora CNS-a

Upotreba leka midazolam sa alkoholom i/ili depresorima CNS-a se ne preporučuje, jer može doći do potenciranja kliničkih efekata midazolama koji uključuju tešku sedaciju koja može dovesti do kome ili smrti, kao i klinički značajnu respiratornu i/ili kardiovaskularnu depresiju (videti odeljak 4.5).

Rizik od istovremene primene sa opioidima

Istovremena primena midazolama i opioida može dovesti do sedacije, respiratorne depresije, kome i smrti. Usled tih rizika, istovremeno propisivanje lekova sa sedativnim efektom, kao što su benzodiazepini ili slični lekovi kao što je lek Flormidal, sa opioidima, treba ostaviti samo za pacijente kod kojih druge metode lečenja nisu moguće. Ukoliko se donese odluka o istovremenoj primeni midazolama i opioida, potrebno je primeniti najmanju efektivnu dozu, a trajanje lečenja svesti na najkraće moguće (videti opšte preporuke o doziranju u odeljku 4.2).

Pacijente treba pažljivo pratiti radi moguće pojave znakova i simptoma respiratorne depresije i sedacije. Zbog toga se preporučuje da se pacijenti i njihovi staratelji (ako je primenljivo) upozore na moguću pojavu ovih simptoma.

Anamneza koja ukazuje na zloupotrebu alkohola i droga

Lek Flormidal treba izbegavati kod pacijenata kod kojih u istoriji bolesti postoje podaci o zloupotrebi alkohola, lekova ili droga.

Istovremena primena sa lekovima koji menjaju aktivnost CYP3A4

Farmakokinetika midazolama je izmenjena kod pacijenata koji primaju lekove inhibitore ili induktore CYP3A4, tako da klinička i neželjena dejstva midazolama mogu biti povećana ili smanjena (videti odeljak 4.5).

Zavisnost

Upotreba leka Flormidal može dovesti do razvoja fizičke i psihičke zavisnosti. Rizik od zavisnosti se povećava zajedno sa dozom i dužinom tretmana, kao i kod predisponiranih pacijenata sa prethodnom istorijom zloupotrebe alkohola i/ili droga.

Simptomi obustave leka

Pri obustavljanju terapije mogu da se jave sledeći simptomi apstinencije: glavobolja, dijareja, bol u mišićima, ekstremna anksioznost, napetost, nemir, konfuzija i razdražljivost. U teškim slučajevima može doći do derealizacije i depersonalizacije, preosetljivosti na zvuk, utrnulost i trnci u ekstremitetima, preosetljivosti na buku, svetlo i dodir, halucinacije, kao i konvulzije.

S obzirom da je rizik od apstinencijalnog/rebound sindroma veći pri naglom prekidu terapije, preporučuje se postepeno smanjenje doze (videti odeljak 4.2).

Intolerancija na laktozu

Lek Flormidal sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

Farmakokinetičke interakcije

Pošto se midazolam gotovo isključivo metaboliše putem izoenzima 3A citohroma P450 (CYP3A4 i CYP3A5), lekovi koji moduliraju aktivnost CYP3A mogu da utiču na koncentraciju midazolama u plazmi i njegovu kliničku efikasnost. Nijedan drugi mehanizam osim modulacije aktivnosti CYP3A nije potvrđen kao izvor klinički važnih farmakokinetičkih interakcija između midazolama i drugih lekova. Koliko je poznato, midazolam ne menja farmakokinetiku drugih lekova.

Ukoliko se primenjuje sa inhibitorima CYP3A, klinička efikasnost midazolama može biti povećana i dejstvo produženo, tako da je neophodno smanjiti dozu leka. Suprotno, ukoliko se primenjuje sa induktorima CYP3A, efikasnost midazolama može biti smanjena i vreme dejstva leka skraćeno, pa je neophodno povećati dozu.

U slučaju CYP3A indukcije i ireverzibilne inhibicije (tzv. inhibicije koja se bazira na mehanizmu), uticaj na farmakokinetiku midazolama po uzimanju CYP3A modulatora može da traje od nekoliko dana do nekoliko nedelja. Primeri ireverzibilnih inhibitora CYP3A su antibiotici (npr. klaritromicin, eritromicin), antiretrovirusni lekovi (npr. inhibitori HIV proteaze kao što je ritonavir (uključujući i inhibitore HIV proteaze pojačane ritonavirom) i delavirdin), blokatori kalcijumskih kanala (npr. verapamil i diltiazem), inhibitori tirozin kinaze (npr. imatinib, lapatinib, idelalizib) ili modulator estrogenskog receptora raloksifen.

Pri istovremenoj upotrebi etinilestradiola/norgestrela kao oralne kontracepcije, izloženost midazolamu nije značajno promenjena.

Lekovi koji inhibiraju CYP3A

Klasifikacija CYP3A inhibitora

CYP3A inhibitori se klasifikuju na osnovu jačine inhibitornog uticaja i značaja kliničke modifikacije kada se daju istovremeno sa oralno primenjenim midazolamom:

Veoma jaki inhibitori: PIK midazolama je povećan preko 10 puta, a C^max je povećan preko 3 puta. U grupu veoma jakih inihibitora spadaju: ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, inhibitori HIV proteaze, uključujući

ritonavir. Kombinacija oralno primenjenog midazolama i veoma jakih inhibitora CYP3A4 je kontraindikovana (videti odeljak 4.3).

Jaki inhibitori: PIK midazolama je povećan 5 do 10 puta.

U ovu kategoriju se ubrajaju sledeći lekovi: velike doze klaritromicina, inhibitori tirozin kinaze (kao što je idelalizib) kao i inhibitori proteaze HCV-a boceprevir i telaprevir.

Kontraindikovana je istovremena primena midazolama sa boceprevirom i telaprevirom (videti odeljak 4.3.)

Umereni inhibitori: PIK midazolama je povećan 2 do 5 puta. U grupu umerenih inhibitora spadaju: flukonazol, klaritromicin, telitromicin, eritromicin, diltiazem, verapamil, nefazodon, antagonisti receptora NK1 (aprepitant, netupitant, kasopitant), tabimorelin i posakonazol.

Kombinacija midazolama sa jakim i umerenim inhibitorima CYP3A zahteva pažljivu evaluaciju stanja pacijenta jer može prouzrokovati povećanu osetljivost pacijenta na potencijalna neželjena dejstva midazolama. (videti odeljak 4.4)

Slabi inhibitori: PIK midazolama je povećan 1,25 do < 2 puta. U grupu slabih inhibitora spadaju sledeći lekovi i biljni preparati: fentanil, roksitromicin, cimetidin, ranitidin, fluvoksamin, klorzoksazon, bicalutamid, propiverin, everolimus, ciklosporin, simeprevir, sok od grejpfruta, Echinacea purpurea, berberin, koji se nalazi i u kanadskoj žutici (Hydrastis canadensis).

Istovremena primena midazolama sa slabim inhibitorima CYP3A ne dovodi do značajnih promena u kliničkoj efikasnosti midazolama.

CYP3A induktori

Kod pacijenata koji primaju kombinaciju midazolama i induktora CYP3A može postojati potreba za povećanjem doze, naročito ako se midazolam primenjuje sa jakim induktorima CYP3A. U grupu jakih induktora CYP3A (smanjuju PIK za ≥ 80%) spadaju rifampicin, karbamazepin, fenitoin, enzalutamid i mitotan, koji ima dugotrajan indukujući efekat na CYP3A4, u umerene CYP3A induktore (smanjuju PIK za 50 – 80%) se ubraja kantarion, dok u slabe induktore (smanjuju PIK za 20 – 50%) spadaju efavirenz, klobazam, tikagrelor, vemurafenib, kvercetin (koji se nalazi u biljci Ginkgo biloba) i azijski ginseng.

Farmakodinamske interakcije

Midazolam može da poveća sedativni/hipnotički efekat drugih sedativa/hipnotika kao što su alkohol, opijati/opioidi (koji se koriste kao analgetici, antitusici ili supstituciona terapija), antipsihotici, drugi benzodiazepini koji se koriste kao anksiolitici ili hipnotici, barbiturati, propofol, ketamin, etomidat, sedativni antidepresivi, antihistaminici, barbiturati, propofol, ketamin, etomidate, i centralni antihipertenzivi.

Midazolam smanjuje minimalnu alveolarnu koncentraciju inhalacionih anestetika.

Pojačana sedacija i kardio-respiratorna depresija može da se javi kod istovremene primene midazolama sa bilo kojim depresorom centralnog nervnog sistema uključujući alkohol, tako da je kombinaciju alkohola i midazolama neophodno izbegavati.

Opioidi:

Istovremena primena lekova sa sedativnim dejstvom, kao što su benzodiazepini i srodnih lekovi, i opioida povećava rizik od sedacije, respiratorne depresije, kome i smrti usled aditivnog depresornog dejstva na CNS. Dozu i trajanje istovremene primene potrebno je ograničiti (videti odeljak 4.4.).

Za upozorenja o ostalim depresorima CNS-a, uključujući alkohol, videti odeljak 4.9.

Lekovi koji povećavaju budnost/pamćenje kao što je inhibitor acetilholinesteraze fizostigmin, mogu dovesti do poništavanja hipnotičkog efekta midazolama. Takođe, 250 mg kofeina može delimično dovesti do poništavanja sedativnog efekta midazolama.

Trudnoća

Nema dovoljno podataka o bezbednosti primene midazolama u toku trudnoće ili su podaci o primeni ograničeni. Benzodiazepine treba izbegavati u toku trudnoće osim ukoliko nema bezbednije alternativne terapije.

Podaci ukazuju na povećan rizik od urođenih malformacija povezanih sa primenom benzodiazepina, uključujući midazolam, tokom prvog trimestra trudnoće.

Ukoliko se lek propisuje ženama u generativnom periodu, pacijentkinje moraju biti upozorene da kontaktiraju svog lekara zbog prekida terapije ukoliko planiraju trudnoću ili sumnjaju da su trudne.

Primena midazolama u poslednjem trimestru trudnoće ili primena velikih doza leka u toku porođaja može prouzrokovati nepravilan rad srca, hipotoniju, slabo sisanje, hipotermiju i umerenu respiratornu depresiju kod novorođenčeta.

Dugotrajna primena benzodiazepina u kasnoj trudnoći može dovesti do simptoma fizičke zavisnosti deteta sa povećanim rizikom od razvoja simptoma obustave u postnatalnom periodu.

Dojenje

Pošto se midazolam izlučuje u majčino mleko, žene koje doje ne smeju uzimati lek Flormidal.

Sedacija, amnezija, smanjena koncentracija i oslabljena mišićna funkcija imaju izražen uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja vozilom i rukovanja mašinama. Stoga je pacijente neophodno upozoriti na to da ne smeju da upravljaju vozilom ili da rukuju mašinama, sve dok se ne uspostavi normalna pažnja i brzina reagovanja. Odluku o tome kada pacijent može nastaviti s tim aktivnostima treba doneti lekar.

Ako je san bio prekratak ili je pacijent konzumirao alkohol, povećana je mogućnost smanjene pažnje (videti odeljak 4.5.).

Sledeća neželjena dejstva uočena su pri oralnoj upotrebi midazolama (učestalost nepoznata).

Kategorije učestalosti definisane su na sledeći način: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), retko (≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma retko (< 1/10000), nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

* Poznato je da se pojavljuju takve paradoksalne reakcije. U tom slučaju treba prekinuti primenu leka. Ove neželjene reakcije će se verovatnije pojaviti kod osoba starijeg životnog doba (videti odeljak 4.4.).

** Anterogradna amnezija može se javiti kod primene terapijskih doza, a rizik se povećava uz veće doze. Amnezija može biti povezana sa neprilagođenim ponašanjem (videti odeljak 4.4.).

*** Ovi događaji se uglavnom pojavljuju na početku lečenja i obično nestaju nakon ponovljene primene.

**** Rizik od padova i fraktura kostiju povećan je kod pacijenata koji istovremeno uzimaju sedative (uključujući alkoholna pića) kao i kod starijih pacijenata.

Zavisnost

Primena midazolama (čak i u terapijskim dozama) može dovesti do razvoja fizičke zavisnosti. Nagli prekid terapije može izazvati simptome obustave leka ili rebound fenomene, kao što su povratna nesanica, promene raspoloženja, anksioznost, poremećaje spavanja i nemir (videti odeljak 4.4.). Može doći do psihičke zavisnosti od leka. Prijavljena je i zloupotreba kod osoba koje zloupotrebljavaju više vrsta lekova.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Simptomi

Primene prekomernih doza leka Flormidal uglavnom uključuju intenziviranje terapijskih efekata (ošamućenost, ataksija, dizartrija, nistagmus). Predoziranje midazolamom retko kad ugrožava život ukoliko se lek primenjuje sam, međutim, može da prouzrokuje arefleksiju, apneju, hipotoniju, hipotenziju, kardiorespiratornu depresiju i komu. Ukoliko koma nastupi, obično traje par sati i može biti produžena ili se može javljati ciklično, naročito kod starijih pacijenata. Simptomi respiratorne depresije su mnogo izraženiji i ozbiljniji kod pacijenata sa postojećim respiratornim obojenjima.

Benzodiazepini povećavaju efekat drugih depresora centralnog nervnog sistema, uključujući alkohol.

Terapija

Neophodno je pratiti vitalne funkcije pacijenta i u zavisnosti od stanja primeniti odgovarajuću meru. Kod pacijenata može biti naročito neophodna simptomatska terapija kardiorespiratornog ili centralnog nervnog sistema.

U cilju sprečavanja dalje resorpcije leka treba primeniti aktivni ugalj u roku 1-2 sata nakon predoziranja. Kod izrazito ošamućenih pacijenata neophodno je zaštititi disajne puteve ukoliko je primenjen aktivni ugalj. U slučaju mešovite ingestije može se razmotriti gastrična lavaža, mada ona ne spada u rutinske procedure.

Ukoliko se javi teška depresija CNS-a neophodno je razmotriti primenu flumazenila (antagonist benzodiazepinskih receptora). Primena flumazenila se mora sprovoditi u strogo kontrolisanim uslovima jer ovaj lek ima kratko poluvreme eliminacije (oko 1 sat), te pacijente treba kontrolisati i kada prođe njegovo dejstvo. Flumazenil se primenjuje sa izrazitom opreznošću kod pacijenata koji uzimaju lekove koji snižavaju prag napada (npr. triciklični antidepresivi). Za više informacija o pravilnoj upotrebi flumazenila videti Sažetak karakteristika leka za flumazenil.