Fokleros® 100mg film tableta
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Indikacija za RFZO
Smernice
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - Fokleros 100mg
Немикроцелуларни карцином плућа (енгл. Non-Small Cell Lung Cancer - NSCLC)
Лек Fokleros је индикован као терапија прве линије код пацијената са локално узнапредовалим или метастатским немикроцелуларним карциномом плућа (NSCLC) са EGFR (енгл. epidermal growth factor receptor– рецептор за епидермални фактор раста) активирајућим мутацијама.
Лек Fokleros је такође индикован за терапију одржавања (eнгл. switch maintenance) код пацијената са локално узнапредовалим или метастатским NSCLC са EGFR активирајућим мутацијама и стабилном болешћу након прве линије хемиотерапије.
Лек Fokleros је такође индикован у терапији пацијената са локално узнапредовалим или метастатским NSCLC након неуспеха бар једног претходног режима хемиотерапије. Код пацијената са туморима без EGFR активирајућих мутација, лек Fokleros је индикован када се друге терапијске опције не сматрају одговарајућим.
Приликом прописивања лека Fokleros, треба узети у обзир факторе повезане са продуженим преживљавањем.
Код пацијената са EGFR-IHC негативним туморима није доказано продужено преживљавање, као ни други клинички релевантни ефекти терапије (видети одељак 5.1).
Карцином панкреаса
Лек Fokleros је у комбинацији са гемцитабином индикован у терапији метастатског карцинома панкреаса.
Приликом прописивања лека Fokleros, треба узети у обзир факторе повезане са продуженим преживљавањем (видети одељке 4.2 и 5.1).
Код пацијената са локално узнапредовалом болешћу нису доказанe предности у односу на преживљавањe.
Терапију леком Fokleros треба да надгледа лекар са искуством у примени лекова за лечење канцера.
Пацијенти са немикроцелуларним карциномом плућа (eнг. Non-Small Cell Lung Cancer - NSCLC) Треба спровести тестирање на EGFR мутацију у складу са одобреним индикацијама (видети одељак 4.1).
Препоручена дневна доза лека Fokleros је 150 mg, примењена најмање један сат пре или два сата након уноса хране.
Пацијенти са карциномом панкреаса
Препоручена дневна доза лека Fokleros је 100 mg, примењeна најмање један сат пре или два сата након уноса хране, у комбинацији са гемцитабином (видети индикацију карцином панкреаса у Сажетку карактеристика лека за гемцитабин). Код пацијената код којих се не развије осип током првих 4-8 недеља терапије, даље лечење леком Fokleros треба поново размотрити (видети одељак 5.1).
Када је потребно прилагођавање дозе, дозу треба смањивати постепено за по 50 mg (видети одељак 4.4).
Лек Fokleros је доступан у јачинама од 100 mg и 150 mg.
Лек Fokleros није доступан у јачини од 25 mg. За примену ове јачине треба узети други лек који је доступан на тржишту.
Истовремена употреба са CYP3A4 супстратима и модулаторима може захтевати прилагођавање дозе (видети одељак 4.5).
Оштећење функције јетре
Ерлотиниб се елиминише хепатичним метаболизмом и билијарном екскрецијом. Иако је изложеност ерлотинибу код пацијената са умеренo оштећеном функцијом јетре (Child-Pugh score 7-9) била слична у поређењу са пацијентима са нормалном функцијом јетре, потребан је опрез приликом примене лека Fokleros код пацијената са оштећеном функцијом јетре. Треба размотрити
смањење дозе или престанак примене лека Fokleros уколико се јаве тешке нежељене реакције. Безбедност и ефикасност ерлотиниба нису испитиване код пацијената са тешком дисфункцијом јетре (АST/SGOT и АLT/SGPT > 5 x ULN). Не препоручује се примена лека Fokleros код пацијената са тешком дисфункцијом јетре (видети одељак 5.2).
Оштећење функције бубрега
Безбедност и ефикасност ерлотиниба нису испитиване код пацијената са оштећеном функцијом бубрега (концентрација креатинина у серуму >1,5 пута од горње границе нормале). На основу фармакокинетичких података, није потребно прилагођавање дозе код пацијената са благим или умереним оштећењем функције бубрега (видети одељак 5.2). Примена лека Fokleros се не препоручује код пацијената са тешким оштећењем функције бубрега.
Педијатријска популација
Безбедност и ефикасност ерлотиниба у одобреним индикацијама нису установљене код пацијената млађих од 18 година. Примена лека Fokleros се не препоручује код педијатријских пацијената.
Пушачи
Показано је да пушење цигарета смањује изложеност ерлотинибу за 50-60%. Максимална подношљива доза лека Fokleros код пацијената са NSCLC који су пушачи износи 300 mg. Код пацијената који наставе са пушењем цигарета, доза од 300 mg у поређењу са препорученом дозом од 150 mg, није показала побољшану ефикасност у другој линији лечења након неуспешне хемиотерапије. Подаци о безбедности су били упоредиви између доза од 300 mg и 150 mg; међутим, код пацијената који су примали вишу дозу ерлотиниба забележено је бројчано повећање инциденце осипа, интерстицијалне болести плућа и дијареје. Активним пушачима треба саветовати да престану са пушењем (видети одељке 4.4, 4.5, 5.1 и 5.2).
Преосетљивост на ерлотиниб или на било коју од помоћних супстанци, наведених у одељку 6.1.
Одређивање статуса EGFR мутације
Важно је одредити статус EGFR мутације када се разматра примена лека Fokleros као прве линије лечења или терапије одржавања за локално узнапредовали или метастатски NSCLC.
Потребно је спровести валидиран, робустан, поуздан и осетљив тест који има унапред дефинисан праг за позитиван резултат и који је доказано користан за утврђивање статуса ЕGFR мутације, користећи или DNK тумора добијену из узорка ткива или циркулишућу слободну DNK (енг. circulating free cfDNK – добијену из узорка крви (плазме), у складу са локалном медицинском праксом.
Уколико се коришћењем теста cfDNK из плазме добије негативан резултат на активирајуће мутације, потребно је спровести тест са узорком туморског ткива кад год је то могуће, због могуће појаве лажно негативног резултата теста из узорка плазме.
Пушачи
Активним пушачима треба саветовати да престану са пушењем, зато што је концентрација ерлотиниба у плазми код пушача смањена у односу на непушаче. Обим смањења концентрације је вероватно клинички значајан (видети одељке 4.2; 4.5; 5.1 и 5.2).
Интерстицијална болест плућа
Случајеви слични интерстицијалној болести плућа (ILD - енгл. Interstitial Lung Disease), укључујући и случајеве са смртним исходом, повремено су пријављивани код пацијената који су примали ерлотиниб за лечење немикроцелуларног карцинома плућа (NSCLC), карцинома панкреаса или других узнапредовалих солидних тумора. У пивоталној студији БР.21 код пацијената са NSCLC, инциденца појаве ILD (0,8%) била је иста и у плацебо и у ерлотиниб групи. У мета анализи рандомизованих контролисаних клиничких студија код NSCLC (изузимајући студије фазе I и студије фазе II са једном групом, због недостатка контролне групе) инциденца ILD сличних догађаја износила је 0,9% код пацијената у ерлотиниб групи у односу на 0,4% код пацијената у контролној групи. У студији код пацијената са карциномом панкреаса инциденца ILD сличних догађаја износила је 2,5% у групи пацијената који су примали ерлотиниб у комбинацији са гемцитабином у односу на 0,4% у групи пацијената који су примали плацебо у комбинацији са гемцитабином. Код пацијената за које се сумњало да су имали симптоме сличне ILD, пријављене дијагнозе су укључивале пнеумонитис, радијациони пнеумонитис, алергијски пнеумонитис, интерстицијалну пнеумонију, интерстицијалну болест плућа, облитеративни бронхиолитис, плућну фиброзу, акутни респираторни дистрес синдром (АРДС), алвеолитис и инфилтрацију плућа. Симптоми су почели
да се испољавају у распону од пар дана до неколико месеци након почетка примене ерлотиниба. Ометајући фактори или доприносећи фактори као што су истовремена или претходна хемиотерапија, претходна радијациона терапија, претходно постојеће обољење плућног паренхима, метастатско обољење плућа или плућне инфекције били су учестали. Већа инциденца ILD (приближно 5% са стопом смртности од 1,5%) примећена је међу пацијентима у студијама спроведеним у Јапану.
Код пацијената код којих се развије акутни почетак нових и/или прогресивних необјашњивих плућних симптома као што су диспнеа, кашаљ и повишена телесна температура, терапију ерлотинибом треба обуставити док се не изврши дијагностичка процена. Пацијенте на истовременој терапији ерлотинибом и гемцитабином треба пажљиво пратити због могућности развоја токсичности налик ILD. Ако се утвди дијагноза ILD, треба прекинути примену ерлотиниба и увести одговарајућу терапију (видети одељак 4.8).
Дијареја, дехидратација, дисбаланс електролита и инсуфицијенција бубрега
Дијареја (укључујући веома ретке случајеве са фаталним исходом) се јавила код приближно 50% пацијената на терапији ерлотинибом; умерену или тешку дијареју треба лечити на пример лоперамидом. У неким случајевима може бити неопходно смањење дозе. У клиничким студијама дозе су постепено смањиване за по 50 mg. Постепено смањивање дозе за по 25 mg није испитивано. У случају тешке или упорне дијареје, мучнине, анорексије или повраћања удружено са дехидратацијом, терапију ерлотинибом треба прекинути и предузети одговарајуће мере у циљу лечења дехидратације (видети одељак 4.8). Пријављени су ретки случајеви хипокалемије и инсуфицијенције бубрега (укључујући оне са смртним исходом). Неки случајеви били су последица тешке дехидратације услед дијареје, повраћања и/или анорексије, док је у другим случајевима истовремена хемиотерапија била доприносећи фактор. У случајевима теже или упорније дијареје, или стањима која воде дехидратацији, посебно у групама пацијената са отежавајућим факторима ризика (поготово истовремена хемиотерапија и примена других лекова, симптоми или обољења или друга предиспонирајућа стања, укључујући и старије животно доба) терапију ерлотинибом треба прекинути и спровести адекватне мере у циљу интензивне рехидратације пацијената интравенским путем. Додатно, код пацијената који су под ризиком од дехидратације потребно је пратити функцију бубрега и електролите у серуму, укључујући калијум.
Хепатотоксичност
Током примене ерлотиниба пријављени су озбиљни случајеви оштећења функције јетре урокованих применом лека, укључујући хепатитис, акутни хепатитис и инсуфицијенцију јетре (укључујућу оне са смртним исходом). Фактори ризика могу укључивати већ постојеће обољење
јетре или истовремену примену хепатотоксичних лекова. Препоручује се периодично испитивање функције јетре током терапије ерлотинибом. Учесталост праћења функције јетре треба повећати код пацијената са већ постојећим оштећењем јетре или билијарном опструкцијом. Требало би обавити хитну клиничку процену и испитати функцију јетре код пацијената који пријављују симптоме који могу указивати на оштећење јетре. Дозирање ерлотиниба треба прекинути уколико су промене функције јетре озбиљне (видети одељак 4.8). Примена ерлотиниба се не препоручује код пацијената са тешком дисфункцијом јетре.
Гастроинтестинална перфорација
Пацијенти на терапији ерлотинибом имају повећан ризик од развоја гастроинтестиналне перфорације, која је уочена повремено (укључујући неке случајеве са смртним исходом). Повећан ризик имају пацијенти који истовремено примају антиангиогене лекове, кортикостероиде, НСАИЛ и/или хемиотерапију засновану на таксанима или они који у анамнези имају пептички улкус или дивертикуларну болест. Терапију ерлотинибом треба трајно прекинути код пацијената код којих дође до развоја гастроинтестиналне перфорације (видети одељак 4.8).
Булозне и ексфолијативне промене на кожи
Пријављени су случајеви булозних, везикуларних и ексфолијативних стања коже, укључујући и веома ретке случајеве који указују на Stevens-Johnson-ов синдром/токсичну епидермалну некролизу, који су у неким случајевима били фатални (видети одељак 4.8). Терапију ерлотинибом треба трајно или привремено прекинути уколико код пацијента дође до развоја тешких булозних, везикуларних или ексфолијативних стања. Пацијенте са булозним и ексфолијативним променама на кожи требало би тестирати на кожне инфекције и лечити у складу са локалним терапијским смерницама.
Поремећаји ока
Пацијенте са знацима и симптомима који указују на кератитис, акутно стање или погоршање постојећег: запаљење ока, лакримација, осетљивост на светлост, замагљен вид, бол у оку и/или црвенило ока треба одмах упутити офталмологу. Уколико се потврди дијагноза улцерозног кератитиса, потребно је привремено или трајно обуставити терапију ерлотинибом. У случају дијагнозе кератитиса, треба темељно проценити однос између користи и ризика од даље терапије. Ерлотиниб треба примењивати са опрезом код пацијената који у анамнези имају кератитис, улцерозни кератитис или тежак облик сувог ока. Употреба контактних сочива је такође фактор ризика за појаву кератитиса и улцерација. Током терапије ерлотинибом веома ретко су пријављени случајеви перфорације или улцерације рожњаче (видети одељак 4.8).
Интеракције са другим лековима
Снажни индуктори CYP3A4 могу смањити ефикасност ерлотиниба, док снажни инхибитори CYP3A4 могу довести до повећања токсичности. Истовремену примену лекова овог типа и ерлотиниба треба избегавати (видети одељак 4.5).
Друге врсте интеракција
Ерлотиниб одликује смањена растворљивост при pH вредностима изнад 5. Лекови који мењају pH вредност у горњим деловима гастроинтестиналног тракта, као што су инхибитори протонске пумпе, H2 антагонисти и антациди, могу променити растворљивост ерлотиниба, а тиме и његову биолошку расположивост. Повећање дозе ерлотиниба током истовремене примене са овим лековима, вероватно неће надокнадити смањену изложеност ерлотинибу. Треба избегавати комбинацију ерлотиниба и инхибитора протонске пумпе. Мада ефекти истовремене примене ерлотиниба са H2 антагонистима и антацидима нису сасвим познати, смањење биолошке расположивости је вероватно. Стога, овакве комбинације треба избегавати (видети одељак 4.5).
Уколико се употреба антацида сматра неопходном током терапије ерлотинибом, треба је спровести најмање 4 сата пре или 2 сата после примене дневне дозе ерлотиниба.
Филм таблете садрже лактозу, монохидрат. Пацијенти са ретким наследним обољењем интолеранције на галактозу, недостатком лактазе или глукозно-галактозном малапсорпцијом, не смеју да узимају овај лек.
Испитивања интеракција вршена су само код одраслих. Ерлотиниб и други CYP супстрати
Ерлотиниб је снажан инхибитор CYP1А1, и умерени инхибитор CYP3А4 и CYP2C8, као и снажан
инхибитор глукуронидације путем UGT1А1 in vitro.
Физиолошки значај снажне инхибиције CYP1А1 није познат због веома ограничене експресије CYP1А1 у ткивима човека.
Када се ерлотиниб примењивао истовремено са ципрофлоксацином, умереним CYP1А2 инхибитором, изложеност ерлотинибу [ПИК] значајно се повећала за 39%, док статистички значајне промене Cmax нису примећене. Слично томе, изложеност активном метаболиту повећала се за око 60% (ПИК) и 48% (Cmax). Клинички значај тог повећања није утврђен. Потребан је опрез када се ципрофлоксацин или снажни CYP1А2 инхибитори (нпр. флувоксамин) примењују истовремено са ерлотинибом. Уколико се примете нежељене реакције везане за ерлотиниб, његова доза се може смањити.
Претходна или истовремена примена ерлотиниба није изменила клиренс прототипних CYP3А4 супстрата, мидазолама и еритромицина, али се чини да је биолошка расположивост орално примењеног мидазолама била смањена за до 24%. У другој клиничкој студији, ерлотиниб није показао утицај на фармакокинетику истовремено примењеног супстрата CYP3А4/2C8 паклитаксела. Стога није вероватан значајан утицај на клиренс других CYP3А4 супстрата.
Инхибиција глукуронидације може изазвати интеракције са лековима који су супстрати за UGT1А1 и који се елиминишу искључиво овим путем. Код пацијената са ниским нивоом експресије UGT1А1 или генетским поремећајима глукуронидације (нпр. Гилбертова болест) може доћи до пораста концентрације билирубина у серуму, па је неопходан опрез при лечењу.
Ерлотиниб се код људи метаболише у јетри преко хепатичних цитохрома, доминантно преко CYP3А4 а у мањој мери преко CYP1А2. Метаболичком клиренсу ерлотиниба потенцијално доприноси и метаболизам ван јетре, преко CYP3А4 у цревима, CYP1А1 у плућима и CYP1B1 у туморском ткиву. Потенцијалне интеракције се могу јавити са активним супстанцама које се метаболишу преко ових ензима, или су њихови инхибитори или индуктори.
Снажни инхибитори активности CYP3А4 смањују метаболизам ерлотиниба и повећавају концентрације ерлотиниба у плазми. У једној клиничкој студији, истовремена употреба ерлотиниба са кетоконазолом (200 mg орално, два пута дневно током 5 дана), који је снажан инхибитор CYP3А4, довела је до повећане изложености ерлотинибу (86% ПИК и 69% Cmax). Према томе, потребан је опрез приликом истовремене примене ерлотиниба и снажног инхибитора CYP3А4, нпр. са азолним антимикотицима (тј. кетоконазолом, итраконазолом, вориконазолом), инхибиторима протеазе, еритромицином или кларитромицином. Уколико је неопходно, дозу ерлотиниба треба смањити, посебно ако се уоче знаци токсичности.
Снажни индуктори активности CYP3А4 појачавају метаболизам ерлотиниба и значајно смањују концентрације ерлотиниба у плазми. У клиничком испитивању показано је да је истовремена
примена ерлотиниба и рифампицина (600 mg орално, једном дневно у периоду од 7 дана), снажног индуктора CYP3А4, довела до 69% смањења медијане вредности ПИК ерлотиниба. Истовремена примена рифампицина са појединачном дозом ерлотиниба од 450 mg довела је до средње изложености ерлотинибу (ПИК) од 57,5% у односу на изложеност након појединачне дозе од 150 mg ерлотиниба у терапији без рифампицина. Из тог разлога је потребно избегавати истовремену примену ерлотиниба са CYP3А4 индукторима. Код пацијената код којих је потребна истовремена примена ерлотиниба и снажног индуктора CYP3А4, као што је рифампицин, треба размотрити повећање дозе на 300 mg уз пажљиво праћење пацијента са аспекта безбедности примене (укључујући функцију јетре и бубрега и серумске електролите), и уколико се добро подноси у периоду дужем од 2 недеље, треба размотрити даље повећање дозе на 450 mg уз пажљиво праћење безбедности терапије. До смањене изложености такође може доћи и при примени других индуктора нпр. фенитоина, карбамазепина, барбитурата или кантариона (hypericum perforatum). Потребан је опрез при истовременој примени ових активних супстанци са ерлотинибом. Када год је могуће, треба размотрити друге терапијске опције, без снажне CYP3А4 индукционе активности.
Ерлотиниб и кумарински антикоагуланси
Код пацијената на терапији ерлотинибом пријављени су случајеви интеракције са кумаринским антикоагулансима, укључујући варфарин, који су водили повећању INR вредности (енгл. International Normalized Ratio) и појави крварења, која су у неким случајевима имала смртни исход. Пацијенте који су на терапији кумаринским антикоагулансима треба редовно пратити у циљу уочавања евентуалних промена у вредностима протромбинског времена или INR.
Ерлотиниб и статини
Комбинација ерлотиниба и статина може повећати ризик од развоја миопатије индуковане статинима, укључујући и рабдомиолизу, што је ретко забележено.
Ерлотиниб и пушачи
Резултати испитивања фармакокинетичких интеракција су показали значајно 2,8-, 1,5- и 9 пута смањење ПИКinf, Cmax и концентрације у плазми након 24 сата, респективно, након примене ерлотиниба код пушача у поређењу са применом код непушача. Стога пацијенте који пуше треба подстакнути да престану да пуше, што је пре могуће, пре почетка терапије ерлотинибом, јер у супротном може доћи до смањења концентрација ерлотиниба у плазми. Према подацима CURRENTS испитивања, није било доказа да је корист лечења код активних пушача већа при примени више дозе ерлотиниба (300 mg) него при примени препоручене дозе од 150 mg. Подаци о безбедности доза од 300 mg и 150 mg су били упоредиви; међутим, код пацијената који су примали вишу дозу ерлотиниба забележено је бројчано повећање инциденце осипа, интестицијалне болести плућа и дијареје (видети одељке 4.2, 4.4, 5.1 и 5.2).
Ерлотиниб и инхибитори П-гликопротеина
Ерлотиниб је супстрат П-гликопротеина, транспортера активних супстанци. Истовремена примена са инхибиторима П-гликопротеина, нпр. са циклоспорином и верапамилом, може довести до измењене дистрибуције и/или измењене елиминације ерлотиниба. Последице ове интеракције за нпр. ЦНС токсичност нису утврђене. У оваквим ситуацијама потребан је опрез.
Ерлотиниб и лекови који мењају pH вредност
Ерлотиниб одликује смањена растворљивост при pH вредностима изнад 5. Лекови који мењају pH вредност у горњем делу гастроинтестиналног тракта могу променити растворљивост ерлотиниба, а тиме и његову биолошку расположивост. Истовремена примена ерлотиниба са омепразолом (инхибитором протонске пумпе), смањила је изложеност ерлотинибу (ПИК) и максималну концентрацију (Cmax) за 46%, односно за 61%. Није било промене Тmax или полувремена елиминације. Истовремена примена ерлотиниба и 300 mg ранитидина (антагонисте H2 рецептора),
смањила је изложеност ерлотинибу (ПИК) за 33% и максималну концентрацију (Cmax) за 54%. Повећање дозе ерлотиниба при истовременој примени са овим лековима вероватно неће надокнадити смањење изложености ерлотинибу. Међутим, када је дозирање ерлотиниба распоређено 2 сата пре или 10 сати након примене ранитидина (у дози од 150 mg два пута дневно), изложеност ерлотинибу (ПИК) и максимална концентрација (Cmax) смањене су за само 15% односно за 17%. Ефекат антацида на ресорпцију ерлотиниба није испитиван, али ресорпција може бити
нарушена, што доводи до нижих нивоа ерлотиниба у плазми. Укратко, истовремену примену ерлотинаба и инхибитора протонске пумпе треба избегавати. Уколико је неопходна примена антацида за време терапије ерлотинибом, треба их применити најмање 4 сата пре или 2 сата након примене дневне дозе ерлотиниба. Уколико се разматра примена ранитидина, потребно је адекватно распоредити дозирање тако да се ерлотиниб мора узети најмање 2 сата пре или 10 сати након примене ранитидина.
Ерлотиниб и гемцитабин
У фази Ib испитивања, није било значајних дејстава гемцитабина на фармакокинетику ерлотиниба, нити је било значајних дејстава ерлотиниба на фармакокинетику гемцитабина.
Ерлотиниб и карбоплатин/паклитаксел
Ерлотиниб повећава концентрацију платине. У клиничкој студији, истовремена примена ерлотиниба са карбоплатином и паклитакселом довела је до повећања укупне вредности ПИК0-48 платине за 10,6%. Иако је статистички значајна, оваква разлика се не сматра клинички значајном. У клиничкој пракси, могу постојати други кофактори који воде повећаној изложености карбоплатину као што је оштећење функције бубрега. Није било значајних ефеката карбоплатина или паклитаксела на фармакокинетику ерлотиниба.
Ерлотиниб и капецитабин
Капецитабин може повећати концентрацију ерлотиниба. Када је ерлотиниб примењен у комбинацији са капецитабином, дошло је до статистички значајног повећања вредности ПИК ерлотиниба и граничног повећања Cmax у поређењу са вредностима уоченим у другој студији где је ерлотиниб примењиван самостално. Није било значајног утицаја ерлотиниба на фармакокинетику капецитабина.
Ерлотиниб и инхибитори протеазома
Услед механизма деловања, може се очекивати да инхибитори протеазома, укључујући бортезомиб, утичу на ефекте инхибитора EGFR, укључујући ерлотиниб. Овакав утицај подржавају ограничени клинички подаци и претклиничка испитивања која показују деградацију ЕGFR преко протеазома.
Трудноћа
Нема одговарајућих података о примени ерлотиниба код трудница. Студије на животињама показале су да нема доказа о тератогености или абнормалности порођаја. Међутим, штетан утицај на трудноћу се не може искључити пошто су студије на пацовима и кунићима показале повећан ембрио/фетални леталитет (видети одељак 5.3). Потенцијални ризик за људе није познат.
Жене у репродуктивном периоду
Женама које могу да рађају се мора саветовати да избегавају трудноћу за време терапије ерлотинибом. Током терапије треба користити одговарајућу контрацепцију и са њом наставити
још најмање 2 недеље након завршетка ове терапије. Терапију код трудница треба наставити само уколико је потенцијална корист за мајку већа од ризика по фетус.
Дојење
Није познато да ли се ерлотиниб излучује у мајчино млеко. Нису спроведена испитивања којим би се проценио утицај ерлотиниба на стварање млека или његова присутност у мајчином млеку. Пошто је могућа опасност по одојче непозната, мајке треба саветовати да не доје за време терапије ерлотинибом и најмање две недеље након примене последње дозе овог лека.
Плодност
Студије на животињама нису дале доказе о штетном утицају на плодност. Међутим, штетно дејство на плодност се не може искључити јер су студије на животињама показале утицај на репродуктивне параметре (видети одељак 5.3). Потенцијални ризик за људе није познат.
Нису спроведена испитивања утицаја на способност управљања возилима и руковања машинама; међутим ерлотиниб се не повезује са смањењем менталних способности.
Процена безбедности ерлотиниба се заснива на подацима добијеним од више од 1500 пацијената на терапији најмање једном дозом од 150 mg ерлотиниба у монотерапији и више од 300 пацијената који су примили ерлотиниб у дози од 100 mg или 150 mg, у комбинацији са гемцитабином.
Учесталост нежељених реакција пријављених у клиничким испитивањима примене ерлотиниба у монотерапији или у комбинацији са хемиотерапијом сумирана је према степену токсичности у складу са општим критеријумима токсичности Националног института за рак (енг. National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria, NCI-CTC) у Табели 1. Приказане нежељене реакције су оне које су пријављене код најмање 10% (у ерлотиниб групи) пацијената и јављале су се чешће (≥3%) код пацијената на терапији ерлотинибом него у групи за поређење. Остале нежељене реакције, укључујући оне из других испитивања, сажето су приказане у Табели 2.
Нежељене реакције из клиничких испитивања (Табела 1) и друге нежељене реакције (Табела 2) су приказане у складу са МеdRA класификацијом система органа. Одговарајућа категорија учесталости за сваку нежељену реакцију се заснива на следећој конвенцији: веома често (≥1/10); често (≥1/100 до <1/10); повремено (≥1/1000 до <1/100); ретко (≥1/10000 до <1/1000); веома ретко (<1/10000), непознате учесталости (не може се проценити на основу доступних података).
Унутар сваке групе учесталости, нежељене реакције су приказане по опадајућој озбиљности. Немикроцелуларни карцином плућа (примена ерлотиниба као монотерапије)
Прва линија терапије пацијената са ЕGFR мутацијама
У отвореном, рандомизованом испитивању фазе III, МL20650 спроведеном на 154 пацијента, безбедност ерлотиниба у првој линији терапије пацијената са NSCLC и ЕGFR активирајућим мутацијама процењена је код 75 пацијената; код ових пацијената нису уочени нови безбедносни сигнали.
Најчешће уочене нежељене реакције код пацијената на терапији ерлотинибом у студији МL20650 биле су осип и дијареја (било ког степена 80% односно 57%), у највећем броју случајева степена
тежине 1/2 које су могле бити решене без медицинске интервенције. Осип и дијареја трећег степена јавили су се код 9% односно 4% пацијената. Нису уочени осип или дијареја четвртог степена. И осип и дијареја довели су до обуставе терапије ерлотинибом код 1% пацијената. Прилагођавање дозе (привремени прекид или смањење дозе) због осипа и дијареје били су потребни код 11% односно 7% пацијената.
Терапија одржавања
У друга два двоструко слепа, рандомизована, плацебо контролисана испитивања фазе III BО18192 (SATURN) и BО25460 (IUNO); ерлотиниб је примењен као терапија одржавања након прве линије хемиотерапије. Ове студије спроведене су на укупно 1532 пацијента са узнапредовалим, рекурентним или метастатским NSCLC након прве линије стандардне хемиотерапије засноване на платини, нису уочени нови безбедносни сигнали.
Најчешће уочене нежељене реакције код пацијената на терапији ерлотинибом у студијама BО18192 и BО25460 биле су осип (BО18192: сви степени 49,2%; 3. степен 6,0%; BО25460: сви степени 39,4%; 3. степен 5,0%) и дијареја (BО18192: сви степени 20,3%; 3. степен 1,8%; BО25460: сви степени 24,2%; 3. степен 2,5%). Ни у једној од студија нису уочени осип или дијареја четвртог степена. У студији BО18192 осип и дијареја довели су до обуставе терапије ерлотинибом код 1% односно <1% пацијената, док у оквиру студије BО25460 није било случајева обуставе због осипа или дијареје. Прилагођавање дозе (привремени прекид или смањење дозе) због осипа и дијареје били су потребни код 8,3% односно 3% пацијената у студији BО18192 и 5,6% односно 2,8% пацијената у студији BО25460.
Друга и даље линије терапије
У рандомизованом двоструко слепом испитивању (BR.21; где је ерлотиниб примењен као терапија друге линије), најчешће пријављиване нежељене реакције биле су осип (75%) и дијареја (54%). Већина нежељених реакција је била степена тежине 1/2, и решене су без медицинске интервенције. Осип и дијареја степена 3/4 јавили су се код 9% односно 6% пацијената који су били на терапији ерлотинибом, а свака нежељена реакција довела је до прекида терапије у оквиру испитивања код 1% пацијената. Смањење дозе због осипа и дијареје било је потребно код 6% односно 1% пацијената. У студији BR.21 средње време до појаве осипа било је 8 дана, док је средње време до појаве дијареје било 12 дана.
Уопштено, осип се манифестује као благ или умерени еритематозни и папулопустуларни осип, који се може појавити или погоршати на подручјима изложеним сунцу. Пацијентима који су изложени сунцу саветује се заштитна одећа и/или употреба крема за заштиту од сунца са одговарајућим фактором (нпр. минералног састава).
Карцином панкреаса (примена ерлотиниба истовемено са гемцитабином)
Најчешће пријављене нежељене реакције у пивоталном испитивању PА.3 пацијената са карциномом панкреаса на терапији ерлотинибом у дози од 100 mg и гемцитабином, биле су умор, осип и дијареја. У групи која је примала ерлотиниб и гемцитабин осип и дијареја степена 3/4 били су пријављени код 5% пацијената. Средње време до појаве осипа и дијареје било је 10 односно 15 дана. И осип и дијареја довели су до смањења дозе код 2% пацијената, а до обуставе код до 1% пацијената на терапији ерлотинибом и гемцитабином.
Табела 1 - Нежељене реакције које се јављају код ≥ 10% пацијената у испитивањима BR.21 (терапија
ерлотинибом) и PА.3 (терапија ерлотинибом и гемцитабином) и нежељене реакције које се јављају чешће (≥3%) у поређењу са плацебом у испитивањима BR.21 (терапија ерлотинибом) и PА.3 (терапија ерлотинибом и гемцитабином).
| Ерлотиниб (BR.21)N = 485 | Eрлотиниб (PA.3) N = 259 | Категорија највеће учесталости | ||||||||
| NCI-CTCСтепен | Билокоји степен | 3 | 4 | Билокоји степен | 3 | 4 | ||||
| MedDRA Препоручентермин | % | % | % | % | % | % | ||||
| Инфекције и инфестације* | 24 | 4 | 0 | 31 | 3 | <1 | веома често | |||
| Поремећаји метаболизма и исхране Анорексија Смањење телеснемасе | 52- | 8- | 1- | - 39 | - 2 | - 0 | веома често веома честа | |||
| Поремећаји окаKeратокоњукти-витис sicca Коњуктивитис | 1212 | 0<1 | 00 | -- | -- | -- | веома често веома често | |||
| Психијатријски поремећајиДепресија | - | - | - | 19 | 2 | 0 | веома често | |||
| Поремећаји нервног система НеуропатијаГлавобоља | -- | -- | -- | 1315 | 1<1 | <10 | веома често веома често | |||
| Респираторни, торакални и медијастинални поремећаји ДиспенаКашаљ | 4133 | 174 | 110 | - 16 | - 0 | - 0 | веома често веома често | |||
| Гастроинтестин ални поремећаји Дијареја** Мучнина Повраћање Стоматитис Абдоминални бол ДиспепсијаФлатуленција | 5433231711-- | 632<12-- | <10<10<1-- | 48-- 22- 1713 | 5--<1-<10 | <1-- 0- 00 | веома често веома често веома често веома често веома честовеома често веома често | |||
| Поремећаји коже и поткожног ткиваОсип*** Пруритус | 7513 | 8<1 | <10 | 69- | 5- | 0- | веома често веома често | |||
| Сува кожаAлопеција | 12- | 0- | 0- | -14 | -0 | -0 | веома честовеома често | |||
| Општи поремећаји и реакције на месту применеУморПирексија Укоченост | 52-- | 14-- | 4-- | 733612 | 1430 | 200 | веома често веома често веома често |
*Тешке инфекције, са или без неутропеније, укључивале су пнеумонију, сепсу и целулитис.
**Може да доведе до дехидратације, хипокалемије и инсуфицијенције бубрега.
***Осип обухвата и акнеформни дерматитис.
- Означава проценат испод прага.
Табела 2 - Преглед нежељених реакција по категоријама учесталости
| Систем | Веома | Честа | Повремено | Ретко | Веома | Непознате |
| органа | често | (≥1/100 дo | (≥1/1,000 дo | (≥1/10,000 | ретко | учесталости8 |
| (≥1/10) | <1/10) | <1/100) | дo | (<1/10,000) | ||
| <1/1,000) | ||||||
| Поремећаји | Keратитис | Промене на | Перфорациј | |||
| ока | Коњуктиви | трепавицама | е корнее | |||
| тис1 | 2 | Улцерације | ||||
| корнее | ||||||
| Увеитис | ||||||
| Респираторн и, торакални и медијастина лнипоремећаји | Eпистакса | Интерстициј ална болест плућа (ILD)3 | ||||
| Гастроинтес | Дијареја7 | Гастроинте | Гастроинтес | Интестина | ||
| тинални | стинално | тиналне | лна | |||
| поремећаји | крварење4,7 | перфорације7 | пнеуматоза | |||
| Хепатобилиј арни поремећаји | Абнормал ни резултати тестова функцијејетре 5 | Инсуфициј енција јетре 6 Хепатитис | Акутни хепатитис | |||
| Поремећаји | Осип | Алопеција | Хирзутизам | Синдром | -Stevens- | |
| коже и | Сува кожа1 | Промене | палмарно- | Johnson-ов | ||
| поткожног | Паронихија | обрва | плантарне | синдром/То | ||
| ткива | Фоликулит | Ломљиви и | еритродизе | ксична | ||
| ис | крти нокти | стезије | епидермалн | |||
| Акне/ | Благе кожне | а некролиза7 | ||||
| Акнеиформ | реакције као |
| ни дерматитис Кожнефисуре | што је хиперпигме нтација | |||||
| Поремећаји | Инсуфиције | Нефритис1 | ||||
| бубрега и | нција | Протеинури | ||||
| уринарног | бубрега1 | ја1 | ||||
| система |
1 У клиничкој студији PА.3
2 Укључујући урастање трепавица, изражен раст и задебљавање трепавица.
3 Укључујући и случајеве са смртним исходом, код пацијената који су примали ерлотиниб у терапији NSCLC или других узнапредовалих солидних тумора (видети одељак 4.4). Повећана учесталост уочена је код пацијената у Јапану (видети одељак 4.4).
4 У клиничким студијама, неки случајеви су били повезани са истовременом применом варфарина, а неки са истовременом применом НСАИЛ (видети одељак 4.5).
5 Укључујући повишене вредности аланин аминотрансферазе [АLT], аспартат аминотрансферазе [АST] и билирубина. Оне су биле веома честе у клиничкој студији PА.3 и честе у студији BR.21. Случајеви су били благог до умереног интензитета, пролазног карактера или повезани са метастазама у јетри.
6 Укључујући и случајеве са смртним исходом. Фактори ризика могу укључивати постојећу болест јетре или истовремену примену хепатотоксичних лекова (видети одељак 4.4).
7 Укључујући и случајеве са смртним исходом (видети одељак 4.4).
8 Не може се проценити на основу доступних података
Пријављивање нежељених реакција
Пријављивање сумњи на нежељене реакције после добијања дозволе за лек је важно. Тиме се омогућава континуирано праћење односа користи и ризика лека. Здравствени радници треба да пријаве сваку сумњу на нежељене реакције на овај лек Агенцији за лекове и медицинска средства Србије (АЛИМС):
Агенција за лекове и медицинска средства Србије Национални центар за фармаковигиланцу Војводе Степе 458, 11221 Београд
Република Србија
факс: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Симптоми
Појединачна орална доза до 1000 mg ерлотиниба код здравих особа, и до 1600 mg код
пацијената оболелих од карцинома се добро подноси. Здраве особе су лоше подносиле поновљено дозирање од 200 mg два пута дневно после само неколико дана дозирања. На основу података из ових испитивања, тешке нежељене реакције као што су дијареја, осип и могућа повећана активност аминотрансфераза јетре могу се јавити при примени доза виших од препоручене.
Терапија
У случају сумње на предозирање, примену ерлотиниба треба обуставити и започети симптоматску терапију.
Farmakološki podaci - Fokleros 100mg
Фармакотерапијска група: Антинеопластици, инхибитори протеин киназе
АТЦ шифра: L01EB02
Механизам дејства
Ерлотиниб је инхибитор тирозин киназе рецептора за епидермални фактор раста/хуманог рецептора за епидермални фактор раста тип 1 (EGFR који је познат и као HER1). Ерлотиниб снажно инхибира интрацелуларну фосфорилацију EGFR. ЕGFR је експримиран на површини нормалних и канцерских ћелија. У претклиничким моделима, инхибиција ЕGFR фосфотирозина доводи до застоја у расту ћелија и/или њихове смрти.
EGFR мутације могу довести до конститутивне активације анти-апоптотских и пролиферативних сигналних путева. Снажно дејство ерлотиниба у блокирању ЕGFR посредованих сигнала у туморима са ЕGFR мутацијама приписује се снажном везивању ерлотиниба за АТP везујуће место у мутираном домену ЕGFR киназе. Због блокаде нисходне сигнализације, пролиферација ћелија се зауставља и индукује се смрт ћелија преко интризичког пута апоптозе. Регресија тумора примећена је на мишјим моделима са појачаном експресијом ових активирајућих мутација ЕGFR.
Клиничка ефикасност
Прва линија у терапији немикроцелуларног карцинома плућа (NSCLC) код пацијената са активирајућим мутацијама ЕGFR (ерлотиниб примењен као монотерапија)
Ефикасност ерлотиниба у првој линији терапије пацијената са ЕGFR активирајућим мутацијама код NSCLC показана је у рандомизованом, отвореном испитивању фазе III (МL20650, ЕURTAC). Ова студија спроведена је на пацијентима беле расе са метастатским или локално узнапредовалим NSCLC (стадијум IIIB и IV) који нису претходно били на хемиотерапији или било којој другој системској антитуморској терапији за своју узнапредовалу болест, и који су имали мутације у домену тирозин киназе ЕGFR рецептора (делеција егзона 19 или мутација егзона 21). Пацијенти су били рандомизовани у односу 1:1 да примају или ерлотиниб у дози од 150 mg на дан или до 4 циклуса двоструке хемиотерапије на бази платине.
Примарни параметар праћења исхода био је преживљавање без прогресије болести (PFS енгл. progression-free survival) процењен од стране истраживача. Резултати ефикасности су сумирани у Табели 3.
Слика 1 - Каplan-Меier крива PFS према оцени истраживача у испитивању МL20650 (ЕURTAC) (подаци закључно са априлом 2012.)
Табела 3 - Резултати ефикасности ерлотиниба у односу на хемиотерапију у испитивању ML20650 (ЕURTAC)
| Eрлотиниб | Хемиоте- рапија | Hazard Ratio(95% CI) | p- вредност | ||
| Унапред планирана међуанализа (са 35% податаказа ОS (n=153)Датум пресека: Август 2010. | n=77 | n=76 | |||
| Примарни параметар праћења исхода: (PFS, медијана у месецима *Процена истраживача **Независна процена ** | 9.410.4 | 5.25.4 | 0.42[0.27-0.64]0.47[0.27-0.78] | p<0.0001 p=0.003 | |
| Најбоља укупна стопаодговора (CR/PR) | 54.5% | 10.5% | p<0.0001 | ||
| Укупно преживљавање (OS) (месеци) (енг. оverallsurvival) | 22.9 | 18.8 | 0.80[0.47-1.37] | p=0.4170 | |
| Eксплоративна анализа(са 40% података за OS) (n=173)Датум | n=86 | n=87 | |||
| PFS (медијана у месецима),Процена истраживача | 9.7 | 5.2 | 0.37[0.27-0.54] | p<0.0001 | |
| Најбоља укупна стопаодговора (CR/PR) | 58.1% | 14.9% | p<0.0001 | ||
| OS (месеци) | 19.3 | 19.5 | 1.04[0.65-1.68] | p=0.8702 |
| пресека:Јануар 2011. | |||||
| Ажурирана анализа(са 62% података за OS) (n=173)Датумпресека: Април 2012. | n=86 | n=87 | |||
| PFS (медијана у месецима) | 10.4 | 5.1 | 0.34[0.23-0.49] | p<0.0001 | |
| OS*** (месеци) | 22.9 | 20.8 | 0.93[0.64-1.36] | p=0.7149 |
CP = комплетан одговор (енгл. complete response) PR = парцијални одговор (енгл. partial response)
* Уочено је смањење од 58% ризика од прогресије болести или смртног исхода.
** Укупна стопа подударности између процене истраживача и независне комисије (IRC) била је 70%
*** Висок проценат пацијената (82%) из групе која је примала хемиотерапију, прешао је у наставку терапије на инхибитор ЕGFR тирозин киназе и сви су они, изузев 2 пацијента, наставили даље терапију ерлотинибом.
Терапија одржавања код пацијената са NSCLC након прве линије хемиотерапије (ерлотиниб примењен као монотерапија)
Ефикасност и безбедност ерлотиниба као терапије одржавања након прве линије хемиотерапије код NSCLC испитиване су у рандомизованој, двоструко слепој, плацебо контролисаној студији (BО18192, SATURN). Ова студија је спроведена на 889 пацијената са локално узнапредовалим или метастатским NSCLC код којих није дошло до прогресије болести након примене 4 циклуса двоструке хемиотерапије на бази платине. Пацијенти су били рандомизовани у односу 1:1 да орално примају или ерлотиниб у дози од 150 mg или плацебо једном дневно до прогресије болести. Примарни параметар праћења исхода у испитивању укључивао је преживљавање без прогресије болести (PFS) код свих пацијената. Демографске и карактеристике болести на почетку испитивања биле су добро уједначене између две групе испитаника. Пацијенти са ЕCOG PS>1, значајним хепатичким или реналним коморбидитетима нису били укључени у студију.
У овој студији је у укупној популацији пацијената показана корист у погледу PFS као примарног параметра праћења исхода (HR=0,71; p<0,0001) и ОS као секундарног параметра праћења (HR=0,81; p=0,0088). Међутим, највећа корист забележена је у претходно дефинисаној експлоративној анализи код пацијената са ЕGFR активирајућим мутацијама (n=49) која је показала значајану корист у смислу PFS (HR= 0,10; 95% CI, 0,04 - 0,25; p<0,0001) и HR за укупно преживљавање од 0,83 (95% CI 0,34 до 2,02). У плацебо контролисаној подгрупи са ЕGFR мутацијама 67% пацијената примило је другу или наредну линију терапије са инхибиторима ЕGFR тирозин киназе (ЕGFR-ТКIs).
Студија BО25460 (IUNO) спроведена је на 643 пацијента са узнапредовалим NSCLC чији тумори нису имали ЕGFR активирајуће мутације (делецију егзона 19 или мутацију L858R на егзону 21) и који нису доживели прогресију болести након 4 циклуса хемиотерапије на бази платине.
Циљ студије био је да се упореди укупно преживљавање прве линије терапије одржавања ерлотинибом у односу на примену ерлотиниба у тренутку прогресије болести. Испитивање није постигло примарни параметар праћења исхода. Укупно преживљавање (ОS) ерлотиниба као прве линије терапије одржавања није било супериорно у односу на ОS ерлотиниба као друге линије
терапије код пацијената чији тумори нису имали EGFR активирајућу мутацију (HR=1,02; 95% CI, 0,85 до 1,22; p=0,82). Секундарни параметар праћења исхода (PFS) показао је да нема разлике између ерлотиниба и плацеба у терапији одржавања (HR=0,94; 95% CI, 0,80 до 1,11; p=0,48).
На основу података из студије BО25460 (IUNO) не препоручује се примена ерлотиниба као прве линије терапије одржавања код пацијената без ЕGFR активирајуће мутације.
Терапија NSCLC након неуспеха примене најмање једног режима хемиотерапије (ерлотиниб примењен као монотерапија)
Ефикасност и безбедност ерлотиниба као друге/треће линије терапије показане су у рандомизованој, двоструко слепој, плацебо контролисаној студији (BR.21), која је укључила 731 пацијента са локално узнапредовалим или метастатским NSCLC након неуспеха најмање једног режима хемиотерапије. Пацијенти су били рандомизовани у односу 2:1 да примају ерлотиниб 150 mg или плацебо орално једном дневно. Параметри праћења исхода су укључивали укупно преживљавање, преживљавање без прогресије болести, стопу одговора, трајање одговора, време до погоршања симптома повезаних са карциномом плућа (кашаљ, диспнеа и бол) и безбедност. Примарни параметар праћења исхода било је преживљавање.
Демографске карактеристике биле су добро избалансиране између две групе. Око две трећине пацијената били су мушкарци, а отприлике једна трећина пацијената је имала пре почетка терапије (базални ниво) ECOG перформанс статус (PS) од 2, а 9% су имали ЕCOG PS 3. Деведесет и три процента пацијената у ерлотиниб групи и 92% пацијената у плацебо групи су претходно били на режиму на бази платине, а 36% пацијената из ерлотиниб групе и 37% пацијената из плацебо групе су претходно били на терапији таксанима.
Прилагођени HR (енгл. hazard ratio) за смртни исход у групи пацијената који су примали ерлотиниб, у односу на групу која је примала плацебо, износио је 0,73 (95% CI, 0,60 до 0,87) (p=0,001). Проценат пацијената преживелих након 12 месеци био је 31,2% у ерлотиниб групи и 21,5% у плацебо групи. Медијана укупног преживљавања износила је 6,7 месеци у ерлотиниб групи пацијената (95% CI, 5,5 до 7,8 месеци) у односу на 4,7 месеци у плацебо групи (95% CI, 4,1
до 6,3 месеца).
Ефекат на укупно преживљавање испитиван је унутар различитих подгрупа пацијената. Ефекат ерлотиниба на укупно преживљавање био је сличан код пацијената који су имали перформанс статус (ЕCOG на почетку лечења између 2 и 3 (HR=0,77, 95% CI 0,6-1,0) и између 0 и 1 (HR=0,73,
95% CI 0,6- 0,9), код мушкараца (HR=0,76, 95% CI 0,6-0,9) и жена (HR=0,8, 95% CI 0,6-1,1),
пацијената млађих од 65 година (HR=0,75, 95% CI 0,6-0,9) и старијих пацијената (HR=0,79, 95% CI 0,6-1,0), пацијената који су претходно примали један терапијски режим (HR=0,76, 95% CI 0,6-1,0) и више од једног претходног режима (HR=0,75, 95% CI 0,6-1,0), белаца (HR=0,79; 95% CI 0,6-1,0) и Азијата (HR=0,61, 95% CI 0,4-1,0), пацијената са аденокарциномом (HR=0,71, 95% CI 0,6-0,9) и карциномом сквамозних ћелија (HR=0,67, 95% CI 0,5-0,9), али не и код пацијената са другим хистолошким типом тумора (HR=1,04, 95% CI 0,7-1,5), пацијената у IV стадијуму болести при постављању дијагнозе (HR=0,92, 95% CI 0,7-1,2) или стадијуму болести < IV при постављању дијагнозе (HR=0,65, 95% CI 0,5-0,8). Пацијенти који никада нису пушили имали су много већу корист од терапије ерлотинибом (преживљавање HR=0,42, 95% CI 0,28-0,64) у поређењу са онима који пуше или су пушили (HR=0,87, 95% CI 0,71-1,05).
Код 45% пацијената са познатим статусом ЕGFR експресије, HR је износио 0,68 (95% CI 0,49-0,94) код пацијената са ЕGFR позитивним туморима и 0,93 (95% CI 0,63-1,36) код пацијената са ЕGFR негативним туморима (који су одређени имунохистохемијски коришћењем ЕGFR pharmDx кита и који су дефинисани као ЕGFR негативни уколико је обојено мање од 10% туморских ћелија). Код
преосталих 55% пацијената са непознатим статусом ЕGFR експресије, HR је износио 0,77 (95% CI, 0,61-0,98).
Медијана PFS износила је 9,7 недеља у ерлотиниб групи пацијената (95% CI, 8,4 до 12,4 недеље) у односу на 8,0 недеља у плацебо групи пацијената (95% CI, 7,9 - 8,1 недеља).
Објективна стопа одговора по RECIST критеријумима у групи која је примала ерлотиниб била је 8,9% (95% CI, 6,4 до 12,0). Код првих 330 пацијената стопу одговора проценила је независна централна комисија (стопа одговора 6,2%), а код 401 пацијента стопу одговора проценио је истраживач (стопа одговора 11,2%).
Медијана трајања одговора износила је 34,3 недеље, и кретала се у опсегу од 9,7 до 57,6+ недеља. Удео пацијената који су остварили потпун одговор, парцијалан одговор или стабилизацију болести био је 44,0% у ерлотиниб групи у односу на 27,5% у плацебо групи пацијената (p=0,004).
Предност у преживљавању са ерлотинибом такође је примећена код пацијената који нису постигли објективан туморски одговор (према RECIST). Ово је показано вредношћу HR за смртни исход од 0,82 (95% CI, 0,68 до 0,99) међу пацијентима чији је најбољи одговор био стабилна болест или прогресија болести.
Примена ерлотиниба довела је до побољшања у погледу симптома тако што је значајно пролонгирала време до погоршања кашља, диспнее и бола у односу на плацебо.
У двоструко слепом, рандомизованом испитивању фазе III (МО22162, CURRENTS) којим су упоређиване две дозе ерлотиниба (300 mg насупрот 150 mg) код пацијената пушача (средња вредност 38 кутија/година) са локално узнапредовалим или метастатским NSCLC у другој линији терапије након неуспеха хемиотерапије, доза ерлотиниба од 300 mg није остварила бенефит на PFS у односу на препоручену дозу (7,00 насупрот 6,86 недеља).
Сви секундарни параметри праћења исхода били су у складу са примарним параметрима праћења исхода, и није уочена разлика у ОS између пацијената на терапији ерлотинибом у дози од 300 mg/дан и оних на терапији ерлотинибом у дози од 150 mg/дан (HR 1,03, 95% CI 0,80 до 1,32). Безбедносни подаци за дозе од 300 mg и 150 mg били су упоредиви; међутим, код пацијената који су примали вишу дозу ерлотиниба забележено је бројчано повећање инциденце осипа, интерстицијалне болести плућа и дијареје. На основу података CURRENTS студије, није било доказа да је корист терапије код активних пушача већа при примени више дозе ерлотиниба од 300 mg у поређењу са применом препоручене дозе од 150 mg.
У овом испитивању пацијенти нису били одабрани на основу статуса ЕGFR мутације. Видети одељке 4.2, 4.4, 4.5 и 5.2.
Карцином панкреаса (ерлотиниб примењен истовремено са гемцитабином у студији PА.3) Ефикасност и безбедност ерлотиниба у комбинацији са гемцитабином као прве линије терапије процењене су у рандомизованој, двоструко слепој, плацебо контролисаној студији код пацијената са локално узнапредовалим, нересектабилним или метастатским карциномом панкреаса. Пацијенти су били рандомизовани да примају ерлотиниб или плацебо једном дневно по континуираном распореду заједно са гемцитабином IV (1000 mg/m2, циклус 1 – дани 1, 8, 15, 22,
29, 36 и 43 током осмонедељног циклуса; циклус 2 и наредни циклуси - дани 1, 8 и 15 током четворонедељног циклуса [за одобрене дозе и режим дозирања за карцином панкреаса видети Сажетак карактеристика лека за гемцитабин]). Ерлотиниб или плацебо примењени су орално једном дневно до прогресије болести или неприхватљиве токсичности. Примарни параметар праћења исхода био је укупно преживљавање.
Демографске и карактеристике болести пацијената на почетку испитивања биле су сличне у обе групе, 100 mg ерлотиниба плус гемцитабин или плацебо плус гемцитабин, изузев што је у групи ерлотиниб/гемцитабин био незнатно већи удео жена у односу на групу плацебо/гемцитабин:
| На почетку испитивања | Eрлотиниб | Плацебо |
| Жене | 51% | 44% |
| Почетни ECOG перформанс статус (PS) = 0 | 31% | 32% |
| Почетни ECOG перформанс статус (PS) = 1 | 51% | 51% |
| Почетни ECOG перформанс статус (PS) = 2 | 17% | 17% |
| Meтастатска болест на почетку испитивања | 77% | 76% |
Преживљавање је процењено у популацији предвиђеној за лечење (ITT - енгл. intent-to-treat), на основу података о преживљавању добијених током праћења. Резултати су приказани у следећој табели (резултати групе пацијената са метастатским и локално узнапредовалим карциномом изведени су из експлораторне анализе подгрупа).
| Исход | Eрлотин иб(месеци) | Плацебо (месеци) | Δ(месеци) | CI за Δ | HR | CI за HR | p-вред ност |
| Укупна популација | |||||||
| Meдијана укупног преживљавања | 6.4 | 6.0 | 0.41 | -0.54-1.64 | 0.82 | 0.69-0.98 | 0.028 |
| Средња вредностукупног преживљавања | 8.8 | 7.6 | 1.16 | -0.05-2.34 | |||
| Популација са метастазама | |||||||
| Meдијана укупногпреживљавања | 5.9 | 5.1 | 0.87 | -0.26-1.56 | 0.80 | 0.66-0.98 | 0.029 |
| Средња вредностукупног преживљавања | 8.1 | 6.7 | 1.43 | 0.17-2.66 | |||
| Популација са локално узнапредовалом болешћу | |||||||
| Meдијана укупногпреживљавања | 8.5 | 8.2 | 0.36 | -2.43-2.96 | 0.93 | 0.65-1.35 | 0.713 |
| Средња вредност укупног преживљавања | 10.7 | 10.5 | 0.19 | -2.43-2.69 | |||
Post-hoc анализом је показано да пацијенти са повољним клиничким статусом на почетку испитивања (низак интензитет бола, добар квалитет живота и добро функционално стање) имају више користи од примене ерлотиниба. Ова предност произилази најчешће од присуства бола ниског интензитета.
Post-hoc анализа је такође показала да су пацијенти који су били на терапији ерлотинибом и код којих се развио осип имали дуже време укупног преживљавања (ОS) у поређењу са пацијентима код којих није дошло до развоја осипа (медијана ОS 7,2 месеца у односу на 5 месеци, HR: 0,61).
Код 90% пацијената који су били на терапији ерлотинибом осип се развио у прва 44 дана. Медијана времена до појаве осипа била је 10 дана.
Педијатријска популација
Европска агенција за лекове је изузела обавезу достављања резултата испитивања ерлотиниба у свим подгрупама педијатријске популације у индикацијама NSCLC и карцином панкреаса (видети одељак 4.2 за информације о употреби у педијатријској популацији).
Ресорпција
Након оралне примене, максимална концентрација ерлотиниба у плазми постиже се за приближно
4 сата. Испитивањем на здравим добровољцима, добијена је процена апсолутне биорасположивости од 59%. Изложеност се након оралне примене може повећати узимањем хране.
Дистрибуција
Ерлотиниб има просечан привидни волумен дистрибуције од 232 L и дистрибуира се у туморско ткиво код људи. У студији на 4 пацијента (3 са NSCLC и 1 са карциномом ларинкса) који су орално примали 150 mg/дан ерлотиниба, узорци ткива тумора добијени након хирушке ексцизије деветог дана терапије показали су да је просечна концентрација ерлотиниба у туморском ткиву 1185 nanograma/g ткива. Ово је одговарало укупном просеку од 63% (опсег 5-161%) уочених максималних концентрација у плазми у стању равнотеже. Примарни активни метаболити били су присутни у тумору у просечној концентрацији од 160 nanograma/g ткива, што одговара укупном просеку од 113% (опсег 88-130%) уочених максималних концентрација у плазми у стању равнотеже.
Везивање за протеине плазме је у просеку 95%. Ерлотиниб се везује за серумски албумин и алфа-1 кисели гликопротеин (ААG – енгл. alpha-1 acid glycoprotein).
Биотрансформација
Ерлотиниб се код људи метаболише у јетри путем цитохрома, првенствено преко CYP3А4 и у мањем обиму преко CYP1А2. Метаболичком клиренсу ерлотиниба потенцијално доприноси екстрахепатични метаболизам преко CYP3А4 у цревима, CYP1А1 у плућима и 1B1 у туморском ткиву. Идентификована су три главна метаболичка пута: 1) О-деметилација једног или оба бочна ланца, праћена оксидацијом до карбоксилних киселина; 2) оксидација ацетиленског дела праћена хидролизом до арил карбоксилне киселине и 3) ароматична хидроксилација фенил-ацетиленског дела. Примарни метаболити ОSI-420 и ОSI-413 ерлотиниба добијени О-деметилацијом било ког бочног ланца имају упоредиву активност у односу на ерлотиниб у претклиничким in vitro анализама и in vivo туморским моделима. Присутни су у плазми у нивоима испод 10% од нивоа ерлотиниба и показују сличну фармакокинетику као и ерлотиниб.
Елиминација
Ерлотиниб се предоминантно излучује у облику метаболита путем фецеса (>90%), док се само мали део елиминише путем бубрега (приближно 9%) након орално примењене дозе. Мање од 2%
орално примењене дозе се излучује у непромењеном облику. Популациона фармакокинетичка анализа спроведена на 591 пацијенту на монотерапији ерлотинибом показала је просечан привидни клиренс од 4,47 L/сат и медијану полувремена елиминације од 36,2 сата. Стога, постизање равнотежне концентрације у плазми треба очекивати за приближно 7-8 дана.
Фармакокинетика у посебним популацијама
На основу популационе фармакокинетичке анализе, није примећен клинички значајан однос између
предвиђеног привидног клиренса и старости пацијента, телесне масе, пола и етничке припадности. Фактори самог пацијента који су у корелацији са фармакокинетиком ерлотиниба били су укупни серумски билирубин, ААG и пушење. Повећане концентрације укупног билирубина и ААG у серуму биле су повезане са смањеним клиренсом ерлотиниба. Клинички значај ових разлика није разјашњен. Међутим, пушачи су имали убрзани клиренс ерлотиниба. Ово је потврђено у фармакокинетичкој студији, испитивањем на здравим добровољацима, непушачима и пушачима, који су примили једнократну оралну дозу ерлотиниба од 150 mg. Геометријска средина Cmax била је 1056 nanograma/mL код непушача и 689 nanograma/mL код пушача, уз средњи однос вредности код пушача према непушачима од 65,2% (95% CI: 44,3 до 95,9; p=0,031). Геометријска средина ПИК0-inf била је 18726 nanograma·h/mL код непушача и 6718 nanograma·h/mL код пушача са средњим односом од 35,9% (95% CI: 23,7 до 54,3; p<0,0001). Геометријска средина C24h била је 288 naograma/mL код непушача и 34,8 nanograma/mL код пушача са средњим односом од 12,1% (95% CI: 4,82 до 30,2; p=0,0001). У пивоталном испитивању фазе III NSCLC, пушачи су остварили концентрацију ерлотиниба у плазми непосредно пред примену наредне дозе, у стању равнотежне, од 0,65 mikrograma/mL (n=16), што је приближно два пута мање у односу на бивше пушаче или пацијенте који никада нису пушили (1,28 mikrograma/mL, n=108). Овај ефекат био је удружен са повећањем од 24% у привидном плазма клиренсу ерлотиниба. У испитивању фазе I повећавања дозе код NSCLC пацијената који су пушачи, фармакокинетичке анализе у стању равнотеже указале су на дозно пропоционално повећање изложености ерлотинибу када је доза повећана са 150 mg до максималне подношљиве дозе од 300 mg. Концентрација у плазми непосредно пред примену наредне дозе у стању равнотеже при дози од 300 mg код пушача, у овој студији, износила је 1,22 mikrograma/mL (n=17). Видети одељке 4.2, 4.4, 4.5 и 5.1.
На основу резултата фармакокинетичких студија, пацијентима који пуше треба саветовати да престану са пушењем док су на терапији ерлотинибом, јер пушење смањује концентрације ерлотиниба у плазми.
На основу популационе фармакокинетичке анализе, изгледа да присуство опиоида повећава изложеност ерлотинибу за око 11%.
Спроведена је друга популациона фармакокинетичка анализа која је укључила податке о ерлотинибу прикупљене од 204 пацијента са карциномом панкреаса који су били на терапији ерлотинибом и гемцитабином. Ова студија је показала да су коваријансе које утичу на клиренс ерлотиниба код пацијената са карциномом панкреаса веома сличне онима које су већ уочене у претходној фармакокинетичкој анализи монотерапије ерлотинибом. Нису откривени нови ефекти коваријанси. Истовремена примена гемцитабина није имала ефекат на плазма клиренс ерлотиниба.
Педијатријска популација
Нису спроведене посебне студије на педијатријским пацијентима.
Старије особе
Нису спроведене посебне студије на старијим пацијентима. Оштећење функције јетре
Ерлотиниб се примарно елиминише путем јетре. Код пацијената са солидним туморима и са умереним оштећењем функције јетре (Child-Pugh score 7-9), геометријска средина ПИК0-t и Cmax ерлотиниба била је 27000 nanograma·h/mL односно 805 nanograma/mL, у поређењу са 29300 nanograma/h/mL односно 1090 nanograma/mL, код пацијената са одговарајућом функцијом јетре укључујући пацијенте са примарним карциномом јетре или са метастазама у јетри. Иако је Cmax била статистички значајно нижа код пацијената са умереним оштећењем функције јетре, ова разлика се не сматра клинички значајном. Нема доступних података о утицају тешке дисфункције јетре на фармакокинетику ерлотиниба. У популационој фармакокинетичкој анализи, повећане серумске концентрације укупног билирубина биле су удружене са смањеним степеном клиренса ерлотиниба.
Оштећење функције бубрега
Ерлотиниб и његови метаболити се не излучују у значајној мери преко бубрега, јер се мање од 9% појединачне дозе излучи урином. У популационој фармакокинетичкој анализи, није уочена клинички значајна веза између клиренса ерлотиниба и клиренса креатинина, али нема доступних података за пацијенате са клиренсом креатинина < 15 mL/min.
Farmaceutski podaci - Fokleros 100mg
Језгро таблете:
Лактоза, монохидрат
Целулоза, микрокристална и калцијум-хидрогенфосфат, безводни Натријум-скробгликолат (тип А)
Силицијум-диоксид, колоидни, безводни Целулоза, микрокристална
Натријум-лаурилсулфат Магнезијум-стеарат
Филм облога таблете:
Opadry White:
Хипромелоза (2910) 6 mPas Хидроксипропилцелулоза Титан-диоксид (Е171) Макрогол (400)
Унутрашње паковање лека је OPA/Al/PVC/Al блистер. Сваки блистер садржи 6 таблета. Спољашње паковање лека је сложива картонска кутија која садржи 30 таблета (5 блистера по 6 таблета) и Упутство за лек.