Kisqali 200 mg filmsko obložene tablete

Farmakoterapevtska skupina: Zdravila z delovanjem na novotvorbe (citostatiki), zaviralci protein kinaz, oznaka ATC: L01EF02

Mehanizem delovanja

Ribociklib je selektiven zaviralec od ciklina odvisnih kinaz (angl. cyclin-dependent kinase, CDK) 4 in 6, in sicer je pri biokemijskem testiranju ribociklib zavrl 50 % aktivnosti encimov CDK 4 oziroma ^{CDK 6 s koncentracijama (IC}50^{) 0,01 μM (4,3 ng/ml) oziroma 0,039 μM (16,9 ng/ml). Navedeni} kinazi se aktivirata z vezavo na ciklin D in imata pomembno vlogo v signalnih poteh, ki omogočajo potek celičnega ciklusa in proliferacijo celic. Kompleks ciklin D-CDK4/6 uravnava potek celičnega ciklusa s fosforilacijo retinoblastomskega proteina (pRb).

In vitro je ribociklib zmanjšal obseg fosforilacije retinoblastomskega proteina, kar je ustavilo celični ciklus v fazi G1, zavrlo proliferacijo in senescentni fenotip v modelih na osnovi raka dojk. In vivo je zdravljenje z ribociklibom kot edinim zdravilom povzročilo zmanjševanje tumorjev, ki je bilo v korelaciji z zaviranjem fosforilacije retinoblastomskega proteina.

V študijah in vivo, v katerih so uporabili ksenografski model od bolnikov presajenega na estrogenske receptorje pozitivnega raka dojk, je kombinacija ribocikliba in antiestrogenov (in sicer letrozola) v večji meri zavrla rast tumorja in vzdrževala tumor v regresiji ter zakasnila ponovno rast tumorja po prekinitvi jemanja zdravila v primerjavi s samostojno uporabo vsake od obeh učinkovin. Pri odmerjanju bolnikom lahko ribociklib učinkuje tudi imunomodulatorno, saj zmanjšuje število regulatornih T-limfocitov in relativni delež T-limfocitov CD3+. In vivo protitumorsko aktivnost ribocikliba v kombinaciji s fulvestrantom so poleg tega ocenjevali na miših z imunsko pomanjkljivostjo in s humanimi ksenografti ZR751 ER+ raka dojk in kombinacija s fulvestrantom je v celoti zavrla rast tumorja.

Pri testiranju na vrsti celičnih linij raka dojk z znanim statusom estrogenskih receptorjev se je pokazalo, da je ribociklib bolj učinkovit pri celičnih linijah raka dojk s pozitivnim statusom estrogenskih receptorjev (ER+) kot pri tistih z negativnim statusom (ER-). Pri predkliničnih modelih, ki so jih do zdaj preskusili, je bil za aktivnost ribocikliba potreben intakten pRb.

Elektrofiziologija srca

Bolnikom so zaporedno trikrat posneli EKG po prejemu enkratnega odmerka in v stanju dinamičnega ravnovesja, da bi ovrednotili učinek ribocikliba na interval QTc pri bolnikih z napredovalim rakom. V farmakokinetično-farmakodinamično analizo so vključili skupno 997 bolnikov, ki so prejemali ribociklib v odmerkih od 50 mg do 1200 mg. Rezultati analize so pokazali, da ribociklib povzroča od koncentracije odvisno podaljšanje intervala QTc.

Pri bolnikih z napredovalim ali metastatskim rakom dojk je bila ocenjena povprečna sprememba intervala QTcF od izhodiščne vrednosti 22,0 ms (90-odstotni IZ: 20,56; 23,44) pri uporabi 600 mg odmerka zdravila Kisqali skupaj z nesteroidnim zaviralcem aromataze in 23,7 ms (90-odstotni IZ: 22,31; 25,08) pri uporabi 600 mg odmerka zdravila Kisqali skupaj s fulvestrantom pri geometričnem povprečju najvišje koncentracije Cmax v stanju dinamičnega ravnovesja v primerjavi s 34,7 ms

(90-odstotni IZ: 31,64; 37,78) pri uporabi kombinacije s tamoksifenom (glejte poglavje 4.4).

Pri bolnikih z zgodnjim rakom dojk prihaja do podobnega od koncentracije odvisnega podaljšanja intervala QTc. Pri bolnikih z zgodnjim rakom dojk, ki prejemajo zdravilo Kisqali v odmerku 400 mg, naj bi bila ocenjena povprečna sprememba intervala QTcF od izhodiščne vrednosti manjša kot pri bolnikih z napredovalim ali metastatskim rakom dojk, ki prejemajo zdravilo Kisqali v odmerku

600 mg.

Klinična učinkovitost in varnost

Zgodnji rak dojk

Študija CLEE011O12301C (NATALEE)

Uporabo zdravila Kisqali so ovrednotili v randomizirani, odprti, multicentrični klinični študiji faze III pri premenopavzalnih in postmenopavzalnih ženskah in moških z zgodnjim rakom dojk, ki je pozitiven na hormonske receptorje in negativen na receptorje HER2 v anatomskem stadiju II ali III, ne glede na status bezgavk, in z visokim tveganjem za ponovitev, in sicer v kombinaciji z zaviralcem aromataze (letrozol ali anastrozol) v primerjavi s samostojno uporabo zaviralca aromataze pri zdravljenju naslednjih stadijev raka:

• skupina anatomskih stadijev IIB-III ali

• skupina anatomskih stadijev IIA, in sicer ali:

  • s pozitivnimi bezgavkami ali

  • z negativnimi bezgavkami in:

    • histološko stopnjo 3 ali

    • histološko stopnjo 2 s katerim od naslednjih kriterijev:

      - Ki67 ≥20 %,

      - veliko tveganje na testiranju genskega podpisa.

      Premenopavzalne ženske in moški so prejemali tudi goserelin. Glede na TNM kriterije so v študijo NATALEE vključevali bolnike s kakršno koli prizadetostjo bezgavk ali brez prizadetosti bezgavk, če je bila velikost tumorja >5 cm, ali z velikostjo tumorja 2-5 cm, če je šlo za stopnjo 2 (in visoko genomsko tveganje ali proliferacijski dejavnik Ki67 ≥20 %) ali za stopnjo 3.

      Skupno so randomizirali 5101 bolnika, kar vključuje 20 bolnikov moškega spola, v razmerju 1:1 tako, da so prejemali bodisi zdravilo Kisqali 400 mg skupaj z zaviralcem aromataze (n=2549) ali samo zaviralec aromataze (n=2552). Randomizacija na vrsto zdravljenja je bila stratificirana glede na anatomski stadij (skupina stadija II [n=2154 (42,2 %)] oziroma skupina stadija III [n=2947 (57,8 %)]), glede na predhodno zdravljenje (neoadjuvantna/adjuvantna kemoterapija - da [n=4432 (86,9 %)] oziroma - ne [n=669 (13,1 %)]), glede na menopavzni status (premenopavzalne ženske in moški [n=2253 (44,2 %)] oziroma postmenopavzalne ženske [n=2848 (55,8 %)]) in glede na geografsko regijo (Severna Amerika/Zahodna Evropa/Oceanija [n=3128 (61,3 %)] oziroma preostali svet [n=1973 (38,7 %)]). Zdravilo Kisqali so bolniki prejemali peroralno v odmerku 400 mg enkrat na dan

      21 zaporednih dni, čemur je sledilo 7 dni brez zdravljenja, v kombinaciji z letrozolom 2,5 mg ali anastrozolom 1 mg peroralno enkrat na dan 28 dni. Goserelin so prejemali v odmerku 3,6 mg s subkutanimi injekcijami implantata na 1. dan vsakega 28-dnevnega ciklusa. Zdravljenje z zdravilom Kisqali so bolniki prejemali do zaključenega 3-letnega zdravljenja od datuma randomizacije (približno 39 ciklusov).

      Mediana starost bolnikov, ki so bili vključeni v to študijo, je bila 52 let (od 24 do 90 let). 15,2 % bolnikov je bilo starih 65 let ali več, kar vključuje 123 bolnikov (2,4 %), ki so bili stari 75 let ali več.

      Vključeni bolniki so bili bele (73,4 %), azijske (13,2 %) ali črne oziroma afriško-ameriške rase (1,7 %). Vsi bolniki so imeli oceno stanja zmogljivosti po lestvici ECOG 0 ali 1. Skupno 88,2 % bolnikov je predhodno prejemalo kemoterapijo v okviru neoadjuvantnega ali adjuvantnega zdravljenja, 71,6 % pa jih je prejemalo hormonsko zdravljenje v okviru neoadjuvantnega ali adjuvantnega zdravljenja v zadnjih 12 mesecih pred vključitvijo v študijo.

      Primarni cilj študije je bilo preživetje brez invazivne bolezni (iDFS - invasive Disease-Free Survival), ki je bilo opredeljeno kot čas od randomizacije do prvega pojava katerega od naslednjih dogodkov: invazivna lokalna ponovitev v dojki, invazivna regionalna ponovitev, oddaljena ponovitev, smrt (iz kateregakoli vzroka), kontralateralni invazivni rak dojke ali pojav drugega primarnega invazivnega raka, ki ni rak dojk (z izjemo bazalnoceličnega in ploščatoceličnega karcinoma kože).

      Primarni cilj študije je bil dosežen ob primarni analizi (do presečnega datuma 11. januarja 2023). Pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Kisqali skupaj z zaviralcem aromataze, so rezultati pokazali statistično značilno boljše preživetje brez invazivne bolezni (iDFS) kot pri bolnikih, ki so prejemali samo zaviralec aromataze (razmerje ogroženosti 0,748, 95-odstotni IZ: 0,618; 0,906; vrednost p za enostranski stratificirani log-rank test 0,0014). Rezultati so bili enotni po vseh posameznih podskupinah bolnic, ki so bile oblikovane glede na anatomski stadij, menopavzni status, geografsko regijo, status bezgavk, starost, raso ter predhodno adjuvantno ali neoadjuvantno kemoterapijo ali hormonsko zdravljenje.

      Rezultati naslednje analize (do presečnega datuma 21. julija 2023) so navedeni v preglednici 8, Kaplan-Meierjeva krivulja za preživetje brez invazivne bolezni pa je prikazana na sliki 1. V času končne analize podatkov o preživetju brez invazivne bolezni je mediano trajanje zdravljenja znašalo približno 30 mesecev, mediano trajanje spremljanja za oceno preživetja brez invazivne bolezni pa 33,3 meseca v obeh študijskih skupinah. Podatki za oceno celokupnega preživetja ostajajo nezreli. Skupno je umrlo 172 bolnikov (3,5 %) (83/2525 v skupini z ribociklibom v primerjavi z 89/2442 v skupini s samostojno uporabo zaviralca aromataze, razmerje ogroženosti 0,892, 95-odstotni IZ: 0,661; 1,203).

      Preglednica 8 NATALEE - Rezultati za oceno učinkovitosti (preživetje brez invazivne bolezni, iDFS) na osnovi ocene raziskovalcev (celotna populacija za analizo; FAS - Full Analysis Set) (do presečnega datuma 21. julija 2023)

      	zdravilo Kisqali skupaj z zaviralcem aromataze*N=2549	zaviralec aromataze N=2552
      Preživetje brez invazivne bolezni (iDFSa)
      število bolnikov z dogodkom (n,%)	226 (8,9 %)	283 (11,1 %)
      razmerje ogroženosti (95-odstotni IZ)	0,749 (0,628; 0,892)
      vrednost pb	0,0006
      iDFS pri 36 mesecih (%, 95-odstotni IZ)	90,7 (89,3; 91,8)	87,6 (86,1; 88,9)
      IZ = interval zaupanja; N = število bolnikova iDFS - preživetje brez invazivne bolezni je opredeljeno kot čas od randomizacije do prvega pojava katerega od naslednjih dogodkov: invazivna lokalna ponovitev v dojki, invazivna regionalna ponovitev, oddaljena ponovitev, smrt (iz kateregakoli vzroka), kontralateralni invazivni rak dojke ali pojav drugega primarnega invazivnega raka, ki ni rak dojk (z izjemo bazalnoceličnega in ploščatoceličnega karcinoma kože)b nominalna vrednost p na osnovi enostranskega stratificiranega log-rank testa* letrozol ali anastrozol

      Slika 1 NATALEE - Kaplan-Meierjeva krivulja preživetja brez invazivne bolezni (iDFS) na osnovi ocene raziskovalcev (do presečnega datuma 21. julija 2023)

      Zdravljenje Dogodki/skupno Razmerje ogroženosti (95% IZ)

      AI + ribociklib 226/2549 0,749 (0,628; 0,892)

      samo AI 283/2552 referenca stratificiran log-rank vrednost p: 0,0006 + cenzuriranje

      100

      90

      80

      verjetnost za odsotnost dogodka (%)

      70

      60

      50

      40

      30

      20

      10

      0

      0 6 12 18 24 30 36 42 48 54

      čas (meseci)

      AI + ribociklib	2549	2350	2273	2204	2100	1694	1111	368	21	0
      samo AI	2552	2241	2169	2080	1975	1597	1067	354	26	0

      AI = zaviralec aromataze (aromatase inhibitor: letrozol ali anastrozol) Vrednost p za stratificiran log-rank test je enostranska.

      V skupini z zdravilom Kisqali skupaj z zaviralcem aromataze je prišlo do 204 (8,0 %) dogodkov za oceno preživetja brez oddaljene bolezni (DDFS - Distant Disease Free Survival) v primerjavi z 256 (10 %) tovrstnih dogodkov v skupini s samostojno uporabo zaviralca aromataze (razmerje ogroženosti: 0,749, 95-odstotni IZ: 0,623; 0,900).

      Napredovali rak dojk

      Študija CLEE011A2301 (MONALEESA-2)

      Uporabo zdravila Kisqali so ovrednotili v randomizirani, dvojno slepi, s placebom kontrolirani multicentrični klinični študiji faze III pri zdravljenju postmenopavzalnih žensk z napredovalim rakom dojk, ki je pozitiven na hormonske receptorje in negativen na receptorje HER2, če ženske pred tem niso prejemale zdravljenja zaradi napredovale bolezni, in sicer so primerjali uporabo zdravila Kisqali v kombinaciji z letrozolom in zdravljenje samo z letrozolom.

      Skupno so randomizirali 668 bolnic v razmerju 1:1 tako, da so prejemale bodisi zdravilo Kisqali 600 mg in letrozol (n=334) ali pa placebo in letrozol (n=334), pri čemer so jih stratificirali glede na prisotnost jetrnih in/ali pljučnih metastaz (z metastazami [n=292 (44 %)], brez metastaz [n=376

      (56 %)]). Demografske in izhodiščne karakteristike bolezni so bile med obema študijskima skupinama uravnovešene in primerljive. Bolnice so zdravilo Kisqali prejemale peroralno v odmerku 600 mg na dan 21 zaporednih dni, čemur je sledilo 7 dni brez zdravljenja in sicer v kombinaciji z letrozolom

      2,5 mg enkrat na dan 28 dni. V času študije ali po napredovanju bolezni bolnicam ni bilo dovoljeno

      preiti iz skupine s placebom v skupino z zdravilom Kisqali.

      Mediana starost bolnic, ki so bile vključene v to študijo, je bila 62 let (v razponu od 23 do 91 let). 44,2 % bolnic je bilo starih 65 let ali starejših, kar vključuje 69 bolnic, ki so bile starejše od 75 let. Vključene bolnice so bile bele (82,2 %), azijske (7,6 %) ali črne rase (2,5 %). Vse bolnice so imele oceno stanja zmogljivosti po lestvici ECOG 0 ali 1. V skupini z zdravilom Kisqali je 46,6 % bolnic pred vključitvijo v študijo prejemalo kemoterapijo v okviru neoadjuvantnega ali adjuvantnega zdravljenja, 51,3 % pa jih je prejemalo antihormonsko zdravljenje v okviru neoadjuvantnega ali adjuvantnega zdravljenja. 34,1 % je bilo novoodkritih bolnic, 22,0 % bolnic je imelo bolezen samo v kosteh, 58,8 % bolnic pa je imelo visceralno bolezen. Bolnice, ki so predhodno prejemale neoadjuvantno ali adjuvantno zdravljenje z anastrozolom ali letrozolom, so morale s tem zdravljenjem zaključiti najmanj 12 mesecev pred randomizacijo v tej študiji.

      Primarna analiza

      Primarni cilj študije je bil dosežen do načrtovane vmesne analize, ki so jo izvedli po tem, ko so zabeležili 80 % ciljnih dogodkov, to je preživetje brez napredovanja bolezni (PFS-progression-free survival), kjer so uporabili kriterije vrednotenja odziva pri solidnih tumorjih (RECIST v 1.1-Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) na osnovi ocene raziskovalca v celotni populaciji bolnic (pri vseh randomiziranih bolnicah) in potrditve s slepo neodvisno radiološko oceno centralnih ocenjevalcev.

      Rezultati za oceno učinkovitosti so pokazali statistično značilno izboljšanje preživetja brez napredovanja bolezni pri bolnicah, ki so prejemale zdravilo Kisqali in letrozol, v primerjavi z bolnicami, ki so prejemale placebo in letrozol v okviru celotne populacije za analizo (razmerje ogroženosti (hazard ratio) 0,556, 95-odstotni IZ: 0,429; 0,720, vrednost p za enostranski stratificirani log-rank test 0,00000329) s klinično pomembnim učinkom zdravljenja.

      Podatki o globalnem zdravstvenem stanju oziroma kakovosti življenja niso pokazali pomembnih razlik

      med skupino bolnic z zdravilom Kisqali in letrozolom in skupino bolnic s placebom in letrozolom.

      S kasnejšimi podatki (zbranimi do presečnega datuma 2. januarja 2017) dopolnjena ocena

      učinkovitosti je podana v preglednicah 9 in 10.

      Mediano preživetje brez napredovanja bolezni je bilo 25,3 meseca (95-odstotni IZ: 23,0; 30,3) pri bolnicah, ki so prejemale ribociklib in letrozol, in 16,0 meseca (95-odstotni IZ: 13,4; 18,2) pri bolnicah, ki so prejemale placebo in letrozol. Po ocenah je bilo po 24 mesecih v stanju brez napredovanja bolezni 54,7 % bolnic, ki so prejemale ribociklib in letrozol, v primerjavi s 35,9 % bolnic iz skupine s placebom in letrozolom.

      Preglednica 9 Študija MONALEESA-2 - Rezultati za oceno učinkovitosti (preživetje brez napredovanja bolezni, PFS) na osnovi radiološke ocene raziskovalcev (do presečnega datuma 2. januarja 2017)

      	Dopolnjena analiza
      	zdravilo Kisqali + letrozol n = 334	placebo + letrozol n = 334
      Preživetje brez napredovanja bolezni
      mediana preživetja breznapredovanja bolezni [meseci] (95-odstotni IZ)	25,3 (23,0; 30,3)	16,0 (13,4; 18,2)
      razmerje ogroženosti(95-odstotni IZ)	0,568 (0,457; 0,704)
      vrednost pa	9,63 × 10-8
      IZ = interval zaupanja; n = število bolnica vrednost p na osnovi enostranskega stratificiranega log-rank testa

      Slika 2 Študija MONALEESA-2 - Kaplan-Meierjeva krivulja preživetja brez napredovanja bolezni na osnovi ocene raziskovalcev (do presečnega datuma 2. januarja 2017)

      časi cenzuriranja ribociklib (N = 334) placebo (N = 334)

      Št. dogodkov - ribociklib: 140, placebo: 205

      razmerje ogroženosti = 0,568; 95% IZ [0,457, 0,704]

      Kaplan-Meierjeve mediane - ribociklib: 25,3 meseca; placebo: 16,0 meseca vrednost p za logrank = 9,63*10^(-8)

      100

      verjetnost (%) za odsotnost dogodka

      80

      6

      4

      2

      0

      0

      0

      0

      0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34

      čas (meseci)

      število še ogroženih bolnikov
      čas	0	2	4	6	8	10	12	14	16	18	20	22	24	26	28	30	32	34
      ribociklib	334	294	277	257	240	227	207	196	188	176	164	132	97	46	17	11	1	0
      placebo	334	279	265	239	219	196	179	156	138	124	110	93	63	34	10	7	2	0

      Na podatkih podskupin bolnic so opravili vrsto vnaprej opredeljenih analiz preživetja brez napredovanja bolezni na osnovi prognostičnih dejavnikov in izhodiščnih karakteristik za oceno interne enotnosti učinka zdravljenja. Večje zmanjšanje tveganja za napredovanje bolezni ali smrt v skupini z zdravilom Kisqali in letrozolom so opažali v vseh posameznih podskupinah bolnic, ki so bile oblikovane glede na starost, raso, predhodno adjuvantno ali neoadjuvantno kemoterapijo ali hormonsko zdravljenje ter glede na razširjenost bolezni v jetrih in/ali pljučih oziroma metastatsko bolezen, ki je omejena samo na kosti. To je bilo očitno pri bolnicah z metastazami v jetrih in/ali pljučih (razmerje ogroženosti [HR] 0,561 [95-odstotni IZ: 0,424; 0,743] z mediano preživetja brez napredovanja bolezni [mPFS] 24,8 meseca v skupini z zdravilom Kisqali in letrozolom v primerjavi s 13,4 meseca v skupini s samo letrozolom) ter pri bolnicah brez metastaz v jetrih in/ali pljučih (razmerje ogroženosti [HR] 0,597 [95-odstotni IZ: 0,426; 0,837], z mediano preživetja brez napredovanja bolezni 27,6 meseca v skupini z ribociklibom v primerjavi z 18,2 meseca v skupini s placebom).

      Dopolnjeni rezultati glede celokupnega odziva in deleža klinične koristi so prikazani v preglednici 10.

      Preglednica 10 Študija MONALEESA-2 - Rezultati za oceno učinkovitosti (ORR, CBR) na osnovi ocene raziskovalcev (do presečnega datuma 2. januarja 2017)

      Analiza	zdravilo Kisqali + letrozol(%, 95 % IZ)	placebo + letrozol (%, 95 % IZ)	vrednost pc
      celotna populacija za analizo	N = 334	N = 334
      delež celokupnegaodzivaa	42,5 (37,2; 47,8)	28,7 (23,9; 33,6)	9,18 × 10-5
      delež klinične koristib	79,9 (75,6; 84,2)	73,1 (68,3; 77,8)	0,018
      bolnice z merljivo boleznijo	n = 257	n = 245
      delež celokupnegaodzivaa	54,5 (48,4; 60,6)	38,8 (32,7; 44,9)	2,54 × 10-4
      delež klinične koristib	80,2 (75,3; 85,0)	71,8 (66,2; 77,5)	0,018
      a ORR: delež celokupnega odziva (overall response rate) = delež bolnic s popolnim + delnimodzivomb CBR: delež klinične koristi (clinical benefit rate) = delež bolnic s popolnim + delnim odzivom (+ bolnic s stabilno boleznijo ali nepopolnim odzivom oziroma brez napredovanja bolezni najmanj 24 tednov)c vrednosti p na osnovi enostranskega Cochran-Mantel-Haenszelovega hi-kvadrat testa

      Končna analiza celokupnega preživetja

      Rezultati končne analize celokupnega preživetja za celotno študijsko populacijo so prikazani v

      preglednici 11 in na sliki 3.

      Preglednica 11 MONALEESA-2 – Rezultati za oceno učinkovitosti (celokupno preživetje, OS) (do presečnega datuma 10. junija 2021)

      Celokupno preživetje, celotna študijska populacija	zdravilo Kisqali in letrozol N = 334	placebo in letrozol N = 334
      število dogodkov – n [%]	181 (54,2)	219 (65,6)
      mediana celokupnegapreživetja [meseci] (95-odstotni IZ)	63,9 (52,4; 71,0)	51,4 (47,2; 59,7)
      razmerje ogroženostia(95-odstotni IZ)	0,765 (0,628; 0,932)
      vrednost pb	0,004
      delež bolnikov brez dogodka glede na celokupno preživetje(%) (95-odstotni IZ)
      24 mesecev	86,6 (82,3; 89,9)	85,0 (80,5; 88,4)
      60 mesecev	52,3 (46,5; 57,7)	43,9 (38,3; 49,4)
      72 mesecev	44,2 (38,5; 49,8)	32,0 (26,8; 37,3)
      IZ = interval zaupanjaa razmerje ogroženosti na osnovi stratificiranega Coxovega modela sorazmernih tveganjb vrednost p na osnovi enostranskega log-rank testa (p <0,0219 za potrditev superiorne učinkovitosti). Stratifikacija je bila izvedena glede na prisotnost pljučnih in/ali jetrnih metastaz na osnovi podatkov, pridobljenih s tehnologijo interaktivnega odzivnika (IRT-Interactive ResponseTechnology).

      Slika 3 MONALEESA-2 - Kaplan-Meierjeva krivulja celokupnega preživetja za celotno

      časi cenzuriranja ribociklib (N = 334) placebo (N = 334)

      št. dogodkov

      ribociklib: 181, placebo: 219

      razmerje ogroženosti = 0,765 95% IZ [0,628; 0,932]

      Kaplan-Meierjeve mediane ribociklib: 63,9 meseca

      placebo: 51,4 meseca vrednost p za log rank = 0,004

      verjetnost za odsotnost dogodka (%)

      populacijo (do presečnega datuma 10. junija 2021)

      čas ribociklib placebo

      število še ogroženih bolnikov

      čas (meseci)

      Podatki za log-rank test in Coxov model sorazmernih tveganj so stratificirani glede na prisotnost jetrnih in/ali

      pljučnih metastaz na osnovi podatkov, pridobljenih z IRT.

      Enostranska vrednost p je pridobljena na osnovi stratificiranega log-rank testa.

      Študija CLEE011E2301 (MONALEESA-7)

      Uporabo zdravila Kisqali so ovrednotili v randomizirani, dvojno slepi, s placebom kontrolirani multicentrični klinični študiji faze III pri zdravljenju premenopavzalnih in perimenopavzalnih žensk z napredovalim rakom dojk, ki je pozitiven na hormonske receptorje in negativen na receptorje HER2. Uporabo zdravila Kisqali v kombinaciji z nesteroidnim zaviralcem aromataze ali tamoksifenom ter goserelinom so primerjali z uporabo placeba v kombinaciji z nesteroidnim zaviralcem aromataze ali tamoksifenom ter goserelinom. Bolnice v študiji MONALEESA-7 pred tem niso prejemale hormonskega zdravljenja zaradi napredovalega raka dojk.

      Skupno so randomizirali 672 bolnic v razmerju 1:1 tako, da so prejemale bodisi zdravilo Kisqali 600 mg skupaj z nesteroidnim zaviralcem aromataze ali tamoksifenom in goserelinom (n=335) ali placebo skupaj z nesteroidnim zaviralcem aromataze ali tamoksifenom in goserelinom (n=337), pri čemer so jih stratificirali: glede na prisotnost jetrnih in/ali pljučnih metastaz (z metastazami [n=344 (51,2 %)] oziroma brez metastaz [n=328 (48,8 %)]), glede na predhodno prejemanje kemoterapije zaradi napredovale bolezni (predhodna kemoterapija [n=120 (17,9 %)] oziroma brez predhodne kemoterapije [n=552 (82,1 %)]) ter glede na zdravila v kombinaciji hormonskega zdravljenja (nesteroidni zaviralec aromataze in goserelin [n=493 (73,4 %)] oziroma tamoksifen in goserelin

      [n=179 (26,6 %)]). Demografske karakteristike in izhodiščne karakteristike bolezni so bile med obema študijskima skupinama uravnovešene in primerljive. Bolnice so zdravilo Kisqali prejemale peroralno v odmerku 600 mg na dan 21 zaporednih dni, čemur je sledilo 7 dni brez zdravljenja in sicer v kombinaciji z nesteroidnim zaviralcem aromataze (letrozol 2,5 mg ali anastrozol 1 mg) ali s tamoksifenom (20 mg) peroralno enkrat na dan 28 dni ter z goserelinom (3,6 mg) subkutano vsake

      28 dni do napredovanja bolezni ali nesprejemljive toksičnosti. V času študije ali po napredovanju bolezni bolnicam ni bilo dovoljeno preiti iz skupine s placebom v skupino z zdravilom Kisqali, pa tudi zdravil v kombinaciji hormonskega zdravljenja v tem času niso smele zamenjati.

      Mediana starost bolnic, ki so bile vključene v to študijo, je bila 44 let (od 25 do 58 let), 27,7 % bolnic je bilo starih manj kot 40 let. Večina vključenih bolnic je bila bele (57,7 %), azijske (29,5 %) ali črne rase (2,8 %) in skoraj vse bolnice (99,0 %) so imele izhodiščno oceno stanja zmogljivosti po lestvici ECOG 0 ali 1. Pred vključitvijo v študijo je izmed teh 672 bolnic 14 % prejemalo kemoterapijo zaradi metastatske bolezni, 32,6 % bolnic je prejemalo kemoterapijo v okviru adjuvantnega zdravljenja in 18,0 % v okviru neoadjuvantnega zdravljenja. 39,6 % bolnic je predhodno prejemalo hormonsko zdravljenje v okviru adjuvantnega zdravljenja in 0,7 % v okviru neoadjuvantnega zdravljenja. V študiji E2301 so pri 40,2 % bolnic na novo odkrili metastaze, 23,7 % jih je imelo bolezen samo v kosteh, 56,7 % pa jih je imelo visceralno bolezen.

      Primarni cilj študije je bil dosežen ob primarni analizi, ki so jo izvedli po tem, ko so zabeležili

      318 dogodkov za določanje preživetja brez napredovanja bolezni po kriterijih vrednotenja odziva pri solidnih tumorjih (RECIST-Response Evaluation Criteria in Solid Tumors v 1.1,) na osnovi ocene raziskovalca v celotni populaciji bolnic (pri vseh randomiziranih bolnicah). Primarne rezultate glede učinkovitosti so dopolnili tudi rezultati preživetja brez napredovanja bolezni na osnovi slepe neodvisne radiološke ocene centralnih ocenjevalcev. V času primarne analize podatkov o preživetju brez napredovanja bolezni je mediano trajanje spremljanja znašalo 19,2 meseca.

      V celotni študijski populaciji so rezultati za oceno učinkovitosti pokazali statistično značilno izboljšanje preživetja brez napredovanja bolezni pri bolnicah, ki so prejemale zdravilo Kisqali in nesteroidni zaviralec aromataze oziroma tamoksifen skupaj z goserelinom, v primerjavi z bolnicami, ki so prejemale placebo in nesteroidni zaviralec aromataze oziroma tamoksifen skupaj z goserelinom (razmerje ogroženosti 0,553, 95-odstotni IZ: 0,441; 0,694, vrednost p za enostranski stratificirani log-rank test 9,83x10^-8) s klinično pomembnim učinkom zdravljenja. Mediano preživetje brez napredovanja bolezni je bilo 23,8 meseca (95-odstotni IZ: 19,2; zgornje meje ni mogoče oceniti) pri bolnicah, ki so prejemale zdravilo Kisqali in nesteroidni zaviralec aromataze oziroma tamoksifen

      skupaj z goserelinom, in 13,0 meseca (95-odstotni IZ: 11,0; 16,4) pri bolnicah, ki so prejemale placebo in nesteroidni zaviralec aromataze oziroma tamoksifen skupaj z goserelinom.

      Porazdelitev verjetnosti preživetja brez napredovanja bolezni je prikazana s Kaplan-Meierjevo krivuljo

      preživetja brez napredovanja bolezni na sliki 4.

      Slika 4 MONALEESA-7 - Kaplan-Meierjeva krivulja preživetja brez napredovanja bolezni

      pri celotni populaciji na osnovi ocene raziskovalcev

      verjetnost za odsotnost dogodka (%)

      časi cenzuriranja ribociklib (N=335) placebo (N=337)

      št. dogodkov

      ribociklib: 131, placebo: 187 razmerje ogroženosti = 0,553 95% IZ [0,441, 0,694]

      Kaplan-Meierjeve mediane ribociklib: 23,8 meseca

      placebo: 13,0 meseca

      vrednost p za log rank = 9,83*10^(-8)

      čas (meseci) ribociklib placebo

      število še ogroženih bolnikov

      čas (meseci)

      Rezultati preživetja brez napredovanja bolezni na osnovi slepe neodvisne radiološke ocene centralnih ocenjevalcev pri podskupini, ki je obsegala približno 40 % naključno izbranih bolnic, so podprli primarne rezultate ocene učinkovitosti na osnovi ocene raziskovalca (razmerje ogroženosti 0,427;

      95-odstotni IZ: 0,288; 0,633).

      V času primarne analize preživetja brez napredovanja bolezni so bili podatki za oceno celokupnega preživetja še nezreli (s številom primerov smrti 89 (13 %)) (razmerje ogroženosti 0, 916 [95-odstotni IZ: 0,601; 1,396]).

      Delež celokupnega odziva (ORR-overall response rate) na osnovi ocene raziskovalca po kriterijih RECIST v1.1 je bil v skupini z zdravilom Kisqali večji (40,9 %; 95-odstotni IZ: 35,6; 46,2) kot v skupini s placebom (29,7 %; 95-odstotni IZ: 24,8, 34,6, p=0,00098). Dejanski delež klinične koristi (CBR-clinical benefit rate) je bil v skupini z zdravilom Kisqali večji (79,1 %; 95-odstotni IZ: 74,8; 83,5) kot v skupini s placebom (69,7 %; 95-odstotni IZ: 64,8; 74,6, p=0,002).

      Kot kažejo rezultati analize vnaprej opredeljenih podskupin na podatkih 495 bolnic, ki so prejemale bodisi zdravilo Kisqali ali placebo v kombinaciji z nesteroidnim zaviralcem aromataze in goserelinom, je bila v podskupini z zdravilom Kisqali in nesteroidnim zaviralcem aromataze mediana preživetja brez napredovanja bolezni 27,5 meseca (95-odstotni IZ: 19,1; zgornje meje ni mogoče oceniti), v podskupini s placebom in nesteroidnim zaviralcem aromataze pa je bila 13,8 meseca (95-odstotni IZ: 12,6; 17,4) [razmerje ogroženosti: 0,569; 95-odstotni IZ: 0,436; 0,743]. Rezultati za oceno učinkovitosti so navedeni v preglednici 12, Kaplan-Meierjevi krivulji preživetja brez napredovanja bolezni pa sta prikazani na sliki 5.

      Preglednica 12 MONALEESA-7 - Rezultati za oceno učinkovitosti (preživetje brez napredovanja bolezni) pri bolnicah, ki so prejemale nesteroidni zaviralec aromataze

      zdravilo Kisqali + nesteroidni zaviralec aromataze + goserelin N=248		placebo + nesteroidni zaviralec aromataze + goserelinN=247
      Preživetje brez napredovanja boleznia
      mediana preživetja breznapredovanja bolezni [meseci] (95-odstotni IZ)	27,5 (19,1; NO)	13,8 (12,6; 17,4)
      razmerje ogroženosti(95-odstotni IZ)	0,569 (0,436; 0,743)
      IZ = interval zaupanja; N = število bolnic; NO = vrednosti ni mogoče ocenitia preživetje brez napredovanja bolezni na osnovi radiološke ocene raziskovalcev

      Slika 5 MONALEESA-7 – Kaplan-Meierjevi krivulji preživetja brez napredovanja bolezni na osnovi ocene raziskovalca pri bolnicah, ki so prejemale nesteroidni zaviralec aromataze

      verjetnost za odsotnost dogodka (%)

      časi cenzuriranja ribociklib (N=248) placebo (N=247)

      št. dogodkov

      ribociklib: 92, placebo: 132

      razmerje ogroženosti = 0,569 95% IZ [0,436; 0,743]

      Kaplan-Meierjeve mediane

      ribociklib: 27,5 meseca

      placebo: 13,8 meseca

      čas (meseci) ribociklib placebo

      število še ogroženih bolnikov

      čas (meseci)

      Rezultati za oceno učinkovitosti glede deleža celokupnega odziva (ORR-overall response rate) in deleža klinične koristi (CBR-clinical benefit rate) na osnovi ocene raziskovalcev po kriterijih RECIST v1.1 so prikazani v preglednici 13.

      Preglednica 13 MONALEESA-7 - Rezultati za oceno učinkovitosti (ORR, CBR) na osnovi ocene raziskovalcev pri bolnicah , ki so prejemale nesteroidni zaviralec aromataze

      Analiza	zdravilo Kisqali + nesteroidni zaviralec aromataze + goserelin(%, 95-odstotni IZ)	placebo + nesteroidni zaviralec aromataze + goserelin(%, 95-odstotni IZ)
      celotna populacija za analizo	N=248	N=247
      delež celokupnega odziva(ORR)a	39,1 (33,0; 45,2)	29,1 (23,5; 34,8)
      delež klinične koristi (CBR)b	80,2 (75,3; 85,2)	67,2 (61,4; 73,1)
      bolnice z merljivo boleznijo	n=192	n=199
      delež celokupnega odzivaa	50,5 (43,4; 57,6)	36,2 (29,5; 42,9)
      delež klinične koristib	81,8 (76,3; 87,2)	63,8 (57,1; 70,5)
      a ORR: delež bolnic s popolnim + delnim odzivomb CBR: delež bolnic s popolnim + delnim odzivom + (bolnic s stabilno boleznijo ali nepopolnim odzivom oziroma brez napredovanja bolezni najmanj 24 tednov)

      Rezultati v podskupini z zdravilom Kisqali skupaj z nesteroidnim zaviralcem aromataze so bili enotni po vseh posameznih podskupinah bolnic, ki so bile oblikovane glede na starost, raso, predhodno adjuvantno ali neoadjuvantno kemoterapijo ali hormonsko zdravljenje ter glede na razširjenost bolezni v jetrih in/ali pljučih oziroma metastatsko bolezen, ki je omejena samo na kosti.

      Z bolj zrelimi podatki (zbranimi do presečnega datuma 30. novembra 2018) dopolnjen prikaz celokupnega preživetja je podan v preglednici 14 in na slikah 6 in 7.

      Pri drugi analizi celokupnega preživetja je bil dosežen ključni sekundarni cilj študije z rezultati, ki so pokazali statistično značilno izboljšanje celokupnega preživetja.

      Preglednica 14 MONALEESA-7 – Rezultati za oceno učinkovitosti (celokupno preživetje, OS)

      	Dopolnjena analiza
      Celokupno preživetje, celotnaštudijska populacija	zdravilo Kisqali 600 mg N=335	placebo N=337
      število dogodkov – n [%]	83 (24,8)	109 (32,3)
      mediana celokupnegapreživetja [meseci] (95-odstotni IZ)	NO (NO; NO)	40,9 (37,8; NO)
      razmerje ogroženosti(95-odstotni IZ)	0,712 (0,535; 0,948)
      vrednost pa	0,00973
      Celokupno preživetje, podskupina z nesteroidnimzaviralcem aromataze	zdravilo Kisqali 600 mg n=248	placebo n=247
      število dogodkov – n [%]	61 (24,6)	80 (32,4)
      mediana celokupnegapreživetja [meseci] (95-odstotni IZ)	NO (NO; NO)	40,7 (37,4; NO)
      razmerje ogroženosti(95-odstotni IZ)	0,699 (0,501; 0,976)
      IZ = interval zaupanja, NO = vrednosti ni mogoče oceniti, N = število bolnica vrednost p na osnovi enostranskega log-rank testa s stratifikacijo glede na prisotnost jetrnih in/alipljučnih metastaz, predhodno prejemanje kemoterapije zaradi napredovale bolezni in glede nazdravilo v kombinaciji hormonskega zdravljenja na osnovi podatkov, pridobljenih s tehnologijo interaktivnega odzivnika (IRT-Interactive Response Technology)

      Slika 6 MONALEESA-7 – Kaplan-Meierjeva krivulja zaključne analize celokupnega

      časi cenzuriranja ribociklib (N=335) placebo (N=337)

      št. dogodkov

      ribociklib: 83, placebo: 109

      razmerje ogroženosti = 0,712

      95% IZ [0,535; 0,948]

      Kaplan-Meierjeve mediane ribociklib: NO

      placebo: 40,9 meseca

      vrednost p za log rank = 0,00973

      število še ogroženih bolnikov

      čas (meseci)

      čas (meseci) ribociklib placebo

      verjetnost za odsotnost dogodka (%)

      preživetja (do presečnega datuma 30. novembra 2018)

      Podatki za log-rank test in Coxov model so stratificirani glede na prisotnost jetrnih in/ali pljučnih metastaz, predhodno prejemanje kemoterapije zaradi napredovale bolezni in glede na zdravilo v kombinaciji hormonskega zdravljenja na osnovi podatkov, pridobljenih z IRT.

      Slika 7 MONALEESA-7 – Kaplan-Meierjeva krivulja zaključne analize celokupnega preživetja pri bolnicah, ki so prejemale nesteroidni zaviralec aromataze (do presečnega datuma 30. novembra 2018)

      verjetnost za odsotnost dogodka (%)

      časi cenzuriranja ribociklib (N=248) placebo (N=245)

      št. dogodkov

      ribociklib: 61, placebo: 80

      razmerje ogroženosti = 0,699

      95% IZ [0,501; 0,976]

      Kaplan-Meierjeve mediane ribociklib: NO

      placebo: 40,7 meseca

      čas (meseci) ribociklib placebo

      število še ogroženih bolnikov

      čas (meseci)

      Razmerje ogroženosti na osnovi nestratificiranega Coxovega modela.

      Poleg navedenega je bila pri bolnicah, ki so predhodno v študiji prejemale ribociklib, verjetnost za napredovanje bolezni na naslednji liniji zdravljenja ali za smrt (PFS2) manjša kot pri bolnicah, ki so prejemale placebo, z razmerjem ogroženosti 0,692 (95-odstotni IZ: 0,548; 0,875) v celotni študijski populaciji. V skupini s placebom je bila mediana vrednost PFS2 32,3 meseca (95-odstotni IZ: 27,6; 38,3), v skupini z ribociklibom pa mediana vrednost ni bila dosežena (95-odstotni IZ: 39,4; zgornje meje ni mogoče oceniti). Podobne rezultate so opažali v podskupini z nesteroidnim zaviralcem aromataze, z razmerjem ogroženosti 0,660 (95-odstotni IZ: 0,503; 0,868) in z mediano vrednostjo PFS2 32,3 meseca (95-odstotni IZ: 26,9; 38,3) v skupini s placebom, v primerjavi s skupino z ribociklibom, v kateri mediana vrednost ni bila dosežena (95-odstotni IZ: 39,4; zgornje meje ni mogoče oceniti).

      Študija CLEE011F2301 (MONALEESA-3)

      Uporabo zdravila Kisqali so ovrednotili v randomizirani (v razmerju 2:1), dvojno slepi, s placebom kontrolirani multicentrični klinični študiji faze III pri 726 postmenopavzalnih ženskah z napredovalim rakom dojk, ki je pozitiven na hormonske receptorje in negativen na receptorje HER2, če pred tem še niso prejemale ali so prejele le eno linijo hormonskega zdravljenja. Uporabo zdravila Kisqali v kombinaciji s fulvestrantom so primerjali s samostojno uporabo fulvestranta.

      Mediana starost bolnic, ki so bile vključene v to študijo, je bila 63 let (od 31 do 89 let). 46,7 % bolnic je bilo starih 65 let ali več, kar vključuje 13,8 % bolnic, ki so bile stare 75 let ali več. Vključene bolnice so bile bele (85,3 %), azijske (8,7 %) ali črne rase (0,7 %) in skoraj vse bolnice (99,7 %) so imele oceno stanja zmogljivosti po lestvici ECOG 0 ali 1. V študijo so bile vključene bolnice, ki so študijska zdravila prejemale kot zdravljenje prve ali druge linije (med njimi jih je 19,1 % imelo metastaze že ob odkritju bolezni). Pred vključitvijo v študijo je 42,7 % bolnic prejemalo kemoterapijo v okviru adjuvantnega zdravljenja in 13,1 % v okviru neoadjuvantnega zdravljenja, 58,5 % pa jih je prejemalo hormonsko zdravljenje v okviru adjuvantnega zdravljenja in 1,4 % bolnic v okviru neoadjuvantnega zdravljenja. 21 % jih je prejemalo predhodno hormonsko zdravljenje zaradi napredovalega raka dojk. V študiji F2301 je imelo 21,2 % bolnic bolezen samo v kosteh, 60,5 % pa jih je imelo visceralno bolezen.

      Primarna analiza

      Primarni cilj študije je bil dosežen ob primarni analizi, ki so jo izvedli po tem, ko so zabeležili

      361 dogodkov za določanje preživetja brez napredovanja bolezni po kriterijih RECIST v1.1 na osnovi ocene raziskovalcev v celotni populaciji bolnikov (pri vseh randomiziranih bolnicah, presečni datum 3. november 2017). V času primarne analize podatkov o preživetju brez napredovanja bolezni je mediano trajanje spremljanja znašalo 20,4 meseca.

      Primarni rezultati za oceno učinkovitosti so pokazali statistično značilno izboljšanje preživetja brez napredovanja bolezni pri bolnicah, ki so prejemale zdravilo Kisqali in fulvestrant, v primerjavi z bolnicami, ki so prejemale placebo in fulvestrant, v okviru celotne populacije za analizo (razmerje ogroženosti 0,593, 95-odstotni IZ: 0,480; 0,732, vrednost p za enostranski stratificirani log-rank test 4,1x10^-7), pri čemer je bilo ocenjeno 41-odstotno zmanjšanje relativnega tveganja za napredovanje bolezni ali smrt v korist skupine z zdravilom Kisqali in fulvestrantom.

      Primarne rezultate glede učinkovitosti so potrdili z rezultati centralnega nadzornega pregleda 40 % naključno izbranih posnetkov na osnovi slepe neodvisne radiološke ocene centralnih ocenjevalcev (razmerje ogroženosti 0,492; 95-odstotni IZ: 0,345; 0,703).

      V času druge vmesne analize celokupnega preživetja so rezultate preživetja brez napredovanja bolezni dopolnili z opisnimi podatki. Dopolnjeni rezultati preživetja brez napredovanja bolezni za celotno populacijo in podskupine, oblikovane glede na predhodno hormonsko zdravljenje, so navedeni v preglednici 15, Kaplan-Meierjeva krivulja pa je prikazana na sliki 8.

      Preglednica 15 MONALEESA-3 (F2301) - Dopolnjeni rezultati preživetja brez napredovanja bolezni na osnovi ocene raziskovalcev (do presečnega datuma 3. junija 2019)

      	zdravilo Kisqali + fulvestrant N=484	placebo + fulvestrant N=242
      Preživetje brez napredovanja bolezni za celotno študijsko populacijo
      število dogodkov- n [%]	283 (58,5)	193 (79,8)
      mediana preživetja breznapredovanja bolezni [meseci] (95-odstotni IZ)	20,6 (18,6; 24,0)	12,8 (10,9; 16,3)
      razmerje ogroženosti(95-odstotni IZ)	0,587 (0,488; 0,705)
      Podskupina bolnic, zdravljenih v prvi linijia	zdravilo Kisqali + fulvestrantn=237	placebo + fulvestrant n=128
      število dogodkov- n [%]	112 (47,3)	95 (74,2)
      mediana preživetja breznapredovanja bolezni [meseci] (95-odstotni IZ)	33,6 (27,1; 41,3)	19,2 (14,9; 23,6)
      razmerje ogroženosti(95-odstotni IZ)	0,546 (0,415; 0,718)
      Podskupina bolnic,zdravljenih v drugi liniji ali z zgodnjo ponovitvijo boleznib	zdravilo Kisqali + fulvestrantn=237	placebo + fulvestrant n=109
      število dogodkov- n [%]	167 (70,5)	95 (87,2)
      mediana preživetja breznapredovanja bolezni [meseci] (95-odstotni IZ)	14,6 (12,5; 18,6)	9,1 (5,8; 11,0)
      razmerje ogroženosti(95-odstotni IZ)	0,571 (0,443; 0,737)
      IZ = interval zaupanjaa bolnice z novo odkritim napredovalim rakom dojk brez predhodnega hormonskega zdravljenja in bolnice s ponovitvijo bolezni po več kot 12 mesecih od zaključka adjuvantnega oziroma neoadjuvantnega hormonskega zdravljenjab bolnice s ponovitvijo bolezni med adjuvatnim zdravljenjem ali v 12 mesecih po zaključkuadjuvantnega oziroma neoadjuvantnega hormonskega zdravljenja in bolnice z napredovanjem bolezni po prejemu ene linije hormonskega zdravljenja zaradi napredovale bolezni

      Slika 8 MONALEESA-3 (F2301) – Kaplan-Meierjeva krivulja preživetja brez napredovanja bolezni na osnovi ocene raziskovalcev (celotna populacija za analizo, full analysis set [FAS]) (do presečnega datuma 3. junija 2019)

      število dogodkov

      ribociklib + fulvestrant: 283, placebo + fulvestrant: 193

      razmerje ogroženosti = 0,587

      95% IZ [0,488; 0,705]

      Kaplan-Meierjeve mediane ribociklib + fulvestrant: 20,6 meseca placebo + fulvestrant: 12,8 meseca

      časi cenzuriranja

      ribociklib + fulvestrant (N = 484)

      placebo + fulvestrant (N = 242)

      10

      verjetnost za odsotnost dogodka (%)

      8

      6

      4

      2

      0

      0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46

      čas (meseci)

      ribociklib 484 403	364	346	323	305	282	258	239	225	205	198 181	174	159	156	149	127	92	65	29	11	4	0
      placebo 242 195	168	156	144	134	116	106	98	88	82	68 62	59	51	47	45	41	21	13	6	2	1	0

      Rezultati za oceno učinkovitosti glede deleža celokupnega odziva (ORR) in deleža klinične (CBR) koristi na osnovi ocene raziskovalcev po kriterijih RECIST v1.1 so prikazani v preglednici 16.

      Preglednica 16 MONALEESA-3 - Rezultati za oceno učinkovitosti (ORR, CBR) na osnovi ocene raziskovalcev (do presečnega datuma 3. novembra 2017)

      Analiza	zdravilo Kisqali + fulvestrant(%, 95-odstotni IZ)	placebo + fulvestrant (%, 95-odstotni IZ)
      celotna populacija za analizo	N=484	N=242
      delež celokupnega odziva (ORR)a	32,4 (28,3; 36,6)	21,5 (16,3; 26,7)
      delež klinične koristi (CBR)b	70,2 (66,2; 74,3)	62,8 (56,7; 68,9)
      bolniki z merljivo boleznijo	n=379	n=181
      delež celokupnega odzivaa	40,9 (35,9; 45,8)	28,7 (22,1; 35,3)
      delež klinične koristib	69,4 (64,8; 74,0),	59,7 (52,5; 66,8)
      a ORR: delež bolnikov s popolnim + delnim odzivomb CBR: delež bolnikov s popolnim + delnim odzivom + (bolnikov s stabilno boleznijo ali nepopolnim odzivom oziroma brez napredovanja bolezni najmanj 24 tednov)

      Razmerja ogroženosti po posameznih vnaprej opredeljenih podskupinah bolnic, zdravljenih z zdravilom Kisqali in fulvestrantom, so pokazala enoten obseg koristi zdravljenja po različnih podskupinah, ki so bile oblikovane glede na starost, predhodno zdravljenje (za začetni stadij ali za napredovalo bolezen), predhodno adjuvantno ali neoadjuvantno kemoterapijo ali hormonsko zdravljenje ter glede na razširjenost bolezni v jetrih in/ali pljučih oziroma metastatsko bolezen, ki je omejena samo na kosti.

      Analiza celokupnega preživetja

      Pri drugi analizi celokupnega preživetja je bil z dokazom statistično značilnega izboljšanja celokupnega preživetja dosežen sekundarni cilj študije.

      Rezultati zaključne analize celokupnega preživetja za celotno študijsko populacijo in analize podatkov

      po podskupinah so prikazani v preglednici 17 in na sliki 9.

      Preglednica 17 MONALEESA-3 (F2301) – Rezultati za oceno učinkovitosti (celokupno preživetje, OS) (do presečnega datuma 3. junija 2019)

      	zdravilo Kisqali + fulvestrant	placebo + fulvestrant
      Celotna študijskapopulacija	N=484	N=242
      število dogodkov – n [%]	167 (34,5)	108 (44,6)
      mediana celokupnegapreživetja [meseci](95-odstotni IZ)	NO (NO; NO)	40 (37; NO)
      razmerje ogroženosti(95-odstotni IZ)a	0,724 (0,568; 0,924)
      vrednost pb	0,00455
      Podskupina bolnic, zdravljenih v prvi liniji	n=237	n=128
      število dogodkov – n [%]	63 (26,6)	47 (36,7)
      razmerje ogroženosti(95-odstotni IZ)c	0,700 (0,479; 1,021)
      Podskupina bolnic, zdravljenih v drugi liniji ali z zgodnjo ponovitvijobolezni	n=237	n=109
      število dogodkov – n [%]	102 (43,0)	60 (55,0)
      razmerje ogroženosti(95-odstotni IZ)c	0,730 (0,530; 1,004)

      NO = vrednosti ni mogoče oceniti

      a razmerje ogroženosti na osnovi Coxovega modela sorazmernih tveganj s stratifikacijo glede na prisotnost pljučnih in/ali jetrnih metastaz in predhodno hormonsko zdravljenje.

      b vrednost p na osnovi enostranskega log-rank testa s stratifikacijo glede na prisotnost pljučnih in/ali jetrnih metastaz in predhodno hormonsko zdravljenje na osnovi podatkov, pridobljenih s tehnologijo interaktivnega odzivnika (IRT-Interactive Response Technology). Vrednost p je enostranska in velja za primerjavo s pražno vrednostjo 0,01129, določeno s funkcijo Lan-DeMets (O’Brien-Fleming) za nadzor napake 1. vrste (alpha-spending function) za celokupno stopnjo statistične značilnosti 0,025.

      c razmerje ogroženosti na osnovi nestratificiranega Coxovega modela sorazmernih tveganj

      Slika 9 MONALEESA-3 (F2301) – Kaplan-Meierjeva krivulja celokupnega preživetja (celotna populacija za analizo, full analysis set [FAS]) (do presečnega datuma 3. junija 2019)

      časi cenzuriranja

      ribociklib + fulvestrant (N = 484) placebo + fulvestrant (N = 242)

      število dogodkov

      ribociklib + fulvestrant: 167, placebo + fulvestrant: 108

      razmerje ogroženosti = 0,724

      95% IZ [0,568; 0,924]

      Kaplan-Meierjeve mediane ribociklib + fulvestrant: NO placebo + fulvestrant: 40,0 meseca

      vrednost p za log-rank = 0,00455

      verjetnost za odsotnost dogodka (%)

      10

      8

      6

      4

      2

      0

      0	2	4	6	8	10	12	14	16	18	20	22	24	26 28 30			32	34	36	38	40	42	44	46	48
      													čas (meseci)
      ribociklib 484	470	454	444	436	428	414	402	397	389	374	365	348	334	326	309	300	287	237	159	92	41	14	2	0
      placebo 242	233	227	223	218	213	207	199	194	187	184	174	169	159	155	147	141	134	107	64	37	14	3	0	0

      Log-rank test in Coxov model sta stratificirana glede na prisotnost pljučnih in/ali jetrnih metastaz, predhodno prejemanje kemoterapije zaradi napredovale bolezni in zdravilo v kombinaciji hormonskega zdravljenja po podatkih, pridobljenih s tehnologijo interaktivnega odzivnika (IRT)

      V celotni študijski populaciji je bil pri bolnicah v skupini z zdravilom Kisqali čas do napredovanja bolezni ob uporabi naslednje linije zdravljenja ali do smrti (PFS2) daljši kot pri bolnicah v skupini s placebom (razmerje ogroženosti: 0,670 [95-odstotni IZ: 0,542; 0,830]). V skupini z zdravilom Kisqali je bila mediana vrednost PFS2 39,8 meseca (95-odstotni IZ: 32,5; vrednosti ni mogoče oceniti), v skupini s placebom pa 29,4 meseca (95-odstotni IZ: 24,1; 33,1).

      Študija CLEE011A3201C (RIGHT Choice)

      Študija RIGHT Choice je bila randomizirana odprta študija faze II (N=222), v kateri so uporabo kombinacije ribocikliba in nesteroidnega zaviralca aromataze (letrozol ali anastrozol) skupaj z goserelinom (n=112) primerjali z uporabo kombinirane kemoterapije (docetaksel in kapecitabin, paklitaksel in gemcitabin ali kapecitabin in vinorelbin, n=110) pri ženskah pred menopavzo ali v perimenopavzi z napredovalim rakom dojk, ki je HR pozitiven in HER2 negativen, pri katerih je bila indicirana kombinirana kemoterapija. Bolnice pred tem za zdravljenje napredovalega raka dojk niso prejemale niti hormonskega zdravljenja (razen agonista gonadoliberina) niti kemoterapije.

      Primarni cilj študije (PFS - preživetje brez napredovanja bolezni) je bil dosežen v času primarne analize (do presečnega datuma 12. aprila 2022) s statistično značilno boljšim preživetjem brez napredovanja bolezni v skupini z ribociklibom skupaj z NSAI v primerjavi s skupino s kombinirano kemoterapijo (razmerje ogroženosti: 0,536, 95-odstotni IZ: 0,363; 0,793; vrednost p za enostranski stratificirani log-rank test 0,000727). V skupini z ribociklibom skupaj z NSAI je bila mediana vrednost PFS 24,0 meseca, v skupini s kombinirano kemoterapijo pa 12,3 meseca.

      Sekundarni cilji študije so vključevali delež celokupnega odziva (ORR) in čas do odziva (TTR), določena na podlagi ocene lokalnega raziskovalca brez slikovne potrditve. V skupini z ribociklibom skupaj z NSAI je bil nepotrjen delež celokupnega odziva 65,2 % v primerjavi s 60,0 % v skupini s kombinirano kemoterapijo. V skupini z ribociklibom skupaj z NSAI je bila mediana časa do odziva 4,9 meseca v primerjavi s 3,2 meseca v skupini s kombinirano kemoterapijo.

      V času končnega presečnega datuma (10. maja 2023) so bili podatki za oceno celokupnega preživetja še nezreli s 34 primeri smrti (30,4 %) v skupini z ribociklibom skupaj z NSAI in 29 primeri smrti (26,4 %) v skupini s kombinirano kemoterapijo. Mediana celokupnega preživetja ni bila dosežena niti v skupini z ribociklibom skupaj z NSAI (95-odstotni IZ: 38,6 meseca, vrednosti ni mogoče oceniti) niti v skupini s kombinirano kemoterapijo (95-odstotni IZ: 30,8 meseca, vrednosti ni mogoče oceniti); razmerje ogroženosti: 0,92, 95-odstotni IZ: 0,56; 1,52.

      Starejši bolniki

      Izmed vseh bolnikov, ki so prejemali zdravilo Kisqali v študijah MONALEESA-2 in

      MONALEESA-3, je bil delež bolnikov star 65 let ali več oziroma 75 let ali več reprezentativen (glejte poglavje 5.1). V celoti niso opažali razlik v varnosti in učinkovitosti zdravila Kisqali med temi bolniki in mlajšimi bolniki (glejte poglavje 4.2).

      Bolniki z okvaro ledvic

      V treh ključnih študijah (MONALEESA-2, MONALEESA-3 in MONALEESA-7) so z ribociklibom zdravili 510 (53,8 %) bolnikov z normalno ledvično funkcijo, 341 (36 %) bolnikov z blago okvaro ledvic in 97 (10,2 %) bolnikov z zmerno okvaro ledvic. Vključili niso nobenega bolnika s hudo okvaro ledvic. Rezultati preživetja brez napredovanja bolezni so bili pri bolnikih, ki so imeli blago oziroma zmerno okvaro ledvic in so prejemali ribociklib v začetnem odmerku 600 mg, primerljiva kot pri bolnikih z normalno ledvično funkcijo. Varnostni profil je bil večinoma enak v vseh kohortah glede na ledvično funkcijo (glejte poglavje 4.8).

      Pediatrična populacija

      Študija CLEE011Q12101

      Multicentrično študijo faze I/II so izvedli za oceno učinkovitosti in varnosti uporabe ribocikliba v kombinaciji s topotekanom in temozolomidom (TOTEM) pri pediatričnih (starih od 4 do manj kot 18 let, n=10) in mladih odraslih (starih od 18 do 20 let, n=2) bolnikih s ponovitvijo ali neodzivno obliko nevroblastoma (NB) ali drugega solidnega tumorja (vključno z alveolarnim

      rabdomiosarkomom/rabdomiosarkomom, malignim gliomom, malignim astrocitomom, glioblastomom in meduloblastomom). V delu študije faze I za iskanje ustreznega odmerka so oblikovali tri kohorte, pri katerih so preučevali uporabo naslednjih odmernih režimov v 28-dnevnem ciklusu zdravljenja: ribociklib 200 mg/m²/dan (od 1. do 21. dne) in topotekan 0,75 mg/m²/dan skupaj s temozolomidom 150 mg/m²/dan (od 1. do 5. dne) (sočasno odmerjanje); ribociklib 100 mg/m²/dan (od 6. do 21. dne) po odmerjanju topotekana 0,75 mg/m²/dan skupaj s temozolomidom 150 mg/m²/dan (od 1. do 5. dne) (zaporedno odmerjanje); ribociklib 100 mg/m²/dan (od 1. do 14. dne) in topotekan 0,75 mg/m²/dan skupaj s temozolomidom 100 mg/m²/dan (od 1. do 5. dne) (sočasno odmerjanje). Mediana starost bolnikov je bila 14 let (n=12), 7 jih je bilo ženskega spola. Objektivnega odziva niso opažali. V tej študiji ni bilo mogoče določiti največjega toleriranega odmerka (MTD - maximum tolerated dose) in priporočenega odmerka za fazo II (RP2D - recommended phase II dose) zaradi toksičnosti, ki je omejila velikost odmerka (DLT – dose-limiting toxicity). Novih varnostnih signalov niso zaznali.

      Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z zdravilom Kisqali za vse podskupine pediatrične populacije pri zdravljenju raka dojk (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

Farmakokinetiko ribocikliba so raziskovali pri bolnikih z napredovalim rakom, ki so prejemali peroralne dnevne odmerke od 50 mg do 1200 mg. Zdravi preiskovanci so prejeli enkratne peroralne odmerke od 400 mg do 600 mg ali večkratne (8 dni) dnevne odmerke po 400 mg.

Absorpcija

Geometrično povprečje absolutne biološke uporabnosti ribocikliba po enkratnem peroralnem odmerku

600 mg je bilo pri zdravih preiskovancih 65,8 %.

Po peroralnem odmerjanju ribocikliba je bil za doseganje najvišje koncentracije Cmax potreben čas (Tmax) od 1 ure do 4 ur. V okviru preizkušanih odmerkov (od 50 mg do 1200 mg) se je izpostavljenost ribociklibu (Cmax in AUC) povečevala nekoliko bolj kot sorazmerno z velikostjo odmerka. Po ponavljajočem se odmerjanju enkrat na dan je ribociklib večinoma dosegel stanje dinamičnega ravnovesja po 8 dneh in se kopičil z geometričnim povprečjem razmerja kopičenja 2,51 (od 0,97 do 6,40).

Vpliv hrane

Pri peroralnem odmerjanju enkratnega odmerka 600 mg ribocikliba v obliki filmsko obloženih tablet skupaj z obrokom z veliko vsebnostjo maščob in visoko kalorično vrednostjo ni bilo razlik v hitrosti in obsegu absorpcije ribocikliba v primerjavi z zaužitjem zdravila na tešče.

Porazdelitev

In vitro se pri človeku ribociklib veže na beljakovine v plazmi v približno 70 % in sicer neodvisno od koncentracije (v okviru od 10 do 10 000 ng/ml). Ribociklib se je enakovredno porazdelil med eritrociti in plazmo s povprečnim in vivo razmerjem koncentracij v krvi in plazmi 1,04. Po podatkih populacijske farmakokinetične analize je navidezni volumen porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja (Vss/F) 1090 l.

Biotransformacija

Rezultati in vitro in in vivo študij kažejo, da se pri ljudeh ribociklib izloča predvsem s presnovo v jetrih, predvsem z encimom CYP3A4. Po peroralnem dajanju enkratnega odmerka 600 mg s [¹⁴C] označenega ribocikliba ljudem so glavne presnovne poti ribocikliba vključevale oksidacijo (dealkilacijo, C in/ali N oksigenacijo in oksidacijo (-2H)) ter kombinacijo navedenih poti. Konjugacija presnovkov ribocikliba faze I (konjugacija faze II) je vključevala N-acetilacijo, sulfacijo, konjugacijo s cisteinom, glikozilacijo in glukuronidacijo. Ribociklib v plazmi je bil poglavitna spojina v krvnem obtoku, ki izhaja iz zdravila. Najpomembnejši presnovki v krvnem obtoku so bili M13 (CCI284, nastane z N-hidroksilacijo), M4 (LEQ803, nastane z N-demetilacijo) in M1 (sekundarni glukuronid). Klinično aktivnost ribocikliba (s farmakološkega in varnostnega vidika) pripisujejo predvsem matični učinkovini, medtem ko presnovki v krvnem obtoku zanemarljivo malo prispevajo h klinični aktivnosti.

Ribociklib se je obsežno presnavljal, tako da je nespremenjena učinkovina v blatu predstavljala le 17,3 %, v urinu pa le 12,1 % danega odmerka. V izločkih je bil v pomembni količini prisoten presnovek LEQ803, ki je v blatu predstavljal približno 13,9 %, v urinu pa 3,74 % danega odmerka. V blatu in urinu so v majhnih količinah (≤ 2,78 % danega odmerka) našli tudi več drugih metabolitov.

Izločanje

Pri bolnikih z napredovalim rakom je bilo v stanju dinamičnega ravnovesja pri dajanju odmerkov 600 mg geometrično povprečje efektivnega razpolovnega časa v plazmi (na osnovi razmerja kopičenja) 32,0 ure (s koeficientom variacije 63 %), geometrično povprečje navideznega očistka po peroralnem odmerjanju (CL/F) pa je bilo 25,5 l/h (s koeficientom variacije 66 %). Rezultati populacijske farmakokinetične analize kažejo, da je pri bolnikih z zgodnjim rakom dojk mogoče pričakovati nekoliko manjšo izpostavljenost ribociklibu kot pri bolnikih z napredovalim rakom dojk pri enakem odmerku. V študijah z zdravimi preiskovanci je bilo pri dajanju odmerkov 600 mg geometrično povprečje navideznega končnega razpolovnega časa ribocikliba v plazmi (T1/2) od 29,7 do 54,7 ure, geometrično povprečje očistka ribocikliba (CL/F) pa od 39,9 do 77,5 l/uro.

Ribociklib in njegovi presnovki se izločajo večinoma z blatom, skozi ledvice se izloči le majhen del. Pri 6 zdravih moških preiskovancih, ki so prejeli enkraten peroralni odmerek s [¹⁴C] označenega ribocikliba, se je 91,7 % celotnega danega radioaktivnega odmerka izločilo v 22 dneh, pri čemer je bila glavna pot izločanja z blatom (69,1 % odmerka), z urinom pa se je izločilo 22,6 % danega odmerka.

Linearnost/nelinearnost

V okviru odmerkov od 50 mg do 1200 mg se je tako pri odmerjanju enkratnih kot večkratnih odmerkov izpostavljenost ribociklibu (Cmax in AUC) povečevala nekoliko bolj kot sorazmerno z velikostjo odmerka. Pomen te analize omejuje majhna velikost vzorcev v večini skupin s posameznimi odmerki, pri čemer večina podatkov pripada bolnikom v skupini z odmerkom 600 mg.

Posebne skupine bolnikov

Okvara ledvic

Vpliv ledvične funkcije na farmakokinetiko ribocikliba so ocenjevali v študiji okvare ledvic, v katero je bilo vključenih 14 zdravih oseb z normalno ledvično funkcijo (z absolutno hitrostjo glomerulne filtracije [aGFR] ≥ 90 ml/min), 8 oseb z blago okvaro ledvic (aGFR 60 do < 90 ml/min), 6 oseb z zmerno okvaro ledvic (aGFR 30 do < 60 ml/min), 7 oseb s hudo okvaro ledvic (aGFR 15 do

<30 ml/min) in 3 osebe s končno ledvično odpovedjo (ESRD-end-stage renal disease) (aGFR

<15 ml/min); vsi preiskovanci so prejeli enkratni odmerek ribocikliba, in sicer 400 mg.

Pri preiskovancih z blago, zmerno oziroma hudo okvaro ledvic je bila AUCinf 1,6-krat, 1,9-krat oziroma 2,7-krat večja, Cmax pa 1,8-krat, 1,8-krat oziroma 2,3-krat višja od izpostavljenosti pri osebah z normalno ledvično funkcijo. Ker so študije učinkovitosti in varnosti ribocikliba vključevale velik delež bolnikov z blago okvaro ledvic (glejte poglavje 5.1), so podatke oseb z zmerno oziroma hudo okvaro ledvic iz študije okvare ledvic primerjali tudi z združenimi podatki oseb z normalno ledvično funkcijo in z blago okvaro ledvic. V primerjavi z združenimi podatki oseb z normalno ledvično funkcijo in z blago okvaro ledvic, je bila AUCinf 1,6-krat oziroma 2,2-krat večja, Cmax pa 1,5-krat oziroma 1,9-krat višja pri osebah z zmerno oziroma hudo okvaro ledvic. Faktorja razlike za osebe s končno ledvično odpovedjo niso izračunali zaradi majhnega števila teh preiskovancev, rezultati pa kažejo podobno oziroma nekoliko večje povečanje izpostavljenosti ribociklibu v primerjavi z osebami s hudo okvaro ledvic.

Vpliv ledvične funkcije na farmakokinetiko ribocikliba so ocenjevali tudi pri bolnikih z napredovalim ali metastatskim rakom dojk, ki so bili vključeni v študije učinkovitosti in varnosti, v katerih so bolniki prejemali začetni odmerek 600 mg (glejte poglavje 5.1). V analizi farmakokinetičnih podatkov po podskupinah v študijah z bolniki z napredovalim ali metastatskim rakom dojk po peroralnem odmerjanju 600 mg ribocikliba kot enkratnega odmerka ali večkratnih odmerkov, so bile vrednosti AUCinf in Cmax ribocikliba pri bolnikih z blago (n=57) oziroma zmerno okvaro ledvic (n=14) primerljive z vrednostmi AUCinf in Cmax pri bolnikih z normalno ledvično funkcijo (n=86), kar lahko pomeni, da blaga oziroma zmerna okvara ledvic nimata klinično pomembnega vpliva na izpostavljenost ribociklibu.

Okvara jeter

Na osnovi farmakokinetične študije pri osebah brez raka in z okvaro jeter, blaga okvara jeter ni vplivala na izpostavljenost ribociklibu (glejte poglavje 4.2). Pri bolnikih z zmerno oziroma hudo okvaro jeter se je povprečna izpostavljenost ribociklibu povečala za manj kot 2-krat (pri zmerni okvari jeter je bilo razmerje geometričnih povprečij za Cmax 1,44, za AUCinf pa 1,28, pri hudi okvari jeter pa je bilo razmerje geometričnih povprečij za Cmax 1,32, za AUCinf pa 1,29) (glejte poglavje 4.2).

Rezultati populacijske farmakokinetične analize, ki je vključevala podatke 160 bolnikov z napredovalim ali metastatskim rakom dojk in normalno jetrno funkcijo ter 47 bolnikov z blago okvaro jeter, kažejo, da blaga okvara jeter ni vplivala na izpostavljenost ribociklibu, kar dodatno potrjuje rezultate posebne študije uporabe ribocikliba pri okvari jeter. Pri bolnikih z rakom dojk in zmerno ali hudo okvaro jeter uporabe ribocikliba niso proučevali.

Vpliv starosti, telesne mase, spola in rasne pripadnosti

Rezultati populacijske farmakokinetične analize kažejo, da starost, telesna masa in spol nimajo klinično pomembnega vpliva na sistemsko izpostavljenost ribociklibu in zaradi njih ni potrebno prilagajati odmerjanja. Podatkov o razlikah v farmakokinetiki zaradi rasne pripadnosti je tako malo, da ni mogoče potegniti zaključkov.

Pediatrična populacija

Farmakokinetiko ribocikliba so ocenjevali pri pediatričnih (n=10) in mladih odraslih (n=2) bolnikih s ponovitvijo ali neodzivno obliko nevroblastoma ali drugega solidnega tumorja v delu študije faze I/II za iskanje ustreznega odmerka zdravila Kisqali v kombinaciji s topotekanom in temozolomidom (TOTEM), bodisi s sočasnim ali zaporednim odmerjanjem (glejte poglavje 5.1). Izpostavljenost ribociklibu se je povečevala z višanjem odmerka od 100 do 200 mg/m²/dan s časom do dosežene ^{najvišje koncentracije (T}max^{) v okviru od 1 do 4 ure pri vseh bolnikih. Pri odmerku ribocikliba}

100 mg/m²/dan s sočasnim odmerjanjem topotekana in temozolomida je geometrično povprečje očistka ribocikliba v stanju dinamičnega ravnovesja (CL/F) znašalo 35,4 l/uro (s koeficientom variacije 69 %), geometrično povprečje razmerja kopičenja pa je znašalo 1,06 (s koeficientom variacije 53,9 %) (n=5).

In vitro podatki o interakcijah

Vpliv ribocikliba na encime citokroma P450

In vitro je ribociklib v klinično pomembnih koncentracijah reverzibilni zaviralec CYP1A2, CYP2E1 in CYP3A4/5 ter od časa odvisen zaviralec CYP3A4/5. Vrednotenje podatkov in vitro raziskav kaže, da ribociklib v klinično pomembnih koncentracijah ne kaže potenciala za zaviranje aktivnosti encimov CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 in CYP2D6. Ribociklib prav tako ne kaže potenciala za od časa odvisno zaviranje encimov CYP1A2, CYP2C9 in CYP2D6.

Po podatkih in vitro raziskav ribociklib nima potenciala za induciranje encimov UGT ali CYP encimov CYP2C9, CYP2C19 in CYP3A4 s posredovanjem receptorjev PXR. Zdravilo Kisqali torej verjetno ne vpliva na substrate navedenih encimov. In vitro podatki niso zadostni, da bi lahko izključili potencial ribocikliba za indukcijo encimov CYP2B6 s posredovanjem receptorjev CAR.

Vpliv prenašalcev na ribociklib

Ribociklib je substrat P-gp in vitro, vendar na osnovi podatkov o ravnotežju mas, zaviranje P-gp ali BCRP po vsej verjetnosti ne vpliva na izpostavljenost ribociklibu pri terapevtskih odmerkih.

Ribociklib in vitro ni substrat jetrnih privzemnih prenašalcev OATP1B1, OATP1B3 in OCT-1.

Vpliv ribocikliba na prenašalce

Vrednotenje podatkov in vitro raziskav kaže, da ima ribociklib potencial za zaviranje aktivnosti prenašalcev P-gp, BCRP, OATP1B1/B3, OCT1, OCT2, MATE1 in BSEP. In vitro ribociklib v klinično pomembnih koncentracijah ni zaviral prenašalcev OAT1, OAT3 in MRP2.

Jedro tablete

mikrokristalna celuloza krospovidon tipa A

nizko substituirana hidroksipropilceluloza magnezijev stearat

brezvodni koloidni silicijev dioksid Filmska obloga

črni železov oksid (E172) rdeči železov oksid (E172) sojin lecitin (E322)

polivinilalkohol (delno hidroliziran) smukec

titanov dioksid (E171) ksantanski gumi

Navedba smiselno ni potrebna.

2 leti

Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred vlago. Za shranjevanje zdravila ni posebnih temperaturnih omejitev.

Pretisni omoti iz PVC/PCTFE (polivinilklorida/poliklorotrifluoroetilena) ali iz PA/Al/PVC (poliamida/aluminija/polivinilklorida) vsebujejo 14 ali 21 filmsko obloženih tablet.

Posamično pakiranje vsebuje 21, 42, 63, 126 ali 189 filmsko obloženih tablet, skupno pakiranje pa

vsebuje 63 (3 pakiranja po 21), 126 (3 pakiranja po 42) ali 189 (3 pakiranja po 63) filmsko obloženih

tablet.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.