Hormonska supstituciona terapija kod simptoma deficijencije estrogena kod žena koje su u postmenopauzi duže od godinu dana.

Prevencija osteoporoze kod žena koje su u postmenopauzi sa visokim rizikom od pojave budućih fraktura, koje ne podnose, ili kod kojih postoje kontraindikacije za primenu drugih lekova odobrenih za prevenciju osteoporoze (videti takođe odeljak 4.4).

Iskustva u lečenju žena starijih od 65 godina su ograničena.

Žene koje ne uzimaju hormonsku supstitucionu terapiju (HST) ili žene koje prelaze sa nekog drugog kontinuiranog kombinovanog leka, mogu početi terapiju u bilo kom trenutku. Žene koje prelaze sa cikličnog, sekvencijalnog kombinovanog HST režima, terapiju treba da počnu dan nakon završetka prethodnog terapijskog režima.

Doziranje

Uzima se jedna tableta dnevno. Svaki blister je za 28 dana lečenja. Način primene

Tabletu treba progutati celu sa dovoljnom količinom tečnosti, bez obzira na unos hrane. Terapija je kontinuirana, što znači da čim pacijentkinja iskoristi jednu kutiju leka, nastavlja sa uzimanjem tableta iz nove

kutije, bez prekida. Poželjno je tablete uzimati u isto vreme svakog dana. Ukoliko pacijentkinja zaboravi da uzme tabletu, treba da uzme zaboravljenu tabletu što je pre moguće. Ako je prošlo više od 24 sata, pacijentkinja ne treba da uzima dodatnu tabletu. Ukoliko pacijentkinja zaboravi da uzme nekoliko tableta, može se javiti vaginalno krvarenje.

Za terapiju simptoma postmenopauze treba koristiti najmanju efektivnu dozu.

Za započinjanje i nastavak terapije simptoma postmenopauze, potrebno je koristiti najmanju efektivnu dozu tokom najkraćeg perioda (videti takođe odeljak 4.4).

Dodatne informacije za posebne populacije pacijenata

Pedijatrijska populacija

Lek Angeliq nije indikovan za primenu kod dece i adolescenata.

Starije pacijentkinje

Nema podataka koji bi ukazivali na potrebu za prilagođavanjem doze kod starijih pacijentkinja.

Pacijentkinje sa oštećenjem funkcije jetre

Žene sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije jetre dobro podnose drospirenon (videti odeljak 5.2). Lek Angeliq je kontraindikovan kod žena sa teškim oboljenjem jetre (videti odeljak 4.3). Za žene sa oštećenjem funkcije jetre neophodan je pažljiv nadzor i u slučaju pogoršanja parametara funkcije jetre, primenu HST treba prekinuti (videti odeljak 4.4).

Pacijentkinje sa oštećenjem funkcije bubrega

Kod žena sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije bubrega uočeno je blago povećanje izloženosti drospirenonu, ali se ne očekuje da ono bude klinički značajno (videti odeljak 5.2). Lek Angeliq je kontraindikovan kod žena sa teškim oboljenjem bubrega (videti odeljak 4.3).

• Preosetljivost na aktivne supstance ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1

• Nedijagnostikovano genitalno krvarenje

• Postojeći, prethodni ili suspektan kancer dojke

• Postojeći ili suspektni estrogen-zavisni maligni tumori (npr. kancer endometrijuma)

• Nelečena hiperplazija endometrijuma

• Prethodna ili postojeća venska tromboembolija (duboka venska tromboza, plućna embolija)

• Aktivna ili nedavna arterijska tromboembolijska bolest (npr. angina pektoris, infarkt miokarda)

• Akutno oboljenje jetre ili bolesti jetre u anamnezi, sve dok se vrednosti testova funkcije jetre ne vrate na normalne vrednosti

• Poznati trombofilijski poremećaji (npr. deficijencija proteina C, proteina S ili antitrombina, videti odeljak 4.4)

• Teška renalna insuficijencija ili akutno otkazivanje bubrega

• Porfirija

U lečenju postmenopauzalnih simptoma, hormonsku supstitucionu terapiju (HST) treba započeti samo kod simptoma koji negativno utiču na kvalitet života. U svim slučajevima, potrebno je bar jednom godišnje pažljivo proceniti odnos koristi i rizika, a HST treba nastaviti samo dok korist za pacijentkinju prevazilazi mogući rizik.

Dokazi o rizicima povezanim sa primenom HST u lečenju prevremene menopauze su ograničeni. Međutim, zbog niskog apsolutnog rizika kod mlađih žena, odnos između koristi i rizika kod tih žena može biti povoljniji nego kod starijih žena.

Lekarski pregledi/praćenje

Pre započinjanja ili ponovnog započinjanja HST-a, treba uzeti kompletnu ličnu i porodičnu istoriju bolesti. Fizikalni pregled (koji uključuje i karlicu i grudi) treba obaviti na osnovu istorije bolesti, kontraindikacija i upozorenja za ovaj lek. Za vreme trajanja terapije, preporučuju se periodične kontrole, a učestalost i priroda pregleda se prilagođava svakoj ženi ponaosob. Ženama treba savetovati koje promene u dojkama treba da prijave svom lekaru ili medicinskoj sestri. Preglede, koji uključuju odgovarajuće radiološke preglede, npr. mamografiju, treba obavljati u skladu sa trenutno prihvaćenom praksom praćenja pacijentkinja, i prilagoditi ih kliničkim potrebama svake osobe, pojedinačno.

Stanja koja zahtevaju nadzor

Ako je prisutno bilo koje od navedenih stanja, ili se javljalo ranije, i/ili se pogoršalo za vreme trudnoće ili prethodne hormonske terapije, pacijentkinja treba da bude pod pažljivim nadzorom. Treba uzeti u obzir da ova stanja mogu ponovo da se jave ili da se pogoršaju tokom terapije lekom Angeliq, posebno:

• Lejomiomi (fibroidi uterusa) ili endometrioza

• Faktori rizika za tromboembolijske poremećaje (videti u nastavku)

• Faktori rizika za estrogen-zavisne tumore, npr. kancer dojke kod krvnih srodnika prvog kolena

• Hipertenzija

• Poremećaji funkcije jetre (npr. adenom jetre)

• Dijabetes melitus sa ili bez vaskularnih komplikacija

• Holelitijaza

• Migrena ili (teška) glavobolja

• Sistemski eritemski lupus

• Hiperplazija endometrijuma u anamnezi (videti u nastavku)

• Epilepsija

• Astma

• Otoskleroza

  Razlozi zbog kojih treba odmah obustaviti terapiju:

  Terapija treba da se prekine u slučaju otkrivanja kontraindikacije i u sledećim situacijama:

• Žutica ili pogoršanje funkcije jetre

• Značajno povećanje krvnog pritiska

• Ponovna pojava glavobolje migrenoznog tipa

• Trudnoća

Hiperplazija i kancer endometrijuma

Kod žena sa intaktnim uterusom rizik od nastanka hiperplazije endometrijuma i kancera endometrijuma je povećan kada se tokom dužeg perioda primenjuju samo estrogeni. Kod pacijentkinja koje primenjuju samo estrogen zabeležen je 2 do 12 puta veći rizik od nastanka kancera endometrijuma u poređenju sa ženama koje ga ne koriste, a u zavisnosti od dužine trajanja terapije i primenjene doze estrogena (videti odeljak 4.8). Nakon prestanka lečenja, rizik može da ostane povišen još najmanje 10 godina.

Dodavanje progestagena, tokom najmanje 12 dana mesečno/28-dnevni ciklus, ili kontinuirana primena kombinacije estrogen-progestagen, kod žena koje nisu bile podvrgnute histerektomiji, smanjuje dodatni rizik povezan sa samo estrogenskom HST.

Probojno krvarenje i tačkasto krvarenje se mogu javiti tokom prvih meseci lečenja. Ako se probojno ili tačkasto krvarenje jave nakon izvesnog vremena trajanja terapije, ili se nastave i nakon prekida lečenja, treba ispitati uzrok, što može da uključi biopsiju endometrijuma radi isključenja maligniteta endometrijuma.

Kancer dojke

Sveukupni dokazi pokazuju povećan rizik od kancera dojke kod žena koje koriste kombinovanu estrogensko- progestagensku ili samo estrogensku HST, a taj rizik zavisi od dužine trajanja HST.

Kombinovana estrogensko-progestagenska terapija

Randomizovano, placebom kontrolisano ispitivanje Women’s Health Initiative study (WHI) i meta-analiza prospektivnih epidemioloških ispitivanja, dosledno ukazuju na povećan rizik od kancera dojke kod žena koje uzimaju kombinovanu estrogensko-progestagensku HST, a koji postaje vidljiv nakon otprilike 3 (1 – 4) godine (videti odeljak 4.8).

Terapija lekovima koji sadrže samo estrogen

WHI ispitivanje nije pokazalo povećani rizik od kancera dojke kod žena kod kojih je urađena histerektomija, a koje uzimaju samo estrogensku HST. Opservaciona ispitivanja u većini slučajeva su pokazala mali porast rizika za pojavu kancera dojke, a koji je niži nego kod žena koje koriste kombinacije estrogen-progestagen (videti odeljak 4.8).

Rezultati velike meta-analize pokazali su da će se nakon prekida terapije dodatni rizik smanjiti vremenom, a vreme potrebno za povratak rizika na početnu vrednost zavisi od dužine prethodne primene HST. Ako je HST korišćena u periodu dužem od 5 godina, rizik može trajati 10 ili više godina.

HST, posebno estrogensko-progestagenska kombinovana terapija, povećava gustinu prikazanog tkiva na mamografskim snimcima, što može nepovoljno da utiče na radiološko otkrivanje kancera dojke.

Venska tromboembolija

HST je povezana sa 1,3 do 3 puta većim rizikom od razvoja venske tromboembolije (VTE), npr. tromboze dubokih vena ili plućne embolije. Pojava ovakvih događaja je verovatnija u prvoj godini primene HST nego kasnije (videti odeljak 4.8).

Opšte prepoznati faktori rizika za nastanak VTE uključuju primenu estrogena, starije životno doba, velike hirurške intervencije, VTE u ličnoj ili porodičnoj anamnezi, izraženu gojaznost (BMI > 30 kg/m²), trudnoću/postporođajni period, sistemski eritemski lupus (SLE) i kancer. Ne postoji konsenzus o mogućoj ulozi proširenih vena u VTE.

Pacijentkinje sa poznatim trombofilijskim stanjima imaju povećani rizik od nastanka VTE. HST može povećati ovaj rizik, pa je njena primena kontraindikovana kod tih pacijentkinja (videti odeljak 4.3).

Kao i kod svih postoperativnih pacijenata, treba razmotriti primenu profilaktičkih mera kako bi se sprečio nastanak VTE nakon hirurške intervencije. Ukoliko nakon određenog hirurškog zahvata sledi prolongirana imobilizacija, preporučuje se privremena obustava HST i to 4-6 nedelja pre operacije. Terapija se ne sme ponovo započeti sve dok pacijentkinja ne bude u potpunosti pokretna.

Kod žena koje nemaju VTE u anamnezi, ali imaju rođaka u prvom kolenu, koji je imao trombozu u mladosti, skrining testovi mogu biti predloženi nakon pažljivog savetovanja u vezi sa njihovim ograničenjima (samo deo defekata vezanih za trombofiliju može da se ustanovi skriningom). HST je kontraindikovana ako se otkrije defekt vezan za trombofiliju koji se izdvaja postojanjem tromboze kod članova porodice, ili ako je defekt ,,težak” (npr. deficijencije antitrombina, proteina S, proteina C, ili kombinacija defekata).

Žene koje su već na hroničnoj antikoagulantnoj terapiji zahtevaju pažljivo razmatranje koristi i rizika za primenu HST.

Ako se VTE pojavi nakon početka terapije, primena leka se mora prekinuti. Pacijentkinjama se mora reći da se odmah jave svom lekaru ako imaju neki od potencijalnih simptoma tromboembolije (npr. bolno oticanje nogu, iznenadni bol u grudima, dispneu)

Bolest koronarnih arterija

Nema dokaza iz randomizovanih kontrolisanih ispitivanja koji idu u prilog zaštite od infarkta miokarda kod žena, bilo da one imaju ili nemaju postojeće oboljenje koronarnih arterija, a primaju kombinovanu estrogensko-progestagensku ili samo estrogensku HST. Relativni rizik od nastanka bolesti koronarnih arterija tokom primene HST koja sadrži estrogen i progestagen je blago povećan. Pošto osnovni apsolutni rizik od nastanka bolesti koronarnih arterija značajno zavisi od životne dobi, broj dodatnih slučajeva bolesti koronarnih arterija usled korišćenja estrogena i progestagena je veoma nizak kod zdravih žena koje su blizu menopauze, ali će se taj rizik povećati sa godinama starosti.

Ishemijski moždani udar

Kombinovana estrogensko-progestagenska terapija, kao i samo estrogenska terapija, povezane su sa do 1,5 puta većim rizikom od nastanka ishemijskog moždanog udara. Relativni rizik se ne menja sa godinama ili vremenom od nastupanja menopauze. Ipak, kako je osnovni rizik od nastanka moždanog udara veoma zavistan od godina starosti, ukupni rizik od nastanka moždanog udara kod žena koje koriste HST povećava se sa godinama starosti (videti odeljak 4.8).

Kancer ovarijuma

Kancer ovarijuma je mnogo ređi od kancera dojke.

Epidemiološki podaci iz velike meta-analize ukazuju na blago povišeni rizik kod žena koje dobijaju HST terapiju koja sadrži samo estrogene ili kombinaciju estrogen-progestagen, što postaje uočljivo unutar 5 godina od početka primene leka, a umanjuje se tokom vremena nakon prestanka terapije.

Neke druge studije, uključujući i WHI studiju, ukazuju na to da primena kombinovane HST može biti udružena sa sličnim ili blago umanjenim rizikom (videti odeljak 4.8).

Hepatitis C

Tokom kliničkih ispitivanja kombinovanog režima ombitasvir/paritaprevir/ritonavir sa ili bez dasabuvira u lečenju infekcije virusom hepatitisa C (HCV), povećanje vrednosti ALT više od 5 puta iznad gornje granice normalnih vrednosti (GGN) bilo je značajno češće kod žena koje su uzimale lekove koji sadrže etinilestradiol, kao što su kombinovani hormonski kontraceptivi (KHK). Dodatno, primećena su povećanja ALT kod žena koje su uzimale lekove koji sadrže etinilestradiol tokom terapije kombinacijom glekaprevir/pibrentasvir. Stopa povećanja vrednosti ALT kod žena koje su koristile lekove koji sadrže druge estrogene umesto etinilestradiola, kao što je estradiol, bila je slična onoj kod žena koje nisu primale nikakve estrogene. Međutim, usled ograničenog broja žena koje su uzimale ove druge estrogene, potreban je oprez kod istovremene primene sa ombitasvir/paritaprevir/ritonavir kombinovanim režimom lečenja sa ili bez dasabuvira kao i kod istovremene primene sa glekaprevir/pibrentasvir režimom lečenja. Videti odeljak 4.5.

Ostala stanja

Estrogeni mogu da dovedu do zadržavanja tečnosti u organizmu i zato pacijentkinje sa srčanom i bubrežnom disfunkcijom treba pažljivo pratiti.

Žene sa već postojećom hipertrigliceridemijom treba pažljivo pratiti tokom terapije nadoknade estrogena ili terapije nadoknade hormona, jer su prijavljeni retki slučajevi velikog povećanja triglicerida u plazmi što dovodi do pankreatitisa tokom terapije estrogenom u ovom stanju.

Egzogeni estrogeni mogu da izazovu ili pogoršaju simptome naslednog i stečenog angioedema.

Estrogeni povećavaju vrednost tiroksin vezujućeg globulina (TBG), dovodeći do povećanja ukupne koncentracije tiroidnih hormona u cirkulaciji (izmereno pomoću joda veznog za proteine (PBI)), koncentracije T4 (mereno metodom kolone ili radioimunoeseja) ili koncentracije T3 (mereno metodom radioimunoeseja). Vezivanje T3 za smolu je smanjeno, odražavajući povišeni TBG. Koncentracije slobodnog T4 i slobodnog T3 su nepromenjene. Ostali vezujući proteini u serumu mogu biti povišeni, kao što je globulin za vezivanje kortikoida (CBG), globulin za vezivanje polnih hormona (SHBG), što dovodi do povišenja cirkulišućih kortikosteroida odnosno polnih hormona. Koncentracije slobodnih ili biološki aktivnih hormona su nepromenjene. Ostali proteini plazme mogu biti povišeni (angiotenzinogen/renin supstrat, alfa-I- antitripsin, ceruloplazmin).

Primena HST ne poboljšava kognitivnu funkciju. Postoje izvesni dokazi o povećanom riziku od mogućeg razvoja demencije kod žena koje započnu primenu kontinuirane kombinovane ili samo estrogenske HST nakon 65. godine života.

Progestinska komponenta u leku Angeliq je antagonist aldosterona sa slabom sposobnošću da štedi kalijum. U većini slučajeva, ne treba očekivati bilo kakvo povećanje koncentracije kalijuma u serumu. U jednoj kliničkoj studiji, međutim, kod nekih pacijentkinja sa blagim ili umerenim oštećenjem bubrežne funkcije i uz istovremeno korišćenje lekova koji štede kalijum (poput ACE inhibitora, antagonista angiotenzin II receptora ili NSAIL) koncentracije kalijuma u serumu su se blago, ali ne značajno, povećale tokom primene drospirenona. Stoga se preporučuje provera koncentracije kalijuma u serumu tokom prvog meseca lečenja kod pacijentkinja sa renalnom insuficijencijom i koncentracijom kalijuma u serumu na gornjoj granici referentnih vrednosti pre lečenja, a naročito tokom istovremene primene lekova koji štede kalijum (videti odeljak 4.5).

Kod žena sa povišenim krvnim pritiskom može da dođe do pada krvnog pritiska tokom terapije lekom Angeliq, usled aktivnosti drospirenona kao antagoniste aldosterona (videti odeljak 5.1). Lek Angeliq ne treba koristiti za lečenje hipertenzije. Žene sa hipertenzijom treba da se leče u skladu sa smernicama za lečenje hipertenzije.

Hloazma se može javiti povremeno, naročito kod žena sa istorijom chloasma gravidarum. Žene sklone hloazmi treba da izbegavaju izlaganje suncu ili ultravioletnom zračenju dok uzimaju HST.

Jedna tableta leka Angeliq sadrži 46 mg laktoze. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ne smeju da koriste ovaj lek.

Napomena: Kako bi se identifikovale potencijalne interakcije potrebno je proveriti informacije o lekovima (Sažetak karakteristika leka) koji se primenjuju istovremeno:

Uticaj drugih lekova na lek Angeliq

Supstance koje povećavaju klirens polnih hormona (smanjena efikasnost HST-a usled indukcije enzima):

Metabolizam estrogena (i progestagena) se može povećati istovremenom primenom supstanci za koje je poznato da indukuju enzime koji metabolišu lek, specifično citohrom P450 enzime, kao što su antikonvulzivi (npr. barbiturati, fenitoin, primidon, karbamazepin) i antiinfektivi (npr. rifampicin, rifabutin, nevirapin, efavirenz), a verovatno i felbamat, grizeofulvin, okskarbazepin, topiramat i proizvodi koji sadrže kantarion (Hypericum perforatum).

Klinički, povećanje metabolizma estrogena i progestagena može da dovede do smanjenja efekta i promena u obrascu krvarenju iz uterusa.

Indukcija enzima se može uočiti već nakon nekoliko dana terapije. Maksimalna indukcija enzima se generalno viđa u periodu od nekoliko nedelja. Po prekidu terapije indukcija enzima može trajati oko 4 nedelje.

Supstance sa promenjivim uticajem na klirens polnih hormona:

Kada se primenjuju zajedno sa polnim hormonima, mnoge kombinacije inhibitora HIV proteaze i nenukleozidnih inhibitora reverzne transkriptaze, uključujući kombinacije sa HCV inhibitorima, mogu povećati ili smanjiti koncentracije estrogena ili progestina u plazmi. Ukupni efekat ovih promena može biti klinički značajan u nekim slučajevima.

Prema tome, kako bi se identifikovale potencijalne interakcije, u slučaju propisivanja istovremene terapije, potrebno je konsultovati Sažetke karakteristika leka za HIV/HCV lekove.

Supstance koje smanjuju klirens polnih hormona (inhibitori enzima)

Jaki i umereni inhibitori enzima CYP3A4, poput azolnih antifungalnih lekova (npr. flukonazol, itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol), verapamil, makrolidi (npr. klaritromicin, eritromicin), diltiazem i sok od grejpfruta, mogu povećati koncenracije progestagena, estrogena ili oba u plazmi. U kliničkom ispitivanju višestrukih doza kombinacije drospirenona (3 mg/dan) i estradiola (1,5 mg/dan), zajednička primena jakog CYP3A4 inhibitora ketokonazola tokom 10 dana je dovela do povećanja PIK (0 24 sata) drospirenona 2,30 puta (90% Cl: 2,08, 2,54). Promene nisu zabeležene za estradiol, iako se PIK (0 24 sata) njegovog manje snažnog metabolita estrona povećao 1,39 puta (90% Cl: 1,27, 1,52).

Uticaj leka Angeliq na druge lekove

In vitro, drospirenon može slabo do umereno da inhibira enzime citohroma P450 - CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4.

Na osnovu in vivo studija interakcije kod žena dobrovoljaca na terapiji omeprazolom, simvastatinom ili midazolamom kao marker supstratima, klinički značajna interakcija drospirenona u dozama od 3 mg sa metabolizmom drugih lekova posredovanim citohrom P450 enzimima nije verovatna.

Nije verovatno da će istovremeno korišćenje leka Angeliq i bilo NSAIL ili ACE inhibitora/antagonista angiotenzin II receptora povećati koncentraciju kalijuma u serumu. Međutim, istovremena primena sva tri leka zajedno može da izazove malo povećanje kalijuma u serumu, što je izraženije kod žena sa dijabetesom.

Kod žena sa hipertenzijom na terapiji lekom Angeliq i antihipertenzivima može doći do dodatnog snižavanja krvnog pritiska (videti odeljak 4.4).

Druge interakcije

Tokom kliničkih ispitivanja kombinovanog režima ombitasvir/paritaprevir/ritonavir sa ili bez dasabuvira u lečenju HCV, povećanje vrednosti ALT više od 5 puta iznad gornje granice normalnih vrednosti (GGN) bilo je značajno češće kod žena koje su uzimale lekove koji sadrže etinilestradiol, kao što su KHK. Stopa povećanja vrednosti ALT kod žena koje su koristile lekove koji sadrže druge estrogene umesto etinilestradiola, kao što je estradiol, bila je slična onoj kod žena koje nisu primale nikakve estrogene. Međutim, usled ograničenog broja žena koje su uzimale ove druge estrogene, potreban je oprez kod istovremene primene sa ombitasvir/paritaprevir/ritonavir kombinovanim režimom lečenja sa ili bez dasabuvira kao i kod istovremene primene sa glekaprevir/pibrentasvir režimom lečenja (videti odeljak 4.4).

Laboratorijski testovi

Primena polnih steroida može uticati na rezultate određenih laboratorijskih testova, uključujući biohemijske parametre funkcije jetre, tireoidee, nadbubrežne žlezde i bubrega, nivoe (transportnih) proteina u plazmi (npr. globulin koji vezuje polne hormone, frakcije lipida/lipoproteina), parametre metabolizma ugljenih hidrata i parametre koagulacije i fibrinolize. Promene generalno ostaju unutar normalnog laboratorijskig

raspona. Drospirenon uzrokuje povećanje aktivnosti renina u plazmi i povećanje aldosterona u plazmi koje indukuje svojom umerenom antimineralokortikoidnom aktivnošću.

Trudnoća

Lek Angeliq nije indikovan za primenu u periodu trudnoće. Ukoliko dođe do trudnoće tokom terapije lekom Angeliq, lečenje treba odmah prekinuti. Za drospirenon nema dostupnih kliničkih podataka o izloženosti tokom trudnoće.

Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat. Rezultati najvećeg broja epidemioloških studija sa relevantnim podacima o fetusima koji su nepažnjom bili izloženi kombinaciji estrogena i drugih progestagena nisu ukazali na teratogeni ili fetotksični efekat.

Dojenje

Lek Angeliq nije indikovan za primenu tokom dojenja.

Lek Angeliq nema uticaja na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Tabela koja sledi prikazuje neželjene reakcije prema MedDRA klasifikaciji sistema organa (MedDRA SOCs). Učestalosti su određene na osnovu podataka iz kliničkih ispitivanja. Neželjene reakcije su zabeležene u 7 kliničkih ispitivanja faze III (n=2424 žene) i smatrano je kao da u najmanju ruku postoji moguća uzročna povezanost sa lekom Angeliq (DRSP doze 0,5, 1, 2, ili 3 mg / E2 1 mg).

Najčešće prijavljivane neželjene reakcije su bile bol u dojkama (> 10%) i tokom prvih nekoliko meseci lečenja, krvarenje i tačkasto krvarenje (> 10%). Nepravilna krvarenja obično prestaju tokom nastavka lečenja (videti odeljak 5.1). Učestalost krvarenja opada sa trajanjem lečenja.

Najprikladniji MedDRA termin je upotrebljen za opis određene reakcije i njenih sinonima i povezanih stanja.

Dodatne informacije o posebnim populacijama

Sledeća neželjena dejstva klasifikovana kao u najmanju ruku moguće povezana sa terapijom lekom Angeliq, zabeležena su od strane istraživača u 2 kliničke studije kod žena sa hipertenzijom.

Poremećaji metabolizma i ishrane Hiperkalemija.

Kardiološki poremećaji

Srčana insuficijencija, atrijalni flater, produženi QT interval, kardiomegalija.

Ispitivanja

Povišena koncentracija aldosterona u krvi

Sledeća prijavljena neželjena dejstva su povezana sa lekovima za HST: nodozni eritem, multiformni eritem, hloazma i hemoragijski dermatitis.

Rizik za nastanak kancera dojke

• Do dva puta veći rizik za postavljanje dijagnoze kancera dojke zabeležen je kod žena koje primenjuju kombinovanu estrogensko-progestagensku terapiju duže od 5 godina.

• Povećan rizik kod žena pri primeni samo estrogenske terapije niži je od onog primećenog kod žena pri primeni kombinovane estrogensko-progestagenske terapije.

• Nivo rizika zavisi od trajanja primene (videti odeljak 4.4).

• U nastavku su prikazane procene apsolutnog rizika na osnovu rezultata najvećeg randomizovanog, placebom kontrolisanog ispitivanja (WHI ispitivanje) i najveće meta-analize prospektivnih epidemioloških ispitivanja.

Najveća meta-analiza prospektivnih epidemioloških ispitivanja

Procenjeni dodatni rizik od kancera dojke nakon 5 godina primene kod žena sa indeksom telesne mase

- BMI 27 (kg/m²)

*Prema bazičnim vrednostima incidence u Engleskoj za žene sa BMI od 27 (kg/m²) u 2015.

Napomena: Budući da se osnovna incidenca kancera dojke razlikuje u zavisnosti od zemlje do zemlje u okviru EU, broj dodatnih slučajeva kancera dojke će se proporcionalno menjati.

Procenjeni dodatni rizik od kancera dojke nakon 10 godina primene kod žena sa indeksom telesne mase - BMI 27 (kg/m²)

*Prema bazičnim vrednostima incidence u Engleskoj za žene sa BMI od 27 (kg/m²) u 2015.

Napomena: Budući da se osnovna incidenca kancera dojke razlikuje u zavisnosti od zemlje do zemlje u okviru EU, broj dodatnih slučajeva kancera dojke će se proporcionalno menjati.

a WHI studija kod žena bez uterusa, koja nije pokazala povećan rizik od nastanka kancera dojke.

b Kada je analiza ograničena na žene koje nisu koristile HST pre studije, nije bilo očiglednog povećanja rizika tokom prvih 5 godina terapije: nakon 5 godina rizik je bio veći nego u grupi koja nije koristila terapiju.

Rizik za nastanak kancera endometrijuma

Žene u postmenopauzi koje imaju uterus

Rizik od nastanka kancera endometrijuma je oko 5 na svakih 1000 žena sa uterusom koje ne koriste HST. Kod žena koje imaju uterus, primena samo estrogenske HST se ne preporučuje jer ona povećava rizik za nastanak kancera endometrijuma (videti odeljak 4.4). Zavisno od trajanja primene samo estrogenske HST kao i doze estrogena, povećanje rizika za kancer endometrijuma u epidemiološkim studijama se kretalo između 5 i 55 dodatnih slučajeva na svakih 1000 žena starosti između 50 i 65 godina.

Dodavanje progestagena terapiji koja sadrži samo estrogen tokom najmanje 12 dana u ciklusu može sprečiti ovaj povećan rizik. U MWS studiji (engl. Million Women Study) pet godina korišćenja kombinovane (sekvencijelne ili kontinuirane) HST nije povećavalo rizik od pojave kancera endometrijuma (RR 1,0 (0,8- 1,2)).

Rizik za nastanak kancera ovarijuma

Primena HST koja sadrži samo estrogen ili kombinaciju estrogen-progestagen bila je povezana sa blago povećanim rizikom od diganostikovanja kancera ovarijuma (videti odeljak 4.4).

Meta-analiza iz 52 epidemiološke studije pokazala je povećani rizik od kancera ovarijuma kod žena koje trenutno koriste HST u poređenju sa ženama koje nikad nisu koristile HST (RR 1,43, 95% CI 1,31-1,56). Kod žena starosti 50-54 godine, koje primaju HST tokom perioda od 5 godina, ovo rezultuje jednim dodatnim slučajem na 2000 korisnica. Kod žena starosti 50-54 godine, koje nisu na HST, kod dve od njih 2000 biće dijagnostikovan kancer ovarijuma tokom perioda od 5 godina .

Rizik od nastanka venske tromboembolije

HST je povezana sa 1,3 – 3 puta povećanim relativnim rizikom od nastanka venske tromboembolije (VTE), tj. tromboze dubokih vena ili plućne embolije. Pojava ovakvih događaja je verovatnija u prvoj godini primene HST (videti odeljak 4.4). U nastavku su prikazani rezultati WHI studije:

aStudija na ženama bez uterusa.

Rizik od nastanka bolesti koronarnih arterija

Rizik od oboljenja koronarnih arterija je blago povećan kod korisnica kombinovane estrogensko- progestagenske HST, a koje su starije od 60 godina (videti odeljak 4.4).

Rizik od nastanka ishemijskog moždanog udara

Primena samo estrogenske i kombinovane estrogensko-progestagenske terapije se povezuje sa do 1,5 puta povećanim relativnim rizikom od nastanka ishemijskog moždanog udara. Rizik od pojave hemoragijskog moždanog udara nije povećan tokom primene HST.

Ovaj relativni rizik ne zavisi od godina starosti ili dužine primene, ali pošto osnovni rizik snažno zavisi od godina starosti, ukupni rizik pojave moždanog udara kod žena koje koriste HST će se povećati sa godinama starosti, videti odeljak 4.4.

aNije napravljena razlika između ishemijskog i hemoragijskog moždanog udara.

Prijavljene su i druge neželjene reakcije povezane sa terapijom estrogenom/progestagenom

• Oboljenje žučne kese

• Poremećaji kože i potkožnog tkiva: hloazma, multiformni eritem, nodozni eritem, vaskularna purpura.

• Moguća pojava demencije posle 65. godine (videti odeljak 4.4).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

U kliničkim studijama na muškim dobrovoljcima, doze do 100 mg drospirenona su se dobro podnosile. Predoziranje može da dovede do mučnine i povraćanja i do krvarenja kod nekih žena. Ne postoje specifični antidoti i lečenje treba da bude simptomatsko.