VIARITEC 40mg/2mL koncentrat za rastvor za infuziju

Lek VIARITEC je indikovan za lečenje pacijenata sa uznapredovalim kolorektalnim karcinomom:

• u kombinaciji sa 5-fluorouracilom i folinskom kiselinom, kod pacijenata koji nisu prethodno primali terapiju za odmakli stadijum bolesti;

• u monoterapiji, kod pacijenata koji su prethodno neuspešno lečeni standardnim terapijskim protokolom sa 5-fluorouracilom.

  Lek VIARITEC u kombinaciji sa cetuksimabom, je indikovan za lečenje pacijenata sa metastatskim kolorektalnim karcinomom KRAS wild tipa, koji eksprimira receptore za epidermalni faktor rasta (engl. epidermal growth factor receptors – EGFR), a koji prethodno nisu primali terapiju za metastatsku bolest ili su neuspešno lečeni citotoksičnom terapijom koja je uključivala i irinotekan (videti odeljak 5.1).

  Lek VIARITEC u kombinaciji sa 5-fluorouracilom, folinskom kiselinom i bevacizumabom, je indikovan kao prva linija terapije kod pacijenata sa metastatskim karcinomom kolona ili rektuma.

  Lek VIARITEC u kombinaciji sa kapecitabinom, sa ili bez bevacizumaba, je indikovan kao prva linija terapije kod pacijenata sa metastatskim kolorektalnim karcinomom.

Doziranje

Primenjuje se isključivo kod odraslih. Lek VIARITEC rastvor za infuziju treba ubrizgavati u perifernu ili centralnu venu.

Preporučeno doziranje:

U monoterapiji (kod pacijenata koji su već prethodno lečeni):

Preporučena doza leka VIARITEC je 350 mg/m², primenjena u vidu intravenske infuzije koja traje 30-90

minuta, jednom u tri nedelje (videti odeljke 4.4 i 6.6).

U kombinaciji sa drugim lekovima (kod pacijenata koji nisu prethodno lečeni):

Bezbednost i efikasnost leka VIARITEC u kombinaciji sa 5-fluorouracilom (5FU) i folinskom kiselinom (engl. folinic acid, FA) ispitani su u odnosu na sledeći protokol (videti odeljak 5.1):

• lek VIARITEC plus 5FU/FA jednom u dve nedelje

  Preporučena doza leka VIARITEC je 180 mg/m², primenjena u vidu intravenske infuzije koja traje 30-90 minuta, jednom u dve nedelje, a koja je praćena infuzijama folinske kiseline i 5-fluorouracila.

  Za doziranje i način prateće primene cetuksimaba treba konsultovati odgovarajuću dokumentaciju za ovaj lek.

  Standardno, doze irinotekana treba da budu iste kao i u poslednjim ciklusima prethodno korišćenog protokola sa irinotekanom. Irinotekan se ne sme primeniti pre nego što prođe bar jedan sat od završetka infuzije cetuksimaba.

  Kada su u pitanju doziranje i način primene bevacizumaba, treba konsultovati sažetak karakteristika leka za bevacizumab.

  Kada su u pitanju doziranje i način primene kapecitabina u kombinovanoj terapiji, molimo vas da pogledate odeljak 5.1. i treba konsultovati Sažetak karakteristika leka.

  Prilagođavanje doziranja:

  Lek VIARITEC treba primenjivati tek posle odgovarajućeg oporavka, odnosno posle svođenja intenziteta neželjenih dejstava na stepen 0 ili 1, prema NCI-CTC kriterijumima (engl. National Cancer Institute Common Toxicity Criteria), kao i posle potpunog povlačenja dijareje izazvane terapijom.

  Kada se započinje sa novim infuzijama, doza leka VIARITEC, kao i 5FU (ukoliko se i on koristi u lečenju), treba da se smanji u skladu sa najtežim stepenom neželjenih dejstava koji je primećen tokom prethodne infuzije. Lečenje treba da se odloži za 1-2 nedelje da bi se omogućio oporavak od neželjenih dejstava izazvanih terapijom.

  Pri pojavi sledećih neželjenih dejstava, doze lekova VIARITEC, kao i 5FU, (ukoliko se primenjuje) treba smanjiti za 15-20%:

• hematološka toksičnost (neutropenija 4. stepena, febrilna neutropenija (neutropenija 3-4. stepena i povišena temperatura 2-4. stepena), trombocitopenija i leukopenija (4. stepena)).

• nehematološka toksičnost (3-4. stepena).

  Preporuke za podešavanje doze cetuksimaba, kada se daje u kombinaciji sa irinotekanom, treba da odgovaraju smernicama iz prateće dokumentacije za cetuksimab.

  U slučaju primene kombinacije sa kapecitabinom kod pacijenata starosti od 65 godina ili više, preporučuje se smanjenje početne doze kapecitabina na 800 mg/m² dva puta na dan prema Sažetku karakteristika leka za kapecitabin. Preporuke za prilagođavanje doze kod kombinovane terapije potražite i u Sažetku karakteristika leka za kapecitabin.

  Trajanje lečenja:

  Lečenje lekom VIARITEC treba nastaviti sve dok ne dođe do objektivne progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti.

  Posebne populacije pacijenata:

  Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre:

  U monoterapiji: Kod pacijenata sa funkcionalnim statusom ≤ 2 i koncentracijama bilirubina u krvi koje nisu veće od 3 puta od gornje granice normalnih vrednosti, početna doza leka VIARITEC treba da se odredi na osnovu koncentracije bilirubina u krvi. Kod takvih pacijenata sa hiperbilirubinemijom i protrombinskim vremenom većim od 50%, klirens irinotekana je smanjen (videti odeljak 5.2), a rizik od hepatotoksičnosti je povećan. Stoga, kod ovih pacijenata treba svake nedelje redovno kontrolisati celokupnu krvnu sliku.

• Kod pacijenata sa koncentracijama bilirubina koje su do 1,5 puta veće od gornje granice normalnih vrednosti, preporučena doza leka VIARITEC iznosi 350 mg/m².

• Kod pacijenata sa koncentracijama bilirubina koje su 1,5-3 puta veće od gornje granice normalnih vrednosti, preporučena doza leka VIARITEC iznosi 200 mg/m².

• Pacijenti čije koncentracije bilirubina prelaze više od 3 puta od gornje granice normalnih vrednosti ne bi trebalo lečiti lekom VIARITEC (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Nema podataka o lečenju pacijenata sa insuficijencijom jetre lekom VIARITEC u kombinaciji sa drugim lekovima.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega:

Lek VIARITEC se ne preporučuje kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, pošto nema posebnih studija na ovoj populaciji pacijenata. (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Stariji pacijenti:

Nema posebnih farmakokinetičkih studija na starijim pacijentima. Međutim, treba pažljivo odabrati

dozu, kada je ova populacija u pitanju, zbog češćeg slabljenja bioloških funkcija kod starijih. Ova grupa pacijenata zahteva intenzivniji nadzor (videti odeljak 4.4).

Pedijatrijska populacija:

Bezbednost i efikasnost irinotekana kod pedijatrijskih pacijenata još nije ustanovljena jer nema raspoloživih podataka.

Način primene:

Potreban je oprez pri rukovanju i primeni leka.

Za uputstvo o razblaživanju leka pre primene videti odeljak 6.6.

• Hronična inflamatorna bolest creva i/ili opstrukcija creva (videti odeljak 4.4);

• Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1;

• Dojenje (videti odeljke 4.4 i 4.6);

• Koncentracija bilirubina povećana više od 3 puta u odnosu na gornju granicu normalnih vrednosti (videti odeljak 4.4);

• Teško oštećenje koštane srži;

• Funkcionalni status (prema skali Svetske zdravstvene organizacije) > 2;

• Istovremena primena sa lekovima, koji sadrže ekstrakt kantariona (videti odeljak 4.5).;

• Primena živih atenuisanih vakcina (videti odeljak 4.5).

  Za druge kontraindikacije koje se odnose na cetuksimab ili bevacizumab ili kapecitabin treba konsultovati prateću dokumentaciju za ove lekove.

Upotrebu leka VIARITEC treba ograničiti na jedinice specijalizovane za primenu citotoksičnih lekova, i lek VIARITEC treba primenjivati samo pod nadzorom lekara posebno obučenih za hemioterapiju kancera.

Uzimajući u obzir prirodu i učestalost neželjenih događaja, lek VIARITEC treba propisati u sledećim slučajevima samo posle procene odnosa očekivane koristi i mogućih terapijskih rizika:

• kod pacijenata sa prisutnim faktorom rizika, posebno kod onih sa performans statusom koji je jednak 2 (skala Svetske zdravstvene organizacije).

• u određenim, retkim slučajevima gde se smatra malo verovatnim da se pacijenti pridržavaju preporuka u vezi sa zbrinjavanjem neželjenih događaja (u slučaju pojave odložene dijareje, terapija zaustavljanja dijareje treba da počne odmah i da traje dovoljno dugo, uključujući i unos velike količine tečnosti). Kod takvih pacijenata neophodan je strogi intrahospitalni nadzor.

  Kada se lek VIARITEC koristi u monoterapiji, obično se propisuje kao tronedeljni režim (davanje leka jednom u tri nedelje). Međutim, može se razmotriti i primena leka svake nedelje (videti odeljak 5) kod pacijenata koji zahtevaju intenzivniji nadzor ili kod kojih postoji poseban rizik od teške neutropenije.

  Odložena dijareja:

  Pacijente treba upoznati sa rizikom od pojave odložene dijareje do koje dolazi posle više od 24 sata od primene leka VIARITEC i u bilo kom momentu pre sledećeg ciklusa. U monoterapiji, prva tečna stolica se javljala sa medijanom od 5 dana posle infuzije leka VIARITEC. Pacijenti treba odmah da obaveste lekara o pojavi ove dijareje i da odmah započnu sa odgovarajućom terapijom.

  Pacijenti sa povećanim rizikom od pojave dijareje su oni koji su već bili podvrgnuti radioterapiji abdomena i male karlice, oni sa hiperleukocitozom na početku lečenja, zatim pacijenti sa performans statusom ≥ 2, kao i osobe ženskog pola. Ako se ne leči sa odgovarajućom terapijom, dijareja može biti opasna po život, posebno kod pacijenata koji istovremeno imaju i neutropeniju.

  Čim se pojavi prva tečna stolica, pacijent treba da počne da pije velike količine pića koja sadrže elektrolite i da odmah započne sa odgovarajućom terapijom za zaustavljanje dijareje. Terapiju za zaustavljanje dijareje propisuje lekar sa odeljenja na kome je primenjen lek VIARITEC. Posle otpusta iz bolnice, pacijent treba da se snabde propisanim lekom, tako da može da započne lečenje dijareje čim se ona pojavi. Osim toga, pacijenti treba da obaveste svog lekara ili odeljenje gde se lek VIARITEC primenjuje, kada se/da li se dijareja pojavila.

  Prema aktuelnim preporukama, terapija dijareje sastoji se od visokih doza loperamida (4 mg u prvoj dozi, a zatim po 2 mg na dva sata). Ova terapija treba da se nastavi 12 sata nakon poslednje tečne stolice i ne treba je menjati. Ni u kom slučaju, ove doze loperamida ne treba davati duže od 48 sata bez prekida zbog rizika od pojave paralitičkog ileusa, niti terapija loperamidom treba da traje kraće od 12 sata.

  Terapiju za zaustavljanje dijareje treba dopuniti profilaktičkom primenom antibiotika širokog spektra kada je dijareja udružena sa teškom neutropenijom (broj neutrofila < 500 ćelija/mm³).

  Osim antibiotske terapije, u lečenju dijareje preporučuje se i hospitalizacija u sledećim slučajevima:

• dijareja udružena sa povišenom telesnom temperaturom (groznicom),

• teška dijareja (koja zahteva intravensku hidrataciju),

• dijareja koja traje duže od 48 h posle započinjanja terapije visokim dozama loperamida.

  Loperamid ne treba davati u profilaktičke svrhe, čak ni kod pacijenata koji su već imali odloženu dijareju tokom prethodnih ciklusa.

  Kod pacijenata koji su imali tešku dijareju, preporučuje se smanjenje doze za naredne cikluse (videti odeljak 4.2).

  Hematologija:

  U kliničkim studijama, učestalost neutropenije stepena 3 i 4 prema NCI-CTC kriterijumima bila je značajno veća kod pacijenata koji su prethodno bili podvrgnuti radioterapiji male karlice/abdomena u odnosu na pacijente koji nisu bili na radioterapiji. Verovatnoća pojave neutropenije stepena 3 ili 4 tokom prvog ciklusa kod pacijenata sa ukupnim bilirubinom u serumu od 1,0 mg/dL ili više na početku lečenja takođe je značajno veća nego kod pacijenata sa koncentracijama bilirubina manjim od 1,0 mg/dL.

  Svake nedelje treba kontrolisati celokupnu krvnu sliku tokom lečenja lekom VIARITEC. Pacijenti treba da budu upoznati sa rizikom od pojave neutropenije i značajem pojave povišene telesne temperature (groznice). Febrilnu

  neutropeniju (temperatura > 38°C i broj neutrofila ≤ 1000 ćelija/mm³) treba odmah lečiti intrahospitalno antibioticima širokog spektra za intravensku primenu.

  Kod pacijenata koji su imali teške hematološke događaje, preporučuje se smanjenje doze za sledeći ciklus davanja leka (videti odeljak 4.2).

  Kod pacijenata sa teškom dijarejom, povećan je rizik od infekcija i hematotoksičnosti. Potrebna je kontrola celokupne krvne slike kod pacijenata sa teškom dijarejom.

  Pacijenti sa smanjenom aktivnošću UGT1A1:

  Pacijenti koji su UGT1A1 slabi metabolizeri, kao što su pacijenti sa Gilbert-ovim sindromom (npr. homozigot za UGT1A1*28 ili *6 varijante) su u povećanom riziku od teške neutropenije i dijareje nakon lečenja irinotekanom. Ovaj rizik se povećava sa nivoom doze irinotekana.

  Iako precizno smanjenje doze u početnoj dozi nije ustanovljeno, smanjenu početnu dozu irinotekana bi trebalo razmotriti kod pacijenata koji su UGT1A1 slabi metabolizeri, naročito kod pacijenata kod kojih su primenjene doze > 180 mg/m² ili slabih pacijenata. Treba uzeti u obzir primenljive kliničke smernice za dozne preporuke u ovoj populaciji pacijenata. Naredne doze se mogu povećavati na osnovu individualne tolerancije pacijenta na lečenje.

  UGT1A1 genotipizacija se može koristiti da bi se identifikovali pacijenti sa povećanim rizikom od teške neutropenije i dijareje, međutim, klinička korist od genotipizacije pre lečenja je neizvesna, pošto UGT1A1 polimorfizam ne objašnjava svu toksičnost zapaženu tokom terapije irinotekanom (videti odeljak 5.2).

  Oštećenje funkcije jetre:

  Testove za proveru funkcije jetre treba izvoditi na početku lečenja i pre svakog ciklusa.

  Celokupnu krvnu sliku treba kontrolisati jednom nedeljno kod pacijenata sa koncentracijama bilirubina koje su 1,5-3 puta veće od gornje granice normalnih vrednosti, zbog toga što je kod tih pacijenata smanjen klirens irinotekana (videti odeljak 5.2) i time je povećan rizik od hematotoksičnosti. Za pacijente sa koncentracijama bilirubina koje su > 3 puta povećane u odnosu na gornju granicu normalnih vrednosti (videti odeljak 4.3).

  Mučnina i povraćanje:

  Preporučuje se profilaktička primena antiemetika pre svakog ciklusa primene leka VIARITEC. Mučnina i povraćanje su često prijavljeni. Pacijente sa povraćanjem koje je udruženo sa odloženom dijarejom treba što pre hospitalizovati u cilju lečenja.

  Akutni holinergički sindrom:

  Ukoliko dođe do pojave akutnog holinergičkog sindroma (definiše se kao rana pojava dijareje, uz brojne druge znakove i simptome kao što su znojenje, grčevi u trbuhu, mioza i pojačana salivacija), potrebno je primeniti atropin-sulfat (0,25 mg, supkutano) osim ako nije klinički kontraindikovan (videti odeljak 4.8).

  Ovi simptomi se mogu uočiti tokom ili odmah nakon primene infuzije irinotekana, a smatra se da su povezani sa antiholinesteraznom aktivnošću nepromenjenog leka i očekuje se da će se češće javljati pri primeni većih doza irinotekana.

  Potreban je i oprez kod pacijenata sa astmom. Kod pacijenata koji su imali akutnu i tešku formu holinergičkog sindroma preporučuje se profilaktička primena atropin-sulfata uz primenu naknadnih doza leka VIARITEC.

  Respiratorni poremećaji:

  Povremeno, tokom lečenja lekom irinotekan može doći do pojave intersticijalne bolesti pluća koja se manifestuje plućnim infiltratima. Intersticijalna bolest pluća može biti smrtonosna. Faktori rizika koji su verovatno povezani sa razvojem intersticijalne bolesti pluća uključuju korišćenje pneumotoksičnih lekova, radioterapiju i primenu faktora stimulacije kolonija. Potrebno je intenzivno praćenje respiratornih simptoma kod pacijenata sa faktorima rizika pre i tokom lečenja lekom irinotekan.

  Ekstravazacija:

  Iako irinotekan nije poznat vezikant, treba voditi računa da se izbegne ekstravazacija i treba pratiti mesto primene infuzije na pojavu znakova inflamacije. Ukoliko dođe do ekstravazacije, preporučuje se ispiranje mesta primene i primena leda.

  Stariji pacijenti:

  Zbog češće pojave slabljenja bioloških funkcija, posebno funkcije jetre, kod starijih pacijenata, potreban je oprez pri izboru doza leka VIARITEC kod ove grupe pacijenata (videti odeljak 4.2).

  Hronična inflamatorna bolest creva i/ili opstrukcija creva:

  Pacijenti ne smeju primati lek VIARITEC sve dok traje opstrukcija creva (videti odeljak 4.3).

  Funkcija bubrega:

  Zabeleženo je povećanje vrednosti kreatinina u serumu ili azota u krvi poreklom iz uree. Zabeleženi su i slučajevi akutne bubrežne insuficijencije. Ovi događaji su generalno pripisivani komplikacijama usled infekcije ili dehidrataciji izazvanoj mučninom, povraćanjem, ili dijarejom. Takođe su prijavljeni i retki slučajevi poremećaja funkcije bubrega usled sindroma lize tumora.

  Radioterapija:

  Kod pacijenata koji su prethodno bili podvrgnuti radioterapiji male karlice/abdomena postoji povećan rizik od mijelosupresije nakon primene irinotekana. Potreban je oprez lekara prilikom lečenja pacijenata koji su prethodno primali radioterapiju u velikim dozama (npr. >25% ozračene koštane srži tokom 6 nedelja pre započinjanja terapije irinotekanom). Kod ove populacije može biti potrebno prilagođavanje doze (videti odeljak 4.2).

  Kardiološki poremećaji:

  Nakon terapije irinotekanom zabeleženi su događaji povezani sa ishemijom miokarda, predominantno kod pacijenata koji imaju kardiološka oboljenja, druge poznate faktore rizika za kardiološka oboljenja ili su prethodno primali citotoksičnu hemioterapiju (videti odeljak 4.8).

  Shodno tome, pacijente sa poznatim faktorima rizika potrebno je intenzivno pratiti i preduzeti mere u cilju smanjivanja svih faktora rizika koji se mogu modifikovati (npr. pušenje, hipertenzija i hiperlipidemija).

  Vaskularni poremećaji:

  Primena irinotekana retko može biti povezana sa tromboembolijskim događajima (plućna embolija, tromboza vena i tromboembolija arterija) kod pacijenata koji pored postojeće neoplazme imaju višestruke faktore rizika.

  Ostalo:

  Istovremena primena irinotekana sa jakim inhibitorom (npr. ketokonazol) ili induktorom CYP3A4 (npr. rifampicin, karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, apalutamid) može izmeniti metabolizam irinotekana i treba je izbegavati (videti odeljak 4.5).

  Retki slučajevi bubrežne insuficijencije, hipotenzije ili cirkulatornog šoka zapaženi su kod pacijenata koji su imali epizode dehidratacije izazvane dijarejom i/ili povraćanjem, ili sepsu.

  Kontracepcija kod žena u reproduktivnom periodu/muškaraca:

  Usled genotoksičnog potencijala, treba savetovati žene u reproduktivnom periodu da koriste visoko efektivne mere kontracepcije tokom lečenja, kao i 6 meseci nakon poslednje primljene doze irinotekana.

  Usled genotoksičnog potencijala, treba savetovati muškarce sa partnerkama u reproduktivnom periodu da koriste efikasnu meru kontracepcije tokom lečenja, kao i 3 meseca nakon poslednje primljene doze irinotekana (videti odeljak 4.6).

  Dojenje

  Zbog mogućnosti javljanja neželjenih reakcija kod odojčadi, dojenje bi trebalo prekinuti tokom primene leka VIARITEC (videti odeljke 4.3 i 4.6).

  Ovaj lek sadrži sorbitol (videti odeljak 2). Sorbitol je izvor fruktoze. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije fruktoze (engl. hereditary fructose intolerance, HFI) ne smeju koristiti ovaj lek ukoliko nije isključivo neophodno.

  Odojčad i mala deca (mlađa od dve godine) možda još nemaju dijagnostikovano nasledno oboljenje intolerancije fruktoze. Lekovi (koji sadrže sorbitol/fruktozu) koji se daju intravenski mogu biti opasni po život i moraju biti kontraindikovani u ovoj populaciji, osim ukoliko postoji velika klinička potreba i nema dostupnih zamenljivih lekova.

  Pre primene ovog leka potrebno je od svakog pacijenta uzeti detaljnu anamnezu s obzirom na simptome retkog naslednog oboljenja intolerancije fruktoze.

  Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, tj. suštinski je ,,bez natrijuma“.

Istovremena primena lekova koja je kontraindikovana (videti odeljak 4.3)

Kantarion:

Kantarion smanjuje koncentraciju aktivnog metabolita irinotekana, SN-38, u plazmi. U maloj farmakokinetičkoj studiji (n = 5), u kojoj je irinotekan u dozi od 350 mg/m² bio primenjen u kombinaciji sa kantarionom (Hypericum perforatum) u dozi od 900 mg, došlo je do smanjenja koncentracija u plazmi SN-38 (aktivnog metabolita irinotekana) za 42%. Zbog toga se kantarion ne sme primenjivati sa lekom irinotekan.

Žive atenuisane vakcine (npr. vakcina protiv žute groznice):

Rizik od generalizovane reakcije na vakcine, sa mogućim smrtnim ishodom. Istovremena primena je kontraindikovana tokom terapije lekom irinotekan i 6 meseci nakon završetka hemioterapije. Mrtve ili inaktivirane vakcine mogu se primeniti; ipak, odgovor na takve vakcine može biti oslabljen.

Istovremena primena lekova koja se ne preporučuje (videti odeljak 4.4)

Istovremena primena irinotekana sa snažnim inhibitorima ili induktorima citohroma P450 3A4 (CYP3A4) može dovesti do promene u metabolizmu leka irinotekan i treba je izbegavati (videti odeljak 4.4):

Snažni induktori CYP3A4 i/ili UGT1A1 uključujući lekove (npr. rifampicin, karbamazepin, fenobarbital, fenitoin ili apalutamid):

Rizik od smanjene izloženosti leku irinotekan, SN-38 i SN-38 glukuronidu i smanjenja farmakodinamskog dejstva. Nekoliko studija pokazalo je da istovremena primena CYP3A4-induktora iz grupe antikonvulzivnih lekova može dovesti do smanjenja izloženosti irinotekanu, SN-38 i SN-38 glukuronidu i smanjiti njihovo farmakodinamsko dejstvo. Dejstva ovih antikonvulzivnih lekova ispoljavala su se smanjenjem PIK vrednosti za SN-38 i SN-38 glukuronid za 50% i više. Osim indukcije CYP3A4 enzima, u smanjenju izloženosti irinotekanu i njegovim metabolitima ulogu ima i pojačana glukuronidacija, kao i povećana bilijarna ekskrecija. Dodatno kod fenitoina: Rizik od egzacerbacije konvulzija usled smanjene resorpcije fenitoina u crevima uzrokovane primenom citotoksičnih lekova.

Snažni inhibitori CYP3A4 (npr. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, inhibitori proteaza, klaritromicin, eritromicin, telitromicin):

Jedna studija je pokazala da istovremena primena ketokonazola dovodi do smanjenja PIK vrednosti za metabolit APC za 87% i do povećanja PIK vrednosti za SN-38 za 109% u poređenju sa monoterapijom irinotekanom.

UGT1A1 inhibitori (npr. atazanavir, ketokonazol, regorafenib):

Rizik od povećane sistemske izloženosti aktivnom metabolitu irinotekana, SN-38. Lekari moraju ovo uzeti u obzir ukoliko se istovremena primena ova dva leka ne može izbeći.

Drugi CYP3A4 inhibitori (npr. krizotinib, idelalisib):

Rizik od povećane toksičnosti irinotekana, zbog smanjenog metabolizma irinotekana izazvanog krizotinibom ili idelalisibom.

Mere opreza

Antagonisti vitamina K:

Povećani rizik od hemoragije i trombotičnih događaja kod pacijenata sa tumorima. Ukoliko su indikovani antagonisti vitamina K, potrebno je češće praćenje vrednosti INR (engl. International Normalised Ratio).

Istovremena primena koju je potrebno razmotriti

Imunosupresivni lekovi (npr. ciklosporin, takrolimus):

Povećana imunosupresija sa rizikom od limfoproliferacije.

Neuromuskularni blokatori:

Ne mogu se isključiti interakcije između irinotekana i neuromuskularnih blokatora. Pošto irinotekan ima antiholinesteraznu aktivnost, lekovi sa antiholinesteraznom aktivnošću mogu produžiti trajanje neuromišićne blokade izazvane suksametonijumom i antagonizovati neuromišićnu blokadu izazvanu nedepolarizirajućim miorelaksansima.

Druge kombinacije

5-fluorouracil/folinska kiselina:

Istovremena primena kombinacije 5-fluorouracil/folinska kiselina u kombinovanom režimu ne menja farmakokinetiku irinotekana.

Bevacizumab:

Rezultati namenske studije interakcija između lekova nisu pokazali značajan uticaj bevacizumaba na farmakokinetiku irinotekana i njegovog aktivnog metabolita SN-38. Ipak, ovo ne isključuje povećanje toksičnosti usled njihovih farmakoloških dejstava.

Cetuksimab:

Nema dokaza da se bezbednosni profil irinotekana menja pod uticajem cetuksimaba i obrnuto.

Antineoplastični agensi (uključujući flucitozin kao prolek 5-fluorouracila):

Neželjene reakcije irinotekana, kao što je mijelosupresija, mogu biti pogoršane usled primene drugih antineoplastičnih agenasa koji imaju sličan profil neželjenih dejstava.

Kontracepcija

Usled genotoksičnog potencijala, treba savetovati žene u reproduktivnom periodu da koriste visoko efektivnu kontracepciju tokom lečenja, kao i 6 meseci nakon poslednje primljene doze irinotekana (videti odeljak 4.4).

Usled gentotoksičnog potencijala, treba savetovati muškarce sa partnerkama u reproduktivnom periodu da koriste visoko efektivnu kontracepciju tokom lečenja, kao i 3 meseca nakon poslednje primljene doze irinotekana (videti odeljak 4.4).

Trudnoća

Postoji ograničen broj podataka o upotrebi irinotekana kod trudnica. Za irinotekan je pokazano da je embriotoksičan i teratogen kod životinja (videti odeljak 5.3). Stoga, na osnovu rezultata ispitivanja na

životinjama i mehanizmu dejstva irinotekana, lek VIARITEC se ne treba koristiti tokom trudnoće ukoliko nije preko potreban.

Žene u reproduktivnom periodu ne bi trebalo da otpočinju terapiju irinotekanom sve dok se trudnoća ne isključi. Trudnoću bi trebalo izbegavati ukoliko bilo ko od partnera prima irinotekan.

Dojenje

Dostupni podaci su ograničeni ali ukazuju da se irinotekan i njegovi metaboliti izlučuju u majčino mleko. Stoga, zbog mogućnosti neželjenih reakcija kod odojčadi, dojenje se mora prekinuti tokom lečenja lekom VIARITEC (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Plodnost

Nema podataka o uticaju irinotekana na plodnost kod ljudi. Kod životinja su zabeležena neželjena dejstva irinotekana na plodnost mladunaca (videti odeljak 5.3). Pre otpočinjanja terapije lekom VIARITEC treba razmotriti savetovanje pacijenata po pitanju očuvanja polnih ćelija (gameta).

Lek VIARITEC ima umeren uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Pacijente treba upozoriti na mogućnost pojave vrtoglavice ili poremećaja vida, koji mogu da se jave u periodu od 24 sata posle primene leka VIARITEC i savetovati ih da ne upravljaju vozilima ni rukuju mašinama ukoliko do ovih simptoma dođe.

Kliničke studije

Podaci o neželjenim reakcijama su intenzivno prikupljani tokom kliničkih studija kod pacijenata sa metastatskim kolorektalnim karcinomom; učestalost je prikazana u nastavku teksta. Očekuje se da će neželjene reakcije za druge indikacije biti slične kao kod kolorektalnog karcinoma.

Najčešće (≥ 1/10) neželjene reakcije irinotekana koje ograničavaju dozu su odložena dijareja (koja se pojavljuje više od 24 h posle primene leka) i poremećaji krvi uključujući neutropeniju, anemiju i trombocitopeniju.

Neutropenija je toksični uticaj koji ograničava dozu. Neutropenija je bila reverzibilna i nije imala kumulativni karakter; medijana pojave najmanjeg broja neutrofila iznosila je 8 dana, bez obzira da li je lek bio korišćen u monoterapiji ili kombinovanoj terapiji.

Težak akutni holinergički sindrom prolaznog karaktera zabeležen je veoma često.

Glavni simptomi definisani su kao rana dijareja i različiti drugi simptomi, kao što su bolovi u trbuhu, znojenje, mioza i pojačana salivacija, koji se javljaju tokom prvih 24 sata od primene infuzije irinotekana. Ovi simptomi se povlače nakon primene atropina (videti odeljak 4.4).

Monoterapija

Sledeće neželjene reakcije za koje se smatra da su moguće ili verovatno povezane sa primenom irinotekana prijavljene su kod 765 pacijenata koji su lek dobijali u preporučenoj dozi od 350 mg/m² u monoterapiji. U

okviru svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su prikazane prema opadajućoj ozbiljnosti. Učestalost je definisana na sledeći način: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), retko (≥ 1/10000 do < 1/1000) i veoma retko (< 1/10000).

Opis odabranih neželjenih reakcija (monoterapija):

Teška dijareja zabeležena je kod 20% pacijenata koji su sledili preporuke za zbrinjavanje dijareje. Od ciklusa koji su se mogli proceniti, 14% je imalo tešku dijareju. Medijana pojave prve tečne stolice bila je pet dana posle infuzije irinotekana.

Teška mučnina i povraćanje zabeleženi su kod oko 10% pacijenata lečenih antiemeticima. Zabeležena je pojava konstipacije kod manje od 10% pacijenata.

Neutropenija je zapažena kod 78,7% pacijenata i bila je teška (broj neutrofila < 500 ćelija/mm³) kod 22,6%

pacijenata. Od ciklusa koji su se mogli proceniti, 18% je imalo broj neutrofila manji od 1000 ćelija/mm³, uključujući i 7,6% sa brojem neutrofila koji je bio manji od 500 ćelija/mm³.

Potpuni oporavak obično je postizan do 22. dana.

Povišena telesna temperatura sa teškom neutropenijom prijavljena je kod 6,2% pacijenata i u 1,7% ciklusa.

Infekcije su se dešavale kod približno 10,3% pacijenata (2,5% ciklusa), bile su udružene sa teškom neutropenijom kod oko 5,3% pacijenata (1,1% ciklusa) i završile su se smrtnim ishodom u 2 slučaja.

Anemija je prijavljena kod oko 58,7% pacijenata (8% sa hemoglobinom < 8 g/dL i 0,9% sa hemoglobinom < 6,5 g/dL).

Trombocitopenija (< 100000 ćelija/mm³) je primećena kod 7,4% pacijenata i u 1,8% ciklusa, sa 0,9% pacijenata čiji je broj trombocita bio ≤ 50000 ćelija/mm³ i 0,2% ciklusa.

Kod skoro svih pacijenata do 22. dana je došlo do oporavka.

Akutni holinergički sindrom

Težak akutni holinergički sindrom prolaznog karaktera primećen je kod 9% pacijenata lečenih u monoterapiji.

Astenija je bila teška kod manje od 10% pacijenata na monoterapiji. Uzročna veza sa lekom irinotekan nije bila jasno utvrđena.

Povišena temperatura u odsustvu infekcije i bez prateće teške neutropenije pojavila se kod 12% pacijenata lečenih u monoterapiji.

Laboratorijska ispitivanja

U odsustvu progresivnih metastaza u jetri, primećeno je prolazno i blago do umereno povećanje vrednosti transaminaza (kod 9,2% pacijenata), alkalne fosfataze (8,1%) ili bilirubina (1,8%) u serumu.

Prolazno i blago do umereno povećanje koncentracije kreatinina u serumu, primećeno je kod 7,3% pacijenata. Kombinovana terapija

Neželjene reakcije opisane u ovom odeljku odnose se na irinotekan.

Nema dokaza da na bezbednosni profil irinotekana utiče cetuksimab i obrnuto. U kombinaciji sa cetuksimabom, dodatne prijavljene neželjene reakcije bile su očekivane za cetuksimab (npr. akneiformni dermatitis 88%). Za više podataka o neželjenim reakcijama na irinotekan u kombinaciji sa cetuksimabom treba pogledati odgovarajući Sažetak karakteristika leka.

Neželjene reakcije na lek zabeležene kod pacijenata lečenih kapecitabinom u kombinaciji sa irinotekanom, pored onih zabeleženih pri monoterapiji kapecitabinom ili onih koje se pojavljuju sa većom učestalošću pri istovremenoj primeni od onih koje se javljaju pri monoterapiji kapecitabinom, uključuju: Veoma česte neželjene reakcije svih stepena:

tromboza/embolizam; Česte neželjene reakcije svih stepena: reakcija preosetljivosti, ishemija srca/infarkt miokarda; Česte neželjene reakcije stepena 3 i stepena 4: febrilna neutropenija. Za potpune podatke o neželjenim reakcijama kapecitabina treba konsultovati Sažetak karakteristika leka za kapecitabin.

Neželjene reakcije stepena 3 i stepena 4 zabeležene kod pacijenata lečenih kapecitabinom u kombinaciji sa irinotekanom i bevacizumabom pored onih zabeleženih pri monoterapiji kapecitabinom ili koje se pojavljuju sa većom učestalošću pri istovremenoj primeni od onih koje se javljaju pri monoterapiji kapecitabinom uključuju: Česte neželjene reakcije stepena 3 i stepena 4: neutropenija, tromboza/embolizam, hipertenzija i ishemija srca/ infarkt miokarda. Za potpune podatke o neželjenim reakcijama kapecitabina i bevacizumaba treba pogledati odgovarajuće Sažetke karakteristika leka kapecitabina i bevacizumaba.

Razvoj hipertenzije stepena 3 predstavlja najznačajniji rizik za dodavanje bevacizumaba bolus terapiji irinotekan/5-FU/FA. Pored toga, kod pacijenata na ovom režimu hemioterapije zabeležen je manji porast neželjenih događaja stepena 3 i 4 kao što su dijareja i leukopenija u odnosu na pacijente na bolus terapiji irinotekan/5-FU/FA. Za više podataka o neželjenim reakcijama na irinotekan u kombinaciji sa bevacizumabom treba pogledati odgovarajući Sažetak karakteristika leka bevacizumaba.

Primena irinotekana je ispitivana u terapiji metastatskog kolorektalnog karcinoma u kombinaciji sa 5-FU i FA.

Bezbednosni podaci o neželjenim reakcijama iz kliničkih studija pokazuju veoma često zabeležene neželjene događaje stepena 3 ili 4 prema NCI kriterijumima koji su moguće ili verovatno povezani sa primenom leka u okviru poremećaja krvi i limfnog sistema, gastrointestinalnih poremećaja i poremećaja kože i potkožnog tkiva, prema MedDRA klasifikaciji sistema organa.

Sledeće neželjene reakcije za koje se smatra da su moguće ili verovatno povezane sa primenom irinotekana prijavljene su kod 145 pacijenata koji su dobijali irinotekan u kombinaciji sa 5 FU/FA svake dve nedelje u preporučenoj dozi od 180 mg/m².

Opis odabranih neželjenih reakcija (kombinovana terapija):

Teška dijareja zabeležena je kod 13,1% pacijenata koji su sledili preporuke za zbrinjavanje dijareje. Od ciklusa koji su se mogli proceniti, 3,9% je imalo tešku dijareju.

Zabeležena je manja incidencija teške mučnine (2,1% pacijenata) i povraćanja (2,8% pacijenata). Zabeležena je pojava konstipacije koja se odnosi na irinotekan i/ili loperamid kod 3,4% pacijenata.

Neutropenija je primećena kod 82,5% pacijenata i bila je teška (broj neutrofila < 500 ćelija/mm³ ) kod 9,8% pacijenata. Od ciklusa koji su se mogli proceniti, broj neutrofila kod 67,3% bio je manji od 1000 ćelija/mm³, među kojima je i 2,7% sa brojem neutrofila koji je manji od 500 ćelija/mm³. Do potpunog oporavka dolazilo je

tokom 7-8 dana.

Povišena temperatura sa teškom neutropenijom prijavljena je kod 3,4% pacijenata i u 0,9% ciklusa.

Infekcije su se dešavale kod približno 2% pacijenata (0,5% ciklusa), bile su udružene sa teškom neutropenijom kod oko 2,1% pacijenata (0,5% ciklusa) i završile su se smrtnim ishodom u jednom slučaju.

Anemija je prijavljena kod 97,2% pacijenata (2,1% sa hemoglobinom <8 g/dL).

Trombocitopenija (< 100000 ćelija/mm³) primećena je kod 32,6% pacijenata i u 21,8% ciklusa. Nije bilo slučajeva teške trombocitopenije (< 50000 ćelija/mm³).

Akutni holinergički sindrom Težak akutni holinergički sindrom prolaznog karaktera primećen je kod 1,4% pacijenata na kombinovanoj terapiji.

Astenija je bila teška kod 6,2% pacijenata lečenih kombinovanom terapijom. Uzročna veza sa irinotekanom nije bila jasno utvrđena.

Povišena telesna temperatura u odsustvu infekcije i bez prateće teške neutropenije javila se kod 6,2% pacijenata sa kombinovanom terapijom.

Laboratorijska ispitivanja U odsustvu progresivnih metastaza u jetri, primećene su prolazne serumske vrednosti (stepen 1 i stepen 2) ALT (kod 15% pacijenata), AST (11%), alkalne fosfataze (11%) i bilirubina (10%). Prolazni porast istih vrednosti gradusa 3 zabeležen je, redom, u 0%, 0%, 0% i 1% slučajeva, dok porasta ovih vrednosti stepena 4 nije bilo.

Porast vrednosti amilaze i/ili lipaze prijavljen je veoma retko.

Prijavljeni su i retki slučajevi hipokalemije i hiponatremije, uglavnom u vezi sa dijarejom i povraćanjem.

DRUGE NEŽELJENE REAKCIJE ZABELEŽENE U KLINIČKIM STUDIJAMA PRILIKOM PRIMENE IRINOTEKANA JEDNOM NEDELJNO

Sledeći neželjeni događaji povezani sa primenom leka prijavljeni su tokom kliničkih studija sa irinotekanom: bol, sepsa, poremećaj rektuma, gastrointestinalna kandidijaza, hipomagnezemija, osip, kožni simptomi, poremećaj hoda, konfuzija, glavobolja, sinkopa, naleti crvenila, bradikardija, infekcije urinarnog trakta, bol u dojkama, povećanje GGTP, ekstravazacija, sindrom lize tumora, kardiovaskularni poremećaji (angina pektoris, srčani zastoj, infarkt miokarda, ishemija miokarda, periferna vaskularna bolest, vaskularna bolest) i tromboembolijski događaji (tromboza arterija, moždani udar, cerebrovaskularni događaj, duboka venska tromboza, periferna embolija, embolija pluća, tromboflebitis, tromboza i iznenadna smrt) (videti odeljak 4.4).

POSTMARKETINŠKO PRAĆENJE

Učestalost iz postmarketinškog praćenja je nepoznata (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

• Pseudomembranozni kolitis, od kojih je jedan slučaj bio

• Sepsa

• Gljivične infekcije^*

• Virusne infekcije^†

• Trombocitopenija sa pojavom antitrombocitnih antitela

• Reakcije preosetljivosti

• Anafilaktička reakcija

• Dehidratacija (usled dijareje i povraćanja)

• Hipovolemija

• Poremećaji govora, obično prolazni, a u pojedinim

• Parestezija

• Nevoljne kontrakcije mišića

• Hipertenzija (tokom ili nakon infuzije)

• Kardiocirkulatorni šok^‡

• Hipotenzija^‡

• Intersticijska bolest pluća sa plućnim infiltratima javlja

• Dispneja (videti odeljak 4.4)

• Štucanje

• Opstrukcija creva

• Ileus: prijavljeni su slučajevi ileusa bez prethodnog kolitisa

• Megakolon

• Gastrointestinalno krvarenje

• Kolitis; U pojedinim slučajevima sa komplikacijama

• Tiflitis

• Ishemijski kolitis

• Ulcerativni kolitis

• Simptomatsko ili asimptomatsko povećanje vrednosti enzima pankreasa

• Perforacija creva

• Steatohepatitis

• Hepatička steatoza

• Kožne reakcije

• Grčevi mišića

• Oštećenje funkcije bubrega i akutna bubrežna

• Bubrežna insuficijencija^‡

• Reakcije na mestu primene infuzije

• Povećanje vrednosti amilaze

• Povećanje vrednosti lipaze

• Hipokalemija

• Hiponatremija, uglavnom povezana sa dijarejom i povraćanjem

• Povećanje vrednosti transaminaza (AST i ALT) u odsustvu progresivnih metastaza u jetri, prijavljeno je

* npr. pneumonija izazvana Pneumocystis jirovecii, bronhopulmonarna aspergiloza, sistemska kandidijaza

† npr. Herpes zoster, influenca, reaktivacija hepatitisa B, kolitis izazvan citomegalovirusom

‡ Sporadični slučajevi bubrežne insuficijencije, hipotenzije ili kardiocirkulatornog šoka opisani su kod pacijenata

koji su imali epizode dehidratacije udružene sa dijarejom i/ili povraćanjem, ili sepsom.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Simptomi

Postoje izveštaji o predoziranju, u dozama koje su približno dva puta veće od preporučenih terapijskih doza, što može biti smrtonosno. Najznačajnije prijavljene neželjene reakcije bile su teška neutropenija i teška dijareja.

Terapija

Nema poznatog antidota za lek VIARITEC. Treba maksimalno primeniti mere suportivne terapije da bi se sprečila pojava dehidratacije zbog dijareje i u cilju lečenja bilo koje infektivne komplikacije.