Tolucombi® 80mg+25mg tableta

Terapija esencijalne hipertenzije.

Kao fiksna kombinacija, lek Tolucombi (80 mg telmisartana/25 mg hidrohlorotiazida) indikovan je kod odraslih pacijenata kod kojih krvni pritisak nije adekvatno kontrolisan lekom Tolucombi 80 mg/12,5 mg (80 mg telmisartana/12,5 mg hidrohlortiazida) ili kod odraslih pacijenata koji su prethodno stabilizovani primenom telmisartana i hidrohlortiazida odvojeno.

Doziranje

Lek Tolucombi treba primenjivati kod pacijenata čiji krvni pritisak nije adekvatno kontrolisan samo telmisartanom. Preporučuje se individualno titriranje doze svake komponente pre nego što se pređe na fiksnu kombinaciju. Kada je klinički opravdano, može se razmotriti direktni prelazak sa monoterapije na fiksnu kombinaciju.

• Lek Tolucombi 80 mg/25 mg se primenjuje jednom dnevno kod pacijenata kod kojih krvni pritisak nije adekvatno kontrolisan lekom Tolucombi 80 mg/12,5 mg ili kod pacijenata koji su prethodno stabilizovani primenom telmisartana i hidrohlortiazida odvojeno.

Lek Tolucombi je dostupan i u dozama 40 mg/12,5 mg i 80 mg/12,5 mg. Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Savetuje se periodično praćenje funkcije bubrega (videti odeljak 4.4).

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre, ne treba prekoračiti dnevnu dozu od jedne tablete leka Tolucombi od 40 mg/12,5 mg. Lek Tolucombi nije indikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre. Tiazide treba primenjivati sa opreznom kod pacijenta sa oštećenom funkcijom jetre (videti odeljak 4.4).

Stariji pacijenti

Prilagođavanje doze nije neophodno.

Pedijatrijska populacija

Efikasnost i bezbednost leka Tolucombi kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina nije dokazana. Nema raspoloživih podataka.

Način primene

Tablete leka Tolucombi treba uzimati jednom dnevno sa tečnošću, sa hranom ili bez nje.

Preosetljivost na aktivne supstance ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (videti odeljak 6.1). Preosetljivost na druge derivate sulfonamida (pošto je hidrohlortiazid derivat sulfonamida).

Drugi i treći trimestar trudnoće (videti odeljak 4.4 i 4.6). Holestaza i bilijarni opstruktivni poremećaji.

Teška insuficijencija jetre.

Teška insuficijencija bubrega (klirens kreatinina <30 mL/min). Refraktorna hipokalemija, hiperkalcemija.

Istovremena upotreba leka Tolucombi sa lekovima koji sadrže aliskiren je kontraindikovana kod pacijenata koji boluju od dijabetes melitusa ili imaju oštećenje funkcije bubrega (GFR< 60 mL/min/1,73 m²) (videti odeljke 4.5 i 5.1)

Trudnoća

Terapiju antagonistima receptora angiotenzina II ne treba otpočinjati tokom trudnoće. Osim ako se ne smatra da je nastavak terapije antagonistima receptora angiotenzina II neophodan, pacijentkinjama koje planiraju trudnoću treba promeniti terapiju drugim alternativnim antihipertenzivnim lekovima, koji imaju utvrđen bezbednosni profil za upotrebu tokom trudnoće. Kada se dijagnostikuje trudnoća, lečenje antagonistima receptora angiotenzina II treba odmah obustaviti i, ukoliko je moguće, treba započeti sa alternativnom terapijom (videti odeljak 4.3 i 4.6).

Insuficijencija jetre:

Lek Tolucombi se ne sme primeniti pacijentima koji boluju od holestaze, opstruktivnih bilijarnih poremećaja ili teže insuficijencije jetre (videti odeljak 4.3) jer se telmisartan uglavnom eliminiše putem žuči. Kod ovih pacijenata se može očekivati smanjen hepatički klirens telmisartana.

Osim toga Tolucombi treba oprezno koristiti kod pacijenata sa oslabljenom funkcijom jetre ili progresivnim oboljenjem jetre, pošto male promene ravnoteže tečnosti i elektrolita mogu da ubrzaju hepatičku komu.

Nema kliničkog iskustva sa lekom Tolucombi kod pacijenata koji imaju teško oštećenje funkcije jetre.

Renovaskularna hipertenzija:

Postoji povećan rizik od teške hipotenzije i insuficijencije bubrega kada se pacijenti sa bilateralnom stenozom bubrežnih arterija ili stenozom arterije jedinog bubrega koji je u funkciji leče lekovima koji deluju preko sistema renin-angiotenzin-aldosteron.

Bubrežna insuficijencija i transplantacija bubrega:

Lek Tolucombi se ne sme koristiti kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina

<30 mL/min) (videti odeljak 4.3).

Ne postoje iskustva u pogledu primene leka Tolucombi kod pacijenata sa nedavno transplantiranim bubregom. Iskustva sa primenom leka Tolucombi kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem bubrega su skromna, zbog toga se preporučuje periodično praćenje koncentracije kalijuma, kreatinina i mokraćne kiseline u serumu. Kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom može se ispoljiti azotemija povezana sa primenom tiazidnih diuretika.

Intravaskularna hipovolemija

Može doći do simptomatske hipotenzije, naročito posle prve doze, kod pacijenata kod kojih je došlo do pada volumena i/ili natrijuma usled jake terapije diureticima, režimom ishrane sa ograničenim unosom soli, dijarejom ili povraćanjem. Ovakva stanja treba korigovati pre primene leka Tolucombi.

Dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron

Postoje dokazi da istovremena upotreba ACE-inhibitora, blokatora receptora angiotenzina II ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije, hiperkalemije i smanjene funkcije bubrega (uključujući akutnu bubrežnu insuficijenciju). Zbog toga se ne preporučuje dvostruka blokada RAAS-a putem kombinovane upotrebe ACE-inhibitora, blokatora angiotenzina II ili aliskirena (videti odeljke 4.5 i 5.1). Ukoliko se smatra da je terapija dvostrukom blokadom apsolutno neophodna, ovo može da se sprovede samo pod nadzorom

specijalista i praćeno čestim proveravanjem bubrežne funkcije, elektrolita i krvnog pritiska. ACE-inhibitore i blokatore angiotenzin II receptora ne treba koristiti istovremeno kod pacijenata sa dijabetičnom

nefropatijom.

Ostala stanja sa stimulacijom sistema renin-angiotenzin-aldosteron:

Kod pacijenata kod kojih vaskularni tonus i funkcija bubrega prvenstveno zavise od aktivnosti sistema renin- angiotenzin-aldosteron (npr. pacijenti sa teškom kongestivnom insuficijencijom srca ili osnovnim oboljenjem bubrega, uključujući stenozu bubrežne arterije) terapija drugim lekovima koji utiču na ovaj sistem povezana je sa akutnom hipotenzijom, hiperazotemijom, oligurijom ili, ređe, akutnom bubrežnom insuficijencijom (videti poglavlje 4.8).

Primarni aldosteronizam:

Pacijenti sa primarnim aldosteronizmom po pravilu ne reaguju dobro na antihipertenzivne lekove koji deluju putem inhibicije sistema renin-angiotenzin. Zbog toga se kod njih ne preporučuje upotreba leka Tolucombi.

Stenoza aortnog i mitralnog zaliska, opstruktivna hipertrofična kardiomiopatija:

Kao što je slučaj sa drugim vazodilatatorima, posebna pažnja se mora obratiti kod pacijenata koji pate od stenoze aortnog ili mitralnog zaliska, ili opstruktivne hipertrofične kardiomiopatije.

Metabolički i endokrini efekti:

Terapija tiazidima može da umanji toleranciju na glukozu, dok se hipoglikemija može pojaviti kod dijabetičara na insulinu ili antidijabeticima, prilikom primene telmisartana. Stoga, kod ovih pacijenata neophodno je praćenje nivoa glukoze, a može biti potrebno prilagođavanje doze insulina ili oralnih hipoglikemijskih lekova. U toku terapije tiazidom može da se pojavi latentni dijabetes melitus.

Povećanje vrednosti holesterola i triglicerida može biti povezano sa terapijom tiazidnim diureticima, međutim, sa dozom hidrohlortiazida od 12,5 mg koja se nalazi u leku Tolucombi, zabeleženi su minimalni efekti ili ih nije bilo.

Može doći do pojave hiperurikemije ili se može pospešiti ispoljeni giht kod nekih pacijenata koji dobijaju tiazidnu terapiju.

Disbalans elektrolita:

Kod svih pacijenata na terapiji diureticima, potrebno je periodično kontrolisanje nivoa elektrolita u serumu.

Tiazidi, uključujući i hidrohlortiazid, mogu da dovedu do disbalansa elektrolita ili tečnosti (uključujući hipokalemiju, hiponatremiju i hipohloremijsku alkalozu). Znaci koji upozoravaju na disbalans tečnosti ili

elektrolita su suva usta, žeđ, astenija, letargija, pospanost, uznemirenost, bol u mišićima ili grčenje mišića, mišićni zamor, hipotenzija, oligurija, tahikardija i gastrointestinalni poremećaji kao što su mučnina i povraćanje (videti odeljak 4.8).

• Hipokalemija

  Iako se hipokalemija može pojaviti tokom upotrebe tiazidnih diuretika, istovremena terapija telmisartanom može smanjiti hipokalemiju izazvanu diureticima. Rizik od pojave hipokalemije veći je kod pacijenata sa cirozom jetre, kod pacijenata sa brzom diurezom, pacijenata sa nedovoljnim oralnim unosom elektrolita, kao i kod onih koji istovremeno dobijaju terapiju sa kortikosteroidima ili adrenokortikotropinom (ACTH) (videti odeljak 4.5).

• Hiperkalemija

  Obrnuto, usled antagonizma receptora angiotenzina II (AT1) i telmisartana kao sastavnog dela leka Tolucombi, može se javiti hiperkalemija. Iako klinički značajna hiperkalemija nije bila dokumentovana sa lekom Tolucombi, faktori rizika za razvoj hiperkalemije uključuju insuficijenciju bubrega i/ili srca, kao i dijabetes melitus. Diuretike koji štede kalijum, suplemente sa kalijumom ili zamene za kuhinjsku so koje sadrže kalijum treba pažljivo primenjivati istovremeno sa lekom Tolucombi (videti odeljak 4.5).

• Hiponatremija i hipohloremična alkaloza

  Ne postoje dokazi da će lek Tolucombi umanjiti ili sprečiti hiponatremiju izazvanu diureticima. Manjak hlorida je obično blag i po pravilu ne zahteva terapiju.

• Hiperkalcemija

  Tiazidi mogu da smanje urinarnu ekskreciju kalcijuma i da izazovu povremeni blagi porast njegove koncentracije u serumu, čak i u odsustvu poznatog poremećaja metabolizma ovog elektrolita. Izražena hiperkalcemija može biti znak prikrivenog hiperparatireoidizma. Terapiju tiazidima treba obustaviti pre ispitivanja paratireoidne funkcije.

• Hipomagnezemija

Pokazalo se da tiazidi povećavaju urinarnu ekskreciju magnezijuma, što može da dovede do hipomagnezemije (videti odeljak 4.5).

Etničke razlike:

Kao što je slučaj i sa drugim antagonistima receptora angiotenzina II, pokazalo se da je telmisartan manje efikasan u snižavanju krvnog pritiska pacijenta crne rase nego kod drugih populacija, verovatno zbog visoke prevalencije stanja niskog nivoa renina u populaciji ljudi crne rase sa visokim pritiskom.

Ostalo:

Kao i sa bilo kojim drugim antihipertenzivnim lekovima, prekomerno smanjenje krvnog pritiska kod pacijenata sa ishemijskom kardiomiopatijom ili ishemijskom bolešću srca, može izazvati infarkt miokarda ili moždani udar.

Opšte napomene:

Reakcije preosetljivosti na hidrohlortiazid mogu da se pojave kod pacijenata koji u anamnezi imaju alergijsku ili bronhijalnu astmu, kao i kod onih kod kojih to nije slučaj, ali je takva reakcija verovatnija kod kojih su te bolesti već postojale.

Sa upotrebom tiazidnih diuretika zabeleženo je aktiviranje ili egzacerbacija sistemskog lupusa eritematozusa. Zabeleženi su slučajevi fotosenzitivnih reakcija sa tiazidnim diureticima (videti odeljak 4.8). Ako se pojave reakcije fotosenzitivnosti, preporučuje se prekid terapije. Ako se ponovno davanje diuretika smatra neophodnim, preporučuje se da se izložena područja tela zaštite od sunca ili veštačkog UVA zračenja.

Akutna miopija i glaukom zatvorenog ugla

Hidrohlortiazid i sulfonamidi mogu izazvati idiosinkratsku reakciju, što dovodi do akutne prolazne miopije i akutnog glaukoma zatvorenog ugla. Simptomi uključuju akutno smanjenje oštrine vida ili bol u očima a karakteristično je da se pojavljuje neposredno nakon primene terapije ili unutar do nedelju dana nakon

primene terapije.Nelečeni akutni glaukom zatvorenog ugla može da dovede do trajnog gubitka vida. Primarno lečenje se sastoji u obustavi hidrohlortiazida što je moguće pre.

Može doći do potrebe razmatranja hitnih medicinskih ili hirurških mera, ukoliko se očni pritistak ne može kontrolisati.

Faktori rizika za razvoj akutnog glaukoma zatvorenog ugla mogu uključivati u anamnezi alergiju na penicilin ili sulfonamide.

Nemelanomski karcinom kože

Povećan rizik od nemelanomskog karcinoma kože (engl. non-melanoma skin cancer, NMSC) [bazocelularni karcinom (eng. basal cell carcinoma, BCC) i planocelularni karcinom (engl. squamous cell carcinoma, SCC)] kod povećane kumulativne izloženosti hidrohlorotiazidu zabeležen je u dve epidemiološke studije zasnovane na Nacionalnom registru malignih oboljenja Danske. Fotosenzitivno dejstvo hidrohlortiazida može da predstavlja mogući mehanizam za nastanak NMSC.

Pacijente koji uzimaju hidrohlorotiazid potrebno je informisati o riziku od NMSC-a i savetovati da redovno proveravaju svoju kožu kako bi se uočila pojava svake nove lezije i da hitno prijave svaku sumnjivu leziju na koži. Pacijente treba posavetovati o mogućim preventivnim merama, kao što je ograničena izloženost sunčevoj svetlosti i UV zracima i, u slučaju izloženosti, korišćenje odgovarajuće zaštite, radi minimiziranja rizika od karcinoma kože. Sumnjive lezije na koži potrebno je hitno pregledati, potencijalno uključujući histološke preglede uzorka dobijenog biopsijom. Takođe može da bude potrebno da se razmotri opravdanost primene hidrohlorotiazida kod pacijenata koji su ranije imali NMSC (takođe videti odeljak 4.8).

Posebna upozorenja o pomoćnim supstancama

Lek Tolucombi sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom Lapp laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

Lek Tolucombi sadrži sorbitol. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na fruktozu ne smeju koristiti ovaj lek.

Litijum

Reverzibilni porast koncentracije litijuma u serumu i porast njegove toksičnosti zabeleženi su tokom istovremene terapije litijumom i inhibitorima angiotenzin konvertujućeg enzima. Retki slučajevi zabeleženi su i sa antagonistima receptora angiotenzina II (uključujući i lek Tolucombi). Ne preporučuje se istovremena primena litijuma sa lekom Tolucombi (videti odeljak 4.4). Ako se pokaže da je ova kombinacija neophodna, preporučuje se pažljivo praćenje nivoa litijuma u serumu tokom istovremene primene.

Lekovi povezani sa gubitkom kalijuma i hipokalemijom (npr. drugi diuretici koji štede kalijum, laksativi, kortikosteroidi, ACTH, amfotericin, karbenoksolon, penicilin G natrijum, salicilna kiselina i njeni derivati) Ako se ovi lekovi propisuju istovremeno sa kombinacijom hidrohlortiazid/telmisartan, savetuje se praćenje koncentracije kalijuma u plazmi. Ovi lekovi mogu da potenciraju efekte hidrohlortiazida na nivo serumskog kalijuma (videti odeljak 4.4).

Lekovi koji mogu da povećaju koncentraciju kalijuma ili da izazovu hiperkalemiju (npr. ACE inhibitori, diuretici koji štede kalijum, suplementi sa kalijumom, zamene za kuhinjsku so koje sadrže kalijum, ciklosporin ili drugi lekovi kao što je heparin-natrijum)

Ako se ovi lekovi propisuju istovremeno sa kombinacijom hidrohlortiazid/telmisartan, savetuje se praćenje koncentracije kalijuma u plazmi. Na osnovu iskustva sa primenom drugih lekova koji slabe sistem renin- angiotenzin, istovremena primena navedenih lekova može da dovede do povećanja koncentracije kalijuma u serumu i zbog toga se ne preporučuje (videti odeljak 4.4).

Lekovi na koje utiču poremećaji koncentracije kalijuma u serumu

Preporučuje se periodično praćenje kalijuma u serumu i EKG-a kada se lek Tolucombi primenjuje sa lekovima na koje utiču poremećaji koncentracije kalijuma u serumu (npr. glikozidi digitalisa i antiaritmici) i sa sledećim lekovima koji indukuju torsades de pointes (uključujući neke antiaritmike), jer je hipokalemija predisponirajući faktor za torsades de pointes:

• antiaritmici klase Ia (npr. hinidin, hidrohinidin, dizopiramid),

• antiaritmici klase III (npr. amjodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid),

• neki antipsihotici (npr. tioridazin, hlorpromazin, levomepromazin, trifluoperazin, ciamemazin, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperidol),

• drugi lekovi (npr. bepridil, cisaprid, difemanil, eritromicin i.v, halofantrin, mizolastin, pentamidin, sparfloksacin, terfenadin, vinkamin i.v).

Glikozidi digitalisa

Hipokalemija ili hipomagnezemija indukovane tiazidom mogu da favorizuju pojavu srčanih aritmija indukovanih digitalisom (videti odeljak 4.4).

Digoksin

Kada se telmisartan primenjuje istovremeno sa digoksinom, primećeno je umereno povećanje plazma koncentracije PIK-a (49%) i koncentracije digoksin (20%) . Kada se terapija telmisartanom uvodi, prilagođava ili obustavlja, potrebno je pažljivo praćenje vrednosti digoksina, u cilju održavanja vrednosti unutar terapijskog opsega.

Drugi antihipertenzivni lekovi

Telmisartan može da pojača hipotenzivno dejstvo drugih antihipertenzivnih lekova.

Podaci iz kliničkih ispitivanja pokazuju da je dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) kombinovanom upotrebom ACE-inhibitora, blokatora receptora za angiotenzin II ili aliskirena povezana sa većom učestalošću neželjenih događaja kao što su hipotenzija, hiperkalemija i smanjena funcija bubrega (uključujući akutnu bubrežnu insuficijenciju) u poređenju sa upotrebom samo jednog leka koji deluje na RAAS (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.1).

Antidijabetički lekovi (lekovi za oralnu primenu i insulin)

Može biti potrebno prilagođavanje doze antidijabetičkih lekova (videti odeljak 4.4).

Metformin

Metformin treba oprezno koristiti: rizik od laktatne acidoze indukovane mogućom funkcionalnom insuficijencijom bubrega povezanom sa hidrohlortiazidom.

Holestiramin i smole holestipola

Resorpcija hidrohlortiazida je smanjena u prisustvu smola za anjonsku izmenu.

Nesteroidni antiinflamatorni lekovi

NSAIL (tj. acetilsalicilna kiselina sa antiinflamatornim režimimom doziranja, COX-2 inhibitori i neselektivni NSAIL) mogu da smanje diuretska, natriuretska i antihipertenzivna dejstva tiazidnih diuretika i antihipertenzivno dejstvo antagonista receptora angiotenzina II.

Kod nekih pacijenata sa kompromitovanom funkcijom bubrega (npr. dehidrirani pacijenti ili stariji pacijenti sa kompromitovanom funkcijom bubrega), istovremena primena antagonista receptora angiotenzina II i lekova koji inhibiraju ciklooksigenazu može da dođe do daljeg pogoršanja funkcije bubrega, uključujući moguću akutnu insuficijenciju bubrega, koja je obično reverzibilna. Zbog toga, ovu kombinaciju treba pažljivo primenjivati, naročito kod starijih osoba. Pacijente treba na odgovarajući način hidrirati i pažljivo pratiti funkciju bubrega nakon uvođenja kombinovane terapije, kao i periodično nakon toga.

U jednom istraživanju istovremena primena telmisartana i ramiprila dovela je do povećanja i do 2,5 puta vrednosti PIK^0-24 i C^max za ramipril i ramiprilat. Klinički značaj ovih zapažanja nije poznat.

Presorski amini (npr. noradrenalin)

Dejstvo presorskih amina može biti smanjeno.

Nedepolarizujući relaksansi skeletnih mišića (npr. tubokurarin)

Hidrohlortiazid može da pojača dejstvo nedepolarizujućih mišićnih relaksanasa.

Lekovi koji se koriste u terapiji gihta (probenecid, sulfinpirazon i alopurinol)

Može biti neophodno prilagođavanje doze urikozuričnih lekova zato što hidrohlortiazid može da poveća koncentraciju mokraćne kiseline u serumu. Može biti neophodno povećanje doze probenecida ili sulfinpirazona. Istovremena primena tiazida može da poveća incidencu reakcija preosetljivosti na alopurinol.

Kalcijumove soli

Tiazidni diuretici mogu da povećaju koncentraciju kalcijuma usled smanjenog izlučivanja. Ako se moraju propisati preparati kalcijuma, treba pratiti koncentraciju kalcijuma u serumu i u skladu sa tim prilagoditi doziranje kalcijuma.

Beta blokatori i diazoksid

Hiperglikemijsko delovanje beta blokatora i diazoksida može biti pojačano primenom tiazidima.

Antiholinergični lekovi (npr. atropin, biperiden) mogu da povećaju biološku raspoloživost diuretika tiazidnog tipa tako što smanjuju gastrointestinalni motilitet i brzinu pražnjenja želuca.

Amantadin

Tiazidi mogu da povećaju rizik od pojave neželjenih dejstava izazvanih amantadinom.

Citotoksični lekovi (npr. ciklofosfamid, metotreksat)

Tiazidi mogu da smanje renalnu ekskreciju citotoksičnih lekova i da pojačaju njihovo mijelosupresivno dejstvo.

Na osnovu farmakoloških svojstava može se očekivati da sledeći lekovi mogu da pojačaju hipotenzivne efekte svih antihipertenziva uključujući telmisartan: baklofen, amifostin.

Osim toga, ortostatska hipotenzija se može pogoršati uzimanjem alkohola, barbiturata, narkotika ili antidepresiva.

Trudnoća

Ne preporučuje se upotreba antagonista receptora angiotenzina II tokom prvog trimestra trudnoće (videti odeljak 4.4). Upotreba antagonista receptora angiotenzina II je kontraindikovana tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće (videti odeljak 4.3 i 4.4).

Nema dovoljno adekvatnih podataka o upotrebi leka Tolucombi kod trudnica. Studije na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3).

Epidemiološki dokazi vezani za teratogeni rizik nakon ekspozicije ACE inhibitorima tokom prvog trimesta trudnoće nisu bili odlučujući, međutim ne može se isključiti malo povećanje rizika. Iako ne postoje kontrolisani epidemiološki podaci o riziku sa antagonistima receptora angiotenzina II, sličan rizik postoji za ovu klasu lekova. Osim ako se ne smatra da je nastavak terapije antagonistima receptora angiotenzina II neophodan, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba prevesti na alterantivne antihipertenzivne lekove, koji imaju utvrđen bezbednosni profil za primenu tokom trudnoće. Kada se utvrdi trudnoća, terapiju ACE inhibitorima treba odmah obustaviti i, ukoliko je moguće, treba započeti sa alternativnom terapijom.

Poznato je da primena ACE inhibitora u toku drugog i trećeg trimestra trudnoće izaziva fetotoksičnost (smanjena renalna funkcija, oligohidramnion, usporeno okoštavanje lobanje) i neonatalnu toksičnost (bubrežna insuficijencija, hipotenzija, hiperkalemija) (videti odeljak 5.3).

Ukoliko dođe do izloženosti ACE inhibitorima od drugog trimestra trudnoće, preporučuje se ultrazvučno praćenje bubrežne funkcije i lobanje fetusa.

Odojčad, čije su majke koristile ACE inhibitore, treba pažljivo pratiti zbog pojave hipotenzije (videti

odeljke 4.3 i 4.4.)

Iskustva sa hidrohlortiazidom tokom trudnoće su ograničena, naročito u periodu prvog trimestra. Studije na životinjama nisu pružile dovoljno podataka. Hidrohlortiazid prolazi kroz placentu. Na osnovu farmakološkog mehanizma dejstva hidrohlortiazida, njegova upotreba tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće može da kompromituje feto-placentalnu perfuziju i može da prouzrokuje dejstva na fetus i novorođenče prouzrokujući poremećaje kao što su ikterus, poremećaj ravnoteže elektrolita i trombocitopeniju.

Hidrohlortiazid se ne sme koristiti kod gestacijskog edema, gestacijske hipertenzije ili preeklampsije zbog rizika od smanjenja volumena plazme i placentalne hipoperfuzije, a bez korisnog dejstva na tok bolesti.

Hidrohlortiazid ne bi trebalo koristiti za lečenje esencijalne hipertenzije kod trudnica, osim u retkim slučajevima kada se ne može primeniti druga terapija.

Dojenje

Zbog toga što nema dostupnih podataka o upotrebi leka Tolucombi tokom dojenja, ona se ne preporučuje i prednost se daje alternativnim terapijama kod kojih je bezbednosni profil tokom dojenja bolje utvrđen, naročito tokom dojenja novorođenčadi i prerano rođenih beba.

Hidrohlortiazid se u malim količinama izlučuju u majčino mleko.Visoke doze tiazida koje izazivaju intenzivnu diurezu mogu da inhibiraju produkciju mleka. Upotreba leka Tolucombi se ne preporučuje tokom perioda dojenja. Ukoliko se lek Tolucombi koristi tokom dojenja, trebalo bi ga primeniti najmanjim mogućim dozama.

Fertilitet

U pretkliničkim ispitivanjima nije zabeležen uticaj telmisartana i hidrohlortiazida na plodnost kod muškaraca i žena.

Lek Tolucombi može uticati na sposobnost upravljanja vozilom i rukovanja mašinama. Prilikom uzimanja leka Tolucombi mogu se javiti vrtoglavica ili pospanost.

Sažetak bezbednosnog profila

Najčešće zabeleženo neželjeno dejstvo je ošamućenost. Ozbiljan angioedem se retko javlja može da se javi ozbiljan (≥ 1/10 000 do < 1/1 000).

Ukupna incidenca neželjenih dejstva zabeleženi sa telmisartanom od 80 mg/hidrohlortiazidom od 25 mg bila je slična kao kod telmisartana od 80 mg/hidrohlortiazida od 12,5 mg. Nije utvrđena zavisnost neželjenih dejstva od doze i nisu se pokazale korelacije sa polom, starošću ili rasom pacijenata.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije zabeležene u svim kliničkim ispitivanjima koje su se javljale češće (p ≤ 0,05) sa telmisartanom i hidrohlortiazidom nego sa placebom navedene su prema sistemima organa. Neželjene reakcije za koje se zna da se javljaju sa svakom komponentom kada se daju pojedinačno, ali nisu primećene u kliničkim ispitivanjima mogu da se jave tokom terapije lekom Tolucombi.

Neželjena dejstva koja mogu da se jave tokom terapije sa telmisartanom i hidrohlortiazidom razvrstana su po učestalosti u sledeće grupe:

• veoma često (≥ 1/10),

  - često (≥ 1/100 do < 1/10),

  - povremeno (≥ 1/1.000 do < 1/100),

  - retko (≥ 1/10.000 do < 1/1.000),

  - veoma retko (< 1/10.000),

• nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Unutar svake grupe učestalosti neželjena dejstva su prikazana po opadajućem stepenu ozbiljnosti. Učestalost neželjenih dejstava na pojedine sisteme organa:

Infekcije i infestacije

Retko: bronhitis, faringitis, sinuzitis

Poremećaji imunskog sistema

Retko: pogoršanje ili aktivacija sistemskog lupusa eritematozusa¹

Poremećaji metabolizma i ishrane Povremeno: hipokalemija

Retko: hiperurikemija, hiponatremija

Psihijatrijski poremećaji Povremeno: anksioznost Retko: depresija

Poremećaji nervnog sistema

Često: vrtoglavica Povremeno: sinkopa, parestezija

Retko: nesanica, poremećaji sna

Poremećaji oka

Retko: poremećaji vida, zamućeni vid

Poremećaji uha i labirinta Povremeno: vertigo

Kardiološki poremećaji

Povremeno: tahikardija, aritmije

Vaskularni poremećaji

Povremeno: hipotenzija, ortostatska hipotenzija

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji Povremeno: dispnea

Retko: respiratorni poremećaji (uključujući pneumonitis i edem pluća)

Gastrointestinalni poremećaji

Povremeno: dijareja, suva usta, flatulencija

Retko: bol u abdomenu, konstipacija, dispepsija, povraćanje, gastritis

Hepatobilijarni poremećaji

Retko: abnormalna funkcija jetre/poremećaj jetre²

Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva

Retko: angioedem (i sa fatalnim ishodom), eritem, pruritus, osip, hiperhidroza, urtikarija

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva Povremeno: bol u leđima, mišićni spazmi, mialgija Retko: artralgija, grčenje mišića, bol u udovima

Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki Povremeno: erektilna disfunkcija

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene leka Povremeno: bol u grudima,

Retko: oboljenja slična gripu, bol

Ispitivanja

Povremeno: povećana koncentracija mokraćne kiseline u krvi

Retko: povećana koncentracija kreatinina u krvi, povećana koncentracija kreatinin fosfokinaze u krvi, povećane vrednosti enzima jetre

1 Na osnovu iskustava posle pojave leka na tržištu.

² Za detaljniji opis pogledajte “Opis pojedinih neželjenih reakcija”.

Dodatni podaci o pojedinačnim komponentama

Neželjena dejstva ranije zabeležena sa jednom od pojedinačnih komponenti mogu biti i moguća neželjena dejstva i leka Tolucombi, iako nisu primećena u kliničkim ispitivanjima sa ovim lekom.

Telmisartan:

Neželjena dejstva su se javila sa sličnom učestalošću kod pacijenata koji su dobijali placebo i onih koji su dobijali telmisartan.

Ukupna incidenca neželjenih dejstva zabeležena sa telmisartanom (41,4 %) obično je bila slična kao sa placebom (43,9 %) u istraživanjima kontrolisanim placebom. Sledeće neželjene reakcije, navedene u daljem tekstu, prikupljene su iz svih kliničkih istraživanja sa pacijentima lečenim telmisartanom zbog hipertenzije ili kod pacijenata starijih od 50 godina, sa visokim rizikom od kardiovaskularnih događaja.

Infekcije i infestacije

Povremeno: infekcije gornjeg respiratornog trakta, infekcije urinarnog trakta uključujući cistitis Retko: sepsa uključujući i fatalni ishod³

Poremećaji krvi i limfnog sistema Povremeno: anemija

Retko: eozinofilija, trombocitopenija

Poremećaji imunskog sistema

Retko: reakcije preosetljivosti, anafilaktičke reakcije

Poremećaji metabolizma i ishrane Povremeno: hiperkalemija

Retko: hipoglikemija (kod pacijenata sa dijabetesom)

Kardiološki poremećaji

Povremeno: bradikardija

Poremećaji nervnog sistema

Retko: somnolencija

Respiratororni, torakalni i medijastinalni poremećaji Povremeno: kašalj

Veoma retko: intersticijalna bolest pluća³

Gastrointestinalni poremećaji

Retko: nelagodnost u stomaku Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Retko: ekcem, promene na koži uzrokovane lekovima, promene na koži uzrokovane toksičnim delovanjem lekova

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva Retko: artroza, bol u tetivama

Poremećaji na nivou bubrega i urinarnog sistema

Povremeno: oštećenje bubrega (uključujući akutnu insuficijenciju bubrega)

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene leka Povremeno: astenija

Ispoitivanja

Retko: smanjene vrednosti hemoglobina

³ Za detaljniji opis pogledajte “Opis pojedinih neželjenih reakcija”. Hidrohlortiazid:

Hidrohlortiazid može da izazove ili dovede do egzacerbacije hipovolemije, što može dovesti do disbalansa elektrolita (videti odeljak 4.4).

Neželjene reakcije nepoznate učestalosti zabeležene samo sa primenom hidrohlortiazida uključuju: Infekcije i infestacije

Nepoznato: zapaljenje pljuvačnih žlezda

Neoplazme – benigne, maligne i neodređene (uključujući ciste i polipe)

Nepoznato: nemelanomski kancer kože (bazocelularni karcinom i planocelularni karcinom).

Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema

Retko: trombocitopenija (ponekad sa purpurom)

Nepoznato: aplastična anemija, hemolitična anemija, depresija koštane srži, leukopenija, neutropenija, agranulocitoza

Poremećaji imunskog sistema

Nepoznato: anafilaktične reakcije, preosetljivost

Endokrini poremećaji

Nepoznato: neadekvatna kontrola dijabetesa melitusa

Poremećaji metabolizma i ishrane:

Često: hipomagnezemija

Retko: hiperkalcemija

Veoma retko: hipohloremična alkaloza

Nepoznato: anoreksija, smanjen apetit, disbalans elektrolita, hiperholesterolemija, hiperglikemija, hipovolemija

Psihijatrijski poremećaji

Nepoznato: uznemirenost

Poremećaji nervnog sistema Retko: glavobolja

Nepoznato: ošamućenost

Poremećaji oka

Nepoznato: ksantopsija, akutni glaukom zatvorenog ugla, akutna miopija

Vaskularni poremećaji

Nepoznato: nekrotizirajući vaskulitis

Gastrointestinalni poremećaji Često: mučnina

Nepoznato: pankreatitis, nelagodnost u stomaku

Hepatobilijarni poremećaji

Nepoznato: hepatocelularna žutica, holestatska žutica

Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva

Nepoznato: sindrom sličan lupusu, fotosenzitivne reakcije, kožni vaskulitis, toksična epidermalna nekroliza, multiformni eritem

Poremećaji mišićno-koštanog sistema I vezivnog tkiva Nepoznato: slabost

Poremećaji na nivou bubrega i urinarnog sistema

Nepoznato: intersticijalni nefritis, disfunkcija bubrega, glikozurija

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene leka Nepoznato: pireksija

Ispitivanja

Nepoznato: povećane vrednosti triglicerida

Opis pojedinih neželjenih reakcija

Poremećena funkcija jetre/poremećaj jetre

U većini slučajeva poremećena funkcija jetre i poremećaji jetre iz iskustava nakon pojave telmisartana na tržištu javili su se kod pacijenata japanskog porekla. Veća je verovatnoća da će se ova neželjena dejstva javiti kod pacijenata japanskog porekla.

Sepsa

U istraživanju PRoFESS, primećena je veća incidenca sepse sa telmisartanom u poređenju sa placebom. Ovaj nalaz može biti slučajan ili se dovodi u vezu sa mehanizmom koji trenutno nije poznat (videti odeljak 5.1).

Intersticijalna bolest pluća

Slučajevi intersticijalne bolesti pluća su zabeleženi u postmarketinškom periodu, u vremenskoj povezanosti sa uzimanjem telmisartana. Međutim, uzročna veza nije potvrđena.

Nemelanomski karcinom kože

Na osnovu dostupnih podataka iz epidemioloških studija, između hidrohlorotiazida i nemelanomskog karcinoma kože (NMSC) primećena je povezanost zavisna od kumulativne doze (takođe videti odeljke 4.4 i 5.1).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Dostupni su samo ograničeni podaci kada je u pitanju predoziranje telmisartanom kod ljudi. Stepen do kog se hidrohlortiazid uklanja hemodijalizom još uvek nije utvrđen.

Simptomi: Najistaknutije manifestacije predoziranja telmisartanom bile su hipotenzija i tahikardija; takođe su prijavljeni i bradikardija, vrtoglavica, povraćanje, povećanje koncentracije kreatinina u serumu i akutna insuficijencija bubrega. Predoziranje hidrohlortiazidom povezano je sa padom elektrolita (hipokalemija, hipohloremija) i hipovolemijom do kojih dolazi usled prekomerne diureze. Najčešći znaci i simptomi predoziranja su mučnina i pospanost. Hipokalemija može da dovede do mišićnog spazma i/ili naglašenih aritmija povezanih sa istovremenom primenom glikozida digitalisa ili određenih antiaritmika.

Terapija: Telmisartan se ne uklanja hemodijalizom. Pacijenta treba pažljivo pratiti, a terapija treba da bude simptomatska i suportivna. Terapija će zavisiti od vremena proteklog nakon uzimanja leka i težine simptoma. Preporučene mere uključuju izazivanje povraćanja i/ili ispiranje želuca. Aktivni ugalj može biti koristan u terapiji predoziranja. Treba često proveravati koncentraciju elektrolita i kreatinin u serumu.

Ukoliko dođe do izražene hipotenzije, pacijenta postaviti u ležeći položaj sa glavom naniže. Ukoliko je neophodno, može se dati i.v. infuzija fiziološkog rastvora ili se može primeniti neki drugi metod koji dovodi do povećanja volumena.