ELYES 2,5 mg filmsko obložene tablete

Odrasli

Preprečevanje venskih trombemboličnih dogodkov (VTE - Venous Thromboembolic Events) pri odraslih bolnikih po načrtovani kirurški zamenjavi kolka ali kolena.

Preprečevanje možganske kapi in sistemske embolije pri odraslih bolnikih z nevalvularno atrijsko fibrilacijo (NVAF - Non-Valvular Atrial Fibrillation) in enim ali več dejavniki tveganja, kot so predhodna možganska kap ali prehodna možganska ishemija (TIA - Transient Ischaemic Attack); starost ≥ 75 let; hipertenzija; sladkorna bolezen; simptomatsko srčno popuščanje (razred ≥ II po klasifikaciji NYHA).

Zdravljenje globoke venske tromboze (GVT) in pljučne embolije (PE) ter preprečevanje ponovne GVT in PE pri odraslih (glede hemodinamsko nestabilnih bolnikov s PE glejte poglavje 4.4).

Pediatrična populacija

Zdravljenje venske trombembolije (VTE) in preprečevanje ponovne VTE pri pediatričnih bolnikih, starih od 28 dni do manj kot 18 let.

Odmerjanje

Preprečevanje VTE (VTEp - VTE prevention): načrtovana kirurška zamenjava kolka ali kolena pri odraslih

Priporočeni odmerek apiksabana je 2,5 mg peroralno dvakrat na dan. Bolnik mora začetni odmerek vzeti od 12 do 24 ur po operaciji.

Pri odločanju o času uporabe zdravila v tem časovnem okviru mora zdravnik upoštevati tako možne koristi zgodnejše antikoagulacije za preprečevanje venskih trombemboličnih dogodkov kot tudi tveganja za pojav krvavitev po operaciji.

Bolniki po kirurški zamenjavi kolka

Priporočeno trajanje zdravljenja je od 32 do 38 dni.

Bolniki po kirurški zamenjavi kolena

Priporočeno trajanje zdravljenja je od 10 do 14 dni.

Preprečevanje možganske kapi in sistemske embolije pri odraslih bolnikih z nevalvularno atrijsko fibrilacijo (NVAF)

Priporočeni odmerek apiksabana je 5 mg peroralno dvakrat na dan.

Zmanjšanje odmerka

Priporočeni odmerek apiksabana je 2,5 mg peroralno dvakrat na dan pri bolnikih z nevalvularno atrijsko fibrilacijo in najmanj dvema od naslednjih značilnosti: starost ≥ 80 let, telesna masa ≤ 60 kg ali serumska koncentracija kreatinina ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromolov/l).

Zdravljenje je treba nadaljevati dolgo časa.

Zdravljenje GVT, zdravljenje PE ter preprečevanje ponovne GVT in PE (VTEt - VTE therapy) pri odraslih

Priporočeni odmerek apiksabana za zdravljenje akutne GVT in zdravljenje PE je 10 mg peroralno dvakrat na dan prvih 7 dni, čemur sledi 5 mg peroralno dvakrat na dan. Skladno z razpoložljivimi medicinskimi smernicami mora kratkotrajno zdravljenje (najmanj 3 mesece) temeljiti na prehodnih dejavnikih tveganja (npr. nedavni kirurški poseg, poškodba, imobilizacija).

Priporočeni odmerek apiksabana za preprečevanje ponovne GVT in PE je 2,5 mg peroralno dvakrat na dan. Če je indicirano preprečevanje ponovne GVT in PE, je treba po koncu 6-mesečnega zdravljenja z apiksabanom 5 mg dvakrat na dan ali drugim antikoagulantom uvesti odmerek 2,5 mg dvakrat na dan, kot je prikazano spodaj v Preglednici 1 (glejte tudi poglavje 5.1).

Preglednica 1: Priporočila za odmerjanje (VTEt)

Trajanje zdravljenja se določi individualno po skrbni oceni koristi zdravljenja glede na tveganje za krvavitve (glejte poglavje 4.4).

Zdravljenje VTE in preprečevanje ponovne VTE pri pediatričnih bolnikih

Zdravljenje z apiksabanom pri pediatričnih bolnikih, starih od 28 dni do manj kot 18 let, je treba uvesti po vsaj 5 dneh začetnega parenteralnega antikoagulacijskega zdravljenja (glejte poglavje 5.1).

Zdravljenje z apiksabanom pri pediatričnih bolnikih temelji na odmerjanju na osnovi telesne mase. Priporočeni odmerek apiksabana pri pediatričnih bolnikih s telesno maso ≥ 35 kg je prikazan v Preglednici 2.

Preglednica 2: Priporočilo za odmerjanje pri zdravljenju VTE in preprečevanju ponovne VTE pri pediatričnih bolnikih s telesno maso ≥ 35 kg (po začetnem parenteralnem antikoagulacijskem zdravljenju)

Zdravilo ELYES filmsko obložene tablete ni primerno za pediatrične bolnike s telesno maso manj kot 35 kg. Za te bolnike glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila za apiksaban zrnca v kapsulah za odpiranje in apiksaban obložena zrnca v vrečicah.

Na podlagi smernic zdravljenja VTE pri pediatrični populaciji je treba trajanje celotnega zdravljenja prilagoditi posamezniku po skrbni oceni koristi zdravljenja in tveganja za krvavitev (glejte poglavje 4.4).

Pozabljeni odmerek pri odraslih in pediatričnih bolnikih

Pozabljeni jutranji odmerek mora bolnik vzeti takoj, ko se spomni, in ga lahko vzame skupaj z večernim odmerkom. Pozabljeni večerni odmerek sme bolnik vzeti samo še isti večer in ne sme vzeti dveh odmerkov naslednje jutro. Bolnik mora naslednji dan nadaljevati z rednim jemanjem odmerka dvakrat na dan, kot je priporočeno..

Zamenjava zdravila

Prehod s parenteralnega zdravljenja z antikoagulanti na zdravljenje z zdravilom ELYES (in v obratni smeri) je mogoče opraviti ob naslednjem predvidenem odmerku (glejte poglavje 4.5). Teh zdravil se ne sme dajati sočasno.

Prehod z zdravljenja z antagonistom vitamina K (AVK) na zdravilo ELYES

Kadar se pri bolnikih preide z zdravljenja z antagonistom vitamina K (AVK) na zdravilo ELYES, je treba z dajanjem varfarina oziroma drugega AVK prenehati in začeti z uporabo zdravila ELYES, ko je vrednost mednarodno umerjenega razmerja (INR - International Normalised Ratio) < 2.

Prehod z zdravila ELYES na zdravljenje z AVK

Kadar se pri bolnikih preide z zdravljenja z zdravilom ELYES na zdravljenje z AVK, je treba z dajanjem zdravila ELYES nadaljevati še najmanj 2 dneva po začetku zdravljenja z AVK. Po 2 dneh sočasne uporabe zdravila ELYES in zdravljenja z AVK je treba določiti vrednost INR pred naslednjim predvidenim odmerkom zdravila ELYES. S sočasno uporabo zdravila ELYES in zdravljenja z AVK je treba nadaljevati, dokler ni vrednost INR ≥ 2.

Podatkov pri pediatričnih bolnikih ni na voljo.

Starejši bolniki

Preprečevanje in zdravljenje VTE – prilagajanje odmerka ni potrebno (glejte poglavji 4.4 in 5.2).

NVAF – prilagajanje odmerka ni potrebno, razen če so izpolnjena merila za zmanjšanje odmerka (glejte

Zmanjšanje odmerka na začetku poglavja 4.2).

Okvara ledvic

Odrasli bolniki

Pri odraslih bolnikih z blago ali zmerno okvaro ledvic veljajo naslednja priporočila:

• pri preprečevanju VTE pri načrtovani kirurški zamenjavi kolka ali kolena (VTEp), zdravljenju GVT, zdravljenju PE ter preprečevanju ponovne GVT in PE (VTEt) prilagajanje odmerka ni potrebno (glejte poglavje 5.2);

• pri preprečevanju možganske kapi in sistemske embolije pri bolnikih z NVAF in serumsko koncentracijo kreatinina ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromolov/l) ter s starostjo ≥ 80 let ali telesno maso ≤ 60 kg je treba zmanjšati odmerek (glejte zgornji podnaslov Zmanjšanje odmerka). V odsotnosti drugih meril za zmanjšanje odmerka (starost, telesna masa) prilagajanje odmerka ni potrebno (glejte poglavje 5.2).

  Pri odraslih bolnikih s hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina 15-29 ml/min) veljajo naslednja priporočila (glejte poglavji 4.4 in 5.2):

• pri preprečevanju VTE pri načrtovani kirurški zamenjavi kolka ali kolena (VTEp), zdravljenju GVT, zdravljenju PE ter preprečevanju ponovne GVT in PE (VTEt) je treba apiksaban uporabljati previdno;

• pri preprečevanju možganske kapi in sistemske embolije pri bolnikih z NVAF morajo bolniki prejemati manjši odmerek apiksabana, in sicer 2,5 mg dvakrat na dan.

Pri bolnikih z očistkom kreatinina < 15 ml/min ali bolnikih na dializi kliničnih izkušenj ni, zato uporaba apiksabana ni priporočljiva (glejte poglavji 4.4 in 5.2).

Pediatrična populacija

Na podlagi podatkov pri odraslih in omejenih podatkov pri pediatričnih bolnikih (glejte poglavje 5.2) prilagajanje odmerka pri pediatričnih bolnikih z blago do zmerno okvaro ledvic ni potrebno. Uporaba apiksabana pri pediatričnih bolnikih s hudo okvaro ledvic ni priporočljiva (glejte poglavje 4.4).

Okvara jeter

Pri odraslih bolnikih z boleznijo jeter, ki je povezana z motnjami strjevanja krvi in klinično pomembnim tveganjem za krvavitve, je uporaba zdravila ELYES kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).

Pri bolnikih s hudo okvaro jeter njegova uporaba ni priporočljiva (glejte poglavji 4.4 in 5.2).

Pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro jeter (stopnja A ali B po klasifikaciji Child-Pugh) ga je treba uporabljati previdno. Pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro jeter odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavji 4.4 in 5.2).

Bolniki s povečanimi vrednostmi jetrnih encimov alanin aminotransferaze (ALT)/aspartat aminotransferaze (AST) > 2-kratna zgornja meja normale ali z vrednostmi skupnega bilirubina ≥ 1,5-kratne zgornje meje normale niso bili vključeni v klinične študije. Pri tej skupini bolnikov je treba zdravilo ELYES uporabljati previdno (glejte poglavji 4.4 in 5.2). Pred začetkom uporabe zdravila ELYES je treba preveriti delovanje jeter.

Apiksabana niso preučevali pri pediatričnih bolnikih z okvaro jeter.

Telesna masa

Preprečevanje in zdravljenje VTE - prilagajanje odmerka pri odraslih ni potrebno (glejte poglavji 4.4 in 5.2).

NVAF - prilagajanje odmerka ni potrebno, razen če so izpolnjena merila za zmanjšanje odmerka (glejte

Zmanjšanje odmerka na začetku poglavja 4.2).

Uporaba apiksabana pri pediatričnih bolnikih temelji na režimu s stalnim odmerkom na osnovi telesne mase (glejte poglavje 4.2).

Spol

Prilagajanje odmerka ni potrebno (glejte poglavje 5.2).

Bolniki s katetrsko ablacijo (NVAF)

Med katetrsko ablacijo lahko bolniki še naprej uporabljajo apiksaban (glejte poglavja 4.3, 4.4 in 4.5).

Bolniki, pri katerih se izvaja kardioverzija

Zdravljenje z apiksabanom lahko uvedemo ali nadaljujemo pri odraslih bolnikih z NVAF, ki bi lahko potrebovali kardioverzijo.

Pri bolnikih, ki se predhodno niso zdravili z antikoagulanti, je treba pred kardioverzijo razmisliti o izključitvi strdka v levem atriju z uporabo pristopa na podlagi slikovne diagnostike (npr. transezofagealna ehokardiografija (TEE) ali slikanje z računalniško tomografijo (CT – Computed Tomography)), skladno z uveljavljenimi medicinskimi smernicami.

Bolnikom, ki se bodo začeli zdraviti z apiksabanom, je treba za zagotovitev ustrezne antikoagulacije pred kardioverzijo dajati 5 mg dvakrat na dan vsaj 2,5 dneva (5 enkratnih odmerkov) (glejte poglavje 5.1). Če bolnik izpolnjuje merila za zmanjšanje odmerka (glejte poglavji Zmanjšanje odmerka in Okvara ledvic zgoraj), je treba režim odmerjanja zmanjšati na 2,5 mg apiksabana, ki ga dajemo dvakrat na dan vsaj 2,5 dneva (5 enkratnih odmerkov).

Če je kardioverzija potrebna, preden je mogoče dati 5 odmerkov apiksabana, je treba uporabiti 10 mg polnilni odmerek, čemur sledi 5 mg dvakrat na dan. Če bolnik izpolnjuje merila za zmanjšanje odmerka (glejte poglavji Zmanjšanje odmerka in Okvara ledvic zgoraj), je treba režim odmerjanja zmanjšati na 5 mg polnilni odmerek, čemur sledi 2,5 mg dvakrat na dan. Polnilni odmerek je treba dati vsaj 2 uri pred kardioverzijo (glejte poglavje 5.1).

Pri vseh bolnikih, pri katerih se izvaja kardioverzija, je treba pred kardioverzijo potrditi, da je bolnik jemal apiksaban, kot so mu ga predpisali. Pri odločitvah glede uvedbe in trajanja zdravljenja je treba upoštevati uveljavljena priporočila smernic za antikoagulacijsko zdravljenje pri bolnikih, pri katerih se izvaja kardioverzija.

Bolniki z NVAF in akutnim koronarnim sindromom (ACS – Acute Coronary Syndrome) in/ali perkutanim koronarnim posegom (PCI – Percutaneous Coronary Intervention)

Izkušnje z zdravljenjem z apiksabanom v odmerku, priporočenem za bolnike z NVAF, kadar ga po doseženi hemostazi uporabljamo v kombinaciji z zaviralci agregacije trombocitov pri bolnikih z ACS in/ali pri katerih se izvaja PCI, so omejene (glejte poglavji 4.4, 5.1).

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila ELYES pri pediatričnih bolnikih, starih od 28 dni do manj kot 18 let, nista bili dokazani za nobene druge indikacije, razen za zdravljenje venske trombembolije (VTE) in preprečevanje ponovne VTE. Podatkov pri novorojenčkih in za druge indikacije ni na voljo (glejte tudi poglavje 5.1). Zato uporaba zdravila ELYES pri novorojenčkih in pediatričnih bolnikih, starih od 28 dni do manj kot 18 let, za druge indikacije, razen za zdravljenje VTE in preprečevanje ponovne VTE, ni priporočljiva.

Varnost in učinkovitost zdravila ELYES pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, za indikacijo preprečevanja trombembolije nista bili dokazani. Trenutno razpoložljivi podatki o preprečevanju trombembolije so opisani v poglavju 5.1, vendar priporočil o odmerjanju ni mogoče dati.

Način uporabe pri odraslih in pediatričnih bolnikih peroralna uporaba

Bolnik naj tableto zdravila ELYES pogoltne skupaj z vodo, skupaj s hrano ali brez nje.

Bolnikom, ki niso zmožni pogoltniti celih tablet, lahko tablete zdravila ELYES zdrobimo in suspendiramo v vodi, 5 % glukozi v vodi (G5W) ali jabolčnem soku, lahko pa jih zmešamo z jabolčno čežano, nato pa morajo pripravljeno nemudoma zaužiti (glejte poglavje 5.2). Druga možnost je, da tablete zdravila ELYES zdrobimo in suspendiramo v 60 ml vode ali G5W in jih bolniku nemudoma damo preko nazogastrične sonde (glejte poglavje 5.2). Zdrobljene tablete zdravila ELYES so stabilne v vodi, G5W, jabolčnem soku in jabolčni čežani do 4 ure.

• Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

• Aktivna, klinično pomembna krvavitev.

• Bolezen jeter, ki je povezana z motnjami strjevanja krvi in klinično pomembnim tveganjem za krvavitve (glejte poglavje 5.2).

• Lezija ali bolezensko stanje, če le-ta predstavlja pomemben dejavnik tveganja za večje krvavitve. To je na primer trenutno prisotna ali nedavna razjeda v prebavilih, prisotnost malignih neoplazem z velikim tveganjem za krvavitve, nedavna poškodba možganov ali hrbtenjače, nedaven kirurški poseg na možganih, hrbtenjači ali očeh, nedavna intrakranialna krvavitev, potrjena prisotnost varic v požiralniku ali sum nanje, arteriovenske malformacije, žilne anevrizme ali pomembnejše nenormalnosti žil v hrbtenjači ali možganih.

• Sočasno zdravljenje s katerim koli drugim antikoagulantom, kot so na primer nefrakcionirani heparin, nizkomolekularni heparini (enoksaparin, dalteparin itn.), derivati heparina (fondaparinuks itn.), peroralni antikoagulanti (varfarin, rivaroksaban, dabigatran eteksilat itn.), razen v posebnih primerih, ko gre za menjavo antikoagulantnega zdravljenja (glejte poglavje 4.2), kadar se nefrakcionirani heparin daje v odmerkih, ki so potrebni za vzdrževanje prehodnosti centralnega venskega ali arterijskega katetra, ali kadar se nefrakcionirani heparin daje med katetrsko ablacijo za atrijsko fibrilacijo (glejte poglavji 4.4 in 4.5).

Tveganje za krvavitve

Kot pri drugih antikoagulantih je treba tudi bolnike, ki se zdravijo z apiksabanom, skrbno spremljati glede pojava znakov krvavitve. Posebna previdnost je potrebna pri stanjih, ki jih spremlja večje tveganje za krvavitve. V primeru pojava hude krvavitve je treba zdravljenje z apiksabanom prekiniti (glejte poglavji 4.8 in 4.9).

Pri zdravljenju z apiksabanom izpostavljenosti sicer ni treba rutinsko spremljati, vendar pa je uporaba kalibriranega kvantitativnega testa aktivnosti anti-faktorja Xa lahko koristna v izjemnih okoliščinah, ko poznavanje izpostavljenosti apiksabanu lahko pripomore k ustreznim kliničnim odločitvam, npr. v primeru prevelikega odmerjanja ali nujnega kirurškega posega (glejte poglavje 5.1).

Za odrasle je na voljo posebna protiučinkovina (andeksanet alfa), ki odpravi farmakodinamični učinek apiksabana. Vendar pa njena varnost in učinkovitost pri pediatričnih bolnikih nista dokazani (glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila za andeksanet alfa). Razmisliti je mogoče o transfuziji sveže zamrznjene plazme, dajanju koncentratov protrombinskega kompleksa (PCC – Prothrombin Complex Concentrate) ali rekombinantnega faktorja VIIa. Vendar kliničnih izkušenj z uporabo 4-faktorskih pripravkov PCC za odpravo krvavitve pri pediatričnih in odraslih bolnikih, ki so prejeli apiksaban, ni.

Interakcije z drugimi zdravili, ki vplivajo na hemostazo

Zaradi povečanega tveganja za krvavitve je sočasno zdravljenje s katerim koli drugim antikoagulantom kontraindicirano (glejte poglavje 4.3).

Sočasna uporaba apiksabana skupaj z zaviralci agregacije trombocitov poveča tveganje za krvavitve (glejte poglavje 4.5).

Previdnost je potrebna, kadar se bolniki sočasno zdravijo s selektivnimi zaviralci privzema serotonina (SSRI) ali zaviralci privzema serotonina in noradrenalina (SNRI) ali z nesteroidnimi protivnetnimi zdravili (NSAID), vključno z acetilsalicilno kislino.

Po kirurškem posegu sočasna uporaba drugih zaviralcev agregacije trombocitov in apiksabana ni priporočljiva (glejte poglavje 4.5).

Pri bolnikih z atrijsko fibrilacijo in stanji, pri katerih je upravičena uporaba enega ali dveh zaviralcev agregacije trombocitov, je treba pred začetkom sočasne uporabe zdravila ELYES skrbno oceniti morebitne koristi v primerjavi z morebitnimi tveganji.

V klinični študiji pri odraslih bolnikih z atrijsko fibrilacijo je sočasna uporaba acetilsalicilne kisline povečala tveganje za večje krvavitve ob uporabi apiksabana z 1,8 % na leto na 3,4 % na leto, tveganje za krvavitve ob uporabi varfarina pa z 2,7 % na leto na 4,6 % na leto. V tej klinični študiji je bil delež sočasne uporabe dveh zaviralcev agregacije trombocitov omejen (2,1 %) (glejte poglavje 5.1).

V klinično študijo so vključili bolnike z atrijsko fibrilacijo z ACS in/ali pri katerih se je izvajal PCI z načrtovanim 6-mesečnim obdobjem zdravljenja z zaviralcem P2Y12, z acetilsalicilno kislino ali brez nje, ter s peroralnim antikoagulantom (apiksabanom ali AVK). Pri preskušancih, ki so se zdravili z apiksabanom, je sočasna uporaba acetilsalicilne kisline povečala tveganje za večje krvavitve ali klinično pomembne manjše krvavitve (KPMK) po merilih Mednarodnega združenja za trombozo in hemostazo (ISTH – International Society on Thrombosis and Hemostasis) s 16,4 % na leto na 33,1 % na leto (glejte poglavje 5.1).

V klinični študiji pri bolnikih brez atrijske fibrilacije z velikim tveganjem za pojav post-akutnega koronarnega sindroma, za katere je bila značilna sočasna prisotnost več srčnih in drugih bolezni in ki so prejemali acetilsalicilno kislino ali kombinacijo acetilsalicilne kisline in klopidogrela, so pri apiksabanu poročali o pomembno povečanem tveganju za večje krvavitve po merilih ISTH v primerjavi s placebom (5,13 % na leto v primerjavi z 2,04 % na leto).

V študiji CV185325 pri 12 pediatričnih bolnikih, ki so se sočasno zdravili z apiksabanom in ASA v odmerku ≤ 165 mg enkrat na dan, niso poročali o klinično pomembnih krvavitvah.

Uporaba trombolitičnih učinkovin za zdravljenje akutne ishemične možganske kapi

Izkušnje z uporabo trombolitičnih učinkovin za zdravljenje akutne ishemične možganske kapi pri bolnikih, ki so prejemali apiksaban, so zelo omejene (glejte poglavje 4.5).

Bolniki s protetičnimi srčnimi zaklopkami

Varnosti in učinkovitosti apiksabana pri bolnikih s protetičnimi srčnimi zaklopkami z atrijsko fibrilacijo ali brez nje niso raziskovali. Zato uporaba apiksabana v takem primeru ni priporočljiva.

Apiksabana niso preučevali pri pediatričnih bolnikih s protetičnimi srčnimi zaklopkami, zato uporaba apiksabana ni priporočljiva.

Bolniki z antifosfolipidnim sindromom

Uporaba peroralnih antikoagulantov z neposrednim delovanjem, vključno z apiksabanom, pri bolnikih z anamnezo tromboze in diagnozo antifosfolipidnega sindroma ni priporočljiva. Zlasti pri trojno pozitivnih bolnikih (za lupusni antikoagulant, protitelesa proti kardiolipinu in protitelesa proti beta 2-glikoproteinu I) je zdravljenje s peroralnimi antikoagulanti z neposrednim delovanjem v primerjavi z zdravljenjem z antagonisti vitamina K lahko povezano s povečano pogostnostjo ponavljajočih se trombotičnih dogodkov.

Kirurški posegi in invazivni postopki

Z uporabo apiksabana je treba prenehati najmanj 48 ur pred načrtovano operacijo ali invazivnimi postopki, pri katerih je prisotno zmerno ali veliko tveganje za krvavitve. To vključuje posege, pri katerih verjetnosti za pojav klinično pomembne krvavitve ni mogoče izključiti, oziroma pri katerih bi bilo tveganje za krvavitve nesprejemljivo.

Z uporabo apiksabana je treba prenehati najmanj 24 ur pred načrtovano operacijo ali invazivnimi postopki, pri katerih je prisotno majhno tveganje za krvavitve. To vključuje posege, pri katerih se pričakuje, da bo vsaka krvavitev, do katere pride, kar najmanjša, glede mesta pojava nekritična ali pa jo bo mogoče brez težav nadzorovati.

Če operacije ali invazivnih postopkov ni mogoče odložiti, je potrebna ustrezna previdnost, ob upoštevanju povečanega tveganja za krvavitve. To tveganje za pojav krvavitev je treba pretehtati glede na nujnost posega.

Po invazivnem postopku ali kirurškem posegu je treba zdravljenje z apiksabanom čimprej ponovno začeti, pod pogojem, da klinična situacija to dovoljuje in da je bila vzpostavljena zadostna hemostaza (za kardioverzijo glejte poglavje 4.2).

Pri bolnikih s katetrsko ablacijo za atrijsko fibrilacijo zdravljenja z apiksabanom ni treba prekiniti (glejte poglavja 4.2, 4.3 in 4.5).

Začasna prekinitev zdravljenja

Ob prekinitvi uporabe antikoagulantov, vključno z apiksabanom, zaradi aktivne krvavitve, načrtovane operacije ali invazivnih postopkov, so bolniki izpostavljeni povečanemu tveganju za trombozo.

Prekinitvam zdravljenja se je treba izogibati, če pa je antikoagulantno zdravljenje z apiksabanom iz kateregakoli vzroka treba začasno prekiniti, je treba z zdravljenjem čimprej ponovno začeti.

Spinalna/epiduralna anestezija ali punkcija

Kadar se uporablja nevroaksialna anestezija (spinalna/epiduralna anestezija) ali spinalna/epiduralna punkcija pri bolnikih, ki se zaradi preprečevanja trombemboličnih zapletov zdravijo z antitrombotiki, obstaja tveganje za pojav epiduralnega ali spinalnega hematoma. Taki hematomi lahko povzročijo dolgotrajno ali trajno paralizo. Tveganje za pojav teh zapletov se lahko poveča pri pooperativni uporabi epiduralnih katetrov ali sočasni uporabi zdravil, ki vplivajo na hemostazo. Epiduralni ali intratekalni kateter je treba odstraniti vsaj 5 ur pred uporabo prvega odmerka apiksabana. Večje tveganje predstavlja tudi travmatska ali ponavljajoča se epiduralna ali spinalna punkcija. Bolnike je treba pogosto nadzirati glede pojava znakov in simptomov nevrološke okvare (npr. odrevenelost ali oslabelost nog ali motnje delovanja črevesja ali sečnega mehurja). V primeru pojava nevrološke prizadetosti je potrebna urgentna diagnostična obravnava in zdravljenje. Pri bolnikih, ki se zaradi tromboprofilakse zdravijo ali se bodo zdravili z antikoagulanti, je pred nevroaksialnimi posegi treba skrbno ovrednotiti vsa možna tveganja in koristi takih posegov.

Pri bolnikih, ki imajo vstavljen intratekalni ali epiduralni kateter, ni kliničnih izkušenj z uporabo apiksabana. Na osnovi farmakokinetičnih podatkov mora pri takih bolnikih med uporabo zadnjega odmerka apiksabana in odstranitvijo katetra miniti od 20 do 30 ur (to je 2-kratna vrednost razpolovnega časa). Pred odstranitvijo katetra je tako treba izpustiti vsaj en odmerek. Bolnik sme vzeti naslednji odmerek apiksabana najmanj 5 ur po odstranitvi katetra. Kot pri drugih novih antikoagulantih je izkušenj z nevroaksialno blokado malo, zato je pri sočasni uporabi apiksabana in nevroaksialne blokade potrebna izjemna previdnost.

Podatkov o časovnem okviru vstavitve ali odstranitve nevroaksialnega katetra pri pediatričnih bolnikih med zdravljenjem z apiksabanom ni na voljo. V takšnih primerih prekinite zdravljenje z apiksabanom in razmislite o kratkodelujočem parenteralnem antikoagulantu.

Hemodinamsko nestabilni bolniki s PE ali bolniki, ki potrebujejo trombolizo ali pljučno embolektomijo

Pri bolnikih s pljučno embolijo, ki so hemodinamsko nestabilni ali so morda na trombolizi ali pljučni embolektomiji, apiksaban ni priporočljiv kot alternativa nefrakcioniranemu heparinu, saj varnost in učinkovitost apiksabana v teh kliničnih stanjih nista bili dokazani.

Bolniki z aktivnim rakom

Pri bolnikih z aktivnim rakom lahko obstaja veliko tveganje za venske trombembolične dogodke in krvavitve. Kadar razmišljate o uporabi apiksabana za zdravljenje GVT ali PE pri bolnikih z rakom, je treba skrbno oceniti koristi v primerjavi s tveganji (glejte tudi poglavje 4.3).

Bolniki z okvaro ledvic

Odrasli bolniki

Omejeni klinični podatki kažejo, da se pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina

15- 29 ml/min) koncentracije apiksabana v plazmi povečajo, kar lahko poveča tveganje za krvavitve. Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina 15-29 ml/min) je za preprečevanje VTE pri načrtovani kirurški zamenjavi kolka ali kolena (VTEp), zdravljenje GVT, zdravljenje PE ter preprečevanje ponovne GVT in PE (VTEt) treba apiksaban uporabljati previdno (glejte poglavji 4.2 in 5.2).

Pri preprečevanju možganske kapi in sistemske embolije pri bolnikih z NVAF morajo bolniki s hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina 15-29 ml/min) in bolniki s serumsko koncentracijo kreatinina

≥ 1,5 mg/dl (133 mikromolov/l) ter s starostjo ≥ 80 let ali telesno maso ≤ 60 kg prejemati manjši odmerek apiksabana, in sicer 2,5 mg dvakrat na dan (glejte poglavje 4.2).

Pri bolnikih z očistkom kreatinina < 15 ml/min ali bolnikih na dializi ni kliničnih izkušenj, zato uporaba apiksabana ni priporočljiva (glejte poglavji 4.2 in 5.2).

Pediatrični bolniki

Pediatričnih bolnikov s hudo okvaro ledvic niso preučevali, zato ne smejo prejeti apiksabana (glejte poglavji 4.2 in 5.2).

Starejši bolniki

Večja starost lahko poveča tveganje za krvavitve (glejte poglavje 5.2).

Prav tako je zaradi potencialno večjega tveganja za krvavitve pri sočasnem jemanju apiksabana skupaj z acetilsalicilno kislino pri starejših bolnikih potrebna previdnost.

Telesna masa

Pri odraslih lahko majhna telesna masa (< 60 kg) poveča tveganje za krvavitve (glejte poglavje 5.2). Bolniki z okvaro jeter

Pri bolnikih z boleznijo jeter, ki je povezana z motnjami strjevanja krvi in klinično pomembnim tveganjem za krvavitve, je apiksaban kontraindiciran (glejte poglavje 4.3).

Pri bolnikih s hudo okvaro jeter njegova uporaba ni priporočljiva (glejte poglavje 5.2).

Pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro jeter (stopnja A ali B po klasifikaciji Child-Pugh) ga je treba uporabljati previdno (glejte poglavji 4.2 in 5.2).

Bolniki s povečanimi vrednostmi jetrnih encimov (vrednosti ALT/AST > 2-kratna zgornja meja normale) ali z vrednostmi skupnega bilirubina ≥ 1,5-kratne zgornje meje normale niso bili vključeni v klinične študije. Pri tej skupini bolnikov je apiksaban zato treba uporabljati previdno (glejte poglavje 5.2). Pred začetkom uporabe apiksabana je treba preveriti delovanje jeter.

Apiksabana niso preučevali pri pediatričnih bolnikih z okvaro jeter.

Interakcije z zdravili, ki so zaviralci tako citokroma P450 3A4 (CYP3A4) kot P-glikoproteina (P-gp)

Pri bolnikih, ki se sistemsko zdravijo z zdravili, ki so močni zaviralci obeh, tako CYP3A4 kot P-gp, kot so azolni antimikotiki (npr. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol in posakonazol) ter zaviralci proteaze virusa HIV (npr. ritonavir), uporaba apiksabana ni priporočljiva. Ta zdravila lahko izpostavljenost apiksabanu povečajo za 2-krat (glejte poglavje 4.5), v prisotnosti dodatnih dejavnikov, ki povečajo izpostavljenost apiksabanu (npr. huda okvara ledvic), pa tudi za več kot 2-krat.

Kliničnih podatkov pri pediatričnih bolnikih, ki prejemajo sočasno sistemsko zdravljenje z močnimi zaviralci tako CYP3A4 kot P-gp, ni na voljo (glejte poglavje 4.5).

Interakcije z zdravili, ki so induktorji tako CYP3A4 kot P-gp

Pri sočasni uporabi apiksabana in močnih induktorjev CYP3A4 in P-gp (npr. rifampicin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbital ali šentjanževka) se lahko izpostavljenost apiksabanu zmanjša za približno 50

%. V klinični študiji pri bolnikih z atrijsko fibrilacijo so pri sočasni uporabi apiksabana z močnimi induktorji CYP3A4 in P-gp opazili zmanjšano učinkovitost in večje tveganje za krvavitve v primerjavi z uporabo apiksabana samega.

Pri bolnikih, ki prejemajo sočasno sistemsko zdravljenje z močnimi induktorji tako CYP3A4 kot P-gp, veljajo naslednja priporočila (glejte poglavje 4.5):

• pri preprečevanju VTE pri načrtovani kirurški zamenjavi kolka ali kolena, preprečevanju možganske kapi ter sistemske embolije pri bolnikih z NVAF in preprečevanju ponovne GVT ter PE je treba apiksaban uporabljati previdno.

• apiksabana se ne sme uporabljati za zdravljenje GVT in zdravljenje PE, saj je lahko učinkovitost poslabšana.

Kliničnih podatkov pri pediatričnih bolnikih, ki prejemajo sočasno sistemsko zdravljenje z močnimi induktorji tako CYP3A4 kot P-gp, ni na voljo (glejte poglavje 4.5).

Kirurški poseg pri zlomu kolka

Klinične študije učinkovitosti in varnosti uporabe apiksabana pri bolnikih, ki so imeli kirurški poseg zaradi zloma kolka, niso bile izvedene. Uporaba apiksabana pri teh bolnikih zato ni priporočljiva.

Laboratorijski parametri

Apiksaban v skladu s svojim mehanizmom delovanja pričakovano vpliva na vrednosti testov strjevanja krvi (npr. protrombinski čas (PČ), INR in aktivirani parcialni tromboplastinski čas (aPTČ)). Pri pričakovanih terapevtskih odmerkih so spremembe vrednosti teh testov strjevanja krvi majhne in zelo spremenljive (glejte poglavje 5.1).

Informacije o pomožnih snoveh

Zdravilo ELYES vsebuje laktozo (vrsto sladkorja)

Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.

Zdravilo ELYES vsebuje natrij

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na tableto, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.

Zaviralci CYP3A4 in P-gp

Pri sočasni uporabi apiksabana in ketokonazola (400 mg enkrat na dan), ki je močan zaviralec obeh, CYP3A4 in P-gp, se je povprečna vrednost AUC apiksabana povečala za 2-krat, Cmax pa za 1,6-krat.

Pri bolnikih, ki se sočasno sistemsko zdravijo z zdravili, ki so močni zaviralci obeh, tako CYP3A4 kot P-gp, kot so azolni antimikotiki (npr. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol in posakonazol) ter zaviralci proteaze virusa HIV (npr. ritonavir), uporaba apiksabana ni priporočljiva (glejte poglavje 4.4).

Za učinkovine, ki ne sodijo med močne zaviralce tako CYP3A4 kot P-gp (npr. amjodaron, klaritromicin, diltiazem, flukonazol, naproksen, kinidin, verapamil), se pričakuje, da bodo plazemske koncentracije apiksabana povečale v manjšem obsegu. Pri sočasni uporabi učinkovin, ki niso močni zaviralci obeh, CYP3A4 in P-gp, odmerka apiksabana ni treba prilagajati. Na primer diltiazem (360 mg enkrat na dan), ki je zmeren zaviralec CYP3A4 in šibek zaviralec P-gp, je srednjo vrednost AUC apiksabana povečal za

1,4-krat, srednjo vrednost Cmax pa za 1,3-krat. Naproksen (enkratni 500 mg odmerek), ki je zaviralec P-gp, ni pa zaviralec CYP3A4, je srednjo vrednost AUC apiksabana povečal za 1,5-krat, srednjo vrednost Cmax pa za 1,6-krat. Klaritromicin (500 mg dvakrat na dan), ki je zaviralec P-gp in močan zaviralec CYP3A4, je srednjo vrednost AUC apiksabana povečal za 1,6-krat, srednjo vrednost Cmax pa za 1,3-krat.

Induktorji CYP3A4 in P-gp

Pri sočasni uporabi apiksabana in rifampicina, ki je močan induktor obeh, CYP3A4 in P-gp, se je srednja vrednost AUC apiksabana zmanjšala za približno 54 %, Cmax pa za približno 42 %. Koncentracije apiksabana v plazmi se lahko zmanjšajo tudi pri sočasni uporabi drugih močnih induktorjev CYP3A4 in P-gp (npr. fenitoin, karbamazepin, fenobarbital ali šentjanževka). Pri sočasni uporabi tovrstnih zdravil odmerka apiksabana ni treba prilagajati, vendar je treba pri bolnikih, ki prejemajo sočasno sistemsko zdravljenje z močnimi induktorji tako CYP3A4 kot P-gp, apiksaban za preprečevanje VTE pri načrtovani kirurški zamenjavi kolka ali kolena, preprečevanje možganske kapi ter sistemske embolije pri bolnikih z NVAF in preprečevanje ponovne GVT ter PE uporabljati previdno.

Uporaba apiksabana ni priporočljiva za zdravljenje GVT in PE pri bolnikih, ki prejemajo sočasno sistemsko zdravljenje z močnimi induktorji tako CYP3A4 kot P-gp, saj je lahko učinkovitost poslabšana (glejte poglavje 4.4).

Antikoagulanti, zaviralci agregacije trombocitov, selektivni zaviralci privzema serotonina (SSRI)/zaviralci privzema serotonina in noradrenalina (SNRI) in nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID)

Zaradi povečanega tveganja za pojav krvavitev je sočasno zdravljenje s katerimkoli drugim antikoagulantom kontraindicirano, razen v posebnih primerih, ko gre za menjavo antikoagulantnega zdravljenja, kadar se nefrakcionirani heparin daje v odmerkih, ki so potrebni za vzdrževanje prehodnosti centralnega venskega ali arterijskega katetra, ali kadar se nefrakcionirani heparin daje med katetrsko ablacijo za atrijsko fibrilacijo (glejte poglavje 4.3).

Pri uporabi enoksaparina (enkratni 40 mg odmerek) v kombinaciji z apiksabanom (enkratni 5 mg odmerek) so poročali o aditivnem učinku na aktivnost anti-faktorja Xa.

Pri sočasni uporabi apiksabana in acetilsalicilne kisline v odmerku 325 mg enkrat na dan farmakokinetičnih ali farmakodinamičnih interakcij niso zasledili.

Pri sočasni uporabi apiksabana in klopidogrela (75 mg enkrat na dan) ali sočasni uporabi apiksabana in kombinacije klopidogrela 75 mg in acetilsalicilne kisline 162 mg enkrat na dan ali apiksabana in prasugrela (60 mg, čemur sledi 10 mg enkrat na dan) v študijah I. faze niso ugotovili pomembnih zvečanj vrednosti časa krvavitve (“template bleeding time”) ali nadaljnjega zavrtja agregacije trombocitov v primerjavi z uporabo antitrombotičnih zdravil brez apiksabana. Povečanja vrednosti testov strjevanja krvi (PČ, INR in aPTČ) so bila skladna z učinki samostojno uporabljenega apiksabana.

Naproksen (500 mg), zaviralec P-gp, je povprečno vrednost AUC apiksabana povečal za 1,5-krat, povprečno vrednost Cmax apiksabana pa za 1,6-krat. Povečanje vrednosti apiksabana je spremljalo ustrezno povečanje vrednosti testov strjevanja krvi. Pri sočasni uporabi apiksabana in naproksena niso opazili sprememb pri učinku naproksena na z arahidonsko kislino povzročeno agregacijo trombocitov in tudi ne klinično pomembnega podaljšanja časa krvavitve.

Kljub tem ugotovitvam pa je pri posameznih bolnikih lahko farmakodinamični odziv pri sočasni uporabi antitrombotičnih učinkovin in apiksabana izrazitejši. Pri sočasni uporabi apiksabana in SSRI/SNRI, NSAID, acetilsalicilne kisline in/ali zaviralcev P2Y12 je potrebna previdnost, saj ta zdravila običajno povečajo tveganje za krvavitve (glejte poglavje 4.4.).

Izkušnje s sočasno uporabo skupaj z drugimi zaviralci agregacije trombocitov (kot so antagonisti receptorjev GPIIb/IIIa, dipiridamol, dekstran ali sulfinpirazon) ali trombolitičnimi učinkovinami so omejene. Ker te učinkovine povečajo tveganje za krvavitve, sočasna uporaba teh zdravil skupaj z apiksabanom ni priporočljiva (glejte poglavje 4.4).

V študiji CV185325 pri 12 pediatričnih bolnikih, ki so se sočasno zdravili z apiksabanom in ASA v odmerku ≤ 165 mg enkrat na dan, niso poročali o klinično pomembnih krvavitvah.

Druga sočasno uporabljena zdravila

Pri sočasni uporabi apiksabana in atenolola ali famotidina niso poročali o klinično pomembnih farmakokinetičnih ali farmakodinamičnih interakcijah. Pri sočasni uporabi apiksabana v odmerku 10 mg in atenolola v odmerku 100 mg niso opazili klinično pomembnih učinkov na farmakokinetiko apiksabana. Pri sočasni uporabi obeh zdravil je bila povprečna vrednost AUC apiksabana za 15 %, povprečna vrednost Cmax apiksabana pa za 18 % manjša kot pri uporabi apiksabana samega. Pri sočasni uporabi

apiksabana v odmerku 10 mg in famotidina v odmerku 40 mg učinkov na vrednosti AUC ali Cmax apiksabana niso opazili.

Učinek apiksabana na druga zdravila

Pri in vitro študijah niso ugotovili zaviralnega učinka apiksabana na aktivnost CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 ali CYP3A4 (IC50 > 45 μM) in šibek zaviralni učinek na aktivnost CYP2C19 (IC50 > 20 μM) pri koncentracijah, ki so bile pomembno večje od največjih plazemskih koncentracij pri človeku. Apiksaban pri koncentracijah do 20 μM ni induciral CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5. Za apiksaban se torej ne pričakuje, da bi spremenil presnovni očistek sočasno uporabljenih zdravil, ki se presnavljajo preko teh encimov. Apiksaban ni pomemben zaviralec P-gp.

V študijah, izvedenih pri zdravih osebah, apiksaban ni pomembneje spremenil farmakokinetike digoksina, naproksena ali atenolola. Podatki so navedeni v nadaljevanju.

Digoksin

Pri sočasni uporabi apiksabana (20 mg enkrat na dan) in digoksina (0,25 mg enkrat na dan), ki je substrat za P-gp, niso opazili vplivov na vrednosti AUC in Cmax digoksina, kar kaže, da apiksaban ne zavira s P-gp posredovanega transporta substratov.

Naproksen

Pri sočasni uporabi enkratnih odmerkov apiksabana (10 mg) in naproksena (500 mg), pogosto uporabljanega nesteroidnega protivnetnega zdravila, niso opazili nobenih učinkov na vrednosti AUC in Cmax naproksena.

Atenolol

Pri sočasni uporabi enkratnega odmerka apiksabana (10 mg) in atenolola (100 mg), pogosto uporabljanega zaviralca adrenergičnih receptorjev beta, se farmakokinetika atenolola ni spremenila.

Aktivno oglje

Dajanje aktivnega oglja zmanjšuje izpostavljenost apiksabanu (glejte poglavje 4.9). Pediatrična populacija

Študij medsebojnega delovanja pri pediatričnih bolnikih niso izvedli.

Zgoraj navedene podatke o medsebojnem delovanju so pridobili pri odraslih; za pediatrično populacijo je treba upoštevati opozorila v poglavju 4.4.

Nosečnost

Podatkov o uporabi apiksabana pri nosečnicah ni. Študije na živalih ne kažejo neposrednih ali posrednih škodljivih učinkov na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Iz previdnostnih razlogov se je med nosečnostjo uporabi apiksabana bolje izogibati.

Dojenje

Ni znano, če se apiksaban ali njegovi presnovki izločajo v materino mleko. Razpoložljivi podatki pri živalih kažejo na izločanje apiksabana v mleko (glejte poglavje 5.3). Tveganja za dojenega otroka ni mogoče izključiti.

Odločiti se je treba med prenehanjem dojenja in prenehanjem/neuvedbo zdravljenja z apiksabanom, pri čemer je treba pretehtati koristi dojenja za otroka in koristi zdravljenja za mater.

Plodnost

Pri študijah na živalih, ki so prejemale apiksaban, vpliva na plodnost niso ugotovili (glejte poglavje 5.3).

Zdravilo ELYES nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.

Povzetek varnostnega profila

Varnost apiksabana pri odraslih so ocenili v 7 kliničnih študijah III. faze, ki so vključile več kot 21 000 bolnikov: več kot 5000 bolnikov v študijah VTEp, več kot 11 000 bolnikov v študijah NVAF in več kot 4000 bolnikov v študijah zdravljenja VTE (VTEt). V teh študijah je bila povprečna celokupna izpostavljenost 20 dni, 1,7 leta oziroma 221 dni (glejte poglavje 5.1).

Pogosti neželeni učinki so bili krvavitve, kontuzija, epistaksa in hematom (za profil neželenih učikov in pogostnosti glede na indikacijo glejte Preglednico 3).

V študijah VTEp so se neželeni učinki pojavili pri 11 % bolnikov, ki so se zdravili z apiksabanom v odmerku 2,5 mg dvakrat na dan. Celokupna pojavnost s krvavitvami povezanih neželenih učinkov pri uporabi apiksabana je v študiji, v kateri so apiksaban primerjali z enoksaparinom, znašala 10 %.

V študijah NVAF je bila celokupna pojavnost s krvavitvami povezanih neželenih učinkov pri uporabi apiksabana 24,3 % v študiji, v kateri so apiksaban primerjali z varfarinom, in 9,6 % v študiji, v kateri so apiksaban primerjali z acetilsalicilno kislino. V študiji, v kateri so apiksaban primerjali z varfarinom, je pojavnost večjih krvavitev v prebavilih po merilih ISTH (vključno s krvavitvami v zgornjem delu prebavnega trakta, spodnjem delu prebavnega trakta in krvavitvami v rektumu) pri apiksabanu znašala 0,76 % na leto. Pojavnost večjih očesnih krvavitev po merilih ISTH je pri apiksabanu znašala 0,18 % na leto.

V študijah VTEt je bila celokupna pojavnost s krvavitvijo povezanih neželenih učinkov pri uporabi apiksabana 15,6 % v študiji, v kateri so apiksaban primerjali z enoksaparinom/varfarinom, ter 13,3 % v študiji, v kateri so apiksaban primerjali s placebom (glejte poglavje 5.1).

Tabelarični pregled neželenih učinkov

Preglednica 3 prikazuje neželene učinke, razvrščene po organskih sistemih in pogostnosti pojavljanja, ob uporabi naslednjega dogovora: zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1000 do < 1/100); redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000); zelo redki (< 1/10 000); neznana pogostnost (pogostnosti iz razpoložljivih podatkov ni mogoče oceniti) za preprečevanje venskih trombemboličnih dogodkov (VTEp), nevalvularno atrijsko fibrilacijo (NVAF) oziroma zdravljenje VTE (VTEt) pri odraslih ter za VTEt in preprečevanje ponovne VTE pri pediatričnih bolnikih, starih od 28 dni do < 18 let.

Pogostnosti neželenih učinkov, navedenih v Preglednici 3, pri pediatričnih bolnikih temeljijo na študiji CV185325, v kateri so pediatrični bolniki prejemali apiksaban za zdravljenje VTE in preprečevanje ponovne VTE..

Preglednica 3: Tabelarični pregled neželenih učinkov

*V študiji CV185057 (dolgotrajno preprečevanje VTE) niso opazili pojava generaliziranega pruritusa.

† Izraz "krvavitve v možganih" zajema vse intrakranialne ali intraspinalne krvavitve (tj. hemoragično kap ali putamenske, cerebelarne, intraventrikularne ali subduralne krvavitve).

‡ Vključuje anafilaktično reakcijo, preobčutljivost na zdravilo in preobčutljivost.

§ Vključuje obilne menstrualne krvavitve, krvavitve med menstruacijami in vaginalne krvavitve.

Uporaba apiksabana je lahko povezana z večjim tveganjem za pojav prikrite ali manifestne krvavitve iz katerega koli tkiva ali organa. Posledično se lahko razvije posthemoragična anemija, katere znaki, simptomi in resnost so odvisni od mesta in stopnje ali obsega krvavitve (glejte poglavji 4.4 in 5.1).

Pediatrična populacija

Varnost apiksabana so preučevali v 1 študiji I. faze in 3 študijah II./III. faze, v katere so vključili 970 bolnikov. Od teh jih je 568 prejelo en odmerek apiksabana ali več s povprečno celokupno izpostavljenostjo 1, 24, 331 oziroma 80 dni (glejte poglavje 5.1). Bolniki so prejemali telesni masi prilagojene odmerke formulacije apiksabana, ki je bila primerna za njihovo starost.

Na splošno je bil varnostni profil apiksabana pri pediatričnih bolnikih, starih od 28 dni do < 18 let, podoben kot pri odraslih in je bil na splošno konsistenten med različnimi pediatričnimi starostnimi skupinami.

Neželena učinka pri pediatričnih bolnikih, o katerih so najpogosteje poročali, sta bila epistaksa in nenormalna vaginalna krvavitev (za profil neželenih učinkov in njihove pogostnosti glede na indikacijo glejte Preglednico 3).

Pri pediatričnih bolnikih so v primerjavi z odraslimi, ki so se zdravili z apiksabanom, z večjo pogostnostjo poročali o epistaksi (zelo pogosti), nenormalnih vaginalnih krvavitvah (zelo pogosti), preobčutljivosti in anafilaksiji (pogosti), pruritusu (pogosti), hipotenziji (pogosti), hematoheziji (pogosti), povečanju vrednosti aspartat-aminotransferaze (pogosti), alopeciji (pogosti) in krvavitvah po posegih (pogosti), vendar so bile te pogostnosti v istih kategorijah kot pri pediatričnih bolnikih v skupini s standardno oskrbo; edina izjema so bile nenormalne vaginalne krvavitve, o katerih so v skupini s standardno oskrbo poročali pogosto. Razen v enem primeru so pri vseh pediatričnih bolnikih, ki so sočasno prejemali kemoterapijo za osnovno maligno bolezen, poročali o povečanju vrednosti jetrnih transaminaz.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke

Sektor za farmakovigilanco Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

SI-1000 Ljubljana

Tel: +386 (0) 8 2000 500

Faks: +386 (0) 8 2000 510

e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si.

V primeru prevelikega odmerjanja apiksabana se lahko poveča tveganje za krvavitve. V primeru pojava hemoragičnih zapletov je treba zdravljenje prekiniti in ugotoviti vir krvavitve. Razmisliti je treba o uvedbi ustreznega zdravljenja, npr. o kirurški hemostazi, transfuziji sveže zamrznjene plazme ali uporabi protiučinkovine za zaviralce faktorja Xa (glejte poglavje 4.4).

V nadzorovanih kliničnih študijah pri zdravih odraslih osebah, ki so apiksaban od 3 do 7 dni prejemale peroralno v odmerkih do 50 mg na dan (7 dni v odmerku 25 mg dvakrat na dan ali 3 dni v odmerku 50 mg enkrat na dan), niso poročali o pojavu klinično pomembnih neželenih učinkov.

Pri zdravih odraslih osebah je dajanje aktivnega oglja 2 oziroma 6 ur po zaužitju 20 mg odmerka apiksabana zmanjšalo povprečno vrednost AUC apiksabana za 50 % oziroma 27 %, ni pa imelo nobenega vpliva na Cmax. Povprečni razpolovni čas apiksabana se je s 13,4 ure (kadar so apiksaban dajali kot samostojno zdravilo) zmanjšal na 5,3 ure oziroma 4,9 ure, kadar so aktivno oglje dajali 2 oziroma 6 ur po dajanju apiksabana. Torej bi pri obvladovanju prevelikega odmerjanja apiksabana ali pri nenamernem zaužitju zdravila lahko bilo dajanje aktivnega oglja koristno.

Pri osebah s končno ledvično odpovedjo je hemodializa zmanjšala vrednost AUC apiksabana za 14 %, če so peroralno prejele enkratni 5 mg odmerek apiksabana. Zato hemodializa verjetno ne bo učinkovita pri zdravljenju prevelikega odmerjanja apiksabana.

V situacijah, kadar je treba zaustaviti antikoagulacijo zaradi življenjsko ogrožajoče ali nenadzorovane krvavitve, je za odrasle na voljo protiučinkovina za zaviralce faktorja Xa (andeksanet alfa) (glejte poglavje 4.4). Razmisliti je treba tudi o uporabi koncentratov protrombinskih kompleksov (PCCs - Prothrombin complex concentrates) ali rekombinantnega faktorja VIIa. Pri zdravih preskušancih so ugotovili izgubo farmakodinamičnih učinkov apiksabana, dokazano s spremembami vrednosti testov tvorbe trombina ob koncu infundiranja, pri čemer je bila izhodiščna vrednost dosežena v 4 urah po začetku 30-minutnega infundiranja 4-faktorskih pripravkov PCC. Vendar pa ni kliničnih izkušenj z uporabo 4-faktorskih pripravkov PCC za zaustavljanje krvavitev pri posameznikih, ki se zdravijo z apiksabanom. Trenutno še ni izkušenj z uporabo rekombinantnega faktorja VIIa pri osebah, ki se zdravijo z apiksabanom. Pri ponovni uporabi rekombinantnega faktorja VIIa je treba uporabljeni odmerek prilagoditi glede na stopnjo zmanjšanja krvavitve.

Posebna protiučinkovina (andeksanet alfa), ki odpravi farmakodinamični učinek apiksabana, pri pediatrični populaciji ni dokazana (glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila za andeksanet alfa). Razmisliti je mogoče tudi o transfuziji sveže zamrznjene plazme, dajanju PCC ali rekombinantnega faktorja VIIa.

Glede na lokalno razpoložljivost je treba v primeru večjih krvavitev razmisliti o posvetu s strokovnjakom za koagulacijo.