Fosavance® 70mg+5600i.j. tableta

Osnovne informacije

A1 - Lekovi koji se propisuju i izdaju na obrascu lekarskog recepta, a koji imaju terapijsku paralelu (terapijsku alternativu) lekovima u Listi A
Р -
Za lečenje osteoporoze kod pacijenata posle menopauze radi primarne i sekundarne prevencije osteoporotičnih fraktura (M80; M81).
Lek se uvodi u terapiju na osnovu mišljenja specijаliste (internista ili reumatolog ili fizijatar ili ortoped ili ginekolog) kada je osteoporoza verifikovana DEXA T vrednost u L 1- 4 ≤ -2,5 ili ≤ -2,5 u Total/Neck.
Nema podataka.
tableta
MERCK SHARP & DOHME B.V.
ORGANON D.O.O.

Pakovanja

tableta; 70mg+5600i.j.; blister, 1x4kom
A1
686,59 DIN
377,62 DIN
Lista RFZO
Cena*
Doplata
10 mg
1059121
DDD
JKL
* Prikazana cena je izračunata tako što je ceni na veliko sa RFZO dodato 12% marže i 10% poreza. Cena je samo procena i može da varira.

SmPC

Neograničen dostup možete dobiti prijavom ili besplatnom registracijom za Mediately račun. Ostali pregledi: 5

Terapijske indikacije

Lek Fosavance je indikovan u terapiji osteoporoze kod žena u postmenopauzi kod kojih postoji rizik od nedostatka vitamina D. Smanjuje rizik od nastanka fraktura kičmenih pršljenova i kuka.

Doziranje i način primene

Doziranje

Preporučena doza je jedna tableta jednom nedeljno.

Pacijentkinjama treba reći da, ukoliko propuste da uzmu redovnu dozu leka Fosavance, potrebno je da uzmu jednu tabletu onog jutra nakon što se sete da su zaboravile da uzmu lek. Ne smeju uzimati dve tablete u istom danu, već je potrebno da se vrate na ustaljeni režim doziranja od jedne tablete jednom nedeljno, na dan koji su same odabrale na početku terapije.

Zbog prirode oboljenja tj. razvoja osteoporoze, lek Fosavance je namenjen za dugotrajnu primenu.Optimalno trajanje terapije bisfosfonatima u lečenju osteoporoze nije ustanovljeno. Potreba za kontinuiranom terapijom treba biti procenjena periodično, na osnovu koristi i potencijalnih rizika leka Fosavance na individualnoj osnovi, posebno posle 5 ili više godina primene.

Potrebno je da pacijentkinje uzimaju suplemente kalcijuma ukoliko je unos kalcijuma hranom nedovoljan (videti odeljak 4.4). Dodatna suplementacija vitaminom D treba da bude razmotrena individualno, uzimajući u obzir količinu vitamina D koju pacijentkinja uzima putem suplemenata vitamina i dodataka ishrani.

Ekvivalentnost unete količine vitamina D3 od 5600 i.j. jednom nedeljno uzimanjem leka Fosavance i dnevne doze vitamina D od 800 i.j. nije ispitivana.

Stariji pacijenti

U kliničkim studijama nije uočena razlika u bezbednosti ili efikasnosti primene alendronata vezana za godine života. Stoga nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijentkinja.

Oštećenje funkcije bubrega

Usled nedostatka iskustva, primena leka Fosavance se ne preporučuje kod pacijentkinja sa oštećenjem funkcije bubrega kod kojih je klirens kreatinina manji od 35 mL/min. Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijentkinja kod kojih je klirens kreatinina veći od 35 mL/min.

Pedijatrijska populaciia

Bezbednost i efikasnost leka Fosavance kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina nije ustanovljena. S obzirom da nema dostupnih podataka o primeni kombinacije alendronska kiselina/holekalciferol, ovaj lek ne treba propisivati deci i adolescentima mlađim od 18 godina. Trenutno dostupni podaci o primeni alendronske kiseline u pedijatrijskoj populaciji opisani su u odeljku 5.1.

Način primene

Oralna primena.

Da bi se omogućila adekvatna resorpcija alendronata:

Lek Fosavance mora da se uzima samo sa običnom vodom (nikako sa mineralnom vodom) najmanje 30 minuta pre uzimanja prvog dnevnog obroka, napitka ili nekog drugog leka (uključujući antacide, suplemente kalcijuma i vitamine). Ostali napici (uključujući mineralnu vodu), hrana i neki lekovi mogu da smanje resorpciju alendronata (videti odeljke 4.5 i 4.8).

Da bi se smanjio rizik od pojave nadražaja sluzokože jednjaka i drugih sličnih neželjenih reakcija potrebno je strogo poštovati sledeća uputstva (videti odeljak 4.4):

  • Lek Fosavance treba uzeti ujutru nakon ustajanja i popiti ga sa punom čašom obične vode (količina vode ne sme biti manja od 200 mL).

  • Pacijentkinje treba da progutaju celu tabletu leka Fosavance. Pacijentkinje ne treba da drobe ili žvaću tabletu, niti da dozvole da se tableta rastopi u ustima zbog mogućnosti razvoja orofaringealnih ulceracija.

  • Pacijentkinje ne smeju da legnu najmanje 30 minuta nakon uzimanja leka Fosavance i dok ne uzmu svoj prvi dnevni obrok.

  • Lek Fosavance se ne sme uzimati uveče pre spavanja ili ujutru pre ustajanja.

Kontraindikacije

  • Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

  • Abnormalnosti jednjaka i drugi faktori koji usporavaju pražnjenje jednjaka, kao što su to striktura jednjaka ili ahalazija.

  • Nemogućnost stajanja ili uspravnog sedenja najmanje 30 minuta.

  • Hipokalcemija.

Posebna upozorenja

Alendronat

Neželjene reakcije gornjeg dela gastrointestinalnog trakta

Alendronat može da izazove lokalnu iritaciju sluzokože gornjeg dela gastrointestinalnog trakta. S obzirom na to da postoji mogućnost da se pogorša postojeće oboljenje, treba biti obazriv kada se alendronat daje pacijentkinjama koje imaju aktivna oboljenja gornjeg dela gastrointestinalnog trakta, kao što su disfagija, oboljenje jednjaka, gastritis, duodenitis, ulkusi ili pacijentkinje koje su u skorije vreme (u toku prethodne godine) imale neko veće oboljenje gastrointestinalnog trakta poput peptičkog ulkusa, aktivnog gastrointestinalnog krvarenja, ili hirurškog zahvata u gornjem delu gastrointestinalnog trakta, osim piloroplastike (videti odeljak 4.3). Kod pacijentkinja sa potvrđenim Baretovim ezofagusom lekari treba da na individualnom nivou procene korist i potencijalni rizik od primene alendronata.

Neželjene reakcije na jednjaku (koje su ponekad teške i zahtevaju hospitalizaciju pacijentkinja), poput ezofagitisa, ezofagealnih ulkusa i ezofagealnih erozija, a koje su retko praćene strikturom jednjaka, zabeležene su kod pacijentkinja koje su primale alendronat. Stoga, lekari moraju da obrate pažnju na pojavu bilo kakvih znakova ili simptoma koji ukazuju na moguće reakcije na jednjaku, a pacijentkinje treba uputiti da prestanu sa uzimanjem alendronata i da potraže pomoć lekara ukoliko primete simptome iritacije jednjaka kao što su disfagija, bol prilikom gutanja ili retrosternalni bol ili novonastala gorušica ili pogoršanje postojeće gorušice (videti odeljak 4.8).

Rizik od pojave teških neželjenih reakcija na jednjaku izgleda da je veći kod pacijentkinja koje ne uzimaju alendronat na pravilan način i/ili koje nastavljaju sa uzimanjem alendronata i nakon pojave simptoma koji ukazuju na to da je došlo do iritacije jednjaka. Veoma je važno da se pacijentkinji daju potpuna i detaljna uputstva o doziranju i primeni ovog leka, koja će pacijentkinja u potpunosti razumeti (videti odeljak 4.2). Pacijentkinje treba upozoriti da nepridržavanje ovih uputstava može da poveća rizik od pojave problema sa jednjakom.

Iako u opsežnim kliničkim ispitivanjima alendronata nije zabeležen povećani rizik, ipak postoje retki izveštaji (iz postmarketinškog praćenja) o pojavi gastričkog i duodenalnog ulkusa gde su neki slučajevi bili teški i sa komplikacijama (videti odeljak 4.8).

Osteonekroza vilice

Osteonekroza vilice, koja se obično javlja nakon ekstrakcije zuba i/ili lokalne infekcije (uključujući osteomijelitis), zabeležena je kod pacijentkinja sa karcinomom koje dobijaju terapiju u kojoj su primarno primenjeni intravenski bisfosfonati. Mnoge od ovih pacijentkinja su takođe primale hemioterapiju i kortikosteroide. Osteonekroza vilice takođe je zabeležena kod pacijentkinja sa osteoporozom koje su primale terapiju oralnim bisfosfonatima.

Sledeće faktore rizika je potrebno uzeti u obzir prilikom procene individualnog rizika od razvoja osteonekroze vilice:

  • Potentnost bisfosfonata (najviše zolendronske kiseline), način primene (videti gore) i kumulativne doze

  • Maligno oboljenje, hemioterapija, radioterapija, kortikosteroidi, inhibitori angiogeneze, pušenje

  • Dentalno oboljenja u anamnezi, loša oralna higijena, periodontalno oboljenje, invazivne stomatološke procedure i prisustvo proteze koja loše naleže

Pre početka terapije oralnim bisfosfonatima, kod pacijentkinja sa lošim dentalnim statusom, potrebno je razmotriti stomatološki pregled uz primenu adekvatnih preventivnih stomatoloških mera.

Dok primaju terapiju, ove pacijentkinje treba da izbegavaju, ukoliko je to moguće, bilo koje invazivne stomatološke hirurške intervencije. Kod pacijentkinja kod kojih se, u toku terapije bisfosfonatima, pojavi osteonekroza vilice, stomatološka hirurška intervencija može još više da pogorša njihovo stanje.

Za pacijentkinje koje ipak moraju da se podvrgnu stomatološkom hirurškom zahvatu ne postoje raspoloživi podaci da li bi prestanak uzimanja bisfosfonata smanjio rizik za pojavu osteonekroze vilice. Plan lečenja svake pacijentkinje mora da se zasniva na dobroj kliničkoj proceni lekara, a na osnovu odnosa koristi i rizika za svaku pacijentkinju posebno.

Tokom terapije bisfosfonatima, sve pacijentkinje je potrebno ohrabriti da održavaju dobru oralnu higijenu, da idu na redovne stomatološke preglede, i da odmah prijave ukoliko primete bilo koji simptom kao što su klaćenje zuba, bol ili otok.

Osteonekroza spoljašnjeg slušnog kanala

Osteonekroza spoljašnjeg slušnog kanala prijavljena kod primene bisfosfonata, uglavnom je povezana sa dugotrajnom terapijom. Mogući faktori rizika za pojavu osteonekroze spoljašnjeg slušnog kanala uključuju primenu steroida i hemioterapije i/ili lokalne faktore rizika poput infekcije ili traume. Mogućnost nastanka osteonekroze spoljašnjeg slušnog kanala treba razmotriti kod pacijentkinja koji primaju bisfosfonate, a imaju simptome koji zahvataju uho, kao što su bol ili iscedak, ili hronične infekcije uha.

Bol u mišićno-koštanom sistemu

Kod pacijentkinja koje su uzimale bisfosfonate zabeleženi su slučajevi bola u kostima, zglobovima i/ili mišićima. U postmarketinškom iskustvu, ovi simptomi su retko bili teški i/ili su dovodili do onesposobljenosti pacijentkinja (videti odeljak 4.8). Vreme koje je proteklo do pojave simptoma varira u opsegu od jednog dana do nekoliko meseci nakon početka terapije. Kod većine pacijentkinja došlo je do povlačenja simptoma nakon obustavljanja terapije. Kod drugih je došlo do ponovne pojave simptoma kada im je ponovo dat isti lek ili neki drugi bisfosfonat.

Atipične frakture femura

Atipične subtrohanterne frakture femura i frakture dijafize femura su prijavljene tokom terapije bisfosfonatima, prvenstveno kod pacijentkinja koji su bili na dugotrajnoj terapiji osteoporoze. Ove poprečne i kratke kose frakture se mogu javiti bilo gde duž femura, od neposredno ispod manjeg trohantera do neposredno iznad suprakondilarnog ispupčenja. Ove frakture su se dešavale nakon minimalne ili nikakve fizičke traume, a kod nekih pacijenatkinja je zabeležen bol u butinama ili preponama, koji je često karakterističan za stres frakturu, a taj bol se pojavio više nedelja ili meseci pre nego što je došlo do potpune frakture femura. Frakture su često bilateralne i stoga je potrebno da se kod pacijentkinja koje primaju bisfosfonate, a koje su imale frakturu dijafize femura, pregleda i drugi femur. Takođe je zabeleženo da ove frakture teško zarastaju. Potrebno je razmotriti prekid terapije bisfosfonatima kod pacijentkinja kod kojih se posumnja na atipičnu frakturu femura, dok se ne proceni njihovo stanje, na osnovu odnosa koristi i rizika i koristi za svaku pacijentkinju posebno.

Tokom terapije bisfosfonatima pacijentkinjama se savetuje da prijave bilo koji bol u butinama, kukovima ili preponama, i svaka pacijentkinja kod koje se manifestuju ovakvi simptomi treba biti pregledana u cilju dijagnostifikovanja nepotpunih fraktura femura.

Oštećenje funkcije bubrega

Primena leka Fosavance se ne preporučuje kod pacijentkinja sa oštećenjem funkcije bubrega kod kojih je klirens kreatinina manji od 35 mL/min (videti odeljak 4.2).

Metabolizam kosti i minerala

Treba uzeti u obzir i druge razloge za pojavu osteoporoze osim deficijencije estrogena i godina života.

Hipokalcemija mora da se koriguje pre početka terapije lekom Fosavance (videti odeljak 4.3). Drugi poremećaji koji utiču na metabolizam minerala (poput deficijencije vitamina D i hipoparatireoidizma) takođe treba da se efektivno regulišu pre početka terapije ovim lekom. Količina vitamina D koja se nalazi u leku Fosavance nije dovoljna za korekciju deficijencije vitamina D. Kod pacijentkinja sa ovakvim stanjima, tokom terapije lekom Fosavance, treba pratiti koncentraciju kalcijuma u serumu i simptome hipokalcemije.

Zbog pozitivnih uticaja alendronata na povećanje mineralizacije kostiju, može doći do smanjenja koncentracije kalcijuma i fosfata u serumu, naročito kod pacijentkinja koje su na terapiji glukokortikoidima, a kod kojih resorpcija kalcijuma može biti smanjena. Ova smanjenja su obično mala i asimptomatska.

Međutim, postoje retki izveštaji o simptomatskoj hipokalcemiji, koja je povremeno bila teška i često se dešavala kod pacijentkinja koje su imale neko od predisponirajućih stanja (npr. hipoparatireoidizam, deficijencija vitamina D i malapsorpcija kalcijuma) (videti odeljak 4.8).

Holekalciferol

Vitamin D3 može da poveća stepen hiperkalcemije i/ili hiperkalciurije kada se daje pacijentkinja koje imaju oboljenja povezana sa neregulisanim prekomernim stvaranjem kalcitriola (npr leukemija, limfom, sarkoidoza). Kod ovih pacijentkinja treba pratiti koncentracije kalcijuma u urinu i serumu.

Kod pacijentkinja sa malapsorpcijom može doći do neadekvatne resorpcije vitamina D3. Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom

Ovaj lek sadrži laktozu, bezvodnu i saharozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu ili fruktozu, potpunim nedostatkom laktaze, glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ili nedostatkom saharaza-izomaltaze, ne smeju koristiti ovaj lek.

Interakcije

Alendronat

Ako se uzimaju istovremeno, hrana i napici (uključujući i mineralnu vodu), suplementi kalcijuma, antacidi i neki oralni lekovi, mogu da utiču na resorpciju alendronata. Stoga, pacijentkinje moraju, nakon uzimanja alendronata, da sačekaju najmanje 30 minuta pre nego što oralno uzmu neki drugi lek (videti odeljke 4.2 i 5.2).

S obzirom da je primena NSAIL povezana sa gastrontestinalnom iritacijom, potreban je oprez kod istovremene primene alendronata sa ovim lekovima.

Holekalciferol

Olestra, mineralna ulja, orlistat, i jonoizmenjivačke smole (npr. holestiramin, holestipol) mogu da smanje resorpciju vitamina D. Antikonvulzivi, cimetidin i tiazidi mogu da povećaju katabolizam vitamina D. Može se razmotriti davanje dodatnih suplementa vitamina D, ali to treba učiniti za svaku pacijentkinju posebno.

Trudnoća i dojenje

Lek Fosavance je namenjen samo za primenu kod žena u postmenopauzi i stoga se ne treba primenjivati u periodu trudnoće i dojenja.

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primeni alendronata kod trudnica ograničeni. Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost. Kada je alendronat dat ženkama pacova u toku trudnoće, uzrokovao je otežan porođaj koji je povezan sa hipokalcemijom (videti odeljak 5.3). Ispitivanja na životinjama pokazala su hiperkalcemiju i reproduktivnu toksičnost pri primeni velikih doza vitamina D (videti odeljak 5.3). Lek Fosavance ne treba primenjivati tokom trudnoće.

Dojenje

Nije poznato da li se alendronat/metaboliti izlučuju u majčino mleko. Ne može se isključiti rizik po novorođenče/odojče. Holekalciferol i neki njegovi aktivni metaboliti prolaze u majčino mleko. Lek Fosavance ne treba primenjivati tokom dojenja.

Plodnost

Bisfosfonati se ugrađuju u koštani matriks, iz koga se postepeno oslobađaju tokom godina. Količina bisfosfonata koja se ugradi u kost odraslih, a samim tim i količina koja se oslobađa ponovo u sistemsku cirkulaciju, direktno je u vezi sa primenjenom dozom i trajanjem terapije bisfosfonatima (videti odeljak 5.2). Nema podataka o riziku po fetus kod ljudi. Međutim, postoji teoretski rizik od oštećenja fetusa, pre svega skeleta, ukoliko žena ostane trudna nakon završetka ciklusa terapije bisfosfonatima. Nije ispitivan uticaj

varijabli, kao što su vreme koje protekne od prekida terapije bisfosfonatima do začeća, koji je tačno bisfosfonat primenjen, kao i način primene (intravenski u odnosu na oralni), na rizik.

Upravljanje vozilom

Lek Fosavance nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Mogu se ispoljiti određene neželjene reakcije, npr. zamagljen vid, vrtoglavica i jak bol u kostima, mišićima ili zglobovima (videti odeljak 4.8) koje mogu uticati na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Neželjena dejstva

Sažetak bezbednosnog profila

Najčešće prijavljene neželjene reakcije su neželjene reakcije gornjeg dela gastrointestinalnog trakta uključujući abdominalni bol, dispepsiju, ezofagealni ulkus, disfagiju, abdominalnu distenziju i regurgitaciju kiseline (>1%).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Sledeće neželjene reakcije na alendronat zabeležene su u kliničkim studijama i/ili nakon stavljanja leka u promet.

Nisu zabeležene nikakve druge dodatne neželjene reakcije na kombinaciju alendronata i holekalciferola. Učestalost je definisana kao: veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do

<1/100), retko (≥1/10000 do <1/1000), veoma retko (<1/10000).

Klasa sistema organa Učestalost Neželjena reakcija
Poremećaji imunskog sistema Retko reakcije preosetljivosti uključujući urtikariju i angioedem
Poremećaji metabolizma i ishrane Retko simptomatska hipokalcemija, često udružena sa postojećim stanjima§
Poremećaji nervnog sistema: Često Povremeno glavobolja, ošamućenost† disgeuzija†
Poremećaji oka Povremeno inflamacija oka (uveitis, skleritis, episkleritis)
Poremećaji uha i labirinta Često vertigo†
Veoma retko osteonekroza spoljašnjeg slušnog kanala (neželjena reakcija lekova iz grupe bisfosfonata)
Gastrointestinalni poremećaji Često Povremeno Retko abdominalni bol, dispepsija, konstipacija, dijareja, flatulencija, ezofagealni ulkus*, disfagija*, abdominalna distenzija, regurgitacija kiseline. mučnina, povraćanje, gastritis, ezofagitis*, ezofagealne erozije*, melena† striktura jednjaka*, orofaringealna ulceracija*, PUK (perforacija, ulkus i krvarenje) u gornjem delu gastrointestinalnog trakta §
Poremećaji kože i potkožnog tkiva Često Povremeno Retko alopecija†, pruritus† osip, eritem osip sa reakcijom fotosenzitivnosti, teške reakcije na koži uključujući Stivens-Johnson sindrom i toksičnu epidermalnu nekrolizu‡
Poremećaji mišićno- koštanog sistems i vezivnog tkiva Veoma često Često Retko bol u mišićno-koštanom sistemu (u kostima, mišićima ili zglobovima) koji je ponekad jak†§ oticanje zglobova† osteonekroza vilice‡§, atipične subtrohanterne frakture femura i frakture dijafize femura (neželjena reakcija lekova iz grupe bisfosfonata)
Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene Često Povremeno astenija†, periferni edemi† prolazni simptomi kao kod odgovora na akutnu fazu (mijalgija, slabost i retko, povišena telesna temperatura), karakteristični za početak terapije†
§ Videti odeljak 4.4. † Učestalost u kliničkim studijama bila je slična i u grupi koja je uzimala placebo i u grupi koja je uzimala lek. *Videti odeljke 4.2 i 4.4. ‡ Neželjene reakcije uočene tokom post-marketinškog praćenja. Retka učestalost je procenjena na osnovu relevantnih kliničkih ispitivanja.
Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Predoziranje

Alendronat

Simptomi

Usled oralnog predoziranja može doći do pojave hipokalcemije, hipofosfatemije i neželjenih reakcija u gornjem delu gastrointestinalnog trakta poput nadražaja želuca, gorušice, ezofagitisa, gastritisa ili ulkusa. Terapija

Nema dostupnih specifičnih podataka o terapiji predoziranja alendronatom. U slučaju predoziranja lekom Fosavance, pacijentu treba dati mleko ili antacide da bi se vezao alendronat. Zbog rizika od nadražaja sluznice jednjaka, ne sme da se izaziva povraćanje, a pacijenta treba držati u potpuno uspravnom položaju.

Holekalciferol

Tokom dugotrajne terapije nije zabeležena pojava toksičnosti izazvane vitaminom D kod generalno zdravih odraslih osoba, pri dozama manjim od 10000 i.j. dnevno. U jednom kliničkom ispitivanju kod zdravih odraslih osoba, primena vitamina D3 u dozi od 4000 i.j. dnevno, u trajanju do pet meseci, nije bila povezana sa hiperkalciurijom ili hiperkalcemijom.

Farmakodinamika

Farmakoterapijska grupa: Lekovi u terapiji oboljenja kostiju; bisfosfonati, kombinacije ATC šifra: M05BB03 Mehanizam dejstva

Alendronat

Natrijum-alendronat je bisfosfonat koji inhibira resorpciju kostiju posredovanu osteoklastima bez direktnog uticaja na formiranje kostiju. Pretklinička ispitivanja su pokazala da se alendronat prevashodno vezuje na mestima aktivne resorpcije. Time inhibira aktivnost osteoklasta bez uticaja na nakupljanje osteoklasta ili njihovo vezivanje za kost. Kost formirana u toku terapije alendronatom je normalnog kvaliteta.

Holekalciferol (vitamin D3)

Vitamin D3 se stvara u koži konverzijom 7-dehidroholesterola u vitamin D3 pod dejstvom ultraljubičastih zraka. Ukoliko ne postoji adekvatna izloženost sunčevoj svetlosti, vitamin D3 se mora unositi hranom.

Vitamin D3 se pretvara u 25-hidroksivitamin D3 u jetri i tu se deponuje do trenutka kada je potreban organizmu. Konverzija u bubrezima u 1,25-dihidroksivitamin D3 (kalcitriol), aktivni hormon koji vrši mobilizaciju kalcijuma, je precizno regulisana. Glavno dejstvo 1,25-dihidroksivitamina D3 jeste da poveća resorpciju kalcijuma i fosfata iz creva, kao i da reguliše koncentraciju kalcijuma u serumu, izlučivanje kalcijuma i fosfata preko bubrega, formiranje i resorpciju kostiju.

Vitamin D3 je potreban za normalno formiranje kostiju. Do insuficijencije vitamina D dolazi kada su i izloženost sunčevoj svetlosti i unošenje kroz hranu nedovoljni. Insuficijencija je povezana sa negativnim balansom kalcijuma, gubitkom koštane mase i povećanim rizikom za nastanak preloma kostiju. U teškim slučajevima, deficijencija može da dovede do sekundarnog hiperparatireoidizma, hipofosfatemije, slabosti proksimalnih mišića i osteomalacije, što još više povećava rizik od padova i preloma kostiju kod osoba sa osteoporozom. Dodatni unos vitamina D smanjuje ove rizike, kao i njihove posledice.

Osteoporoza se definiše kao mineralna gustina kostiju (BMD) kičme ili kuka, koja je za 2,5 standardne devijacije (SD) manja od srednje normalne vrednosti za zdravu mladu populaciju ili kao prethodna fraktura nastala zbog krhkosti kostiju, bez obzira na vrednosti BMD.

Klinička efikasnost i bezbednost

Klinička ispitivanja leka Fosavance

Dejstvo manje doze leka Fosavance (alendronat 70 mg/vitamin D3 2800 i.j.) na status vitamina D dokazano je u 15-nedeljnoj multinacionalnoj studiji, koja je uključivala 682 pacijentkinje u postmenopauzi sa

osteoporozom (vrednosti 25-hidroksivitamina D u serumu na početku ispitivanja bile su: srednja vrednost, 56 nanomol/L [22,3 nanogram/mL], opseg, 22,5 – 225 nanomol/L [9-90 nanogram/mL]). Pacijentkinje su primile manju dozu (70 mg/2800 i.j.) leka Fosavance (n=350) ili su primale lek Fosamax (alendronat) u dozi od 70 mg (n=332) jednom nedeljno; bilo je zabranjeno dodavanje suplemenata vitamina D. Nakon 15 nedelja terapije, srednje vrednosti 25-hidroksivitamina D u serumu bile su značajno veće (26%) u grupi koja je primala lek Fosavance u dozi od 70 mg/2800 i.j. (56 nanomol/L [23 nanogram/mL]), nego u grupi koja je primala samo alendronat (46 nanomol/L [18,2 nanogram/mL]). Procenat pacijenata sa insuficijencijom vitamina D (25-hidroksivitamin D u serumu < 37,5 nanomol/L [< 15 nanogram/mL]), bio je značajno smanjen za 62,5% u grupi koja je primala lek Fosavance (u dozi od 70 mg/2800 i.j.) u odnosu na grupu koja je dobijala samo alendronat (12% nasuprot 32%) u toku 15 nedelja. Procenat pacijenata sa deficijencijom vitamina D (25-hidroksivitamin D u serumu < 22,5 nanomol/L [< 9 nanogram/mL]), bio je značajno smanjen za 92% u grupi koja je primala lek Fosavance (u dozi od 70 mg/2800 i.j.) u odnosu na grupu koja je dobijala samo alendronat (1% nasuprot 13%). U ovoj studiji, srednje vrednosti 25-hidroksivitamina D u serumu kod pacijentkinja sa insuficijencijom vitamina D na početku ispitivanja (vrednost 25-hidroksivitamina D, 22,5 do 37,5 nanomol/L [9 do < 15 nanograma/mL]), povećale su se sa 30 nanomol/L (12,1 nanogram/mL) na 40 nanomol/L (15,9 nanogram/mL) u 15-oj nedelji u grupi koja je primala lek Fosavance (u dozi od 70 mg/2800 i.j.) (n=75), a smanjile sa 30 nanomol/L (12,0 nanogram/mL) na početku ispitivanja na 26 nanomol/L (10,4 nanogram/mL) u 15-oj nedelji u grupi koja je primala samo alendronat (n=70).

Nije bilo razlika između dve ispitivane grupe u srednjim vrednostima kalcijuma u serumu, fosfata u serumu ili kalcijuma u 24-satnom uzorku urina.

Dejstvo manje doze leka Fosavance (alendronat 70 mg/vitamin D3 2800 i.j.), uz dodatak 2800 i.j. vitamina D3 do ukupno 5600 i.j (količina vitamina D3 u većoj dozi leka Fosavance), primenjeno jednom nedeljno, dokazano je u 24-nedeljnom nastavku studije, koja je uključivala 619 pacijentkinja u postmenopauzi sa osteoporozom. Pacijentkinje u grupi vitamin D3 2800 primale su lek Fosavance (u dozi od 70 mg/2800 i.j.) (n=299), a pacijentkinje u grupi vitamin D3 5600 primale su lek Fosavance (u dozi od 70 mg/2800 i.j.) uz

dodatak 2800 i.j. vitamina D3 (n=309), jednom nedeljno. Bilo je dozvoljeno dodavanje suplemenata vitamina

D. Nakon 24 nedelje terapije, srednje vrednosti 25-hidroksivitamina D u serumu bile su značajno veće u grupi Vitamin D3 5600 (69 nanomol/L [27,6 nanogram/mL]) nego u grupi vitamin D3 2800 (64 nanomol/L

[25,5 nanogram/mL]). Procenat pacijentkinja sa insuficijencijom vitamina D bio je 5,4% u grupi Vitamin D3 2800 nasuprot 3,2% u grupi Vitamin D3 5600, tokom 24-nedeljnog nastavka studije. Procenat pacijentkinja sa deficijencijom vitamina D bio je 0,3% u grupi Vitamin D3 2800 nasuprot 0% u grupi Vitamin D3 5600.

Nije bilo razlika između dve ispitivane grupe u srednjim vrednostima kalcijuma u serumu, fosfata u serumu ili kalcijuma u 24-satnom uzorku urina. Na kraju 24-nedeljnog nastavka studije, procenat pacijentkinja sa hiperkalciurijom nije bio statistički značajno različit između dve ispitivane grupe.

Klinička ispitivanja alendronata

Terapijska ekvivalentnost alendronata u dozi od 70 mg jednom nedeljno (n=519) i alendronata u dozi od 10 mg jednom dnevno (n=370), dokazana je u jednogodišnjoj multicentričnoj studiji kod žena u postmenopauzi sa osteoporozom. Srednja vrednost povećanja od početne vrednosti BMD u lumbalnom delu kičmenog stuba nakon godinu dana bila je 5,1% (95% CI: 4,8, 5,4%) u grupi koja je primala 70 mg jednom nedeljno i 5,4% (95% CI: 5,0, 5,8%) u grupi koja je primala 10 mg jednom dnevno. Srednje vrednosti povećanja BMD bile su 2,3% i 2,9% u vratu femura i 2,9% i 3,1% u celom kuku u grupi koja je primala 70 mg jednom nedeljno, odnosno u grupi koja je primala 10 mg jednom dnevno. Dve ispitivane grupe takođe su bile slične po pitanju povećanja vrednosti BMD na drugim mestima na skeletu.

Uticaj alendronata na koštanu masu i incidencu fraktura kod žena u postmenopauzi ispitivan je u dve studije inicijalne efikasnosti identičnog dizajna (n=994), kao i u ispitivanju intervencija kod preloma kostiju (engl. Fracture Intervention Trial, FIT) (n=6459).

U studijama inicijalne efikasnosti, povećanje srednje vrednosti BMD u grupi koja je primala alendronat u dozi od 10 mg jednom dnevno u odnosu na placebo nakon tri godine iznosilo je 8,8%, 5,9%, odnosno 7,8% na kičmenom stubu, vratu femura, odnosno trohanteru. Takođe je došlo do značajnog povećanja ukupnog BMD celog skeleta. Uočeno je smanjenje od 48% (3,2% za alendronat u odnosu na 6,2% za placebo) u grupi pacijenata koji su lečeni alendronatom, a koji su imali jednu ili više fraktura kičmenih pršljenova u odnosu na one koji su primali placebo. U dvogodišnjem produžetku ovih studija, vrednost BMD kičmenog stuba i trohantera nastavila je da se povećava, a vrednost BMD vrata femura i ukupnog skeleta je održan na istom nivou.

FIT ispitivanje se sastojalo od dve placebom kontrolisane studije u kojima je alendronat primenjivan kao dnevna terapija (5 mg dnevno tokom dve godine i 10 mg dnevno tokom još jedne ili dve dodatne godine):

  • FIT 1: Trogodišnja studija sa 2027 pacijentkinja koje su imale najmanje jedan prethodni prelom kičmenog pršljena (kompresivni) na početku studije. U ovoj studiji, dnevna primena alendronata smanjila je incidencu ≥ 1 novog preloma kičmenog pršljena za 47% (7,9% kod alendronata u odnosu na 15,0% kod placeba). Pored toga, uočeno je statistički značajno smanjenje incidence preloma kuka (1,1% nasuprot 2,2%, što je smanjenje od 51%).

  • FIT 2: Četvorogodišnja studija sa 4432 pacijentkinje sa malom koštanom masom ali bez prethodnih preloma kičmenog pršljena na početku studije. U ovoj studiji uočena je značajna razlika u analizi podgrupe žena sa osteoporozom (37% opšte populacije, prema prethodno navedenoj definiciji osteoporoze) u incidenci preloma kuka (alendronat 1,0% nasuprot placebo 2,2%, što je smanjenje od 56%) i u incidenci ≥ 1 preloma kičmenog pršljena (2,9% nasuprot 5,8%, što je smanjenje od 50%).

Laboratorijska ispitivanja

U kliničkim studijama, asimptomatsko, blago i prolazno smanjenje vrednosti kalcijuma i fosfata u serumu, približno 18% i 10%, tim redom, kod pacijentkinja koje su bile na terapiji alendronatom u dozi od

10 mg/dnevno, nasuprot smanjenju kod pacijentkinja koje su dobijale placebo, a kod kojih je smanjenje bilo približno 12% i 3%. Međutim, incidenca smanjenja vrednosti kalcijuma u serumu na vrednosti <8,0 mg/dL (2,0 mmol/L) i vrednosti fosfata u serumu na vrednosti ≤2,0 mg/dL (0,65 mmol/L) bile su slične u obe ispitivane grupe.

Pedijatrijska populacija

Natrijum-alendronat je ispitivan na malom broju pacijenata mlađih od 18 godina koji su oboleli od osteogenesis imperfecta. Rezultati ovih ispitivanja su nedovoljni da bi opravdali primenu natrijum- alendronata kod pacijenta sa osteogenesis imperfecta.

Farmakokinetika

Alendronat

Resorpcija

U odnosu na intravensku referentnu dozu, prosečna bioraspoloživost alendronata nakon oralne primene kod žena bila je 0,64%, za doze u opsegu od 5 mg do 70 mg, kada je lek primenjivan ujutru natašte dva sata pre uzimanja standardnog doručka. Slično, bioraspoloživost je smanjena na procenjenih 0,46% i 0,39% kada je alendronat primenjen jedan sat ili pola sata pre standardnog doručka. U studijama osteoporoze, alendronat je bio efektivan kada je primenjen najmanje 30 minuta pre uzimanja prvog dnevnog obroka ili napitka.

Količina alendronata u leku Fosavance (70 mg/5600 i.j.), koji sadrži kombinaciju aktivnih supstanci, bioekvivalentna je količini alendronata koja se nalazi u monokomponentnoj tableti od 70 mg.

Bioraspoloživost je bila zanemarljiva bez obzira na to da li je alendronat primenjen uz standardni doručak ili do dva sata nakon doručka. Istovremena primena alendronata i kafe ili soka od pomorandže smanjila je bioraspoloživost za oko 60%.

Kod zdravih ispitanika, oralno primenjen prednizolon (20 mg tri puta dnevno tokom pet dana) nije doveo do klinički značajne promene u bioraspoloživosti alendronata nakon oralne primene (prosečno povećanje od 20% do 44%).

Distribucija

Ispitivanja na pacovima pokazala su da se alendronat privremeno distribuira u meka tkiva nakon intravenske primene doze od 1 mg/kg, ali se nakon toga brzo ponovo distribuira u kosti ili se izlučuje putem urina.

Prosečna vrednost volumena distribucije u stanju ravnoteže, ne uključujući kosti, iznosi najmanje 28 litara kod ljudi. Koncentracija alendronata u plazmi nakon primene terapijskih oralnih doza je isuviše mala da bi se uradilo analitičko određivanje (< 5 nanogram/mL). Vezivanje za proteine plazme kod ljudi je oko 78%.

Biotransformacija

Nema dokaza da se alendronat metaboliše kod životinja ili ljudi.

Eliminacija

Nakon primene pojedinačne intravenske doze [14C] alendronata, oko 50% radioaktivnosti se izluči putem urina u toku prva 72 sata, a malo ili ništa radioaktivnosti se izluči putem fecesa. Nakon primene pojedinačne intravenske doze od 10 mg, bubrežni klirens alendronata iznosi 71 mL/min, a sistemski klirens ne prelazi 200 mL/min. Koncentracije u plazmi opadaju za više od 95% u toku prvih šest sati nakon intravenske primene. Terminalno poluvreme eliminacije kod ljudi procenjeno je na preko deset godina, što je odraz otpuštanja alendronata iz skeleta. Alendronat se ne izlučuje acido-baznim transportnim sistemom u bubrezima kod pacova i stoga se ne očekuje da remeti izlučivanje drugih lekova koji se kod ljudi izlučuju preko ovog sistema.

Holekalciferol

Resorpcija

Kod zdravih odraslih ispitanika (žene i muškarci), nakon primene leka Fosavance u dozi od 70 mg/5600 i.j. natašte dva sata pre uzimanja obroka, srednja vrednost površina ispod krive serum-koncentracija-vreme (PIK0-80 sati) za vitamin D3 (nije prilagođeno za vrednosti endogenog vitamina D3) bila je 490,2 nanogram•sat/mL. Srednja vrednost maksimalne koncentracije u serumu (Cmax) vitamina D3 bila je 12,2 nanogram/mL, a medijana vremena do postizanja maksimalne koncentracije u serumu (Tmax) bila je 10,6 sati. Bioraspoloživost 5600 i.j. vitamina D3 iz leka Fosavance, slična je bioraspoloživosti 5600 i.j. vitamina D3 kada se daje u monoterapiji.

Distribucija

Nakon resorpcije, vitamin D3 ulazi u krv u sastavu hilomikrona. Vitamin D3 se brzo distribuira uglavnom u jetri gde se i metaboliše u 25-hidroksivitamin D3 koji je i najveći depo ovog vitamina. Manje količine vitamina D3 se distribuiraju u masno i mišićno tkivo i deponuju kao vitamin D3, odakle se kasnije oslobađaju u cirkulaciju. Vitamin D3 u cirkulaciji se vezuje za vitamin-D vezujući protein.

Biotransformacija

Vitamin D3 se brzo metaboliše hidroksilacijom u jetri u 25-hidroksivitamin D3, a nakon toga se metaboliše u bubrezima u 1,25-dihidroksivitamin D3 koji je biološki aktivni oblik. Do dalje hidroksilacije dolazi pre eliminacije. Mala količina vitamina D3 podleže glukuronidaciji pre eliminacije.

Eliminacija

Kada se radioaktivno-obeleženi vitamin D3 primeni kod zdravih ispitanika, prosečna vrednost izlučene radioaktivnosti u urinu nakon 48 sati iznosila je 2,4%, a prosečna vrednost izlučene radioaktivnosti u fecesu nakon 4 dana iznosila je 4,9%. U oba slučaja, izlučena radioaktivnost skoro isključivo je bila u obliku metabolita. Srednja vrednost poluvremena eliminacije vitamina D3 u serumu nakon primene oralne doze leka Fosavance (70 mg/2800 i.j.) iznosi oko 24 sata.

Oštećenje funkcije bubrega

Pretkliničke studije pokazuju da se alendronat, koji se nije deponovao u kostima, brzo izlučuje putem urina. Kod životinja, nije dokazano da dolazi do zasićenja deponovanja u kosti nakon dugotrajne primene leka u kumulativnim intravenskim dozama i do 35 mg/kg. Mada nema dostupnih kliničkih podataka, verovatno je da je, kao i kod životinja, eliminacija alendronata preko bubrega smanjena kod pacijentkinja sa oštećenjem funkcije bubrega. Stoga, može da se očekuje nešto veća kumulacija alendronata u kostima kod pacijentkinja sa oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak 4.2).


Paralele