Fingolimod Corapharm je indikovan kao monoterapija koja modifikuje tok bolesti kod visoko aktivne relapsno-remitentne multiple skleroze u sledećim grupama odraslih i pedijatrijskih pacijenata starosti 10 i više godina:

• Pacijenti sa veoma aktivnom bolešću uprkos kompletnom i odgovarajućem ciklusu lečenja najmanje jednom terapijom koja modifikuje tok bolesti (za izuzetke i informacije o periodima eliminisanja leka iz organizma videti odeljke 4.4 i 5.1).

  ili

• Pacijenti sa brzim razvojem teške relapsno-remitentne multiple skleroze, što se definiše pojavom 2 ili više onesposobljavajućih relapsa tokom jedne godine, i sa jednom ili više lezija koje pojačano vezuju gadolinijum prilikom snimanja mozga magnetnom rezonancom (MR) ili značajnim povećanjem broja T2 lezija u poređenju sa prethodnim skorašnjim MR.

Terapiju treba da započne i nadzire lekar iskusan u lečenju multiple skleroze. Doziranje

Kod odraslih pacijenata preporučena doza leka Fingolimod Corapharm je jedna kapsula od 0,5 mg koja se uzima oralno jednom dnevno.

Kod pedijatrijskih bolesnika (starosti 10 i više godina) preporučena dnevna doza zavisi od telesne mase:

• pedijatrijski pacijenti sa telesnom masom ≤40 kg: jedna kapsula od 0,25 mg koja se uzima oralno jednom

  dnevno. Dostupni su lekovi drugih proizvođača koji sadrže fingolimod u manjoj jačini (kao kapsule od 0,25 mg).

• pedijatrijski pacijenti sa telesnom masom >40 kg: jedna kapsula od 0,5 mg koja se uzima oralno jednom dnevno.

  Pedijatrijske pacijente koji započnu sa kapsulama od 0,25 mg i nakon toga dostignu stabilnu telesnu masu iznad 40 kg potrebno je prebaciti na kapsule od 0,5 mg.

  Pri prebacivanju sa doze od 0,25 mg dnevno na 0,5 mg dnevno, preporučuje se da se ponovi isti oblik praćenja prve doze kao i na početku terapije.

  Fingolimod Corapharm se može uzimati sa hranom ili bez hrane. Kapsule je uvek potrebno progutati cele, bez otvaranja.

  Preporučuje se isto praćenje prve doze kao i na početku terapije ako se terapija prekida na:

  • 1 ili više dana tokom prve 2 nedelje terapije.

  • više od 7 dana tokom treće i četvrte nedelje terapije.

  • više od 2 nedelje nakon mesec dana terapije.

Ako se terapija prekida u kraćem trajanju od navedenog, terapiju treba nastaviti sledećom dozom prema kao što je planirano (videti odeljak 4.4).

Posebne populacije

Stariji

Lek Fingolimod Corapharm treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata starosti od 65 godina ili više, zbog nedovoljnih podataka o bezbednosti i efikasnosti (videti odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Lek Fingolimod Corapharm nije ispitivan kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega u pivotalnim studijama multiple skleroze. Na osnovu kliničkih farmakoloških studija, nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim do teškim oštećenjem funkcije bubrega.

Oštećenje funkcije jetre

Fingolimod Corapharm se ne sme primenjivati kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child- Pugh klasa C) (videti odeljak 4.3). Iako nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre, potreban je oprez na početku terapije kod tih pacijenata (videti odeljke 4.4. i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i efikasnost leka Fingolimod Corapharm kod dece mlađe od 10 godina nije još ustanovljena. Nema dostupnih podataka.

Dostupni su vrlo ograničeni podaci za decu između 10-12 godina starosti (videti odeljke 4.4, 4.8 i 5.1).

Način primene

Ovaj lek je namenjen za oralnu primenu.

Lek se može uzimati sa hranom ili bez nje (videti odeljak 5.2). Kapsule treba progutati cele, bez prethodnog otvaranja.

• Sindrom imunodeficijencije.

• Pacijenti sa povećanim rizikom od oportunističkih infekcija, uključujući imunokompromitovane pacijente (što uključuje one koji trenutno primaju imunosupresivnu terapiju ili one koji su imunokompromitovani zbog prethodnih terapija).

• Teške aktivne infekcije, aktivne hronične infekcije (hepatitis, tuberkuloza).

• Aktivne maligne bolesti.

• Teško oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh klasa C).

• Pacijenti koji su tokom prethodnih 6 meseci imali infarkt miokarda (IM), nestabilnu anginu pektoris, moždani udar/tranzitorni ishemijski atak (TIA), dekompenzovanu srčanu insuficijenciju (koja zahteva hospitalizaciju) ili NYHA (New York Heart Association ) klasa III/IV srčane insuficijencije (videti odeljak 4.4).

• Pacijenti sa teškim srčanim aritmijama koje zahtevaju antiaritmijsko lečenje antiaritmicima klase Ia ili klase III (videti odeljak 4.4).

• Pacijenti sa atrioventrikularnim (AV) blokom drugog stepena Mobitz tip II ili AV blokom trećeg stepena

  ili sa sindromom bolesnog-sinusa, ako ne nose elektrostimulator srca (engl. pacemaker) (videti odeljak 4.4).

• Pacijenti koji imaju početnu vrednost QTc intervala ≥500 milisekundi (videti odeljak 4.4).

• Tokom trudnoće i kod žena u reproduktivnom dobu koje ne koriste efikasnu kontracepciju (videti odeljke 4.4 i 4.6).

• Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Bradiaritmija

Početak terapije lekom Fingolimod Corapharm dovodi do prolaznog smanjenja srčane frekvence, a može biti povezan i sa usporenim atrioventrikularnim sprovođenjem, što uključuje pojavu izolovanih slučajeva prolaznog kompletnog atrioventrikularnog bloka koji spontano prolazi (videti odeljke 4.8 i 5.1).

Nakon prve doze, srčana frekvenca počinje da opada u roku od jednog sata i dostiže maksimum u roku od 6 sati. Taj efekat posle doze traje nekoliko dana, iako obično u blažem obliku, i obično se povlači u narednim nedeljama. Sa nastavkom primene, prosečna srčana frekvenca se vraća prema početnoj vrednosti unutar mesec dana. Međutim, kod pojedinih pacijenata srčana frekvenca se možda neće vratiti na početnu vrednost do kraja prvog meseca. Poremećaji sprovođenja obično su bili prolazni i

asimptomatski. Obično nisu zahtevali terapiju i povukli su se unutar prva 24 sata terapije. Ako je potrebno, smanjenje srčane frekvence uzrokovano fingolimodom može se lečiti parenteralnom primenom atropina ili izoprenalina.

Kod svih pacijenata treba da bude urađen EKG i izmeren krvni pritisak pre prve doze i 6 sati nakon prve doze leka Fingolimod Corapharm. Kod svih pacijenata treba tokom 6 sati pratiti simptome i znakove bradikardije, uz merenje srčane frekvence i krvnog pritiska svakog sata. Preporučuje se kontinuirano (real time) EKG praćenje tokom tog 6-satnog perioda.

Iste mere predostrožnosti kao i za prvu dozu preporučuju se kod pacijenata koji se prebacuju s doze od 0,25 mg dnevno na 0,5 mg dnevno.

Ako se nakon uzimanja doze jave simptomi povezani sa bradiaritmijom, treba započeti odgovarajuće kliničko zbrinjavanje i nastaviti nadzor dok se simptomi ne povuku. Ako pacijent ima potrebe za medikamentoznom intervencijom tokom praćenja prve doze, treba organizovati monitoring preko noći u medicinskoj ustanovi, a praćenje prve doze treba ponoviti nakon druge doze leka Fingolimod Corapharm.

Ako je srčana frekvenca najniža u 6. satu od primene prve doze (što upućuje na to da se maksimalno farmakodinamsko dejstvo na srce još nije manifestovalo), nadzor treba produžiti najmanje još 2 sata i dok se srčana frekvenca opet ne poveća. Osim toga, ako je nakon 6 sati srčana frekvenca <45 otkucaja u minuti kod odraslih, <55 otkucaja u minuti kod pedijatrijskih pacijenata starosti 12 i više godina ili <60 otkucaja u minuti kod pedijatrijskih pacijenata starosti od 10 do ispod 12 godina, ili ako EKG pokazuje pojavu novog AV bloka drugog ili višeg stepena ili QTc interval ≥500 milisekundi, treba sprovesti produženo praćenje (bar preko noći) i nastaviti sa nadzorom dok se nalaz ne popravi. Pojava AV bloka trećeg stepena u bilo kom trenutku takođe treba da bude povod za produžen nadzor (bar preko noći).

Efekti na srčanu frekvencu i atrioventrikularno sprovođenje mogu se ponovo javiti usled ponovnog uvođenja terapije lekom Fingolimod Corapharm, zavisno od trajanja prekida i od vremena proteklog od početka terapije lekom Fingolimodom Corapharm. Isti oblik praćenja prve doze kao i kod početka terapije preporučuje se ako se terapija prekida na:

• 1 ili više dana tokom prve 2 nedelje terapije.

• više od 7 dana tokom treće i četvrte nedelje terapije.

• više od 2 nedelje nakon mesec dana terapije.

Ako prekid terapije traje kraće od navedenog, terapiju je potrebno nastaviti sa sledećom dozom prema rasporedu.

Kod odraslih pacijenata lečenih fingolimodom prijavljeni su vrlo retki slučajevi inverzije T-talasa. U slučaju inverzije T-talasa lekar koji je propisao lek treba da proveri prisustvo povezanih znakova ili simptoma ishemije miokarda. Ako se sumnja na ishemiju miokarda, preporučuje se da se potraži savet kardiologa.

Zbog rizika od ozbiljnih poremećaja srčanog ritma ili značajne bradikardije, lek Fingolimod Corapharm se ne sme primenjivati kod pacijenata sa sino-atrijalnim srčanim blokom, simptomatskom bradikardijom, rekurentnom sinkopom ili srčanim zastojem u anamnezi, ili kod pacijenata sa značajnim produženjem QT intervala (QTc>470 milisekundi [odrasle pacijentkinje], QTc >460 milisekundi [pedijatrijske pacijentkinje] ili >450 milisekundi [odrasli i pedijatrijski pacijenti muškog pola]), nekontrolisanom

hipertenzijom ili teškom apnejom u snu (videti odeljak 4.3). Kod ovih pacijenata lek Fingolimod Corapharm treba uzeti u obzir samo ukoliko očekivana korist prevazilazi potencijalne rizike i ako je pre početka terapije konsultovan kardiolog kako bi se odredio odgovarajući nadzor nad pacijentom. Za početak terapije preporučuje se produženi nadzor bar preko noći (videti odeljak 4.5).

Lek Fingolimod Corapharm nije bio ispitivan kod pacijenata sa aritmijama koje zahtevaju lečenje antiaritmicima klase Ia (npr. hinidin, dizopiramid) ili klase III (npr. amiodaron, sotalol). Antiaritmici klase Ia i klase III su bili povezani sa slučajevima torsades de pointes kod pacijenata sa bradikardijom (videti odeljak 4.3).

Iskustvo sa lekom Fingoliomodom Corapharm je ograničeno kod bolesnika koji primaju istovremeno terapiju beta blokatorima, blokatorima kalcijumovih kanala koji snižavaju srčanu frekvencu (kao što su verapamil ili diltiazem) ili drugim lekovima koji mogu sniziti srčanu frekvencu (npr. ivabradin, digoksin, inhibitori acetilkolinesteraze ili pilokarpin). Budući da je započinjanje terapije lekom Fingolimod Corapharm povezano sa usporavanjem srčane frekvence (videti odeljak 4.8, Bradiaritmija), istovremena primena tih supstanci tokom započinjanja terapije lekom Fingolimod Corapharm mogla bi da bude povezana sa teškom bradikardijom i srčanim blokom. Zbog mogućeg aditivnog efekta na srčanu frekvencu, terapija lekom Fingolimod Corapharm se ne sme započinjati kod pacijenata koji istovremeno primaju terapiju tim lekovima (videti odeljak 4.5). Kod takvih pacijenata terapiju lekom Fingolimod Corapharm treba uzeti u obzir samo ukoliko očekivana korist prevazilazi potencijalne rizike. Ako se razmatra terapija lekom Fingolimod Corapharm, treba zatražiti savet kardiologa u vezi prelaska na lekove koji ne snižavaju srčanu frekvencu pre započinjanja lečenja. Ako se ne može prekinuti uzimanje leka koji snižava srčanu frekvencu, mora se zatražiti savet kardiologa kako bi se odredio odgovarajući nadzor tokom prve doze, pri čemu se preporučuje produžen nadzor bar preko noći (videti odeljak 4.5).

QT interval

U detaljnom ispitivanju QT intervala kod doza od 1,25 ili 2,5 mg fingolimoda u stanju dinamičke ravnoteže, kada je negativno hronotropno dejstvo fingolimoda bilo i dalje prisutno, terapija fingolimodom dovela je produženja QTc intervala, sa gornjom granicom 90%-tnog CI ≤13,0 milisekundi. Nema povezanosti fingolimoda i produženja QTc intervala sa odnosom doza-odgovor ili izloženost-odgovor. Nema konzistentnih signala koji bi upućivali na povećanu učestalost odstupanja od raspona QTc intervala (“QTcI outliers”), bilo apsolutne ili promene od početne vrednosti, povezanu sa terapijom fingolimodom.

Klinički značaj ovog nalaza nije poznat. U studijama multiple skleroze, klinički značajna dejstva na produženje QTc-intervala nisu bila uočena, ali pacijenti sa rizikom od produženja QT intervala nisu bili uključeni u klinička ispitivanja.

Stoga je najbolje izbegavati lekove koji bi mogli produžiti QTc interval kod pacijenata sa relevantnim faktorima rizika, npr. hipokalijemijom ili kongenitalnim produženjem QT intervala.

Imunosupresivni efekti

Fingolimod ima imunosupresivni efekat koji predisponira pacijente na rizik od infekcije, uključujući oportunističke infekcije koje mogu biti sa smrtnim ishodom i povećava rizik od razvoja limfoma i drugih malignih bolesti, naročito kožnih. Potrebno je da lekari pažljivo prate pacijente, posebno one sa

istovremenim stanjima ili poznatim faktorima, kao što je prethodna imunosupresivna terapija. Ako se sumnja na taj rizik, potrebno je da lekar razmotri prekid lečenja zavisno od slučaja do slučaja (videti odeljak 4.4 „Infekcije i „Kožne neoplazme“ i odeljak 4.8 „Limfomi“).

Infekcije

Ključno farmakološko dejstvo leka Fingolimod Corapharm je dozno zavisno smanjenje broja limfocita u perifernoj krvi za oko 20-30% od početnih vrednosti. Ovo je posledica reverzibilne sekvestracije limfocita u limfoidnim tkivima (videti odeljak 5.1).

Pre početka terapije lekom Fingolimod Corapharm potrebno je imati skorašnje rezultate kompletne krvne slike (KKS) (tj. unutar poslednjih 6 meseci ili nakon prekida prethodne terapije). Preporučuje se proveravati periodično KKS tokom terapije, kao i nakon 3 meseca i najmanje jednom godišnje nakon toga, i u slučaju znakova infekcije. Ako se potvrdi da je apsolutni broj limfocita <0,2x10⁹ /l, terapiju je potrebno prekinuti sve do oporavka, budući da je i u kliničkim ispitivanjima terapija fingolimodom bila prekinuta kod pacijenata sa apsolutnim brojem limfocita <0,2x10⁹/L.

Početak terapije lekom Fingolimod Corapharm treba odložiti kod pacijenata sa teškom aktivnom infekcijom dok se ona ne izleči.

Efekti leka Fingolimod Corapharm na imuni sistem mogli bi povećati rizik od infekcija, uključujući oportunističke infekcije (videti odeljak 4.8). Kod pacijenata sa simptomima infekcije tokom lečenja treba primeniti efikasne dijagnostičke i terapijske mere. Prilikom procene pacijenta sa sumnjom na infekciju koja bi mogla biti ozbiljna, potrebno je razmotriti upućivanje lekaru koji je iskusan u lečenju infekcija. Za vreme terapije, pacijente koji primaju lek Fingolimod Corapharm treba uputiti da odmah prijave simptome infekcije svome lekaru.

Ako se kod pacijenta razvije teška infekcija, treba razmotriti prekid terapije lekom Fingolimod Corapharm i treba uzeti u obzir odnos korist-rizik pre ponovnog uvođenja terapije.

Infekcija herpes virusom

Ozbiljni, životno ugrožavajući slučajei encefalitisa, meningitisa ili meningoencefalitisa ponekad i sa smrtnim ishodom, uzrokovani virusima herpes simplex i varicella zoster desili su se u bilo kom trenutku terapije lekom fingolimod. Ako se jave encefalitis, meningitis ili meningoencefalitis, terapiju lekom fingolimod treba obustaviti i primeniti odgovarajuću terapiju za nvedenu infekciju.

Pre početka terapije lekom Fingolimod Corapharm kod pacijenata je potrebno proveriti postojanje antitela na varičelu (ovčije boginje). Preporučuje se da se pacijenti koji nemaju ovčije boginje u anamnezi koju je potvrdio zdravstveni radnik ili dokumentaciju o potpunom ciklusu vakcinacije vakcinom protiv varičele, testiraju na prisustvo antitela na varicella zoster virus (VZV) pre početka terapije lekom Fingolimod Corapharm. Pre početka terapije lekom Fingolimod Corapharm preporučuje se celokupan ciklus vakcinacije vakcinom protiv varičele za pacijente negativne na antitela (videti odeljak 4.8). Početak terapije lekom Fingolimod Corapharm treba odložiti za 1 mesec kako bi se omogućio potpuni efekat vakcinacije.

Kriptokokni meningitis

Slučajevi kriptokoknog meningitisa (gljivične infekcije), ponekad sa smrtnim ishodom, zabeleženi su u post-marketinškom periodu, nakon približno 2-3 godine terapije, mada je tačna veza sa trajanjem terapije nepoznata (videti odeljak 4.8). Pacijente sa simptomima i znakovima koji odgovaraju kriptokoknom meningitisu (npr. glavobolja propraćena psihičkim poremećajima kao što su konfuzija, halucinacije i/ili izmene ličnosti) potrebno je odmah dijagnostički proceniti. Ako se dijagnostikuje kriptokokni meningitis, primenu fingolimoda treba obustaviti i započeti odgovarajuću terapiju. Potrebno je sprovesti multidisciplinarnu konsultaciju (tj.sa specijalistom za infektivne bolesti) ako je opravdano ponovno započinjanje terapije fingolimodom.

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML) zabeležena je uz terapiju fingolimodom nakon dozvole za stavljanje leka u promet (videti odeljak 4.8). PML je oportunistička infekcija koju uzrokuje virus John Cunningham (JCV) i koja može biti sa smrtnim ishodom ili može dovesti do teške onesposobljenosti. Slučajevi PML-a pojavili su se nakon približno 2-3 godine lečenja monoterapijom bez prethodnog izlaganja natalizumabu, mada tačna povezanost sa trajanjem lečenja nije poznata. Dodatni slučajevi PML-a su se pojavili kod pacijenata koji su prethodno lečeni natalizumabom, koji ima već poznatu povezanost sa PML. PML se može javiti samo u prisustvu infekcije sa JC virusom. Ako se sprovodi testiranje na JC virus, neophodno je imati u vidu da uticaj limfopenije na tačnost testiranja na anti-JCV antitela nije bio ispitivan kod pacijenata lečenih fingolimodom. Treba takođe napomenuti da negativan nalaz na anti-JCV antitela ne isključuje mogućnost naknadne infekcije sa JC virusom. Pre početka terapije fingolimodom potrebno je imati početni snimak MR (obično napravljen u okviru 3 meseca) kao referencu. Nalazi MR-a mogu biti očigledni pre kliničkih znakova ili simptoma. Tokom rutinskog MR snimanja (u skladu s nacionalnim i lokalnim preporukama) lekari treba da obrate pažnju na lezije koje upućuju na PML. MR se može smatrati kao deo povećanog opreza kod pacijenata za koje se smatra da su izloženi povećanom riziku od PML. Zabeleženi su slučajevi asimptomatskog PML-a ustanovljeni na nalazima MR-a i pozitivnom nalazu DNK JCV-a u cerebrospinalnoj tečnosti kod pacijenata lečenih fingolimodom. Ako postoji sumnja na PML, treba odmah obaviti snimanje MR-om u dijagnostičke svrhe, a lečenje fingolimodom obustaviti dok se ne isključi PML.

Infekcija humanim papiloma virusom

U post-marketinškom periodu prijavljene su HPV (humani papiloma virus) infekcije, uključujući papilom, displaziju, bradavice i rak povezan sa HPV-om tokom lečenja fingolimodom. Zbog imunosupresivnih svojstava fingolimoda potrebno je razmotriti vakcinaciju protiv HPV-a pre početka terapije fingolimodom uzimajući u obzir preporuke za vakcinaciju. Preporučuje se skrining na kancer, uključujući PAPA test, prema medicinskom standardu.

Eliminacija fingolimoda nakon prekida terapije može da traje do dva meseca pa stoga tokom tog perioda treba nastaviti praćenje pacijenata zbog rizika od infekcija. Pacijente treba uputiti da prijave simptome infekcije u periodu do 2 meseca nakon prestanka primene fingolimoda.

Edem makule

Edem makule sa ili bez simptoma poremećaja vida bio je prijavljen kod 0,5% pacijenata lečenih fingolimodom od 0,5 mg, a javljao se uglavnom u prva 3-4 meseca terapije (videti odeljak 4.8). Stoga se preporučuje kontrolni oftalmološki pregled 3-4 meseca nakon početka terapije. Ako pacijenti prijave smetnje vida u bilo kom trenutku dok primaju terapiju, treba napraviti pregled fundusa, uključujući makulu.

Kod pacijenata sa uveitisom u anamnezi i pacijenata sa dijabetes melitusom postoji povećani rizik od edema makule (videti odeljak 4.8). Lek Fingolimod Corapharm nije bio proučavan kod pacijenata obolelih od multiple skleroze sa dijabetes melitusom. Preporučuje se da pacijenti sa multiplom sklerozom i dijabetes melitusom ili uveitisom u anamnezi, urade oftalmološki pregled pre početka terapije kao i da obavljaju redovne kontrolne preglede tokom terapije.

Nije procenjivan nastavak terapije lekom Fingolimod Corapharm kod pacijenata koji imaju edem makule. Preporučuje se da se lek Fingolimod Corapharm obustavi ako se kod pacijenta razvije edem makule. Prilikom odlučivanja o tome treba li nakon povlačenja edema makule ponovno započeti terapiju lekom Fingolimod Corapharm ili ne, treba uzeti u obzir potencijalne koristi i rizike za svakog pojedinačnog pacijenta.

Oštećenje funkcije jetre

Povećane vrednosti enzima jetre, posebno alanin aminotransaminaza (ALT), ali i gama glutamiltransferaza

(GGT) i aspartat transaminaza (AST), zabeleženi su kod pacijenata sa multiplom sklerozom koji su bili na terapiji lekom Fingolimod Corapharm. U kliničkim ispitivanjima, došlo je do povećanja ALT u vrednosti trostruko većoj od gornje granice normale (GGN) ili više, kod 8,0% odraslih pacijenata na terapiji fingolimodom od 0,5 mg, u poređenju sa 1,9% pacijenata koji su uzimali placebo. Povećanje do vrednosti petostruko veće od GGN javilo se kod 1,8% pacijenata lečenih fingolimodom kao i kod 0,9% pacijenata na placebu. U kliničkim ispitivanjima, terapija fingolimodom bila je prekinuta ako su vrednosti bile više od petostruke vrednosti GGN. Nakon ponovne primene leka kod nekih pacijenata je došlo do ponovnog porasta jetrinih transaminaza, što ukazuje na povezanost sa fingolimodom. U kliničkim ispitivanjima porast transaminaza se javio u bilo kom trenutku za vreme terapije, iako ih se većina javila tokom prvih 12 meseci. Nivo transaminaza u serumu vratio se na normalne vrednosti tokom približno 2 meseca nakon prestanka primene fingolimoda.

Lek Fingolimod Corapharm nije bio ispitivan kod pacijenata sa postojećim teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klase C) i ne sme se koristiti kod takvih pacijenata (videti odeljak 4.3).

Zbog imunosupresivnog efekta fingolimoda, potrebno je odložiti početak terapije kod pacijenata sa aktivnim virusnim hepatitisom dok se ne izleči.

Pre početka terapije lekom Fingolimodom Corapharm potrebno je imati skorašnje rezultate vrednosti transaminaza i bilirubina (tj. ne stariji od 6 meseci). U odsustvu kliničkih simptoma, jetrine transaminaze treba pratiti u 1., 3., 6., 9. i 12. mesecu terapije, kao i periodično nakon toga. Ako jetrine transaminaze pređu petostruke vrednosti GGN, potrebno je učestalije praćenje, koje uključuje merenja bilirubina i alkalne fosfataze (ALP) u serumu. Nakon ponovljene potvrde da su jetrine transaminaze veće od petostruke vrednosti GGN, treba prekinuti terapiju lekom Fingolimod Corapharm i ponovo je započeti tek nakon što se vrednosti jetrinih transaminaza normalizuju.

Kod pacijenata koji razviju simptome koji ukazuju na poremećaj funkcije jetre, kao što su neobjašnjiva mučnina, povraćanje, bolovi u trbuhu, umor, anoreksija ili žutica i/ili tamna mokraća, potrebno je proveriti jetrine enzime i prekinuti terapiju lekom Fingolimod Corapharm ako se potvrdi značajno oštećenje funkcije jetre (na primer, nivo jetrinih transaminaza viši od petostruke vrednosti GGN i/ili

porast bilirubina u serumu). Nastavak terapije zavisi od toga da li je utvrđen neki drugi uzrok oštećenja funkcije jetre ili ne, kao i od koristi od nastavka terapije za pacijenta, naspram rizika od ponovne pojave oštećenja funkcije jetre.

Iako nema podataka koji bi ukazivali na to da su pacijenti sa već postojećim oboljenjem jetre izloženi većem riziku od razvoja povećanih vrednosti funkcionalnih testova jetre kada uzimaju lek Fingolimod Corapharm, treba biti oprezan sa primenom leka Fingolimod Corapharm kod pacijenata koji imaju značajno oboljenje jetre u anamnezi.

Uticaj na serološke testove

Budući da fingolimod smanjuje broj limfocita u krvi redistribucijom u sekundarne limfoidne organe, broj limfocita u perifernoj krvi se ne može koristiti da se proceni status podgrupa limfocita kod pacijenata na terapiji lekom Fingolimod Corapharm. Laboratorijske analize uključujući i upotrebu cirkulišućih mononuklearnih ćelija zahtevaju veće količine krvi zbog smanjenog broja limfocita u cirkulaciji

Dejstva na krvni pritisak

Pacijenti sa hipertenzijom koja nije kontrolisana lekovima bili su isključeni iz učestvovanja u premarketinškim kliničkim studijama, i potrebna je posebna pažnja ako pacijenti koji uzimaju lek Fingolimod Corapharm imaju nekontrolisanu hipertenziju.

U kliničkim studijama multiple skleroze (MS) pacijenti koji su lečeni sa 0,5 mg fingolimoda u proseku su imali povećanje sistolnog krvnog pritiska od približno 3 mmHg, i povećanje dijastolnog krvnog pritiska od približno 1 mmHg, što je otkriveno po prvi put približno 1 mesec po započinjanju terapije, i održavalo se u nastavku terapije. U jednoj dvogodišnjoj placebo-kontrolisanoj studiji, hipertenzija je zabeležena kao neželjeni događaj kod 6,5% pacijenata koji su uzimali 0,5 mg fingolimoda i kod 3,3% onih koji su primali placebo. Prema tome, krvni pritisak treba redovno pratiti tokom terapije lekom Fingolimod Corapharm.

Respiratorna dejstva

Manja dozno zavisna smanjenja vrednosti forsiranog ekspiratornog volumena (FEV¹) i difuzionog kapaciteta za ugljen-monoksid (DLCO) zabeleženi su tokom terapije lekom Fingolimod Corapharm prvog meseca, ali su vrednosti potom bile stabilne. Lek Fingolimod Corapharm treba oprezno da se koristi kod pacijenata sa teškim respiratornim bolestima, plućnom fibrozom i hroničnom opstruktivnom bolešću pluća (videti odeljak 4.8).

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije

Retki slučajevi sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES) zabeleženi su pri dozi od 0,5 mg u kliničkim ispitivanjima, kao i nakon stavljanja leka u promet (videti odeljak 4.8). Zabeleženi simptomi uključuju iznenadni nastup teške glavobolje, mučninu, povraćanje, promenu mentalnog stanja, poremećaje vida i epileptične napade. Simptomi PRES-a su obično reverzibilni, ali se mogu razviti u ishemijski moždani udar ili moždano krvarenje. Odlaganje dijagnoze i lečenja može dovesti do trajnih neuroloških posledica. Ako se sumnja na PRES, terapiju lekom Fingolimod Corapharm treba prekinuti.

Prethodno lečenje imunosupresivnim ili imunomodulacijskim terapijama

Nisu sprovedene studije kojima bi se procenila efikasnost i bezbednost leka Fingolimod Corapharm kada pacijenti prelaze sa terapije teriflunomidom, dimetilfumaratom ili alemtuzumabom na lek Fingolimod Corapharm. Prilikom prelaska pacijenata sa bilo koje druge terapije koja modifikuje tok bolesti na lek Fingolimod Corapharm, u obzir se moraju uzeti poluvreme eliminacije i način delovanja druge terapije radi izbegavanja aditivnih imunskih efekata, uz istovremeno smanjivanje rizika od reaktivacije bolesti. Uzimanje kompletne krvne slike se preporučuje pre započinjanja terapije lekom Fingolimod Corapharm da bi se obezbedilo da su se imunski efekti od prethodne terapije (npr. citopenija) povukli.

Generalno, terapija lekom Fingolimod Corapharm se može započeti odmah nakon obustave terapije interferonom ili glatirameracetatom.

Za dimetilfumarat, period eliminisanja leka iz organizma mora da bude dovoljan za oporavak krvne slike pre započinjanja terapije lekom Fingolimod Corapharm.

Zbog dugog poluvremena eliminacije natalizumaba, eliminacija obično traje do 2-3 meseca po obustavi. Teriflunomid se takođe sporo eliminiše iz plazme. Bez procesa ubrzane eliminacije, uklanjanje teriflunomida iz plazme može trajati od nekoliko meseci do 2 godine. Preporučuje se proces ubrzane eliminacije opisan u Sažetku karakteristika leka za teriflunomid ili alternativno period eliminacije leka iz organizma ne sme da bude kraći od 3,5 meseci. Neophodna je opreznost zbog mogućeg istovremenog imunskog efekta kada pacijenti prelaze sa natalizumaba ili teriflunomida na lek Fingolimod Corapharm.

Alemtuzumab ima uticajniji i produžen imunosupresivni efekat. S obzirom na to da je stvarno vreme trajanja ovih efekata nepoznato, ne preporučuje se započinjanje terapije lekom Fingolimod Corapharm nakon terapije alemtuzumabom, osim ukoliko korist od ove terapije jasno prevazilazi rizik kod svakog pacijenta posebno.

Odluku o istovremenoj primeni produžene terapije kortikosteroidima treba doneti nakon pažljivog razmatranja.

Istovremena primena sa snažnim induktorima CYP450

Kombinaciju fingolimoda i snažnih induktora CYP450 potrebno je oprezno primenjivati. Istovremena primena sa kantarionom se ne preporučuje (videti odeljak 4.5).

Maligne bolesti

Maligne kožne bolesti

Kod pacijenata koji primaju Fingolimod Corapharm prijavljeni su slučajevi bazocelularnog karcinoma i drugih kožnih neoplazmi, uključujući maligni melanom, karcinom pločastih ćelija, Kapošijev sarkom i karcinom Merkelovih ćelija (videti odeljak 4.8). Potrebno je pomno pratiti pojavu kožnih lezija, te se preporučuje pregled kože na početku uzimanja leka, zatim svakih 6 do 12 meseci prema kliničkoj proceni. Ako se otkriju sumnjive lezije, pacijenta treba uputiti dermatologu.

Budući da postoji potencijalni rizik od malignih izraslina na koži, pacijente na terapiji fingolimodom potrebno je upozoriti da se ne izlažu sunčevoj svetlosti bez zaštite. Ovi pacijenti ne smeju primati istovremenu fototerapiju sa UV-B zračenjem ili PUVA-fotohemoterapiju.

Limfomi

Bilo je slučajeva limfoma u post-marketinškim kliničkim ispitivanjima (videti odeljak 4.8). Prijavljeni slučajevi bili su heterogeni po prirodi, uglavnom ne-Hodgkinovi limfomi, uključujući i limfome B-ćelija i T-ćelija. Zabeleženi su slučajevi kožnog T-ćelijskog limfoma (fungoidna mikoza). Zabeležen je i slučaj limfoma B-ćelija pozitivnog na Epstein-Barr virus (EBV) koji se završio sa smrtnim ishodom. Ako se sumnja na limfom, terapiju lekom Fingolimod Corapharm treba prekinuti.

Žene u reproduktivnom dobu

Zbog rizika za plod fingolimod je kontraindikovan tokom trudnoće i kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste efikasnu kontracepciju. Pre početka terapije žene u reproduktivnom periodu moraju biti informisane o riziku za plod, moraju imati negativan rezultat testa za trudnoću i moraju koristiti efikasnu kontracepciju tokom terapije i 2 meseca nakon prestanka terapije (videti odeljke 4.3 i 4.6 i informaciju koja se nalazi u Edukativnom materijalu za lekare).

Tumefaktivne lezije

U post-marketinškom praćenju leka prijavljeni su retki slučajevi tumefaktivnih lezija povezanih sa relapsom multiple skleroze. U slučaju teških relapsa potrebno je napraviti snimak mozga magnetnom rezonancom (MRI) kako bi se isključile tumefaktivne lezije.

Lekar treba da razmotri prestanak primene leka Fingolimod Corapharm od slučaja do slučaja, uzimajući u obzir individualne benefite i rizike.

Povratak aktivnosti bolesti (rebound efekat) nakon prekida primene fingolimoda

U post-marketinškom praćenju retko su zabeležena teška pogoršanja bolesti kod nekih pacijenata koji su prestali da uzimaju fingolimod. To je uopšteno bilo primećeno unutar 12 nedelja nakon prekida primene fingolimoda, ali je takođe prijavljeno i do 24 nedelje nakon prekida primene fingolimoda. Zato je kod prekida primene fingolimoda potreban oprez. Ako se smatra da je prekid terapije fingolimodom neophodan, potrebno je uzeti u obzir mogućnost ponovnog javljanja izuzetno visoke aktivnosti bolesti i pacijente treba pratiti u pogledu relevantnih znakova i simptoma te po potrebi započeti odgovarajuću terapiju (videti „Prekid terapije“ u nastavku teksta).

Prekid terapije

Ako je doneta odluka da se obustavi terapija lekom Fingolimod Corapharm, potreban je šestonedeljni period bez terapije, na osnovu poluvremena eliminacije, da bi se fingolimod uklonio iz cirkulacije (videti odeljak 5.2). Broj limfocita kod većine pacijenata se progresivno vraća u normalni raspon u toku od 1 do 2 meseca nakon prekida terapije (videti odeljak 5.1), iako potpuni oporavak kod nekih pacijenata može potrajati i puno duže. Početak terapije drugim lekom tokom ovog perioda imaće za posledicu istovremeno izlaganje fingolimodu. Upotreba imunosupresiva ubrzo nakon prekida terapije lekom Fingolimod Corapharm može da dovede do aditivnog efekta na imunski sistem, te je stoga potreban oprez.

Prilikom prekida terapije fingolimodom oprez je potreban i zbog rizika od povratnog efekta (videti

„Povratak aktivnosti bolesti (rebound efekat) nakon prekida primene fingolimoda“ u prethodnom tekstu).

Ako se prekid lečenja lekom Fingolimod Corapharm smatra neophodnim, tokom tog perioda kod bolesnika je potrebno pratiti relevantne znakove mogućeg povratnog efekta.

Pedijatrijska populacija

Bezbednosni profil kod pedijatrijskih pacijenata sličan je onom kod odraslih tako da upozorenja i mere opreza za odrasle takođe važe i za pedijatrijske pacijente.

Posebno, kada se lek Fingolimod Corapharm propisuje pedijatrijskim pacijentima treba obratiti pažnju na sledeće:

• Potrebno je pridržavati se mera opreza u vreme primene prve doze (videti „Bradiaritmija“ u prethodnom tekstu). Iste mere opreza kao za prvu dozu preporučuju se i kod prelaska pacijenata sa doze od 0,25 mg dnevno na 0,5 mg dnevno.

• U kontrolisanoj pedijatrijskoj studiji D2311 prijavljeni su slučajevi napada anksioznosti, depresivnog raspoloženja i depresije sa višom učestalošću kod pacijenata na terapiji fingolimodom u poređenju sa pacijentima na interferonu beta-1a. Potreban je oprez u ovoj populacionoj grupi (videti „Pedijatrijska populacija“ u odeljku 4.8).

• Zabeležena su blaga izolovana povećanja vrednosti bilirubina kod pedijatrijskih pacijenata koji uzimaju lek Fingolimod Corapharm.

• Preporučuje se da pedijatrijski pacijenti dovrše svu vakcinaciju u skladu sa trenutnim vodičima za imunizaciju pre započinjanja terapije lekom Fingolimod Corapharm (videti „Infekcije“ u prethodnom tekstu).

• Dostupni su vrlo ograničeni podaci za decu između 10-12 godina, telesne mase manje od 40 kg ili stepena razvoja

  po Tanner-u <2 (videti odeljke 4.8 i 5.1). Potreban je oprez u ovim podgrupama zbog vrlo ograničenog znanja dostupnog iz kliničkih studija.

• Podaci o bezbednosti dugotrajne primene u pedijatrijskoj populaciji pacijenata nisu dostupni.

Terapija antineoplasticima, imunomodulatorima ili imunosupresivima

Terapija antineoplasticima, imunomodulatorima ili imunosupresivima ne treba da se daje istovremeno sa lekom Fingolimod Corapharm zbog rizika od aditivnih efekata na imunski sistem (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Potreban je oprez i kod prelaska pacijenata sa dugodelujućih terapija sa imunskim efektima kao što su natalizumab, teriflunomid ili mitoksantron (videti odeljak 4.4). U kliničkim ispitivanjima multiple skleroze istovremena terapija relapsa kratkotrajnom primenom kortikosteroida nije bila povezana sa povećanom stopom infekcija.

Vakcinacija

Tokom terapije lekom Fingolimod Corapharm i do dva meseca po njegovoj obustavi, vakcinacija može biti manje delotvorna. Upotreba živih atenuisanih vakcina može imati rizik od infekcije i stoga je treba izbegavati (videti odeljke 4.4 i 4.8)

Lekovi koji izazivaju bradikardiju

Fingolimod je ispitivan u kombinaciji sa atenololom i diltiazemom. Kada je fingolimod primenjivan sa atenololom u studiji interakcija na zdravim dobrovoljcima, dolazilo je do dodatnih 15% smanjenja vrednosti srčane frekvence kada je terapija fingolimodom započeta, što nije zabeleženo kod diltiazema. Terapiju lekom Fingolimod Corapharm ne treba započinjati kod pacijenata koji primaju beta blokatore, ili druge lekove koje mogu da smanje srčanu frekvencu, kao što su antiaritmici klase Ia i III, blokatori kalcijumovih kanala (kao što su ivabradin, verapamil ili diltiazem), digoksin, antiholinesterazni lekovi ili pilokarpin, zbog potencijalnih aditivnih dejstva na srčanu frekvencu (videti odeljke 4.4 i 4.8). Ako se kod takvih pacijenata razmatra terapija lekom Fingolimod Corapharm, treba potražiti savet kardiologa u vezi prelaska na lekove koji ne smanjuju srčanu frekvencu ili adekvatnog praćenja pri započinjanju terapije, preporučuje se praćenje bar tokom cele noći, u slučaju da ne može da se prekine primena lekova koji smanjuju srčanu frekvencu.

Farmakokinetičke interakcije - uticaj drugih lekova na fingolimod

Fingolimod se uglavnom metaboliše pomoću CYP4F2. Drugi enzimi, kao što je CYP3A4, takođe mogu da doprinesu njegovom metabolizmu, naročito u slučaju snažne indukcije CYP3A4. Ne očekuje se ni da će snažni inhibitori transportnih proteina uticati na raspodelu fingolimoda. Istovremeno davanje fingolimoda sa ketokonazolom dovodilo je do 1,7 puta većeg izlaganja fingolimodu i fingolimod-fosfatu (PIK- površina ispod krive) inhibicijom CYP4F2. Treba biti oprezan sa lekovima koji mogu da inhibiraju CYP3A4 (inhibitori proteaze, azolni antimikotici, neki makrolidi kao što su klaritromicin ili telitromicin)

Istovremena primena karbamazepina 600 mg dva puta dnevno u stanju dinamičke ravnoteže i jednokratne doze fingolimoda 2 mg smanjila je vrednost PIK fingolimoda i njegovog metabolita za otprilike 40%. Drugi snažni induktori enzima CYP3A4, na primer rifampicin, fenobarbital, fenitoin, efavirenz i kantarion mogu smanjiti vrednost PIK fingolimoda i njegovog metabolita, bar do te mere. Budući da bi to potencijalno moglo narušiti efikasnost, potreban je oprez kod njihove istovremene primene. Istovremena primena sa kantarionom se, međutim, ne preporučuje (videti odeljak 4.4).

Farmakokinetičke interakcije - uticaj fingolimoda na druge lekove

Malo je verovatno da će fingolimod imati interakciju sa lekovima koji se uglavnom eliminišu preko CYP450 enzima ili supstratima glavnih transportnih proteina.

Istovremeno davanje fingolimoda sa ciklosporinom nije dovelo do promene u izloženosti ni ciklosporinu ni fingolimodu. Prema tome, ne očekuje se da će fingolimod menjati farmakokinetiku lekova koji su supstrati CYP3A4.

Istovremeno davanje fingolimoda sa oralnim kontraceptivima (etinilestradiol i levonorgestrel) nije dovodilo do promene u izloženosti oralnim kontraceptivima. Nisu rađene studije interakcija sa oralnim kontraceptivima koji sadrže druge progestagene, ali se ne očekuje nikakvo dejstvo fingolimoda na izloženost ovim lekovima.

Žene u reproduktivnom periodu/ kontracepcija kod žena

Fingolimod je kontraindikovan kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste efikasnu kontracepciju (videti odeljak 4.3). Prema tome, pre početka terapije kod žena u reproduktivnom periodu mora se imati negativan rezultat testa za trudnoću i potrebno je obezbediti savetovanje o ozbiljnom riziku za plod. Žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste efikasnu kontracepciju za vreme terapije kao i tokom 2 meseca nakon prekida terapije lekom Fingolimod Corapharm, budući da po završetku lečenja treba približno 2 meseca da se fingolimod eliminiše iz organizma (videti odeljak 4.4).

Posebne mere su takođe uključene u edukativni materijal namenjen lekarima. Te se mere moraju primeniti pre nego što se fingolimod propiše pacijentkinji kao i tokom lečenja.

Kad se prekine terapija fingolimodom zbog planiranja trudnoće, potrebno je uzeti u obzir mogući povratak aktivnosti bolesti (videti odeljak 4.4).

Trudnoća

Na osnovu iskustva kod ljudi, podaci iz post-marketinškog perioda ukazuju na to da je fingolimod povezan sa dvostruko povećanim rizikom od većih kongenitalnih malformacija kad se koristi tokom trudnoće u poređenju sa stopom uočenom u opštoj populaciji (2-3%; EUROCAT).

Glavne malformacije koje su najčešće prijavljene su :

• Urođena bolest srca kao što su atrijalni i ventrikularni septalni defekt, Fallotova tetralogija

• Poremećaji funkcije bubrega

• Poremećaji mišićno-koštanog sistema

Nema podataka o efektima fingolimoda na kontrakcije i porođaj.

Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost, uključujući i gubitak ploda i oštećenja organa, prvenstveno perzistirajući truncus arteriosus i ventrikularni septalni defekt (videti odeljak 5.3). Dalje, zna se da je receptor na koji fingolimod deluje (receptor za sfingozin 1-fosfat) uključen u razvoj krvnih sudova tokom embriogeneze.

Zbog toga je fingolimod kontraindikovan tokom trudnoće (videti odeljak 4.3). Potrebno je prekinuti terapiju fingolimodom 2 meseca pre planiranja trudnoće (videti odeljak 4.4). Ako žena zatrudni za vreme terapije, primena fingolimoda mora se prekinuti. Potrebno je dati medicinski savet u vezi sa rizikom od štetnih efekata na plod koji su povezani sa terapijom i potrebno je sprovesti ultrazvučne preglede.

Dojenje

Fingolimod se izlučuje u mleko životinja kod kojih je primenjivan za vreme laktacije (videti odeljak 5.3). Zbog mogućnosti nastanka ozbiljnih neželjenih efekata na fingolimod kod odojčadi, žene koje uzimaju lek Fingolimod Corapharm ne smeju da doje.

Plodnost

Podaci iz pretkliničkih studija ne ukazuju da bi fingolimod mogao da bude povezan sa povećanim rizikom od smanjene plodnosti (videti odeljak 5.3)

Lek Fingolimod Corapharm ima zanemarljivi ili nema nikakav uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Međutim, vrtoglavica ili pospanost mogu povremeno da se jave kada se započinje terapija lekom Fingolimod Corapharm. Na početku terapije lekom Fingolimod Corapharm preporučuje se da se pacijent prati tokom perioda od 6 sati (videti odeljak 4.4, Bradiaritmija).

Sažetak bezbednosnog profila

Neželjena dejstva prijavljena za Fingolimod Corapharm od 0,5 mg u ispitivanjima D2301 (FREEDOMS) i D2309 (FREEDOMS II) su prikazana u nastavku. Takođe su prijavljena neželjena dejstva proizašla iz spontanih prijava slučajeva ili slučajeva iz literature u periodu nakon registracije leka.

Učestalosti su definisane prema sledećoj konvenciji: veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1000 do <1/100); retko (≥ 1/10000 do < 1/1000); veoma retko (< 1/10000); nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Infekcije i infestacije

Veoma često: Grip

Sinuzitis

Često: Infekcije herpes virusom Bronhitis

Tinea versicolor

Povremeno: Pneumonija

Nepoznata učestalost: Progresivna multifokalna leukopencefalopatija (PML)** Kriptokokne infekcije**

Neoplazme - benigne, maligne i neodređene (uključujući ciste i polipe)

Često: Bazocelularni karcinom

Povremeno Maligni melanom****

Retko: Limfom***

Karcinom skvamoznih ćelilja****

Veoma retko: Kapošijev sarkom

Nepoznata učestalost: Karcinom Merkelovih ćelija***

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Često: Limfopenija

Leukopenija

Povremeno: Trombocitopenija

Nepoznata učestalost: Autoimuna hemolitička anemija***

Periferni edem***

Poremećaji imunskog sistema

Nepoznata učestalost: Reakcije hipersenzitivnosti, uključujući osip, urtikariju i angioedem na početku

terapije***

Psihijatrijski poremećaji

Često: Depresija

Povremeno: Depresivno raspoloženje

Poremećaji nervnog sistema

Veoma često: Glavobolja

Često: Vrtoglavica

Migrena

Povremeno: Epileptički napadi

Retko: Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES)* Nepoznata učestalost: Teško pogoršanje bolesti nakon prekida primene fingolimoda***

Poremećaji oka

Često: Zamagljeni vid

Povremeno: Edem makule

Kardiološki poremećaji

Često: Bradikardija

Atrioventrikularni blok

Veoma retko: Inverzija T-talasa***

Vaskularni poremećaji

Često: Hipertenzija

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Veoma često: Kašalj

Često: Dispneja

Gastrointestinalni poremećaji

Veoma često: Dijareja

Povremeno: Mučnina***

Hepatobilijarni poremećaji

Nepoznata učestalost: Akutna insuficijencija jetre

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Često: Ekcem

Alopecija Pruritus

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva

Veoma često: Bol u leđima

Često: Mialgia

Artralgia

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Često: Astenija

Ispitivanja

Veoma često: Povećane vrednosti enzima (povećane vrednosti ALT, gama glutamil

transferaza, aspartat transaminaza)

Često: Smanjenje telesne mase

Povećanje vrednosti triglicerida u krvi

Povremeno: Smanjen broj neutrofila

*Nije zabeleženo u studijama FREEDOMS, FREEDOMS II i TRANSFORMS. Kategorija učestalosti zasniva se na procenjenoj izloženosti fingolimodu kod približno 10000 pacijenata u svim kliničkim ispitivanjima.

** PML i kriptokokne infekcije (uključujući slučajeve kriptokoknog meningitisa) zabeležene su u post- marketinškom ispitivanju (videti odeljak 4.4)

*** Neželjene reakcije na lek iz spontanog prijavljivanja i literature

****Kategorija učestalosti i ocena rizika baziraju se na proceni izloženosti više od 24000 pacijenata fingolimodu 0,5mg u svim kliničkim ispitivanjima

Opis odabranih neželjenih reakcija

Infekcije

U kliničkim studijama multiple skleroze ukupna stopa infekcija (65,1%) sa dozom od 0,5 mg bila je slična kao i za placebo. Međutim, infekcije donjih disajnih puteva, primarno bronhitis i u manjoj meri infekcija herpes virusom i pneumonija, bili su češći kod pacijenata koji su bili na terapiji lekom Fingolimod Corapharm. Neki slučajevi diseminovane infekcije herpesom, uključujući i smrtne slučajeve, zabeleženi su čak i sa dozom od 0,5 mg.

Nakon stavljanja leka u promet prijavljeni su slučajevi oportunističkih infekcija virusnim (npr. virusom varicella-zoster [VZV], virusom John Cunningham [JCV] koji uzrokuje progresivnu multifokalnu leukoencefalopatiju, herpes simpleks virusom [HSV]), gljivičnim (npr. kriptokokama, uključujući kriptokokni meningitis) ili bakterijskim (npr. atipičnom mikobakterijom) patogenima, od koji su neki bili sa smrtnim ishodom (videti odeljak 4.4).

U post-marketinškom periodu prijavljene su humani papiloma virus (HPV) infekcije, uključujući papilom, displaziju, bradavice i rak povezan s HPV-om tokom terapije fingolimodom. Zbog imunosupresivnih karakteristika fingolimoda potrebno je razmotriti vakcinisanje protiv HPV-a pre početka terapije fingolimodom, uzimajući u obzir preporuke za vakcinaciju. Preporučuje se skrining na rak, uključujući PAPA test, prema medicinskom standardu.

Edem makule

U kliničkim studijama multiple skleroze edem makule se javio kod 0,5% pacijenata lečenih preporučenom dozom od 0,5 mg i kod 1,1% pacijenata lečenih većom dozom od 1,25 mg. Većina ovih slučajeva javila se u prvih 3-4 meseca terapije. Neki pacijenti su se žalili na zamagljen vid ili oslabljenu

oštrinu vida, a ostali slučajevi su bili asipmtomatski i dijagnoza je postavljena pri rutinskom oftalmološkom pregledu. Edem makule se po pravilu smanjivao, ili spontano povlačio po obustavi leka Fingolimod Corapharm. Rizik od recidiva po ponovnom izlaganju leku nije procenjivan.

Učestalost edema makule je povećana kod pacijenata sa multiplom sklerozom sa podacima o uveitisu u anamnezi (17% sa podacima o uveitisu u anamnezi nasuprot 0,6% bez podataka o uveitisu u anamnezi). Lek Fingolimod Corapharm nije ispitivan kod pacijenata sa multiplom sklerozom i dijabetes melitusom, koji je povezan sa povećanim rizikom od edema makule (videti odeljak 4.4). U kliničkim studijama sa pacijentima sa bubrežnim transplantatom u koje su bili uključeni i pacijenti sa dijabetes melitusom, terapija fingolimodom od 2,5 mg i 5 mg dovela je do udvostručavanja učestalosti edema makule.

Bradiaritmija

Početak terapije lekom Fingolimod Corapharm dovodi do prolaznog smanjenja srčane frekvence i može da bude povezan sa odlaganjem u atrioventrikularnom sprovođenju. U kliničkim studijama sa multiplom sklerozom maksimalno smanjenje srčane frekvence zabeleženo je u okviru 6 sati od započinjanja terapije, sa opadanjem srčane frekvence u proseku za 12-13 otkucaja u minuti kada se uzima 0,5 mg leka Fingolimod Corapharm. Srčana frekvenca ispod 40 otkucaja u minuti je retko zabeležena kod pacijenata koji su uzimali 0,5 mg leka Fingolimod Corapharm. Prosečna vrednost srčane frekvence se vratila na početne vrednosti u roku od mesec dana hronične terapije. Bradikardija je po pravilu bila asimptomatska, ali su neki pacijenti imali blage do umerene simptome, uključujući hipotenziju, vrtoglavicu, zamor i/ili palpitacije, koji su nestajali tokom prvih 24 sata po uvođenju terapije (videti odeljke 4.4 i 5.1).

U kliničkim ispitivanjima multiple skleroze, atrioventrikularni blok prvog stepena (produženi PR interval na EKG-u) otkriven je po uvođenju terapije kod 4,7% pacijenata koji su primali 0,5 mg fingolimoda, kod 2,8% pacijenata koji su primali intramuskularni interferon beta-1a i kod 1,6% pacijenata na placebu. Atrioventrikularni blok drugog stepena otkriven je kod manje od 0,2% pacijenata koji su primali 0,5 mg leka Fingolimod Corapharm. Nakon stavljanja leka u promet, zabeleženi su tokom 6 sati praćenja nakon prve doze leka Fingolimod Corapharm izolovani slučajevi prolaznog kompletnog AV bloka koji se spontano povukao. Pacijenti su se spontano oporavili. Poremećaji sprovodljivosti koji su praćeni u kliničkim studijama i post-marketinški, bili su obično prolazni, asimptomatski i povlačili su se tokom prvih 24 sata od započinjanja terapije. Iako većini pacijenata nije bila potrebna medicinska intervencija, jedan pacijent koji je uzimao 0,5 mg leka Fingolimod Corapharm primio je izoprenalin za asimptomatski atrioventrikularni blok drugog stepena Mobitz I.

U post-marketinškom praćenju, u toku 24 sata od prve doze javili su se izolovani događaji sa odloženim početkom koji uključuju prolaznu asistolu i neobjašnjivu smrt. Ovim slučajevima doprinosi i istovremena primena drugih lekova i/ili prethodno postojeće oboljenje. Povezanost ovih događaja sa primenom leka Fingolimod Corapharm nije pouzdana.

Krvni pritisak

U kliničkim studijama multiple skleroze primena 0,5 mg leka Fingolimod Corapharm bila je povezana sa prosečnim povećanjem sistolnog krvnog pritiska od približno 3 mmHg i povećanjem dijastolnog krvnog pritiska od približno 1 mmHg, što se manifestovalo približno 1 mesec nakon početka terapije. Ovo povećanje perzistiralo je u nastavku terapije. Hipertenzija je prijavljena kod 6,5% pacijenata koji su uzimali 0,5 mg fingolimoda i kod 3,3% onih koji su primali placebo. U post-marketinškom periodu, prijavljivani su slučajevi hipertenzije u toku prvog meseca od započinjanja terapije i tokom prvog dana

terapije, koji mogu zahtevati terapiju antihipertenzivnim lekovima ili prekid terapije lekom Fingolimod Corapharm (videti odeljak 4.4 „Dejstva na krvni pritisak“).

Funkcija jetre

Povećanje vrednosti enzima jetre zabeleženo je kod pacijenata sa multiplom sklerozom koji su bili na terapiji lekom Fingolimod Corapharm. U kliničkim studijama, od pacijenata koji su uzimali 0,5 mg leka Fingolimod Corapharm, 8,0% je imalo asimptomatsko povećanje vrednosti ALT u serumu do vrednosti

≥3 puta od ULN (engl. Upper limit of normal), a 1,8% je imalo to povećanje ≥5 puta vrednost ULN. Ponovno povećanje vrednosti transaminaza jetre javilo se pri ponovnom izlaganju kod nekih pacijenata, što potvrđuje povezanost sa ovim lekom. U kliničkim ispitivanjima, povećanja vrednosti transaminaza su se javljala u bilo koje vreme tokom lečenja, iako se većina javljala tokom prvih 12 meseci lečenja.Vrednosti ALT su se normalizovale u roku od približno 2 meseca po obustavi terapije lekom Fingolimod Corapharm. Kod malog broja pacijenata (N=10 sa 1,25 mg, N=2 sa 0,5 mg) kod kojih su zabeležena povećanja vrednostiALT ≥ 5x ULN i kod kojih je terapija lekom Fingolimod Corapharm nastavljena, ove visoke vrednosti su se normalizovale u roku od približno 5 meseci (videti odeljak 4.4

„Funkcija jetre“).

Poremećaji nervnog sistema

U kliničkim ispitivanjima pacijenata na terapiji fingolimodom u većim dozama (1,25 ili 5,0 mg), javili su se retki događaji koji uključuju nervni sistem, uključujući ishemijske i hemoragijske moždane udare i atipične neurološke poremećaje kao što su događaji slični akutnom diseminovanom encefalomijelitisu (ADEM).

Uz primenu leka Fingolimod Corapharm u kliničkim ispitivanjima i u vremenu nakon stavljanja leka u promet, zabeleženi su slučajevi epileptičnih napada, uključujući status epilepticus.

Vaskularni poremećaji

Retki slučajevi periferne arterijske okluzivne bolesti zabeleženi su kod pacijenata ma terapiji većim dozama fingolimoda (1,25 mg).

Respiratorni sistem

Manja dozno zavisna smanjenja vrednosti forsiranog ekspiratornog volumena (FEV¹) i difuzionog kapaciteta za ugljen-monoksid (DLCO) zabeleženi su kod terapije lekom Fingolimod Corapharm od prvog meseca, ali su kasnije stabilizovana. U 24. mesecu, smanjenje u odnosu na početne vrednosti u procentima predviđenog FEV¹ iznosilo je 2,7% za 0,5 mg fingolimoda i 1,2% za placebo, gde je ova razlika nestala po obustavi terapije. Za DLCO, smanjenje u 24. mesecu iznosilo je 3,3% za 0,5 mg fingolimoda i 2,7% za placebo.

Limfomi

Bilo je slučajeva limfoma različitih vrsta, u kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja leka u promet, uključujući i slučaj limfoma B-ćelija pozitivnog na Epstein-Barr virus (EBV) koji se završio smrtnim ishodom. Učestalost slučajeva ne-Hodgkinovog limfoma (B-ćelija i T-ćelija) bila je veća u kliničkim ispitivanjima od očekivane učestalosti u opštoj populaciji. Zabeleženi su i slučajevi limfoma T-ćelija u vremenu nakon stavljanja leka u promet, uključujući i slučajeve kožnog T-ćelijskog limfoma (lat. mycosis fungoides).

Hemofagocitni sindrom

Veoma retki slučajevi hemofagocitnog sindroma (HFS) sa smrtnim ishodom zabeleženi su kod pacijenata na terapiji fingolimodom u prisustvu infekcije. HFS je retko stanje za koje se smatra da je povezano sa infekcijama, imunosupresijom i raznim autoimunskim bolestima.

Pedijatrijska populacija

U kontrolisanom pedijatrijskom ispitivanju D2311 (videti odeljak 5.1) bezbednosni profil kod pedijatrijskih

pacijenata (10 do ispod 18 godina starosti) koji su primali 0,25 mg ili 0,5 mg fingolimoda dnevno, ukupno je bio sličan onom kod odraslih pacijenata. Ipak, u ispitivanju je uočeno više neuroloških i psihijatrijskih poremećaja. U ovoj podgrupi potreban je oprez zbog vrlo ograničenog znanja dostupnog iz kliničkog ispitivanja.

U pedijatrijskom ispitivanju, epileptični napadi prijavljeni su kod 5,6% pacijenata na terapiji fingolimodom kao i kod 0,9% pacijenata na terapiji interferonom beta-1a.

Poznato je da se depresija i anksioznost javljaju sa povećanom učestalošću u populaciji oboleloj od multiple skleroze. Depresija i anksioznost takođe su prijavljeni i kod pedijatrijskih bolesnika lečenih fingolimodom.

Zabeleženo je blago izolovano povećanje koncentracije bilirubina kod pedijatrijskih pacijenata koji uzimaju fingolimod.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Zdravi odrasli dobrovoljci su dobro podnosili pojedinačne doze koje su do 80 puta veće od preporučene (0,5 mg). Pri dozi od 40 mg, 5 od 6 ispitanika prijavilo je blago stezanje u plućima ili nelagodnost koja je klinički odgovarala maloj reaktivnosti disajnih puteva.

Fingolimod može da izazove bradikardiju na početku terapije. Usporavanje srčane frekvence obično počinje u toku 1 sata od prve doze, i najizraženije je u toku 6 sati. Negativno hronotropno dejstvo leka Fingolimod Corapharm traje i nakon 6 sati i progresivno se smanjuje tokom narednih dana terapije (za detalje videti odeljak 4.4). Postoje izveštaji o sporom atrioventrikularnom sprovođenju, sa izolovanim slučajevima prolaznog, kompletnog AV bloka koji se spontano povukao (videti odeljke 4.4 i 4.8).

Ako predoziranje predstavlja prvo izlaganje leku Fingolimod Corapharm, važno je pratiti pacijenta sa kontinuiranim (real time) EKG-om i merenjem pulsa i krvnog pritiska na svakih sat vremena, najmanje tokom prvih 6 sati (videti odeljak 4.4).

Uz to, ako je posle 6 sati srčana frekvenca < 45 otkucaja u minuti ili ako EKG 6 sati nakon prve doze pokazuje AV blok drugog ili višeg stepena, ili ako pokazuje QTc interval ≥ 500 milisekundi, nadzor treba produžiti bar tokom cele noći i dok se nalazi ne stabilizuju. Pojava AV bloka trećeg stepena u bilo kom trenutku takođe zahteva produžen nadzor, uključujući praćenje tokom cele noći.

Fingolimod ne može da se eliminiše iz organizma ni dijalizom, ni izmenom plazme.