Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Indikacija za RFZO
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - Valsacor 80mg
Hipertenzija
Terapija esencijalne hipertenzije kod odraslih i terapija hipertenzije kod dece i adolescenata uzrasta od 6 do manje od 18 godina.
Nedavni infarkt miokarda
Terapija klinički stabilnih odraslih pacijenata sa simptomatskom insuficijencijom srca ili asimptomatskom sistolnom disfunkcijom leve komore nakon nedavnog (12 sati do 10 dana) infarkta miokarda (videti odeljak 4.4 i 5.1).
Srčana insuficijencija
Terapija simptomatske insuficijencije srca kod odraslih pacijenata kada inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE inhibitori) ne mogu da se koriste, ili kao dodatna terapija ACE inhibitorima kada se antagonisti mineralokortikoidnih receptora ne mogu koristiti (videti odeljke 4.2, 4.4, 4.5 i 5.1).
Doziranje
Hipertenzija
Preporučena početna doza leka Valsacor je 80 mg jednom dnevno. Antihipertenzivno dejstvo je u znatnoj meri prisutno u roku od 2 nedelje, a maksimalni efekat se postiže u roku od 4 nedelje. Kod nekih pacijenata čiji se krvni pritisak ne može adekvatno kontrolisati, doza se može povećati na 160 mg i do maksimalnih 320 mg.
Lek Valsacor se može primenjivati zajedno sa drugim antihipertenzivnim lekovima (videti odeljke 4.3, 4.4, 4.5 i 5.1). Primena diuretika kao što je hidrohlortiazid će još više smanjiti pritisak kod ovih pacijenata.
Nedavni infarkt miokarda
Kod klinički stabilnih pacijenata, terapija može da se otpočne već 12 sati nakon infarkta miokarda. Posle početne doze od 20 mg dva puta dnevno, valsartan treba titrirati do 40 mg, 80 mg i 160 mg dva puta dnevno, tokom sledećih nekoliko nedelja. Početna doza se može obezbediti i tabletom od 40 mg deljivom na jednake doze.
Ciljna maksimalna doza je 160 mg dva puta dnevno. Uopšteno, preporučuje se da pacijenti do doze od 80 mg dva puta dnevno dođu u roku od dve nedelje od započinjanja terapije, a da ciljna maksimalna doza, 160 mg dva puta dnevno, postigne u roku od tri meseca, u skladu sa tolerancijom pacijenta. Ako se javi simptomatska hipotenzija ili disfunkcija bubrega, treba razmotriti smanjenje doze.
Valsartan može da se primeni kod pacijenata lečenih drugim terapijama posle infarkta miokarda, npr. tromboliticima, acetilsalicilnom kiselinom, beta blokatorima, statinima i diureticima. Kombinacija sa ACE inhibitorima se ne preporučuje (videti odeljak 4.4 i 5.1).
Evaluacija pacijenata posle infarkta miokarda treba uvek da uključuje procenu funkcije bubrega.
Srčana insuficijencija
Preporučena početna doza leka Valsacor je 40 mg dva puta dnevno. Titriranje doze do 80 mg i 160 mg dva puta dnevno treba sprovesti u intervalima od najmanje dve nedelje do najviše doze, prema toleranciji pacijenta.
Treba razmotriti smanjivanje doze istovremeno primenjenih diuretika. Maksimalna dnevna doza primenjena u kliničkim istraživanjima bila je 320 mg u obliku podeljenih doza.
Valsartan može da se primenjuje sa drugim terapijama za srčanu insuficijenciju. Međutim, trostruka kombinacija ACE inhibitora, valsartana i beta blokatora ili diuretika koji štede kalijum nije preporučljiva (videti odeljke 4.4 i 5.1).
Procena stanja pacijenata sa srčanom insuficijencijom treba uvek da uključuje i procenu funkcije bubrega.
Dodatni podaci za posebne populacije
Starije osobe
Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega
Nije potrebno prilagođavanje doze kod odraslih pacijenata sa klirensom kreatinina >10 mL/min (videti odeljke 4.4 i 5.2).
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre
Lek Valsacor je kontraindikovan kod pacijenata sa ozbiljnim oštećenjem funkcije jetre, bilijarnom cirozom i kod pacijenata sa holestazom (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.2). Kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre bez holestaze, doza valsartana ne sme biti veća od 80 mg.
Pedijatrijska populacija
Za decu i adolescente koji ne mogu da progutaju tablete, preporučuje se upotreba valsartana u obliku oralnog rastvora. Sistemska izloženost i koncentracija u plazmi valsartana je oko 1,7 i 2.2 puta viša u rastvoru nego u tabletama.
Pedijatrijska hipertenzija
Deca i adolescenti od 6 do manje od 18 godina
Početna doza je 40 mg jednom dnevno kod dece koja imaju manje od 35 kg i 80 mg jednom dnevno kod dece koja imaju 35 kg ili više. Dozu treba prilagoditi u skladu sa vrednostima krvnog pritiska i podnošljivosti. Za maksimalne doze koje su istraživane u kliničkim studijama pogledajte sledeću tabelu. Doze koje su veće od navedenih nisu istraživane i zbog toga se ne preporučuju.
| Telesna masa | Maksimalna doza proučena u kliničkimstudijama |
| ≥18 kg do <35 kg | 80 mg |
| ≥35 kg do <80 kg | 160 mg |
| ≥80 kg do ≤160 kg | 320 mg |
Deca mlađa od 6 godina.
Dostupni podaci su opisani u odeljcima 4.8, 5.1 i 5.2. Bezbednost i efikasnost leka Valsacor kod dece uzrasta ispod 1 godine starosti nisu utvrđene.
Upotreba kod pedijatrijskih pacijenata starosti od 6 do manje od 18 godina sa oštećenjem funkcije bubrega Upotreba kod pedijatrijskih pacijenata sa klirensom kreatinina <30 mL/min i kod dece na dijalizi nije istraživana, zbog toga se upotreba valsartana ne preporučuje kod ovih pacijenata. Nije potrebno prilagođavanje doze kod pedijatrijskih pacijenata sa klirensom kreatinina >30 mL/min. Treba pažljivo pratiti funkciju bubrega i vrednosti kalijum u serumu (videti odeljke 4.4 i 5.2).
Upotreba kod pedijatrijskih pacijenata starosti od 6 do manje od 18 godina sa oštećenjem funkcije jetre Kao i kod odraslih, lek Valsacor je kontraindikovan kod pedijatrijskih pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre, bilijarnom cirozom i kod pacijenata sa opstrukcijom bilijarnog trakta - holestazom (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.2). Postoji samo ograničeno kliničko iskustvo sa primenom leka Valsacor kod pedijatrijskih pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre. Doza valsartana ne sme biti veća od 80 mg kod ovih pacijenata.
Srčana insuficijencija i nedavni infarkt miokarda kod dece
Lek Valsacor se ne preporučuje u terapiji srčane insuficijencije ili nedavnog infarkta miokarda kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina zbog nedostatka podataka o bezbednosti i efikasnosti.
Način primene
Lek Valsacor se može uzimati nezavisno od obroka i treba ga uzimati sa vodom.
Napomena
Za postizanje doze manje od 40 mg valsartana, koristiti lek odgovarajuće jačine dostupan na tržištu.
Preosetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih supstanci (videti odeljak 6.1). Teško oštećenje funkcije jetre, bilijarna ciroza i holestaza.
Drugi i treći trimestar trudnoće (videti odeljke 4.4 i 4.6).
Istovremena primena leka Valsacor kod pacijenata sa dijabetes melitusom ili oštećenjem funkcije bubrega (GFR < 60 mL/min/1,73 m2) (videti odeljke 4.4 i 4.5).
Hiperkalemija
Ne preporučuje se istovremena upotreba sa suplementima kalijuma, diureticima koji štede kalijum, zamenama za kuhinjsku so koje sadrže kalijum ili sa drugim lekovima koji mogu da povećaju koncentraciju kalijuma u serumu (npr. heparinom) se ne preporučuje.
Po potrebi treba sprovoditi praćenje koncentracije kalijuma u serumu.
Poremećaj funkcije bubrega
Trenutno nema iskustava o bezbednosti upotrebe kod pacijenata sa klirensom kreatinina <10 mL/min i kod pacijenata na dijalizi, zbog toga bi valsartan trebalo oprezno primenjivati kod ovih pacijenata. Nije potrebno prilagođavanje doze kod odraslih pacijenata sa klirensom kreatinina >10 mL/min (videti odeljke 4.2 i 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Lek Valsacor treba oprezno koristiti kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre bez holestaze (videti odeljke 4.2 i 5.2).
Pacijenti sa smanjenom koncentracijom natrijuma i/ili smanjenim volumenom krvi
Kod pacijenata teškim smanjenjem koncentracije natrijuma i/ili volumena, kao što su oni koji dobijaju visoke doze diuretika, u retkim slučajevima se može javiti simptomatska hipotenzija nakon započinjanja terapije lekom Valsacor. Smanjenje koncentracije natrijuma i/ili volumena treba korigovati pre uvođenja terapije lekom Valsacor, na primer smanjivanjem doze diuretika.
Stenoza bubrežne arterije
Nije dokazana bezbedna upotreba leka Valsacor kod pacijenata sa bilateralnom stenozom bubrežnih arterija ili stenozom arterije jedinog bubrega koji je u funkciji.
Kratkotrajna primena leka Valsacor kod dvanaest pacijenata sa renovaskularnom hipertenzijom kao posledicom unilateralne stenoze bubrežne arterije nije dovela do značajnih promena u renalnoj hemodinamici, promena kreatinina u serumu ili uree u krvi (BUN). Međutim, pošto drugi lekovi koji utiču na sistem renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) mogu da povećaju koncentraciju uree u krvi i kreatinina u serumu kod pacijenata sa bilateralnom ili unilateralnom stenozom bubrežne arterije, preporučuje se praćenje funkcije bubrega kada su pacijenti na terapiji valsartanom.
Transplantacija bubrega
Trenutno nema iskustava o bezbednoj primeni leka Valsacor kod pacijenata koji su nedavno podvrgnuti transplantaciji bubrega.
Primarni hiperaldosteronizam
Pacijente sa primarnim hiperaldosteronizmom ne treba lečiti lekom Valsacor zato što njihov renin- angiotenzin-aldosteron sistem nije aktiviran.
Stenoza aortnog i mitralnog zaliska, opstruktivna hipertrofična kardiomiopatija
Kao i sa drugim vazodilatatorima, posebna pažnja se mora obratiti kod pacijenata koji pate od stenoze aorte i mitralnog zaliska ili opstruktivne hipertrofične kardiomiopatije (HOCM).
Trudnoća
Terapiju antagonistima receptora angiotenzina II (AIIRA) ne smete započeti tokom trudnoće. Ukoliko nastavak terapije antagonistima angiotenzina II, nije neophodan pacijentkinje koje planiraju trudnoću ili misle da bi mogle biti trudne treba da pređu na alternativnu terapiju hipertenzije sa lekovima koji imaju utvrđeni bezbednosni profil za upotrebu u trudnoći. Kada se dijagnostikuje trudnoća, lečenje lekovima AIIRA grupe treba odmah prekinuti i ukoliko je moguće, započeti alternativnu terapiju (videti odeljke 4.3 i 4.6).
Nedavni infarkt miokarda
Kod pacijenata sa nedavnim infarktom miokarda pokazalo se da kombinacija kaptoprila i valsartana nije pokazala nikakvu dodatnu kliničku korist, umesto toga, povećao se rizik od neželjenih dejstava u poređenju sa lečenjem pojedinačnim lekovima (videti odeljke 4.2 i 5.1). Zbog toga se ne preporučuje ova kombinacija.
Terapiju treba oprezno uvoditi kod pacijenata nakon infarkta miokarda. Procena pacijenata nakon infarkta miokarda mora uvek da uključuje i procenu funkcije bubrega (videti odeljak 4.2).
Primena leka Valsacor kod pacijenata posle infarkta miokarda obično rezultuje izvesnim smanjenjem krvnog pritiska, ali prekid terapije lekom Valsacor zbog stalne simptomatske hipotenzije obično nije neophodan, ukoliko se poštuju preporuke za doziranje (videti odeljak 4.2).
Srčana insuficijencija
Rizik od neželjenih dejstava, naročito hipotenzije, hiperkalijemije i slabljenja bubrežne funkcije (uključujući akutnu bubrežnu insuficijenciju), se može povećati kada se lek Valsacor koristi u kombinaciji sa ACE inhibitorom. Kod pacijenata sa insuficijencijom srca, trostruka kombinacija ACE inhibitora, beta blokatora i leka Valsacor nije pokazala nikakvu kliničku korist (videti odeljak 5.1). Ova kombinacija očigledno povećava rizik od neželjenih dejstava i zbog toga se ne preporučuje.
Trostruka kombinacija ACE inhibitora, antagonista mineralokortikoidnih receptora i valsartana takođe se ne preporučuje. Ukoliko se primenjuju kombinacije ovih lekova, neophodan je poseban oprez i nadzor lekara specijaliste, uz monitoring bubrežne funkcije, koncentracije elektrolita i krvnog pritiska.
Terapiju treba oprezno uvoditi kod pacijenata sa insuficijencijom miokarda. Procena pacijenata sa srčanom insuficijencijom mora uvek da uključuje i procenu funkcije bubrega (videti odeljak 4.2).
Primena leka Valsacor kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom obično dovodi do izvesnog smanjenja krvnog pritiska, ali prekidanje terapije lekom Valsacor zbog stalne simptomatske hipotenzije obično nije neophodno, ukoliko se poštuju preporuke za doziranje (videti odeljak 4.2).
Kod pacijenata kod kojih funkcija bubrega može da zavisi od aktivnosti sistema renin-angiotenzin-aldosteron (npr. pacijenti sa teškom kongestivnom insuficijencijom srca), terapija inhibitorima angiotenzin konvertujućeg enzima bila je povezana sa oligurijom i/ili progresivnom azotemijom, i u retkim slučajevima, sa akutnim popuštanjem bubrega i/ili smrtnim slučajem.
S obzirom na to da je valsartan antagonist receptora angiotenzina II, ne može se isključiti da upotreba leka Valsacor može biti povezana sa pogoršanjem funkcije bubrega.
ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora ne smeju se primenjivati istovremeno kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom.
Angioedem u anamnezi
Angioedem, uključujući otok larinksa i glotisa, što može dovesti do opstrukcije disajnih puteva i /ili otok lica, usana, ždrela i/ili jezika, zabeležen je kod pacijenata koji su bili na terapiji valsartanom; neki od ovih pacijenata su prethodno imali angioedem povezan sa primenom drugih ACE inhibitora. Primenu valsartana treba odmah obustaviti kod pacijenata kod kojih se razvio angioedem, i ne sme se ponovo uvoditi isti lek (videti odeljak 4.8).
Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS)
Postoje dokazi da istovremena primena ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije, hiperkalemije i smanjuje bubrežnu funkciju (uključujući akutnu insuficijenciju bubrega). Dvostruka blokada RAAS-a u kombinaciji sa primenom ACE-inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena se zbog toga ne preporučuje (videti odeljak 4.5 i 5.1).
Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno neophodnom, sme se sprovoditi pod nadzorom specijaliste i uz pažljivo praćenje bubrežne funkcije, elektrolita i krvnog pritiska. ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora ne treba da se istovremeno koriste kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom.
Pedijatrijska populacija
Oštećenje funkcije bubrega
Uporeba kod pedijstrijskih pacijenata sa klirensom kreatinina <30 mL/min i pedijatrijskih pacijenata koji idu na dijalizu nije proučavana, zbog toga se upotreba valsartan ne preporučuje kod ovih pacijenata. Nije neophodno prilagođavanje doze kod pedijatrijskih pacijenata sa klirensom kreatinina >30 mL/min (videti odeljke 4.2 i 5.2). Treba pažljivo pratiti renalnu funkciju i koncentraciju kalijum u serumu tokom terapije valsartanom. Ovo se pre svega odnosi na primenu valsartana kada su prisutna i druga stanja koja mogu da ugroze renalnu funkciju (povišena telesna temperatura (groznica), dehidratacija).
Oštećenje funkcije jetre
Kao i kod odraslih, lek Valsacor je kontraindikovan kod pedijatrijskih pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre, bilijarnom cirozom i kod pacijenata sa holestazom (videti odeljke 4.3 i 5.2). Postoji samo ograničeno kliničko iskustvo sa primenom leka Valsacor kod pedijatrijskih pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre. Doza valsartana ne sme biti veća od 80 mg kod ovih pacijenata.
Posebna upozorenja o pomoćnim supstancama
Lek Valsacor sadrži pomoćnu supstancu laktozu monohidrat. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.
Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, tj. suštinski je bez natrijuma.
Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS) sa ARB, ACE inhibitorima ili aliskirenom Podaci o kliničkim ispitivanjima pokazali su da je dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron-sistema (RAAS) kroz kombinovanu upotrebu ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povezana sa većom učestalošću štetnih događaja kao što su hipotenzija, hiperkalemija i smanjena bubrežna funkcija (uključujući akutno zapaljenje bubrega) u poređenju sa primenom samo jednog leka koji deluje na RAAS (videti odeljak 4.3, 4.4 i 5.1).
Istovremena primena nije preporučena
Litijum
Zabeleženo je reverzibilno povećanje koncentracije litijuma u serumu i toksičnosti prilikom istovremene upotrebe ACE inhibitora ili blokatorima angiotenzinskih receptora tipa II, uključujući i lek valsartan. Ako se pokaže da je ona neophodna, preporučuje se pažljivo praćenje koncentracije litijuma u serumu. Ukoliko se primenjuje i diuretik zajedno sa valsartanom, verovatno je da se rizik od toksičnosti litijuma može povećati.
Diuretici koji štede kalijum, suplementi kalijuma, zamene za kuhinjsku so koje sadrže kalijum i druge supstance koje mogu da povećaju koncentraciju kalijuma
Ako se lekovi koji utiču na koncentraciju kalijuma smatraju neophodnim u kombinaciji sa valsartanom, savetuje se praćenje koncentracije kalijuma u plazmi.
Neophodan je oprez kod istovremene primene
Nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAIL), uključujući selektivne COX-2 inhibitore, acetilsalicilnu kiselinu (>3 g/dnevno) i neselektivne lekove iz grupe NSAIL.
Kada se antagonisti receptora angiotenzina II primenjuju istovremeno sa lekovima iz grupe NSAIL može se javiti slabljenje antihipertenzivnog dejstva. Osim toga, istovremena terapija antagonistima receptora angiotenzina II i nesteroidnih antiinflamatornih lekova iz grupe NSAIL, može da dovede do povećanog rizika od pogoršanja funkcije bubrega i do povećanja kalijuma u serumu. Zbog toga se preporučuje praćenje renalne funkcije na početku terapije, kao i odgovarajuća hidratacija pacijenta.
Transporteri
Podaci in vitro ukazuju da je valsartan supstrat “uptake” transportera OATP1B1/OATP1B3 u jetri i jetrinog efluksnog MRP2 transportera. Klinički značaj ovih podataka je nepoznat. Komedikacija sa inhibitorima “uptake” transportera (npr. rifampicin, ciklosporin) ili efluksnog transportera (npr. ritonavir) može povećati sistemsku izloženost valsartanu. Primeniti odgovarajuće mere pri otpočinjanju ili prekidanju istovremene primene sa tim lekovima.
Ostali lekovi
U studijama interakcija lekova sa valsartanom nisu pronađene klinički značajne interakcije sa valsartanom ili sa bilo kojom od navedenih lekova: cimetidin, varfarin, furosemid, digoksin, atenolol, indometacin, hidrohlortiazid, amlodipin, glibenklamid.
Pedijatrijska populacija
U hipertenziji kod dece i adolescenata, gde su česte abnormalnosti bubrega, savetuje se oprez pri istovremenoj primeni valsartana sa drugim lekovima koji inhibiraju renin-angiotenzin-aldosteron sistem, koji može da povećati koncentraciju kalijuma u serumu. Treba pažljivo pratiti funkciju bubrega i koncentraciju kalijuma u serumu.
Trudnoća
Primena antagonista angiotenzin II receptora (engl. angiotensin II receptor antagonists, AIIRA) se ne preporučuje tokom prvog tromesečja trudnoće (videti odeljak 4.4). Primena AIIRA je kontraindikovana tokom drugog i trećeg tromesečja trudnoće (videti odeljke 4.3 i 4.4).
Epidemiološki dokazi vezani za rizik od teratogenosti nakon izlaganja ACE inhibitorima tokom prvog tromesečja trudnoće nisu bili odlučujući; međutim, ne može se isključiti malo povećanje rizika. S obzirom da ne postoje kontrolisani epidemiološki podaci o riziku sa atagonistima receptora angiotenzina II (AIIRAs), može postojati sličan rizik sa ovom grupom lekova. Ukoliko nastavak terapije AIIRA-om nije neophodan.
Pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba prebaciti na alternativnu antihipertenzivnu terapiju koja ima utvrđen sigurnosni profil za primenu u trudnoći. Kada se trudnoća utvrdi, lečenje AIIRA-om treba odmah prekinuti, i ako je prikladno, započeti alternativnu terapiju. Poznato je da izloženost terapiji AIIRA-ima tokom drugog i trećeg tromesečja trudnoće kod ljudi izaziva fetotoksičnost (smanjenu funkciju bubrega, oligohidramnione, retardaciju okoštavanja lobanje) i neonatalnu toksičnost (insuficijencija bubrega, hipotenziju, hiperkalemiju) (videti odeljak 5.3).
Ako je došlo do izloženosti od drugog tromesečja trudnoće nadalje, savetuje se ultrazvučni pregled funkcije bubrega i okoštavanje lobanje.
Novorođenčad čije su majke uzimale lekove AIIRA-e grupe treba pažljivo pratiti zbog mogućeg razvoja hipotenzije (videti odeljke 4.3 i 4.4).
Dojenje
Zbog toga što nema dostupnih podataka o upotrebi leka Valsacor tokom dojenja, on se ne preporučuje i prednost se daje alternativnim terapijama kod kojih je bezbednosni profil tokom dojenja bolje utvrđen, naročito tokom dojenja novorođenčadi ili prevremeno rođene dece.
Plodnost
Valsartan nije imao neželjena dejstva na reproduktivni učinak kod mužjaka i ženki pacova pri oralnim dozama do 200 mg/kg/dnevno. Ova doza je 6 puta veća od maksimalne preporučene doze kod ljudi u mg/m2 (proračun pretpostavlja oralnu dozu od 320 mg/dnevno i pacijenta od 60 kg).
Nisu rađene studije o uticaju leka na sposobnost upravljanja vozilom. Prilikom upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama treba uzeti u obzir da se može javiti vrtoglavica ili malaksalost.
U kontrolisanim kliničkim studijama na odraslim pacijentima sa hipertenzijom, ukupna incidenca neželjenih reakcija je bila uporediva sa placebom i usaglašena sa farmakološkim osobinama valsartana. Izgleda da incidenca neželjenih reakcija nije bila povezana sa dozom ili trajanjem terapije i takođe nije povezana sa polom, uzrastom ili rasom.
Neželjene reakcije prijavljene u kliničkim studijama, post-marketinškom iskustvu i laboratorijskim ispitivanjima navedene su dole prema klasama sistema organa.
Neželjene reakcije su rangirane prema učestalosti, prvo od najčešćih, prema sledećoj konvenciji: veoma često (≥l/10); često (≥l/100 do <1/10); povremeno (≥l/1000 do <1/100); retko (≥l/10000 do <1/1000); veoma
retko (<1/10000), nepoznato (učestalost se ne može proceniti na osnovu dostupnih podataka). U okviru svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su rangirane prema opadajućoj težini.
Za neželjene reakcije prijavljene u postmarketinškom iskustvu i laboratorijskim ispitivanjima, nije moguće primeniti nijednu učestalost neželjene reakcije tako da su one sa „nepoznatom“ učestalošću.
Hipertenzija
| Poremećaji krvi i limfnog sistema | |
| Nepoznato | smanjenje hemoglobina, smanjenje hematokrita,neutropenija, trombocitopenija |
| Poremećaji imunskog sistema | |
| Nepoznato | preosetljivost, uključujući serumsku bolest |
| Poremećaji metabolizma i ishrane | |
| Nepoznato | povećanje koncentracije kalijuma u serumu,hiponatremija |
| Poremećaji uha i labirinta | |
| Povremeno | vertigo |
| Vaskularni poremećaji | |
| Nepoznato | vaskulitis |
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji | |
| Povremeno | kašalj |
| Gastrointestinalni poremećaji | |
| Povremeno | bol u abdomenu |
| Hepatobilijarni poremećaji | |
| Nepoznato | povećanje vrednosti funkcionalnih testova jetre uključujući serumski bilirubin |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | |
| Nepoznato | angioedem, bulozni dermatitis, osip, svrab |
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezvnog tkiva | |
| Nepoznato | mijalgija |
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema | |
| Nepoznato | insuficijencija i oštećenje funkcije bubrega, povećanakoncentracija kreatinina u serumu |
| Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene | |
| Povremeno | zamor |
Pedijatrijska populacija
Hipertenzija
Antihipertenzivni efekti valsartana su ispitivani u dve randomizovane, dvostruko slepe kliničke studije (svaka je imala period ekstenzije studije) i jednoj otvorenoj studiji. Ove studije su uključivale 711 pedijatrijskih pacijenata uzrasta 6 do manje od18 godina sa ili bez hroničnog oboljenja bubrega (HOB), od kojih je 560 pacijenata dobijalo valsartan. Izuzimajući izolovane gastrointestinalne poremećaje (kao što su bol u abdomenu, mučnina, povraćanje) i vrtoglavice, nema značajne razlike u smislu vrste, učestalosti i težine neželjenih reakcija između bezbednosnog profila za pedijatrijske pacijente starosti od 6 do 18 godina u odnosu na one prijavljene kod odraslih.
Procena mentalnog razvoja i neurokognicije pedijatrijskih pacijenata uzrasta 6 do 16 godina pokazuje da nema klinički značajnog neželjenog uticaja nakon lečenja lekom valsartan u periodu do godinu dana.
Sprovedena je zbirna analiza kod 560 pedijatrijskih pacijenata sa hipertenzijom (uzrasta 6-17 godina) koji su bili na terapiji valsartanom (483 pacijenta) ili na kombinovanoj antihipertenzivnoj terapiji, uključujući
valsartan (77 pacijenta). Od 560 pacijenata, 85 (15,2%) je imalo hronično bubrežno oboljenje (GFR <90 mL/min/1,73m2). Ukupno, 45 pacijenata (8,0%) prekinulo je učešće u studiji zbog neželjenih događaja. Kod 111 pacijenata (19,8%) je došlo do pojave neke neželjene reakcije, a najčešće su bile glavobolja (5,4%), vrtoglavica (2,3%) i hiperkalijemija (2,3%). Kod pacijenata sa hroničnim bubrežnim oboljenjem, najčešće neželjene reakcije su bile hiperkalijemija (12,9%), glavobolja (7,1%), povećana koncentracija kreatinina u krvi (5,9%) i hipotenzija (4,7%). Kod pacijenata bez hroničnog bubrežnog oboljenja najčešće neželjene reakcije su bile glavobolja (5,1%) i vrtoglavica (2,7%). Neželjene reakcije su bile češće kod pacijenata koji su uz valsartan uzimali još neki antihipertenzivni lek.
Antihipertenzivno dejstvo valsartana kod dece uzrasta od 1 do manje od 6 godina procenjeno je u tri randomizovana, dvostruko slepa klinička ispitivanja (nakon svakog je usledio produžetak ispitivanja). U prvom ispitivanju na 90 dece uzrasta od 1 do manje od 6 godina, bila su zabeležena dva smrtna slučaja i izolovani slučajevi izraženo povišenih vrednosti transaminaza jetre. Ti slučajevi su se dogodili u populaciji koja je imala značajne komorbiditete. Uzročna veza s valsartanom nije utvrđena. U dva sledeća ispitivanja u kojem je bilo randomizovano 202 dece uzrasta od 1 do manje od 6 godina, nije došlo do značajnih povišenja vrednosti jetrinih transaminaza ili smrtnih slučajeva uz lečenje valsartanom.
U objedinjenoj analizi dva ispitivanja na 202 hipertenzivne dece (uzrasta od 1 do manje od 6 godina), svi pacijenti su primali monoterapiju valsartana u dvostruko slepom periodu (isključujući period ukidanja placeba). Od toga, 186 pacijenata je nastavilo terapiju ili u produženom ili u otvorenom ispitivanju. Od 202 pacijenta, 33 (16,3%) je imalo hroničnu bubrežnu insuficijenciju (početni eGFR <90 mL/min). U dvostruko slepom periodu, dva pacijenta (1%) su prekinula ispitivanje zbog neželjenog događaja u otvorenom ispitivanju ili produženom periodu četiri pacijenta (2,1%) su prekinula ispitivanje zbog neželjenog događaja. U dvostruko slepom periodu 13 (7,0%) pacijenata je imalo barem jedan neželjen događaj. Najčešći neželjeni događaju su bili povraćanje n=3 (1,6%) i dijareja n=2 (1,1%). U grupi s hroničnom bubrežnom insuficijencijom zabležen je jedan neželjeni događaj (dijareja). U otvorenom periodu 5,4% pacijenata (10/186) je imalo je jedan neželjeni događaj. Najčešći neželjeni događaj je bio smanjen apetit koji su prijavila dva pacijenta (1,1%). I u periodu dvostruko slepog i otvorenog ispitivanja zabeležena je hiperkalemija kod po jednog pacijenta u svakom periodu. Nije bilo slučajeva hipotenzije ili vrtoglavice ni u periodu dvostruko slepog ni otvorenog ispitivanja.
Hiperkalemija je bila češće zabeležena u kod dece i adolescenata uzrasta od 1 do manje od 18 godina koji su u osnovi imali hroničnu bolest bubrega. Rizik od nastanka hiperkalemije može biti veći kod dece uzrasta od 1 do 5 godina u poređenju sa decom uzrasta od 6 do manje od 18 godina.
Bezbednosni profil zabeležen u kontrolisanim kliničkim studijama kod pacijenata posle infarkata miokarda i/ili sa srčanom insuficijencijom varira u odnosu na ukupan bezbednosni profil viđen kod hipertenzivnih pacijenata. Ovo može biti u vezi sa prethodno postojećim oboljenjem pacijenta. Neželjene reakcije koje su se javile kod pacijenata posle infarkta miokarda i/ili sa srčanom insuficijencijom navedene su ispod:
| Poremećaji krvi i limfnog sistema | |
| Nepoznato | trombocitopenija |
| Poremećaji imunskog sistema | |
| Nepoznato | preosetljivost, uključujući serumsku bolest |
| Poremećaji metabolizma i ishrane | |
| Povremeno | hiperkalemija |
| Nepoznato | povećanje koncentracije kalijuma u serumu,hiponatremija |
| Poremećaji nervnog sistema | |
| Često | vrtoglavica, posturalna vrtoglavica |
| Povremeno | sinkopa, glavobolja |
| Poremećaji uha i labirinta | |
| Povremeno | vertigo |
| Kardiološki poremećaji | |
| Povremeno | insuficijencija srca |
| Vaskularni poremećaji | |
| Često | hipotenzija, ortostatska hipotenzija |
| Nepoznato | vaskulitis |
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji | |
| Povremeno | kašalj |
| Gastrointestinalni poremećaji | |
| Povremeno | mučnina, diareja |
| Hepatobilijarni poremećaji | |
| Nepoznato | povećanje vrednosti funkcionalnih testova jetre |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | |
| Povremeno | angioedem |
| Nepoznato | bulozni dermatitis, osip, svrab |
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezvnog tkiva | |
| Nepoznato | mijalgija |
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema | |
| Često | oštećenje bubrega i bubrežna insuficijencija |
| Povremeno | akutna bubrežna insuficijencija, porast koncentracijekreatinina u serumu |
| Nepoznato | povećanje koncentracije azota iz uree u krvi |
| Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene | |
| Povremeno | astenija, malaksalost |
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Simptomi
Predoziranje lekom Valsacor može da izazove izraženu hipotenziju, što može da dovede do smanjenog nivoa svesti, cirkulatornom kolapsu i/ili šoku.
Terapija
Terapijske mere zavise od vremena unosa hrane, kao i tipa i ozbiljnosti simptoma – stabilizacija cirkulacije je od primarnog zanačaja.
Ako se javi hipotenzija, pacijenta treba postaviti u ležeći položaj i korigovati volumen krvi. Ne može se očekivati da se valsartan može ukloniti hemodijalizom.
Farmakološki podaci - Valsacor 80mg
Farmakoterapijska grupa: antagonist receptora angiotenzina II, monokomponentni
ATC šifra: C09CA03
Valsartan je oralno aktivni, snažan i specifičan antagonist receptora angiotenzina II (Ang II). On deluje selektivno na podtip receptora AT1, koji je odgovoran za poznata dejstva angiotenzina II. Povećana koncentracija Ang II u plazmi nakon blokade AT1 receptora valsartanom može da stimuliše deblokirane AT2 receptore, za koje se smatra da deluju kao protivteža dejstvu AT1 receptora. Valsartan ne ispoljava nikakvu parcijalnu agonističku aktivnost na receptor AT1 i ima mnogo veći (oko 20000 puta) afinitet za receptor AT1 nego za receptor AT2. Nije poznato da valsartan vezuje ili blokira receptore drugih hormona niti kanale jona za koje se zna da su važni u kardiovaskularnoj regulaciji.
Valsartan ne inhibira ACE (poznat i kao kininaza II), koji konvertuje angiotenzin I u angiotenzin II i razgrađuje bradikinin. Pošto nema dejstva na ACE i nema pojačavanja dejstva bradikinina ili supstance P, malo je verovatno da antagonisti angiotenzina II mogu biti povezani sa kašljem. U kliničkim istraživanjima u kojima je valsartan poređen sa ACE inhibitorom, incidenca suvog kašlja je bila značajno manja (p<0,05) kod pacijenata lečenih valsartanom nego kod onih lečenih ACE inhibitorom (2,6% prema 7,9%). U kliničkim istraživanjima sa pacijentima koji su u anamnezi imali suvi kašalj tokom terapije ACE inhibitorima, kod 19,5% ispitanika u istraživanju koji su dobijali valsartan i 19,0% onih koji su dobijali tiazidne diuretike javio se kašalj, u poređenju sa 68,5% onih koji su lečeni ACE inhibitorom (p<0,05).
Hipertenzija
Primena valsartana kod pacijenata sa hipertenzijom dovela je do smanjenja krvnog pritiska bez uticaja na frekvencu pulsa.
Kod većine pacijenata, nakon primene pojedinačne oralne doze, početak antihipertenzivnog dejstva javio se u roku od 2 sata, a maksimalno smanjenje krvnog pritiska postiže se u roku od 4-6 sati. Antihipertenzivno dejstvo je prisutno tokom 24 sata nakon primene doze. Tokom ponovljenog doziranja, antihipertenzivno dejstvo je u znatnoj meri prisutno u roku od 2 nedelje, a maksimalno dejstvo se postiže u roku od 4 nedelje i održava se tokom dugotrajne terapije. U kombinaciji sa hidrohlortiazidom, postiže se značajno dodatno sniženje krvnog pritiska.
Nagli prekid terapije valsartanom nije bio povezan sa pojavom povratne hipertenzije ili drugim neželjenim kliničkim događajima.
Kod hipertenzivnih pacijenata sa dijabetesom tipa 2 i mikroalbuminurijom, pokazalo se da valsartan redukuje urinarnu ekskreciju albumina. U studiji koja je istraživala smanjenje mikroalbuminurije sa valsartanom (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan – MARVAL) procenjivana je redukcija urinarne ekskrecije albumina (UAE) uzrokovano valsartanom (80-160 mg/dnevno) u odnosu na amlodipin (5-
10 mg/dnevno) kod 332 pacijenta sa dijabetesom tipa 2 (prosečne starosti: 58 godina; 265 muškaraca) sa mikroalbuminurijom (valsartan: 58 mikrograma/min; amlodipin: 55,4 mikrograma/min), normalnim ili visokim krvnim pritiskom i sa očuvanom funkcijom bubrega (kreatinin u krvi <120 mikromol/L). U 24. nedelji, urinarna ekskrecija albumina je bila smanjena (p <0,001) za 42% (-24,2 mikrograma/min; 95% CI: – 40,4 do –19,1) sa valsartanom i približno 3% (–1,7 mikrograma/min; 95% CI: –5,6 do 14,9) sa amlodipinom, uprkos sličnim stopama smanjenja krvnog pritiska u obe grupe.
U istraživanju smanjenja proteinurije (DROP studija) dalje je istraživana efikasnost valsartana u smanjenju urinarne ekskrecije albumina kod 391 hipertenzivnog pacijenta (TA=150/88 mmHg) sa dijabetesom tipa 2, albuminurijom (prosečno=102 mikrograma/min; 20-700 mikrograma/min) i očuvanom funkcijom bubrega (prosečan kreatinin u serumu = 80 mikromol/L).
Pacijenti su randomizovani u jednu od tri dozne grupe valsartana (160, 320 i 640 mg/dnevno) i lečeni su 30 nedelja.
Svrha ove studije je bila da se utvrdi optimalna doza valsartana za smanjenje urinarne ekskrecije albumina kod hipertenzivnih pacijenata sa dijabetesom tipa 2. U 30. nedelji, procenat promene vrednosti urinarne ekskrecije albumina je značajno smanjen: 36% od početne vrednosti sa valsartanom od 160 mg (95% CI: 22 do 47%) i 44% sa valsartanom od 320 mg (95% CI: 31 do 54%). Zaključeno je da 160-320 mg valsartana proizvodi klinički značajno smanjenje urinarne ekskrecije albumina kod hipertenzivnih pacijenata sa dijabetesom tipa 2.
Nedavni infarkt miokarda
Istraživanje valsartana kod akutnog infarkta miokarda (VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion trial – VALIANT) bilo je randomizovano, kontrolisano, višenacionalno, dvostruko slepo istraživanje sa 14703
pacijenata sa akutnim infarktom miokarda i znacima i simptomima ili radiološkim dokazima o kongestivnoj insuficijenciji srca i/ili dokazima o sistolnoj disfunkciji leve komore (manifestovanoj kao ejekciona frakcija
≤40% prema radioizotopnoj ventrikulografiji ili ≤35% prema ehokardiografiji ili ventrikularnoj kontrastnoj angiografiji). Pacijenti su randomizovano raspoređeni u roku od 12 sati do 10 dana nakon nastanka simptoma infarkta miokarda na valsartan, kaptopril ili kombinaciju oba leka. Prosečno trajanje terapije bilo je dve godine. Primarni ishod bio je vreme do mortaliteta od bilo kod uzroka.
Valsartan je bio jednako efikasan kao i kaptopril u smanjenju sveukupnog mortaliteta posle infarkta miokarda. Stopa mortalitet zbog bilo kog uzroka bila je slična u sve tri grupe i iznosila je kod grupe sa valsartanom (19,9%), kaptoprilom (19,5%) i valsartanom + kaptoprilom (19,3%). Kombinacija valsartana sa kaptoprilom nije imala dodatnu korist u odnosu na samostalnu upotrebu kaptoprila. Nije bilo razlike između valsartana i kaptoprila u mortalitetu od svih uzroka na osnovu starosti, pola, rase, osnovnih terapija ili postojećih bolesti. Valsartan je takođe bio efikasan u smanjenju kardiovaskularnog mortaliteta i u produženju vremena do prve pojave nekog od sledećih događaja: hospitalizaciji zbog srčane insuficijencije, rekurentnog infarkta miokarda, reanimiranog srčanog aresta i nefatalnog moždanog udara (sekundarni kombinovani ishod).
Bezbednosni profil valsartana bio je u skladu sa kliničkom slikom pacijenata lečenih nakon infarkta miokarda. Posmatrajući bubrežnu funkciju, primećeno je udvosrtučavanje kreatinina u serumu kod 4,2% pacijenata lečenih valsartanom, kod 4,8% pacijenata lečenih valsartanom i kaptoprilom i kod 3,4% pacijenata lečenih kaptoprilom. Prekid terapije usled različitih bubrežnih disfunkcija javilo se kod 1,1% pacijenata lečenih valsartanom, kod 1,3% pacijenata lečenih valsartanom i kaptoprilom i kod 0,8% pacijenata lečenih kaptoprilom. Procena bubrežne funkcije treba da bude uključena u procenu stanja pacijenata nakon infarkta miokarda.
Nije bilo razlike u mortalitetu od svih uzroka, kardiovaskularnom mortalitetu ili morbiditetu kada su beta blokatori primenjeni zajedno sa kombinacijom valsartan + kaptopril, samim valsartanom ili samim kaptoprilom. Bez obzira na terapiju, mortalitet je bio niži u grupi pacijenata lečenih beta blokatorima, što pokazuje da je poznata korist od primene beta blokatora u ovoj populaciji zadržana i u ovom istraživanju.
Srčana insuficijencija,
Val-HeFT je bila randomizovana, kontrolisana, multinacionalna klinička studija sprovedena radi procene delovanja valsartana u poređenju sa placebom na morbiditet i mortalitet kod 5010 pacijenata koji su primali uobičajenu terapiju za srčanu insuficijenciju klase II (62%), III (36%) i IV (2%) prema NYHA klasifikaciji, sa ejekcionom frakcijom leve komore (LVEF) ≤ 40% i unutrašnjim dijastolnim promerom leve komore (LVIDD) >2,9 cm/m2. Osnovna terapija je uključivala ACE inhibitore (93%), diuretike (86%), digoksin (67%) i beta blokatore (36%). Srednje vreme trajanja praćenja bilo je skoro dve godine. Srednja dnevna doza leka Valsacor u Val-HeFT bila je 254 mg. Studija je imala 2 primarna ishoda: mortalitet iz bilo kog uzroka (vreme do smrti pacijenta) i kombinovani mortalitet i morbiditet usled srčane insuficijencije (vreme do prve morbidne pojave) definisano kao smrt, iznenadna smrt sa reanimacijom, hospitalizacija zbog srčane insuficijencije ili davanje intravenskih inotropnih ili vazodilatatornih lekova tokom četiri ili više časova bez hospitalizacije.
Mortalitet zbog bilo kog uzroka bio je sličan (p=NS) kod valsartan (19,7%) i placebo (19,4%) grupe. Primarna korist se izražavala u smanjenju vremenskog rizika za 27,5% (95%CI: 17 do 37%) do prve hospitalizacije zbog srčane insuficijencije (13,9% prema 18,5%). Smanjenje rizika u korist placeba (mortalitet i morbiditet je 21,9% kod placeba prema 25,4% kod valsartan grupe) zapaženo je kod onih bolesnika koji su lečeni trostrukom kombinacijom beta blokatora, ACE inhibitora i valsartana.
Najveće poboljšanje zapaženo je u podgrupi pacijenata koji nisu primili terapiju ACE inhibitorom (n=366). U ovoj podgrupi mortalitet zbog bilo kog uzroka je značajno smanjen sa valsartanom u poređenju sa placebom za 33% (95%CI: 6% do 58%) (17,3%valsartan prema 27,1% placebo) dok je rizik od kombinovanog mortaliteta i morbiditeta značajno smanjen za 44% (24,9% valsartan prema 42,5% placebo). Kod pacijenata koji su primali ACE inhibitor bez beta-blokatora, mortalitet zbog bilo kog uzroka je bio sličan (p=NS) u valsartan (21,8%) i placebo (22,5%) grupi. Kombinovani mortalitet i morbiditet je bio značajno smanjen za 18,3% (95%CI: 8% do 28%) sa valsartanom u poređenju sa placebom (31,0% prema 36,3%).
U «Val-HeFT» studiji, pacijenti lečeni valsartanom pokazali su značajno poboljšanje NYHA klase, i znakova i simptoma srčane insuficijencije, uključujući dispneju, zamor, edem i krepitacije, u poređenju sa placebom. Pacijenti na valsartanu imali su bolji kvalitet života što je prikazano promenom skora u Minesota skali kvaliteta života pacijenata sa srčanom insuficijencijom (engl. Minnesota Living with Heart Failure Quality of Life) početnih i krajnjih vrednosti u poređenju sa placebom. Ejekciona frakcija kod bolesnika lečenih valsartanom značajno je povećana, a LVIDD značajno smanjen u poređenju početnih i krajnjih vrednosti sa placebom.
Ostalo: dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sastava (RAAS)
Dve velike randomizovane, kontrolisane studije (ONTARGET (engl. ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (engl. The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) ispitivale su primenu kombinacije ACE inhibitora sa blokatorom angiotenzin II receptora.
ONTARGET je bilo ispitivanje sprovedeno kod pacijenata sa kardiovaskularnom ili cerebrovaskularnom bolesti u anamnezi, ili sa dijabetesom tipa 2 uz dokaze oštećenja ciljanih organa. VA NEPHRON-D je bilo ispitivanje kod bolesnika sa dijabetesom tipa 2 i dijabetičkom nefropatijom.
Ova ispitivanja nisu pokazala nikakav značajan povoljan uticaj na bubrežne i/ili kardiovaskularne ishode i smrtnost, a bio je uočen povećani rizik od hiperkalijemije, akutne povrede bubrega i/ili hipotenzije u poređenju sa monoterapijom. S obzirom na njihova slična farmakodinamička svojstva, ovi rezultati su relevantni i za druge ACE inhibitore i blokatore angiotenzin II receptora.
ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora se iz tog razloga ne smeju istovremeno primjenivati kod pacijenata sa dijabetičkom nefropatijom.
ALTITUDE (engl. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) je bilo ispitivanje osmišljeno za testiranje koristi dodavanja aliskirena standardnoj terapiji sa ACE inhibitorom ili blokatorom angiotenzin II receptora kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2 I hroničnom bolesti bubrega, kardiovaskularnom bolešću ili oboje. Ispitivanje je bilo prekinuto pre vremena zbog povećanog rizika od neželjenih dejstava. Kardiovaskularna smrt i moždani udar su oboje brojčano bili učestaliji u grupi koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo, a neželjeni događaji i ozbiljni neželjeni događaji od značaja (hiperkalijemija, hipotenzija i bubrežna disfunkcija) bili su učestalije zabeleženi u grupi koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo.
Pedijatrijska populacija
Hipertenzija
Antihipertenzivno dejstvo valsartana ispitivano je u četiri randomizovana, dvostruko slepa klinička ispitivanja sa 561 pacijentom uzrasta od 6 do manje od 18 godina i 165 pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 1 do 6 godina. Poremećaji bubrega i urinarnih puteva i gojaznost su najčešća medicinska stanja koja su potencijalno doprinosila hipertenziji kod dece uključene u ove studije.
Klinička iskustva kod dece starosti 6 ili više godina
U kliničkim ispitivanjima u koje je bilo uključeno 261 hipertenzivni pedijatrijski pacijent uzrasta od 6 do 16 godina, pacijenti čija je telesna masa <35 kg primali su tablete 10, 40 ili 80 mg valsartana dnevno (mala, srednja i velika doza) a pacijenti čija je telesna masa ≥35 kg primali su tablete od 20, 80 i 160 mg valsartana dnevno (mala, srednja i velika doza). Na kraju 2. nedelje, valsartan je smanjio i sistolni i dijastolni krvni pritisak u zavisnosti od primljene doze.
Sveukupno, tri doze valsartana (mala, srednja i velika) značajno su smanjila sistolni krvni pritisak za 8, 10, 12 mm Hg u odnosu na početnu vrednost, tim redosledom. Pacijenti su ponovo randomizovani principom slučajnog uzorka ili da nastave da dobijaju istu dozu valsartana ili su bili prebačeni na placebo. Kod pacijenata koji su nastavili da primaju srednje i visoke doze valsartana, minimalni sistolni krvni pritisak bio je od 4 do 7 mm Hg niži nego kod pacijenata koji su primali placebo. Kod pacijenata koji su dobijali male doze valsartana, minimalni sistolni krvni pritisak bio je sličan kao kod pacijenata koji su dobijali placebo.
Sveukupno, antihipertenzivno dejstvo valsartana zavisno od doze bilo je dosledno u svim demografskim podgrupama.
U drugom kliničkom ispitivanju u kojem je učestvovalo 300 hipertenzivnih pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 6 do manje od 18 godina, odgovarajući pacijenti su randomizovani da primaju ili valsartan ili enalapril tokom 12 nedelja. Deca telesne mase između ≥18 kg i <35 kg primala su 80 mg valsartana ili 10 mg enalaprila; deca između ≥35 kg i <80 kg telesne mase primala su 160 mg valsartana ili 20 mg enalaprila; deca preko ≥80 kg primala su 320 mg valsartana ili 40 mg enalaprila. Smanjenje sistolnog krvnog pritiska bilo je slično kod pacijenata koji su dobijali valsartan (15 mmHg) i enalapril (14 mm Hg) (p-vrednost neinferiornosti <0,0001). Zabeleženi su i konzistentni rezultati za dijastolni krvni pritisak sa smanjenjem od 9,1 mmHg sa valsartanom i 8,5 mmHg sa enalaprilom.
U trećoj otvorenoj kliničkoj studiji kod 150 pedijatrijskih pacijenata uzrasta 6 do 17 godina, sa hipertenzijom (sistolni krvni pritisak ≥95 percentila za uzrast, pol i visinu) ispitivana je bezbednost i podnošljivost valsartana u trajanju od 18 meseci. Od 150 pacijenata koji su učestvovali u studiji, 41 pacijent je uz valsartan primao još neki antihipertenzivni lek. Početna i doza održavanja je određivana na osnovu telesne mase.
Pacijenti sa telesnom masom >18 kg do 35 kg, zatim ≥35 do 80 kg i ≥ 80 kg do 160 kg primali su 40 mg, 80 mg i 160 mg, a doze su bile titrirane do 80 mg, 160 mg i 320 mg, redom, nakon jedne nedelje. Jedna polovina pacijenata (50,0%, n=75) je imala hronično bubrežno oboljenje, od kojih 29,3% (44 pacijenta) stadijum 2 (GFR 60 – 89 mL/min/1,73 m 2 ) ili stadijum 3 (GFR 30-59 mL/min/1,73 m 2 ). Srednje smanjenje krvnog pritiska je bilo 14,9 mmHg kod svih pacijenata (početna vrednost od 133,5 mmHg), 18,4 mmHg kod pacijenata sa hroničnim bubrežnim oboljenjem (početna vrednost od 131,9 mmHg) i 11,5 mmHg kod pacijenata bez hroničnog bubrežnog oboljenja (početna vrednost od 135,1 mmHg). Procenat pacijenata kod kojih je postignuta kontrola krvnog pritiska (sistolni i dijastolni krvni pritisak <95 percentila) je bio neznatno veći kod pacijenata sa hroničnim bubrežnim oboljenjem (79,5%) u poređenju sa pacijentima bez hroničnog bubrežnog oboljenja (72,2%).
Klinička iskustva kod dece starosti ispod 6 godina
Sprovedena su tri klinička ispitivanja sa 291 pacijentom starosti od 1 do 5 godina. Deca mlađa od 1 godine nisu bila uključena u ova ispitivanja. U prvom ispitivanju sa 90 pacijenata nije se pokazao odgovor koji je zavisan od doze, ali u drugom ispitivanju sa 75 pacijenata, veće doze valsartana bile su povezane sa većim smanjenjem TA.
Treće ispitivanje u trajanju od 6 nedelja je bilo randomizovano, dvostruko slepo ispitivanje koje je procenjivalo odgovor zavisan od doze valsartana kod 126 dece uzrasta od 1 do 5 godina sa hipertenzijom, sa ili bez hronične bubrežne bolesti randomizovanih 0,25 mg/kg ili 4 mg/kg telesne mase. Na kraju ispitivanja, smanjenje srednjeg sistolnog krvnog pritiska (engl. mean systolic blood pressure (MSBP))/srednjeg dijastolnog krvnog pritiska (engl. mean diastolic blood pressure (MDBP)) sa valsartanom 4,0 mg/kg u poređenju sa valsartanom 0,25 mg/kg je bilo 8,5/6,8 mmHg odnosno 4,1/0,3 mmHg; (p=0,0157/p<0,0001). Slično tome, podgrupa sa hroničnom bubrežnom bolesti je pokazala smanjenje u MSBP/MDBP sa valsartanom 4,0 mg/kg u poređenju sa 0,25 mg/kg (9,2/6,5 mmHg u odnosu na 1,2/ +1,3 mmHg).
Evropska agencija za lekove ukinula je obavezu podnošenja rezultata istraživanja sa valsartanom kod svih ispitanika pedijatrijske populacije za srčanu insuficijenciju i srčanu insuficijencu nakon nedavnog infarkta miokarda. Za više informacija o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji videti odeljak 4.2.
Resorpcija:
Nakon oralne primene valsartana, maksimalna koncentracija valsartana u plazmi se postiže za 2-4 sata sa tabletama, odnosno 1-2 sata sa rastvorom. Srednja apsolutna bioraspoloživost je 23% za tablete, odnosno 39% za rastvor. Sistemska izloženost i maksimalna koncentracija valsartana u plazmi je oko 1,7 puta i 2,2 puta veća sa rastvorom u poređenju sa tabletama.
Uzimanje sa hranom smanjuje izloženost (mereno pomoću PIK-a) valsartana za oko 40% i maksimalnu koncentraciju valsartana u plazmi za oko 50%, mada su oko 8 sati nakon primene koncentracije valsartana u plazmi slične u grupi koja je uzimala hranu i grupi koja je bila natašte. Međutim, ovo smanjenje PIK-a nije praćeno klinički značajnim smanjenjem terapijskog efekta, stoga se valsartan može davati sa hranom ili bez nje.
Distribucija:
U stabilnom stanju volumen distribucije valsartana nakon intravenske primene je oko 17 litara, što pokazuje da se valsartan ne distribuira ekstenzivno u tkiva. Valsartan se u velikoj meri vezuje za proteine iz seruma (94–97%), uglavnom za albumin.
Biotransformacija:
Valsartan nema izraženu biotransformaciju i samo oko 20% doze je otkriveno u obliku metabolita. Hidroksilni metabolit je identifikovan u plazmi u malim koncentracijama (manje od 10% vrednosti PIK valsartana). Ovaj metabolit je farmakološki neaktivan.
Izlučivanje:
Valsartan pokazuje multieksponencijalnu kinetiku razlaganja (t½α <1 h i t½ß oko 9 h). Valsartan se primarno eliminiše putem bilijarne ekskrecije u fecesu (oko 83% doze) i renalno u urinu (oko 13% doze), uglavnom u neizmenjenom obliku. Nakon intravenske primene, klirens valsartana iz plazme je oko 2 L/h, a bubrežni klirens je 0,62 L/h (oko 30% od ukupnog klirensa). Poluvreme eliminacije valsartana je 6 sati.
Valsacor 80 mg i 160 mg film tablete
Kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom:
Prosečno vreme do maksimalne koncentracije i poluvreme eliminacije valsartana kod pacijenata sa insuficijencijom srca slična su onima koja su zabeležena kod zdravih dobrovoljaca. Vrednosti PIK i Cmax valsartana povećavaju se linearno i gotovo su proporcionalne sa povećanjem doze u okviru kliničkog raspona doziranja (40 do 160 mg dvaput na dan). Srednji faktor akumulacije je oko 1,7. Prividni klirens valsartana nakon oralne primene je približno 4,5 L/h. Uzrast ne utiče na prividni klirens kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom.
Posebne populacije
Starije osobe
Nešto viša sistemska izloženost valsartanu bila je primećena kod nekih starijih ispitanika nego kod mlađih ispitanika; međutim, nije se pokazalo da ovo ima bilo kakav klinički značaj.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega
Kao što je i očekivano za jedinjenje za koje renalni klirens predstavlja samo 30% od ukupnog klirensa u plazmi, nije primećena uzajamna veza između funkcije bubrega i sistemske izloženosti valsartanu. Zbog toga nije potrebno prilagođavanje doze leka kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina
>10 mL/min). Trenutno nema iskustava o bezbednoj primeni kod pacijenata sa klirensom kreatinina
<10 mL/min i kod pacijenata koji idu na dijalizu, zbog toga bi valsartan trebalo oprezno koristiti kod ovih pacijenata (videti odeljke 4.2 i 4.4).
Valsartan se u velikoj meri vezuje za proteine plazme i malo je verovatno da se može ukloniti dijalizom.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre
Približno 70% resorbovane doze se eliminiše putem žuči, uglavnom u neizmenjenom obliku.
Valsartan ne podleže bilo kakvoj biotransformaciji koja bi bila vredna pažnje. Kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre bilo je primećeno udvostručavanje izloženosti (PIK) u poređenju sa zdravim ispitanicima. Međutim, nije bila primećena korelacija između koncentracije valsartana u plazmi i stepena disfunkcije jetre. Valsartan nije istraživan kod pacijenata sa ozbiljnim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.2, 4.3 i 4.4).
Pedijatrijska populacija
U istraživanju sa 26 pedijatrijskih hipertenzivnih pacijenata (uzrasta od 1 do 16 godina) kojima su davane pojedinačne doze suspenzije valsartana (prosečno: 0,9 do 2 mg/kg, sa maksimalnom dozom od 80 mg), klirens (litar/h/kg) valsartana bio je uporediv duž uzrastnog opsega od 1 do 16 godina i bio je sličan onom koji se javio kod odraslih koji su dobijali istu formulaciju (videti informacije o Resorpciji u odeljku 5.2).
Oštećenje bubrežne funkcije
Upotreba kod pedijatrijskih pacijenata sa klirensom kreatinina <30 mL/min i pedijatrijskih pacijenata na dijalizi, nije istraživana, stoga se valsartan ne preporučuje kod ovih pacijenata. Nije potrebno prilagođavanje doze kod pedijatrijskih pacijenata sa klirensom kreatinina >30 mL/min. Treba pažljivo pratiti renalnu funkciju i koncentraciju kalijuma u serumu (videti odeljke 4.2 i 4.4).
Farmaceutski podaci - Valsacor 80mg
Pomoćne supstance:
Jezgro tablete Valsacor, 80mg i Valsacor, 160mg:
Laktoza, monohidrat
Celuloza, mikrokristalna (E460) Povidon
Kroskarmeloza-natrijum
Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni Magnezijum-stearat (E572)
Obloga (film) tablete Valsacor, 80 mg:
Hipromeloza
Titan-dioksid (E171) Makrogol 4000
Gvožđe(III)-oksid, crveni (E172)
Obloga (film) tablete Valsacor, 160 mg:
Hipromeloza
Titan-dioksid (E171) Makrogol 4000
Gvožđe(III)-oksid, crveni (E172) Gvožđe(III)-oksid, žuti (E172)
Čuvati na temperaturi do 30°C, u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.
Unutrašnje pakovanje je blister (PVC/PE/PVDC-Al) sa 14 ili 15 film tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija sa 2 blistera (ukupno 28 ili 30 film tableta) od po 14 ili 15 film tableta i Uputstvom za lek.